JP2013006780A - ピラゾール化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】1,3−二置換ピラゾール−4−カルボン酸塩、1,5−二置換ピラゾール−4−カルボン酸塩および有機溶媒を含む水性溶液を調製し、この水性溶液のpHを1,3−二置換ピラゾール−4−カルボン酸が析出するpH範囲とすることを含む、1,3−二置換ピラゾール−4−カルボン酸の製造方法。
【選択図】なし
Description
1,3−二置換ピラゾール−4−カルボン酸塩、1,5−二置換ピラゾール−4−カルボン酸塩および有機溶媒を含む水性溶液を調製し、この水性溶液のpHを1,3−二置換ピラゾール−4−カルボン酸が析出するpH範囲とすることを含む、1,3−二置換ピラゾール−4−カルボン酸の製造方法。
有機溶媒がトルエンである発明1の1,3−二置換ピラゾール−4−カルボン酸の製造方法。
水性溶液のpH範囲が4以下である発明1または2の1,3−二置換ピラゾール−4−カルボン酸の製造方法。
1,3−二置換ピラゾール−4−カルボン酸塩を含む1,5−二置換ピラゾール−4−カルボン酸塩および有機溶媒を含む水性溶液が、1,3−二置換ピラゾール−4−カルボン酸エステルと1,5−二置換ピラゾール−4−カルボン酸エステルを含む組成物を加水分解して得られた生成物を含む水性溶液である、発明1〜3のいずれかの1,3−二置換ピラゾール−4−カルボン酸の製造方法。
1,3−二置換ピラゾール−4−カルボン酸エステルと1,5−二置換ピラゾール−4−カルボン酸エステルが、それぞれ、3−(ジフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルと5−(ジフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルである、発明1〜4のいずれかの1,3−二置換ピラゾール−4−カルボン酸の製造方法。
滴下ロートと温度計を備え、窒素風船でシールした300ml三口フラスコに、40質量%モノメチルヒドラジン(MMH)水溶液7.45g(MMH:0.07mol)、トルエン43gを加え、攪拌しながら−15℃に設定した低温恒温槽で−10℃以下に冷却した。2−(ジフルオロアセチル)−3−(ジメチルアミノ)アクリル酸エチル(DFAAE)11.93g(0.05mol)とトルエン43gを混合した溶液を滴下ロートより内温−10℃を超えないように速度を調節しながら滴下した。滴下終了後−12℃で1時間反応を継続した後、0℃に昇温し水42gを添加した。30分攪拌後、分液ロートで上層の有機層を回収し、トルエン溶液(96.8g)を得た。ガスクロマトグラフで分析した結果、3−(ジフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル:91.6面積%、5−(ジフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル:5.9面積%であった。
300mlナスフラスコに、5−(ジフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルを0.2面積%含む、純度96.6面積%の3−(ジフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル10.0g(0.05mol)、トルエン94g、水15.2g、25質量%水酸化ナトリウム水溶液11.8g(0.07mol)を加えて、攪拌しながらオイルバスで加熱して還流下で23時間反応させた。室温まで冷却したのち、滴下ロートから15質量%塩酸21.0g(0.09mol)を滴下した。滴下後、氷水浴で1時間冷却したのち、5C濾紙を用いて、桐山ロートで吸引濾過し濾物を2倍量の冷水で洗浄した。得られた濾物を、80℃で4時間減圧乾燥して、8.60gの結晶を得た。この結晶をHPLC分析したところ、3−(ジフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸:99.2面積%、5−(ジフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸:0.1面積%であった。濾液を二層分離して得られたトルエン層を、エバポレーターで濃縮したのち、80℃で4時間減圧乾燥したところ、0.02gの結晶を得た。この結晶をHPLC分析したところ3−(ジフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸:27.2面積%、5−(ジフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸:15.0面積%であった。
100mlナスフラスコに、5−(トリフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルを5.5モル%と3−(トリフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル94.5モル%を含む粗結晶5.08g(0.02mol)、水7.58g、25質量%水酸化ナトリウム水溶液5.56g(0.01mol)を加えて、攪拌しながらオイルバスで加熱して還流下で3時間反応させた。室温まで冷却したのち、滴下ロートから15質量%塩酸10.1g(0.04mol)を滴下し、次いでトルエン50.0gを添加した。氷水浴で1時間冷却したのち、5C濾紙を用いて、桐山ロートで吸引濾過し濾物を2倍量の冷水で洗浄した。得られた濾物を、80℃で4時間減圧乾燥して、3.94gの結晶を得た。この結晶を19F−NMR分析したところ、3−(トリフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸:99.9モル%、その5−(トリフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸:0.1モル%だった。濾液を二層分離して得られたトルエン層を、エバポレーターで濃縮したのち、80℃で4時間減圧乾燥したところ、0.28gの結晶を得た。この結晶を同様にNMR分析したところ3−(トリフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸:18.8モル%、5−(トリフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸81.2モル%であった。
200mlナスフラスコに、5−(ジフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルを6.0面積%と3−(ジフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル91.4面積%を含む粗結晶20.2g(0.1mol)、水30.6g、25質量%水酸化ナトリウム水溶液24.0g(0.15mol)を加えて、攪拌しながらオイルバスで加熱して還流下で23時間反応させた。室温まで冷却したのち、滴下ロートから15質量%塩酸42.3g(0.17mol)を滴下した。滴下後、氷水浴で1時間冷却したのち、5C濾紙を用いて、桐山ロートで吸引濾過し濾物を2倍量の冷水で洗浄した。得られた濾物を、80℃で4時間、減圧乾燥して、16.1gの結晶を得た。この結晶をHPLC分析したところ、3−(ジフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸:95.2面積%、5−(ジフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸:4.7面積%であった。
200mlナスフラスコに、5−(トリフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルを5.5モル%と3−(トリフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル94.5%を含む粗結晶10.0g(0.05mol)、水15.0g、25質量%水酸化ナトリウム水溶液10.2g(0.07mol)を加えて、攪拌しながらオイルバスで加熱して還流下で3時間反応させた。室温まで冷却したのち、滴下ロートから15質量%塩酸19.6g(0.08mol)を滴下した。滴下後、氷水浴で1時間冷却したのち、5C濾紙を用いて、桐山ロートで吸引濾過し濾物を2倍量の冷水で洗浄した。得られた濾物を、80℃で4時間、減圧乾燥して、8.29gの結晶を得た。この結晶を19F−NMR分析したところ、3−(トリフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸:96.6モル%、5−(トリフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸:5.4モル%であった。
冷却管を備えた300mlナスフラスコに、5−(ジフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル5.8モル%と3−(ジフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル94.2モル%を含む粗結晶50.1g(0.25mol)、25質量%水酸化ナトリウム水溶液59.2g(0.37mol)を加え、19時間加熱還流した後、水69gを添加し均一溶解して、27.2質量%の5−(ジフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸と3−(ジフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルのナトリウム塩水溶液を調製した。
Claims (5)
- 1,3−二置換ピラゾール−4−カルボン酸塩、1,5−二置換ピラゾール−4−カルボン酸塩および有機溶媒を含む水性溶液を調製し、この水性溶液のpHを1,3−二置換ピラゾール−4−カルボン酸が析出するpH範囲とすることを含む、1,3−二置換ピラゾール−4−カルボン酸の製造方法。
- 有機溶媒がトルエンである請求項1に記載の1,3−二置換ピラゾール−4−カルボン酸の製造方法。
- 水性溶液のpH範囲が4以下である請求項1または2に記載の1,3−二置換ピラゾール−4−カルボン酸の製造方法。
- 1,3−二置換ピラゾール−4−カルボン酸塩を含む1,5−二置換ピラゾール−4−カルボン酸塩および有機溶媒を含む水性溶液が、1,3−二置換ピラゾール−4−カルボン酸エステルと1,5−二置換ピラゾール−4−カルボン酸エステルを含む組成物を加水分解して得られた生成物を含む水性溶液である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の1,3−二置換ピラゾール−4−カルボン酸の製造方法。
- 1,3−二置換ピラゾール−4−カルボン酸エステルと1,5−二置換ピラゾール−4−カルボン酸エステルが、それぞれ、3−(ジフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルと5−(ジフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の1,3−二置換ピラゾール−4−カルボン酸の製造方法。
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