JP5052495B2 - ５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、医薬及び農薬の製造中間体として有用な５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物の製造方法、及び、当該製造方法により製造される新規な５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物に関するものである。

本発明によって得られる５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物は、医薬及び農薬の製造中間体として有用である。

これまでに、５−ヒドロキシピラゾール化合物から、単一工程で５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物を製造する方法は知られていない。

５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物を得る方法としては、５−アルコキシ−４−ホルミルピラゾールを還元する方法が知られている（特許文献１参照）。しかしながら、この方法においては、５−ヒドロキシピラゾール化合物を出発原料として、５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物を得るために、３工程の反応を要するため、目的物の製造において操作や作業が煩雑になるばかりか、時間も長時間を要することとなるのみならず、総合的な目的物収率も満足できるものではなかった。

ＷＯ２００４−０９９１５７号公報

上記従来の技術の持つ欠点を解決した、操作や作業が簡便で、時間的にも収率的にも有利な、５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物を製造するための方法が望まれていた。

上記のような状況に鑑み、本発明者が５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物を製造する方法について鋭意研究を重ねた結果、塩基及びホルムアルデヒドの存在下、後記一般式（１）で表されるピラゾール化合物に、後記一般式（２）で表される化合物を反応させることにより、後記一般式（３）で表される５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物が生成することを見出し、この知見に基づき本発明を完成するに至った。

本発明方法により、一般式（３）で表される５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物を、単一工程で製造することが可能となった。本発明方法は操作や作業が簡便で、時間的にも目的物の収率的にも工業的な規模での製造に有利であり、５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物工業的製造方法として極めて有用である。

以下、本発明について詳細に説明する。

本発明は、下記〔１〕乃至〔２１〕項に記載の発明を提供する事により前記課題を解決したものである。

〔１〕塩基及びホルムアルデヒドの存在下、一般式（１）

（式中、Ｒ_１はアルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよいヘテロアリール基を示し、Ｒ_２は電子吸引性基を示す。）

で表されるピラゾール化合物に、一般式（２）

（式中、Ｌは脱離基を示し、Ｒ_３は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基又は置換基を有していてもよいアルキニル基を示す。）

で表される化合物を反応させることを特徴とする、一般式（３）

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、前記と同じ意味を示す。）

で表される５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物の製造方法。

〔２〕Ｌで表される脱離基が、ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、ハロアルキルスルホニルオキシ又は置換基を有していてもよいベンゼンスルホニルオキシ基である、〔１〕に記載の５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物の製造方法。

〔３〕Ｒ_２で表される電子吸引性基が、ハロアルキル基、シアノ基又はアルコキシカルボニル基である、〔１〕又は〔２〕に記載の５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物の製造方法。

〔４〕Ｒ_２で表される電子吸引性基が（モノ乃至トリフルオロ）メチル基である、〔１〕又は〔２〕に記載の５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物の製造方法。

〔５〕Ｒ_２で表される電子吸引性基がトリフルオロメチル基である、〔１〕又は〔２〕に記載の５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物の製造方法。

〔６〕Ｒ_２で表される電子吸引性基がシアノ基である、〔１〕又は〔２〕に記載の５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物の製造方法。

〔７〕Ｒ_２で表される電子吸引性基が（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基である、〔１〕又は〔２〕に記載の５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物の製造方法。

〔８〕Ｒ_２で表される電子吸引性基がエトキシカルボニル基である、〔１〕又は〔２〕に記載の５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物の製造方法。

〔９〕Ｌで表される脱離基がハロゲン原子である、〔１〕乃至〔８〕の何れか１に記載の５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物の製造方法。

〔１０〕Ｌで表される脱離基がハロゲン原子であり、Ｒ_３がハロアルキル基である、〔１〕乃至〔９〕の何れか１に記載の５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物の製造方法。

〔１１〕Ｌで表される脱離基が塩素原子であり、Ｒ_３がジフルオロメチル基である、〔１〕乃至〔８〕の何れか１に記載の５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物の製造方法。

〔１２〕Ｒ_１がメチル基であり、Ｒ_２で表される電子吸引性基がトリフルオロメチル基であり、一般式（２）で表される化合物がクロロ（モノ乃至トリハロゲン置換）メタンである、〔１〕に記載の５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物の製造方法。

〔１３〕Ｒ_１がメチル基であり、Ｒ_２で表される電子吸引性基がトリフルオロメチル基であり、一般式（２）で表される化合物がクロロジフルオロメタンである、〔１〕に記載の５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物の製造方法。

〔１４〕一般式（４）

（式中、Ｒ_４はＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよいヘテロアリール基を示し、Ｒ_５はＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基、シアノ基又は（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基を示し、Ｒ_６は無置換又はハロゲン、フェニル基、シアノ基若しくは（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、無置換又はハロゲン、フェニル基、シアノ基若しくは（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基で置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、無置換又はハロゲン、フェニル基、シアノ基若しくは（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルケニル基又は無置換又はハロゲン、フェニル基、シアノ基若しくは（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキニル基を示す。）

で表される５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物。

〔１５〕Ｒ_５が（モノ乃至トリフルオロ）メチル基である、〔１４〕に記載の５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物。

〔１６〕Ｒ_５がトリフルオロメチル基である、〔１４〕に記載の５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物。

〔１７〕Ｒ_５がシアノ基である、〔１４〕に記載の５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物。

〔１８〕Ｒ_５が（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基である、〔１４〕に記載の５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物。

〔１９〕Ｒ_５がエトキシカルボニル基である、〔１４〕に記載の５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物。

〔２０〕Ｒ_４がメチル基であり、Ｒ_５がトリフルオロメチル基であり、Ｒ_６が（モノ乃至トリハロゲン置換）メチル基である、〔１４〕に記載の５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物。

〔２１〕Ｒ_４がメチル基であり、Ｒ_５がトリフルオロメチル基であり、Ｒ_６がジフルオロメチル基である、〔１４〕に記載の５−ジフルオロメトキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物。

以下、本発明〔１〕〜〔２１〕について詳細に説明する。

本発明は、塩基及びホルムアルデヒドの存在下、一般式（１）で表されるピラゾール化合物に一般式（２）で表される化合物を反応させることを特徴とする、一般式（３）で表される５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物の製造方法、及び、当該製造方法により製造される新規な５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物に関するものである。

まず、本発明において原料として使用する一般式（１）で表されるピラゾール化合物について説明する。

一般式（１）で表されるピラゾール化合物の合成方法に関しては、例えば、「ヘテロ環化合物の化学（山中宏ら著）」、第５章、１９８８年（講談社サイエンティフィク）や、「ハンドブック オブ ヘテロサイクリック ケミストリー（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ） ２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ，Ｋ．Ｍｉｌｌｓ著）」、Ｃｈａｐｔｅｒ ４．３．２．３、２０００年（Ｐｅｒｇａｍｏｎ）等にまとめられている方法に準拠して製造することができる。

例えば、対応するβ−ケトエステル化合物をヒドラジン化合物と反応させる方法が知られており、具体的には、４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチルとメチルヒドラジンを水溶媒で２時間加熱還流すれば、収率４９％で１−メチル−５−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルピラゾールを合成できることが、ジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），第２７巻，２４３頁（１９９０）に報告されている。

同様に、オキザロ酢酸ジエステル化合物をヒドラジン化合物と反応させることにより、３−（アルコキシカルボニル）−５−ヒドロキシピラゾール化合物を得る方法、及び、更に得られた３−（アルコキシカルボニル）−５−ヒドロキシピラゾール化合物のアルコキシカルボニル基をシアノ基に変換する方法について、特開平１０−２８７６５４号公報に記載がある。

又、α−シアノコハク酸化合物とジアゾニウム塩化合物との反応により、３−シアノ−５−ヒドロキシピラゾール化合物を得る方法が、特公昭５１−３３５５６号公報に記載されている。

本発明における原料化合物たるピラゾール化合物を示す前記一般式（１）において、一般式（１）中のＲ_１で表される置換基としては、
例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の、直鎖又は分岐の炭素数１乃至６（以下、炭素数については、例えば炭素数１乃至６の場合であれば、これを「Ｃ１〜Ｃ６」の様に略記する。）である、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；
フェニル基、ナフチル基等の単環又は縮合環のアリール基（該アリール基は、例えば、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨ−ド等のハロゲン原子；例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；ヒドロキシル基；例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基；例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基；例えば、メトキシメチル基、１−メトキシエチル基、１−エトキシエチル基等の、（直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）−（直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基；例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基；カルボキシル基；ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩やカルシウム塩、バリウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩に代表される、カルボキシル基の金属塩；例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等の、（直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基；ニトロ基；アミノ基；例えば、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基等の、直鎖又は分岐のモノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基；例えば、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基等の、（直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニルアミノ基；例えば、ヒドロキシカルボニルメチル基、１−ヒドロキシカルボニルエチル基等の、直鎖又は分岐ヒドロキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基；例えば、メトキシカルボニルメチル基、１−メトキシカルボニルエチル基、１−エトキシカルボニルエチル基等の、（直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基；例えば、アミノカルボニルメチル基、１−アミノカルボニルエチル基等の、直鎖又は分岐アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基；例えば、メチルアミノカルボニルメチル基、１−メチルアミノカルボニルエチル基、１−エチルアミノカルボニルエチル基等の、（直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル−（直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基；シアノ基等の置換基を１以上有していてもよい。）；
例えばピリジル基、チエニル基、オキザゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基等に代表される、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる少なくとも１つを異項原子として１乃至４個有する単環又は縮合環のヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；ヒドロキシル基；例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基；例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基；例えば、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基等の、（直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）−（直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基；例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基；カルボキシル基；ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩やカルシウム塩、バリウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩に代表される、カルボキシル基の金属塩；例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等の、（直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基；例えば、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨ−ド等のハロゲン原子；ニトロ基；アミノ基；例えば、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基等の、直鎖又は分岐のモノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基；例えば、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基等の、（直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニルアミノ基；シアノ基；ホルミル基；例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基等の、（直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル基；例えばベンゾイル基、ナフトイル基等のアリールカルボニル基等の置換基を１以上有していてもよい。）
等を例示できるのみならず、例えばベンゾイル基、ナフトイル基等の、（前記意味を有するアリール）−カルボニル基や、例えばピリジルカルボニル基、チエニルカルボニル基、フリルカルボニル基等の、（前記意味を有するヘテロアリール）−カルボニル基等が１以上置換したアリール基；
例えばピリジルカルボニル基、チエニルカルボニル基、フリルカルボニル基等の、（前記意味を有するヘテロアリール）−カルボニル基等が１以上置換したヘテロアリール基
も例示できる。

一般式（１）中のＲ_２で表される電子吸引性基とは、誘起効果により相手の原子又は相手の原子団から電子を引きつける原子団による基、及び、誘起効果により相手の原子又は相手の原子団から電子を引きつける原子団が置換しているアリール基を意味し、具体的には、例えば、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基；カルボキシル基；ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩やカルシウム塩、バリウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩に代表される、カルボキシル基の金属塩；例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等の、（直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基；例えば、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨ−ド等のハロゲン原子；ニトロ基；ホルミル基；例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基等の、（直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル基；例えばベンゾイル基、ナフトイル基等のアリールカルボニル基；例えばピリジルカルボニル基、チエニルカルボニル基、フリルカルボニル基等の、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる少なくとも１つを異項原子として１乃至４個有する単環又は縮合環のヘテロアリールカルボニル基；アミノカルボニル基；例えばメチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基等の、モノ又はジ（直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基；シアノ基などを例示することができる。

従って、一般式（１）で表されるピラゾール化合物としては、具体的に、例えば、５−ヒドロキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール、３−エトキシカルボニル−５−ヒドロキシ−１−メチルピラゾール、３−クロロ−５−ヒドロキシ−１−メチルピラゾール、５−ヒドロキシ−１−メチル−３−ニトロピラゾール、５−ヒドロキシ−１−メチル−３−（２−チオフェンカルボニル）ピラゾール、５−ヒドロキシ−１−メチル−３−（３−ピリジルカルボニル）ピラゾール、３−ジメチルアミノカルボニル−５−ヒドロキシ−１−メチルピラゾール、３−（４−ジメチルアミノカルボニル）−５−ヒドロキシ−１−メチルフェニルピラゾール、５−ヒドロキシ−１−ｎ−プロピル−３−トリフルオロメチルピラゾール、３−シアノ−１−ｎ−ヘキシル−５−ヒドロキシピラゾール、１−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルピラゾール、５−ヒドロキシ−１−フェニル−３−トリフルオロメチルピラゾール、３−シアノ−５−ヒドロキシ−１−フェニルピラゾール、１−（４−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−ヒドロキシピラゾール、３−エトキシカルボニル−５−ヒドロキシ−１−（２−メチルフェニル）ピラゾール、３−エトキシカルボニル−５−ヒドロキシ−１−（２−メトキシメチルフェニル）ピラゾール、１−（４−アセチルフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−ヒドロキシピラゾール、３−エトキシカルボニル−５−ヒドロキシ−１−（３−ニトロフェニル）ピラゾール、５−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチルピラゾール、５−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール、１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−５−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルピラゾール、１−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルピラゾール、１−（４−アセチルアミノフェニル）−５−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルピラゾール、１−（４−メトキシカルボニルメチルフェニル）−５−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルピラゾール、１−（４−ジメチルアミノカルボニルメチルフェニル）−５−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルピラゾール、１−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルピラゾール、１−（２−ナフチル）−５−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルピラゾール、１−（２−ベンゾチアゾリル）−５−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルピラゾール、５−ヒドロキシ−１−（２−ピリジル）−３−トリフルオロメチルピラゾール、５−ヒドロキシ−１−（２−ピリミジル）−３−トリフルオロメチルピラゾール等が挙げられる。

続いて、一般式（２）で表される化合物について説明する。

一般式（２）中のＲ_３で表される置換基は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２-メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２-ジメチルプロピル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基又は１−エチル−２−メチルプロピル基等の直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；
例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基又はシクロオクチル基等のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基；
例えば、シクロプロピルメチル基、１−シクロプロピルエチル基、２−シクロプロピルエチル基、１−シクロプロピルプロピル基、２−シクロプロピルプロピル基、３−シクロプロピルプロピル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基又はシクロヘキシルメチル基等のＣ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキル基；
例えば、ビニル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、１−メチル−１−プロペニル基、２−ブテニル基、１−メチル−２−プロペニル基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１，３−ブタジエニル基、１−ペンテニル基、１−エチル−２−プロペニル基、２−ペンテニル基、１−メチル−１−ブテニル基、３−ペンテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、４−ペンテニル基、１−メチル−３−ブテニル基、３−メチル−１−ブテニル基、１，２−ジメチル−２−プロペニル基、１，１−ジメチル−２−プロペニル基、２−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、１，２−ジメチル−１−プロペニル基、２−メチル−３−ブテニル基、３−メチル−３−ブテニル基、１，３−ペンタジエニル基、１−ビニル−２−プロペニル基、１−ヘキセニル基、１−プロピル−２−プロペニル基、２−ヘキセニル基、１−メチル−１−ペンテニル基、１−エチル−２−ブテニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、１−メチル−４−ペンテニル基、１−エチル−３−ブテニル基、１−（イソブチル）ビニル基、１−エチル−１−メチル−２−プロペニル基、１−エチル−２−メチル−２−プロペニル基、１−イソプロピル−２−プロペニル基、２−メチル−２−ペンテニル基、３−メチル−３−ペンテニル基、４−メチル−３−ペンテニル基、１，３−ジメチル−２−ブテニル基、１，１−ジメチル−２−ブテニル基、３−メチル−４−ペンテニル基、４−メチル−４−ペンテニル基、１，２−ジメチル−３−ブテニル基、１，３−ジメチル−３−ブテニル基、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル基、１，５−ヘキサジエニル基、１−ビニル−３−ブテニル基又は２，４−ヘキサジエニル基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルケニル基；
例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−ペンチニル基、１−エチル−２−プロピニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、１−メチル−２−ブチニル基、４−ペンチニル基、１−メチル−３−ブチニル基、２−メチル−３−ブチニル基、１−ヘキシニル基、１−（ｎ−プロピル）−２−プロピニル基、２−ヘキシニル基、１−エチル−２−ブチニル基、３−ヘキシニル基、１−メチル−２−ペンチニル基、１−メチル−３−ペンチニル基、４−メチル−１−ペンチニル基、３−メチル−１−ペンチニル基、５−ヘキシニル基、１−エチル−３−ブチニル基、１−エチル−１−メチル−２−プロピニル基、１，１−ジメチル−２−ブチニル基又は２，２−ジメチル−３−ブチニル基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキニル基；
を例示することができる。

これらの直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキル基、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルケニル基及び直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキニル基は、
例えば、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨ−ド等のハロゲン原子；
例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基；
例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基；
例えば、メトキシメチル基、エトキシエチル基、１−メトキシエチル基、１−メトキシプロピル基、１−メトキシブチル基、１−エトキシエチル基、１−エトキシプロピル基、１−エトキシブチル基又は１−メトキシ−２−メチルプロピル基等の、（直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）−（直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基；
例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、クロロジフルオロメチル基、ブロモジフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、１−クロロエチル基、２−クロロエチル基、１−ブロモエチル基、２−ブロモエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、１，２−ジクロロエチル基、２，２−ジクロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、１，１，２，２−テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、２−ブロモ−２−クロロエチル基、２−クロロ−１，１，２，２−テトラフルオロエチル基、１−クロロ−１，２，２，２−テトラフルオロエチル基、１−クロロプロピル基、２−クロロプロピル基、３−クロロプロピル基、１−ブロモプロピル基、２−ブロモプロピル基、３−ブロモプロピル基、２−ブロモ−１−メチルエチル基、３−ヨードプロピル基、２，３−ジクロロプロピル基、２，３−ジブロモプロピル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、３，３，３−トリクロロプロピル基、３−ブロモ−３，３−ジフルオロプロピル基、３，３−ジクロロ−３−フルオロプロピル基、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル基、１−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロピル基、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル基、２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル基、２，３−ジクロロ−１，１，２，３，３−ペンタフルオロプロピル基、２−クロロブチル基、３−クロロブチル基、４−クロロブチル基、２−クロロ−１，１−ジメチルエチル基、４−ブロモブチル基、３−ブロモ−２−メチルプロピル基、２−ブロモ−１，１−ジメチルエチル基、２，２−ジクロロ−１，１−ジメチルエチル基、２−クロロ−１−クロロメチル−２−メチルエチル基、４，４，４−トリフルオロブチル基、３，３，３−トリフルオロ−１−メチルプロピル基、３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル基、２，３，４−トリクロロブチル基、２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチルエチル基、４−クロロ−４，４−ジフルオロブチル基、４，４−ジクロロ−４−フルオロブチル基、４−ブロモ−４，４−ジフルオロブチル基、２，４−ジブロモ−４，４−ジフルオロブチル基、３，４−ジクロロ−３，４，４−トリフルオロブチル基、３，３−ジクロロ−４，４，４−トリフルオロブチル基、４−ブロモ−３，３，４，４−テトラフルオロブチル基、４−ブロモ−３−クロロ−３，４，４−トリフルオロブチル基、２，２，３，３，４，４−ヘキサフルオロブチル基、２，２，３，４，４，４−ヘキサフルオロブチル基、２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル基、３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル基、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル基、２，３，３，３−テトラフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル基、１，１，２，２，３，３，４，４−オクタフルオロブチル基、ノナフルオロブチル基、４−クロロ−１，１，２，２，３，３，４，４−オクタフルオロブチル基、５−フルオロペンチル基、５−クロロペンチル基、５，５−ジフルオロペンチル基、５，５−ジクロロペンチル基、５，５，５−トリフルオロペンチル基、６，６，６−トリフルオロヘキシル基又は５，５，５，６，６，６−ペンタフルオロヘキシル基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基；
カルボキシル基；
ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩やカルシウム塩、バリウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩に代表される、カルボキシル基の金属塩；
例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基又はt−ブトキシカルボニル基等の、（直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基；
例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基又はt−ブチルカルボニル基等の、（直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル基；
例えばフェニル基、ナフチル基等の単環又は縮合環の置換されてもよいアリール基；
例えばピリジル基、チエニル基、オキザゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基等に代表される、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる少なくとも１つを異項原子として１乃至４個有する単環又は縮合環の置換されてもよいヘテロアリール芳香族複素環基；
例えばベンゾイル基、ナフトイル基等のアリールカルボニル基；例えばピリジルカルボニル基、チエニルカルボニル基、フリルカルボニル基等の、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる少なくとも１つを異項原子として１乃至４個有する単環又は縮合環のヘテロアリールカルボニル基
等の置換基を１以上有していてもよい。

一般式（２）中のＬは、脱離基であり、本反応において脱離基として機能する原子或いは原子団であれば、いずれのものでも差し支えないが、具体的には、
例えば、クロロ、ブロモ、ヨード等のハロゲン原子；
例えば、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基等のアルキルスルホニルオキシ基；
例えば、ジフルオロメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のハロアルキルスルホニルオキシ；
又は例えば、ベンゼンスルホニルオキシ基、４−クロロベンゼンスルホニルオキシ基、４−メチルベンゼンスルホニルオキシ基等の、置換基としてハロゲン原子又はアルキル基を有していてもよいベンゼンスルホニルオキシ基
を挙げることができる。

従って、一般式（２）で表される化合物としては、具体的に、例えば、メチルクロライド、メチルブロマイド、メチルヨージド、硫酸ジメチル、エチルブロマイド、エチルヨージド、硫酸ジエチル、ｎ−プロピルヨージド、イソプロピルブロマイド、ｎ−ブチルブロマイド、ｓｅｃ−ブチルヨージド、イソブチルヨージド、ｔ−ブチルヨージド、１−メチルブチルブロマイド、２-メチルブチルヨージド、１−エチルプロピルブロマイド、１，１−ジメチルプロピルブロマイド、ｎ−ヘキシルヨージド、１−メチルペンチルヨージド、２−エチルブチルヨージド、１，１−ジメチルブチルヨージド、１，２−ジメチルブチルヨージド、１，３−ジメチルブチルヨージド、３，３−ジメチルブチルヨージド、１，１，２−トリメチルプロピルヨージド、シクロプロピルメチルヨージド、２−シクロプロピルプロピルヨージド、シクロペンチルメチルブロマイド、シクロプロピルブロマイド、シクロペンチルブロマイド、シクロヘキシルブロマイド、ビニルブロマイド、イソプロペニルブロマイド、１−メチル−１−プロペニルブロマイド、１−メチル−３−ブテニルブロマイド、１−ヘキセニルヨージド、１−エチル−３−ブテニルブロマイド、１，１，２−トリメチル−２−プロペニルブロマイド、エチニルブロマイド、プロパルギルブロマイド、４−ペンチニルヨージド、２−ヘキシニルヨージド、１−エチル−２−ブテニルブロマイド、２−ブロモエタノール、４−ブロモ−ｎ−ブタノール、１−ブロモ−２−ブタノール、クロロフルオロメタン、クロロジフルオロメタン、２，２，２−トリフルオロブロモエタン、１，１，２，２−テトラフルオロブロモエタン、３，３，３−トリフルオロプロピルヨージド、３，３，３−トリフルオロプロピルブロマイド、１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチルブロマイド、５，５，６，６，６−ペンタフルオロヘキシルブロマイド、メトキシメチルブロマイド、エトキシメチルブロマイド、イソプロポキシメチルヨージド、クロロ酢酸、ブロモ酢酸、ブロモ酢酸エチル、ブロモ酢酸ｎ−プロピル、ブロモ酢酸イソブチル、ブロモアセトン、ヨードアセトン、α−クロロアセトフェノン、ベンジルブロマイド、２−ブロモメチルナフタレン、２−クロロメチルピリジン、２−ブロモメチルフラン、ｐ−トルエンスルホニル−メチルピラン、２−ブロモメチルチオフェン等を例示できる。

次に、一般式（１）で表されるピラゾール化合物と一般式（２）で表される化合物を反応させて、一般式（３）で表される５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物を製造する方法について説明する。

当反応に用いるホルムアルデヒドは、特に形態を問うものではなく、何れの形態でもかまわないが、市販品として入手容易な３５％ホルマリンに代表される、３５〜５０％のホルムアルデヒドの水溶液や、パラホルムアルデヒド（ホルムアルデヒドの重合体であって、加水分解することにより系内でホルムアルデヒドを生成するため、ホルムアルデヒドの等価体として使用できる。）の使用が、操作的にも簡便であり好ましい。

ホルムアルデヒドの使用量としては、一般式（１）で表されるピラゾール化合物の当量以上であればよいが、一般式（１）で表されるピラゾール化合物１モルに対して通常１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜３．０当量の範囲であればよい。

一般式（２）で表される化合物は、一般式（１）で表されるピラゾール化合物の当量以上であればよいが、一般式（１）で表されるピラゾール化合物１モルに対して通常１．０〜１０．０当量、好ましくは１．０〜３．０当量の範囲であればよい。

当反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム等の水素化アルカリ金属；例えば金属ナトリウム、金属カリウム、金属リチウム等のアルカリ金属；例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；例えば水酸化バリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；例えば酸化バリウム、酸化マグネシウム及び酸化カルシウム等のアルカリ土類金属酸化物などに代表される無機塩基；並びに、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド；例えばブチルリチウム等のアルキル金属などに代表される有機塩基が挙げられるが、好ましくはアルカリ金属水酸化物又はアルカリ金属炭酸塩であり、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は炭酸カリウムを用いて行うのが特に好ましい。

塩基の使用量は、反応が充分に進行する量であれば何れでもよいが、一般式（１）で表されるピラゾール化合物（原料化合物）１モルに対して１．０〜２０モル、好ましくは３．０〜１０モルの範囲を例示できる。

当反応に用いうる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば良く、例えば、水；メタノール、エタノール等のアルコール類；トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラメチル尿素、ヘキサメチルホスホリックトリアミド（ＨＭＰＡ）、プロピレンカーボネート等の非プロトン性極性溶媒類；ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ−テル系溶媒類；ペンタン、ｎ−ヘキサン等の脂肪族炭化水素類等が挙げられる。好ましくは塩基の溶解性、反応性の観点から水、アルコール類又は非プロトン性極性溶媒類を用いるのがよく、特に、水又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で行うのが好ましい。溶媒は単独で又は任意の混合割合の混合溶媒として用いることができる。

溶媒量としては、反応系の攪拌が充分にできる量であればよいが、一般式（１）で表されるピラゾール化合物（原料化合物）１モルに対して通常０．０５〜１０ｌ、好ましくは０．５〜２ｌの範囲であればよい。

当反応の反応温度は、０℃〜使用する溶媒の還流温度の範囲を例示できるが、好ましくは２０℃〜５０℃で反応させ、特に室温で攪拌するのが簡単で収率もよい。

当反応の反応時間は特に制限されないが、通常は１時間〜２４時間で反応は完結する。

当反応によれば、簡便な操作方法且つ穏やかな条件下で、収率よく一般式（３）で表される５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物を製造することができる。得られる一般式（３）で表される５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物は、医農薬等の中間原料として有用な化合物である。

続いて、〔１４〕〜〔２１〕の本発明化合物について説明する。

本発明化合物は、一般式（４）

（式中、Ｒ_４はＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよいヘテロアリール基を示し、Ｒ_５はＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基、シアノ基又は（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基を示し、Ｒ_６は無置換又はハロゲン、フェニル基、シアノ基若しくは（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、無置換又はハロゲン、フェニル基、シアノ基若しくは（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基で置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、無置換又はハロゲン、フェニル基、シアノ基若しくは（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルケニル基、又は、無置換又はハロゲン、フェニル基、シアノ基若しくは（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキニル基を示す。）

で表される。

一般式（４）中のＲ_４で表される置換基としては、
例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基の、直鎖又は分岐のＣ１〜Ｃ６アルキル基：
置換基Ｒ_１の定義における意味と同様の意味を有する、置換基を有してもよいアリール基：
又は、置換基Ｒ_１の定義における意味と同様の意味を有する、置換基を有してもよいヘテロアリール基
を例示できる。

一般式（４）中のＲ_５は、具体的には、例えば、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１，２−ジフルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、１，１，２，２−テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル基、１，１，３，３，３−ペンタフルオロプロピル基、２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル基、ヘプタフルオロプロピル基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル基に代表される直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基；シアノ基；例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、２−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基、２−メチルペンチルオキシカルボニル基、２−エチルブトキシカルボニル基等の、（直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基を示す。

Ｒ_６で表される置換基は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２-メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２-ジメチルプロピル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基又は１−エチル−２−メチルプロピル基等の直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；
例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基又はシクロオクチル基等のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基；
例えば、ビニル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、１−メチル−１−プロペニル基、２−ブテニル基、１−メチル−２−プロペニル基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１，３−ブタジエニル基、１−ペンテニル基、１−エチル−２−プロペニル基、２−ペンテニル基、１−メチル−１−ブテニル基、３−ペンテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、４−ペンテニル基、１−メチル−３−ブテニル基、３−メチル−１−ブテニル基、１，２−ジメチル−２−プロペニル基、１，１−ジメチル−２−プロペニル基、２−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、１，２−ジメチル−１−プロペニル基、２−メチル−３−ブテニル基、３−メチル−３−ブテニル基、１，３−ペンタジエニル基、１−ビニル−２−プロペニル基、１−ヘキセニル基、１−プロピル−２−プロペニル基、２−ヘキセニル基、１−メチル−１−ペンテニル基、１−エチル−２−ブテニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、１−メチル−４−ペンテニル基、１−エチル−３−ブテニル基、１−（イソブチル）ビニル基、１−エチル−１−メチル−２−プロペニル基、１−エチル−２−メチル−２−プロペニル基、１−イソプロピル−２−プロペニル基、２−メチル−２−ペンテニル基、３−メチル−３−ペンテニル基、４−メチル−３−ペンテニル基、１，３−ジメチル−２−ブテニル基、１，１−ジメチル−２−ブテニル基、３−メチル−４−ペンテニル基、４−メチル−４−ペンテニル基、１，２−ジメチル−３−ブテニル基、１，３−ジメチル−３−ブテニル基、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル基、１，５−ヘキサジエニル基、１−ビニル−３−ブテニル基又は２，４−ヘキサジエニル基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルケニル基；
例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−ペンチニル基、１−エチル−２−プロピニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、１−メチル−２−ブチニル基、４−ペンチニル基、１−メチル−３−ブチニル基、２−メチル−３−ブチニル基、１−ヘキシニル基、１−（ｎ−プロピル）−２−プロピニル基、２−ヘキシニル基、１−エチル−２−ブチニル基、３−ヘキシニル基、１−メチル−２−ペンチニル基、１−メチル−３−ペンチニル基、４−メチル−１−ペンチニル基、３−メチル−１−ペンチニル基、５−ヘキシニル基、１−エチル−３−ブチニル基、１−エチル−１−メチル−２−プロピニル基、１，１−ジメチル−２−ブチニル基又は２，２−ジメチル−３−ブチニル基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキニル基；
を例示することができるが、これらのＲ_６の直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルケニル基及び直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキニル基は、例えば、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨ−ド等のハロゲン原子；フェニル基；シアノ基；例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、２−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基、２−メチルペンチルオキシカルボニル基、２−エチルブトキシカルボニル基等の、（直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基を１以上有していてもよい。

本発明の一般式（４）で表される５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物の代表的なものを表１及び表２に例示するが、本発明の一般式（４）で表される５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物はこれらに限定されるものではない。又、化合物番号は以後の記載において参照される。

尚、（表１）中の略号は以下の意味を示す。
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
ｎ−Ｐｒ：ｎ−プロピル基
ｉ−Ｐｒ：ｉｓｏ−プロピル基
ｓ−Ｂｕ：ｓｅｃ−ブチル基
ｎ−Ｐｅｎ：ｎ−ペンチル基
ｃ−Ｐｅｎ：シクロペンチル基
ｎ−Ｈｅｘ：ｎ−ヘキシル基
Ｐｈ：フェニル基

次に、実施例を挙げて本発明化合物の製造方法を具体的に説明するが、本発明は、これら実施例によって何ら限定されるものではない。

（参考例１）：５−ヒドロキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾールの合成
４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル９２．１ｇ（０．５ｍｏｌ）を酢酸６０．１ｇ（１．０ｍｏｌ）に溶解させた。攪拌下、この溶液を１０℃以下に冷却した後、３５％メチルヒドラジン水溶液６５．８ｇ（０．５ｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。滴下後、室温で１時間、引き続き、８０℃で５時間攪拌した。反応後、室温に冷却し、トルエン１５０ｍｌ、水６００ｍｌ及び水酸化ナトリウム４８ｇ（１．２ｍｏｌ）を加えた。分液後、得られる水層に３５％塩酸１５４ｇ（１．５ｍｏｌ）を滴下し、生成する結晶を濾取した。結晶を水５０ｍｌで２回洗浄し、温風乾燥機にて乾燥することにより、表題化合物７１．８ｇ（収率；８６．５％）を淡黄色結晶として得た。

ＬＣ−ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１６６（Ｍ^＋）、
融点：１７９−１８０℃

（参考例２）：５−ヒドロキシ−１−フェニル−３−トリフルオロメチルピラゾールの合成
４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル１８．４ｇ（０．１ｍｏｌ）を酢酸１２．０ｇ（０．２ｍｏｌ）に溶解させた。攪拌下、この溶液を１０℃以下に冷却した後、フェニルヒドラジン１１．８ｇ（０．１１ｍｏｌ）を０．５時間かけて滴下した。滴下後、室温で１時間、引き続き、８０℃で５時間攪拌した。反応後、室温に冷却し、水１００ｍｌを加えた。生成する結晶を濾取し、水５０ｍｌで２回洗浄し、温風乾燥機にて乾燥することにより、表題化合物２２．３ｇ（収率；９８．０％）を淡黄色結晶として得た。

ＬＣ−ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２２８（Ｍ^＋）、
融点：１９０−１９２℃

（参考例３）：３−エトキシカルボニル−５−ヒドロキシ−１−メチルピラゾールの合成
オキザロ酢酸ジエチルナトリウム５０．０ｇ（０．２４ｍｏｌ）をエタノール５００ｍｌに懸濁させ、酢酸２５ｍｌを加えた。攪拌下、９７％メチルヒドラジン１５ｇ（０．３３ｍｏｌ）を室温で０．５時間かけて滴下した。滴下後、室温で２時間、引き続き、還流温度で５時間攪拌した。冷却後、エタノールを減圧留去し、酢酸エチル２００ｍｌ、水１００ｍｌを加えた。分液後、水層を酢酸エチル５０ｍｌで再抽出し、合わせた酢酸エチル層を水５０ｍｌ、飽和食塩水５０ｍｌで順次洗浄した。得られた酢酸エチル層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。析出した結晶に、水１００ｍｌを加え、結晶を濾取し、水１０ｍｌで洗浄し、温風乾燥機にて乾燥することにより、表題化合物２９．２ｇ（収率；７１．８％）を淡黄色結晶として得た。

ＬＣ−ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１７０（Ｍ^＋），１２５（ｂａｓｅ）、
融点：１５１℃

（参考例４）：３−シアノ−５−ヒドロキシ−１−フェニルピラゾールの合成
アニリン５．６ｇ（０．０６ｍｏｌ）に水１２０ｍｌ、３５％塩酸１５ｍｌを加え、溶解させた。０〜５℃に氷冷した攪拌下、亜硝酸ナトリウム４．２ｇ（０．０６ｍｏｌ）を溶解させた水２４ｍｌを滴下し、１時間攪拌した。次いで、このジアゾニウム塩の水溶液をα−シアノコハク酸ジエチル１０．２ｇ（０．０６ｍｏｌ）のピリジン１２０ｍｌ溶液に、氷冷攪拌下、滴下した。滴下後、氷冷下で１時間、引き続き、室温で１時間攪拌した。反応後、２％水酸化ナトリウム水溶液２４０ｍｌを加え、２時間攪拌した。次いで、反応液を氷冷下、３５％塩酸２４０ｍｌに滴下した。析出した結晶を濾取し、水１０ｍｌで洗浄し、温風乾燥機にて乾燥することにより、表題化合物の粗結晶８．４ｇを赤褐色結晶として得た。これを、ジエチルエーテル−石油エーテルから再結晶し、温風乾燥機にて乾燥することにより、表題化合物５．７ｇ（収率；５１．３％）を淡黄色結晶として得た。

ＬＣ−ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１８５（Ｍ^＋），１２５（ｂａｓｅ）、
融点：１９０℃

実施例１：５−ジフルオロメトキシ−４−ヒドロキシメチル−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾールの合成
参考例１で合成した５−ヒドロキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール１６．６ｇ（０．１０ｍｏｌ）を２４％の水酸化カリウム水溶液３５．０ｇ（０．１５ｍｏｌ）に溶解した。この溶液を室温で攪拌しながら、３７％ホルマリン溶液９．７ｇ（０．１２ｍｏｌ）を滴下し、同温で１時間攪拌した。次いで、２４％の水酸化カリウム水溶液７０．０ｇ（０．３０ｍｏｌ）とアセトニトリル１００ｍｌを加えた。これに、クロロジフルオロメタン１７．３ｇ（０．２０ｍｏｌ）を室温で２時間を要して吹き込み、室温で２時間攪拌した。反応後、分液により得られた有機層を減圧濃縮し、表題化合物の粗溶液２６．５ｇ（純度；８２．０％、収率；８８．２％）を得た。これを、減圧蒸留することで、表題化合物を無色透明溶液として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ値（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝７．２３（ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ、
ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２４６（Ｍ^＋），１７７（ｂａｓｅ）、
沸点：１０３−１０５℃／０．５３ｋＰａ

実施例２：４−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾールの合成
参考例１で合成した５−ヒドロキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール１６．６ｇ（０．１０ｍｏｌ）と炭酸カリウム２０．９ｇ（０．１５ｍｏｌ）をＤＭＦ１００ｍｌに懸濁した。この懸濁液を室温で攪拌しながら、パラホルムアルデヒド４．５ｇ（０．１５ｍｏｌ）を投入し、同温で１時間攪拌した。次いで、炭酸カリウム４１．８ｇ（０．３０ｍｏｌ）を加え、これに、ヨウ化メチル４２．６ｇ（０．３０ｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間攪拌した。反応後、酢酸エチル２００ｍｌと水２００ｍｌを加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチル５０ｍｌで再抽出し、合わせた有機層を、水５０ｍｌ、飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍｌ、飽和食塩水３０ｍｌで順次、洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、表題化合物の粗溶液２４．９ｇ（純度；６７．５％、収率；７９．０％）を得た。これを減圧蒸留することで、表題化合物を淡黄色透明溶液として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ値（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝４．６０（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｂｒ，１Ｈ）ｐｐｍ、
ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝２１０（Ｍ^＋），１９３（ｂａｓｅ）、
沸点８０−８２℃／２６．７Ｐａ

実施例３：４−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾールの合成
参考例１で合成した５−ヒドロキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール１６．６ｇ（０．１０ｍｏｌ）と炭酸カリウム２０．９ｇ（０．１５ｍｏｌ）をＤＭＦ１００ｍｌに懸濁した。この懸濁液を室温で攪拌しながら、パラホルムアルデヒド４．５ｇ（０．１５ｍｏｌ）を投入し、同温で１時間攪拌した。次いで、炭酸カリウム４１．８g（０．３０ｍｏｌ）を加え、これに、硫酸ジメチル２５．２g（０．２０ｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間攪拌した。反応後、酢酸エチル２００ｍｌと水２００ｍｌを加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチル５０ｍｌで再抽出し、合わせた有機層を、水５０ｍｌ、飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍｌ、飽和食塩水３０ｍｌで順次、洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、表題化合物の粗溶液２３．５ｇ（純度；７５．４％、収率；８４．３％）を得た。これを減圧蒸留することで得られた表題化合物は、実施例２に記載の各種スペクトルと一致した。

実施例４：５−エトキシ−４−ヒドロキシメチル−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾールの合成
参考例１で合成した５−ヒドロキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール１６．６ｇ（０．１０ｍｏｌ）と炭酸カリウム２０．９ｇ（０．１５ｍｏｌ）をＤＭＦ１００ｍｌに懸濁した。この懸濁液を室温で攪拌しながら、パラホルムアルデヒド４．５ｇ（０．１５ｍｏｌ）を投入し、同温で１時間攪拌した。次いで、炭酸カリウム４１．８ｇ（０．３０ｍｏｌ）を加え、これに、ブロモエタン２１．８ｇ（０．２０ｍｏｌ）を滴下した。反応液を６０℃に加温し、８時間攪拌した。反応後、酢酸エチル２００ｍｌと水２００ｍｌを加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチル５０ｍｌで再抽出し、合わせた有機層を、水５０ｍｌ、飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍｌ、飽和食塩水３０ｍｌで順次、洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、表題化合物の粗溶液２２．５ｇ（純度；８２．７％、収率；８３．０％）を得た。これを、減圧蒸留することで、表題化合物を無色透明溶液として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ値（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝４．５７（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｂｒ，１Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ、
ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝２２４（Ｍ^＋），１７７（ｂａｓｅ）、
沸点９５−９７℃／２６．７Ｐａ

実施例５：４−ヒドロキシメチル−５−イソプロピルオキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾールの合成
参考例１で合成した５−ヒドロキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール１６．６ｇ（０．１０ｍｏｌ）と炭酸カリウム２０．９ｇ（０．１５ｍｏｌ）をＤＭＦ１００ｍｌに懸濁した。この懸濁液を室温で攪拌しながら、パラホルムアルデヒド４．５ｇ（０．１５ｍｏｌ）を投入し、同温で１時間攪拌した。次いで、炭酸カリウム４１．８ｇ（０．３０ｍｏｌ）を加え、これに、イソプロピルブロマイド３６．９ｇ（０．３０ｍｏｌ）を滴下した。反応液を６０℃に加温し、１２時間攪拌した。反応後、酢酸エチル２００ｍｌと水２００ｍｌを加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチル５０ｍｌで再抽出し、合わせた有機層を、水５０ｍｌ、飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍｌ、飽和食塩水３０ｍｌで順次、洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、表題化合物の粗溶液２１．７ｇ（純度；５９．４％、収率；５３．５％）を得た。これを、減圧蒸留することで、表題化合物を淡黄色透明溶液として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ値（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝４．７−４．６（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｂｒ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ、
ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ^＋），１７８（ｂａｓｅ）、
沸点１０６−１０７℃／１０６．７Ｐａ

実施例６：５−シクロペンチルオキシ−４−ヒドロキシメチル−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾールの合成
参考例１で合成した５−ヒドロキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール１６．６ｇ（０．１０ｍｏｌ）と炭酸カリウム２０．９ｇ（０．１５ｍｏｌ）をＤＭＦ１００ｍｌに懸濁した。この懸濁液を室温で攪拌しながら、パラホルムアルデヒド４．５ｇ（０．１５ｍｏｌ）を投入し、同温で１時間攪拌した。次いで、炭酸カリウム４１．８ｇ（０．３０ｍｏｌ）を加え、これに、シクロペンチルブロマイド４４．７ｇ（０．３０ｍｏｌ）を滴下した。反応液を６０℃に加温し、１２時間攪拌した。反応後、酢酸エチル２００ｍｌと水２００ｍｌを加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチル５０ｍｌで再抽出し、合わせた有機層を、水５０ｍｌ、飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍｌ、飽和食塩水３０ｍｌで順次、洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、表題化合物の粗溶液４１．９ｇ（純度；４２．２％、収率；６７．０％）を得た。これを減圧蒸留することで、表題化合物を淡黄色透明溶液として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ値（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝５．０−５．１（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，１Ｈ），１．９−１．６（ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ、
ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝２６４（Ｍ^＋），１７８（ｂａｓｅ）、
沸点１０５−１０７℃／２６．７Ｐａ

実施例７：５−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシメチル−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾールの合成
参考例１で合成した５−ヒドロキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール１６．６ｇ（０．１０ｍｏｌ）を２４％の水酸化カリウム水溶液３５．０ｇ（０．１５ｍｏｌ）に溶解した。この溶液を室温で攪拌しながら、３７％ホルマリン溶液９．７ｇ（０．１２ｍｏｌ）を滴下し、同温で１時間攪拌した。次いで、２４％の水酸化カリウム水溶液７０．０ｇ（０．３０ｍｏｌ）とアセトニトリル１００ｍｌを加えた。これに、ベンジルブロマイド２０．５ｇ（０．１２ｍｏｌ）を室温で１時間を要して滴下し、室温で１２時間攪拌した。反応後、分液し、得られた有機層を減圧濃縮し、表題化合物の粗溶液２６．１ｇ（純度；８０．０％、収率；７３．１％）を得た。これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、表題化合物を淡黄色透明溶液として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ値（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．４−７．３（ｍ，５Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ、
ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ^＋），９１（ｂａｓｅ）

実施例８：５−エトキシカルボニルメチルオキシ−４−ヒドロキシメチル−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾールの合成
参考例１で合成した５−ヒドロキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール１６．６ｇ（０．１０ｍｏｌ）と炭酸カリウム２０．９ｇ（０．１５ｍｏｌ）をＤＭＦ１００ｍｌに懸濁した。この懸濁液を室温で攪拌しながら、パラホルムアルデヒド４．５ｇ（０．１５ｍｏｌ）を投入し、同温で１時間攪拌した。次いで、炭酸カリウム４１．８ｇ（０．３０ｍｏｌ）を加え、これに、ブロモ酢酸エチル９３．４ｇ（０．２０ｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間攪拌した。反応後、酢酸エチル２００ｍｌと水２００ｍｌを加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチル５０ｍｌで再抽出し、合わせた有機層を、水５０ｍｌ、飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍｌ、飽和食塩水３０ｍｌで順次、洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、表題化合物の粗溶液４４．７ｇ（純度；６３．０％、収率；８１．９％）を得た。これを、減圧蒸留し、得られた淡黄色透明溶液にｎ−ヘキサンを加えると白色結晶が析出した。これを吸引ろ過し、表題化合物の白色結晶を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ値（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝５．１８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ、
沸点１４２℃／３３．３Ｐａ、
融点５７−５９℃

実施例９：５−プロパルギルオキシ−４−ヒドロキシメチル−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾールの合成
参考例１で合成した５−ヒドロキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール１６．６ｇ（０．１０ｍｏｌ）と炭酸カリウム２０．９ｇ（０．１５ｍｏｌ）をＤＭＦ１００ｍｌに懸濁した。この懸濁液を室温で攪拌しながら、パラホルムアルデヒド４．５ｇ（０．１５ｍｏｌ）を投入し、同温で１時間攪拌した。次いで、炭酸カリウム４１．８ｇ（０．３０ｍｏｌ）を加え、これに、プロパルギルブロマイド２３．８ｇ（０．２０ｍｏｌ）を滴下した。反応液を６０℃に加温し、２時間攪拌した。反応後、酢酸エチル２００ｍｌと水２００ｍｌを加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチル５０ｍｌで再抽出し、合わせた有機層を、水５０ｍｌ、飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍｌ、飽和食塩水３０ｍｌで順次、洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、表題化合物の粗溶液３１．２ｇ（純度；３６．９％、収率；４９．２％）を得た。これを減圧蒸留し、表題化合物を黄色透明溶液として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ値（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝４．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ、
ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝２３４（Ｍ^＋），２０３（ｂａｓｅ）、
沸点９９−１０１℃／１３３．３Ｐａ

実施例１０：５−ジフルオロメトキシ−４−ヒドロキシメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチルピラゾールの合成
参考例２で合成した５−ヒドロキシ−１−フェニル−３−トリフルオロメチルピラゾール２２．８ｇ（０．１０ｍｏｌ）を２４％の水酸化カリウム水溶液３５．０ｇ（０．１５ｍｏｌ）に溶解した。この溶液を室温で攪拌しながら、３７％ホルマリン溶液９．７ｇ（０．１２ｍｏｌ）を滴下し、同温で１時間攪拌した。次いで、２４％の水酸化カリウム水溶液７０．０ｇ（０．３０ｍｏｌ）とアセトニトリル１００ｍｌを加えた。これに、クロロジフルオロメタン１７．３ｇ（０．２０ｍｏｌ）を室温で２時間を要して吹き込み、室温で２時間攪拌した。反応後、分液により得られた有機層を減圧濃縮し、表題化合物の粗溶液２８．０ｇ（純度；９３．６％、収率；８４．９％）を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、表題化合物を白色結晶として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ値（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．６−７．４（ｍ，５Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１，９１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ、
ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ^＋），７７（ｂａｓｅ）、
融点５７−５９℃

実施例１１：３−エトキシカルボニル−５−ジフルオロメトキシ−４−ヒドロキシメチル−１−メチルピラゾールの合成
参考例３で合成した３−エトキシカルボニル−５−ヒドロキシ−１−メチルピラゾール８．５ｇ（０．０５ｍｏｌ）と炭酸カリウム１０．５ｇ（０．０８ｍｏｌ）をＤＭＦ５０ｍｌに懸濁した。この懸濁液を室温で攪拌しながら、パラホルムアルデヒド２．３ｇ（０．０８ｍｏｌ）を投入し、同温で１時間攪拌した。次いで、炭酸カリウム２０．９ｇ（０．１５ｍｏｌ）を加え、これに、クロロジフルオロメタン８．６ｇ（０．１０ｍｏｌ）を吹き込んだ。反応液を室温で、２時間攪拌した。反応後、酢酸エチル２００ｍｌと水２００ｍｌを加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチル５０ｍｌで３回再抽出し、合わせた有機層を、水５０ｍｌ、飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍｌ、飽和食塩水３０ｍｌで順次、洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、表題化合物の粗溶液２４．３ｇ（純度；４２．２％、収率；８２．０％）を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、表題化合物を白色結晶として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ値（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝６．６１（ｑ，Ｊ＝７１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ、
ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝２５０（Ｍ^＋），１５３（ｂａｓｅ）、
融点９０−９１℃

実施例１２：３−シアノ−５−ジフルオロメトキシ−４−ヒドロキシメチル−１−フェニルピラゾールの合成
参考例４で合成した３−シアノ−５−ヒドロキシ−１−フェニルピラゾール１８．５ｇ（０．１０ｍｏｌ）を２４％の水酸化カリウム水溶液３５．０ｇ（０．１５ｍｏｌ）に溶解した。この溶液を室温で攪拌しながら、３７％ホルマリン溶液９．７ｇ（０．１２ｍｏｌ）を滴下し、同温で１時間攪拌した。次いで、２４％の水酸化カリウム水溶液７０．０ｇ（０．３０ｍｏｌ）とアセトニトリル１００ｍｌを加えた。これに、クロロジフルオロメタン１７．３ｇ（０．２０ｍｏｌ）を室温で２時間を要して吹き込み、室温で２時間攪拌した。反応後、分液により得られた有機層を減圧濃縮し、表題化合物の粗溶液２４．６ｇ（純度；７０．６％、収率；６５．５％）を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、表題化合物を白色結晶として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ値（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．６−７．４（ｍ，５Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ、
ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ^＋），７７（ｂａｓｅ）、
融点７１−７２℃

５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物の新規な工業的製造法が提供される。本発明方法によれば、一般式（１）で表されるピラゾール化合物から、特殊な反応装置あるいは高価な触媒若しくは遷移金属を用いることなく、単一工程で、簡便な操作方法且つ穏やかな条件下で、収率よく５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物が生成する。しかも、触媒若しくは遷移金属に由来する有害な廃棄物も出ず、工業的な利用価値が高い。

Claims (21)

1. 塩基及びホルムアルデヒドの存在下、一般式（１）
   

   

   （式中、Ｒ_１はアルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよいヘテロアリール基を示し、Ｒ_２は電子吸引性基を示す。）
   で表されるピラゾール化合物に、一般式（２）
   

   

   （式中、Ｌは脱離基を示し、Ｒ_３は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基又は置換基を有していてもよいアルキニル基を示す。）
   で表される化合物を反応させることを特徴とする、一般式（３）
   

   

   （式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、前記と同じ意味を示す。）
   で表される５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物の製造方法。
2. Ｌで表される脱離基が、ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、ハロアルキルスルホニルオキシ又は置換基を有していてもよいベンゼンスルホニルオキシ基である、請求項１に記載の５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物の製造方法。
3. Ｒ_２で表される電子吸引性基が、ハロアルキル基、シアノ基又はアルコキシカルボニル基である、請求項１又は請求項２に記載の５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物の製造方法。
4. Ｒ_２で表される電子吸引性基が（モノ乃至トリフルオロ）メチル基である、請求項１又は請求項２に記載の５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物の製造方法。
5. Ｒ_２で表される電子吸引性基がトリフルオロメチル基である、請求項１又は請求項２に記載の５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物の製造方法。
6. Ｒ_２で表される電子吸引性基がシアノ基である、請求項１又は請求項２に記載の５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物の製造方法。
7. Ｒ_２で表される電子吸引性基が（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基である、請求項１又は請求項２に記載の５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物の製造方法。
8. Ｒ_２で表される電子吸引性基がエトキシカルボニル基である、請求項１又は請求項２に記載の５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物の製造方法。
9. Ｌで表される脱離基がハロゲン原子である、請求項１乃至請求項８の何れか１項に記載の５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物の製造方法。
10. Ｌで表される脱離基がハロゲン原子であり、Ｒ_３がハロアルキル基である、請求項１乃至請求項９の何れか１項に記載の５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物の製造方法。
11. Ｌで表される脱離基が塩素原子であり、Ｒ_３がジフルオロメチル基である、請求項１乃至請求項８の何れか１項に記載の５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物の製造方法。
12. Ｒ_１がメチル基であり、Ｒ_２で表される電子吸引性基がトリフルオロメチル基であり、一般式（２）で表される化合物がクロロ（モノ乃至トリハロゲン置換）メタンである、請求項１に記載の５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物の製造方法。
13. Ｒ_１がメチル基であり、Ｒ_２で表される電子吸引性基がトリフルオロメチル基であり、一般式（２）で表される化合物がクロロジフルオロメタンである、請求項１に記載の５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物の製造方法。
14. 一般式（４）
    

    

    （式中、Ｒ_４はＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよいヘテロアリール基を示し、Ｒ_５はＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基、シアノ基又は（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基を示し、Ｒ_６は無置換又はハロゲン、フェニル基、シアノ基若しくは（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、無置換又はハロゲン、フェニル基、シアノ基若しくは（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基で置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、無置換又はハロゲン、フェニル基、シアノ基若しくは（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルケニル基、又は、無置換又はハロゲン、フェニル基、シアノ基若しくは（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキニル基を示す。）
    で表される５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物。
15. Ｒ_５が（モノ乃至トリフルオロ）メチル基である、請求項１４に記載の５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物。
16. Ｒ_５がトリフルオロメチル基である、請求項１４に記載の５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物。
17. Ｒ_５がシアノ基である、請求項１４に記載の５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物。
18. Ｒ_５が（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基である、請求項１４に記載の５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物。
19. Ｒ_５がエトキシカルボニル基である、請求項１４に記載の５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物。
20. Ｒ_４がメチル基であり、Ｒ_５がトリフルオロメチル基であり、Ｒ_６が（モノ乃至トリハロゲン置換）メチル基である、請求項１４に記載の５−アルコキシ４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物。
21. Ｒ_４がメチル基であり、Ｒ_５がトリフルオロメチル基であり、Ｒ_６がジフルオロメチル基である、請求項１４に記載の５−アルコキシ−４−ヒドロキシメチルピラゾール化合物。