TW201536746A - 製備３，５－雙（氟烷基）吡唑衍生物之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示一種新穎製備3,5-雙(氟烷基)吡唑衍生物之方法。

Description

製備3,5-雙(氟烷基)吡唑衍生物之方法
本發明係有關一種新穎製備3,5-雙(氟烷基)吡唑衍生物之方法。
聚氟烷基吡唑基羧酸衍生物及3,5-雙(氟烷基)吡唑是活性殺黴菌劑成分重要的前驅物。(參見WO 2003/070705、WO 2008/013925、WO 2012/025557)
單全氟烷基吡唑羧酸衍生物典型地是經由醯化丙烯酸衍生物與肼反應而製備(參見WO 2009/112157 and WO 2009/106230)。WO 2005/042468揭示一種製備2-二鹵醯基-3-胺基丙烯酸酯之方法，經由酸鹵化物與二烷基胺基丙烯酸酯反應，而後與烷基肼環化。WO 2008/022777揭示一種製備3-二鹵甲吡唑-4-羧酸衍生物之方法，經由α,α-二氟烷基胺在路易士酸存在下，與丙烯酸衍生物反應，而後與烷基肼反應。
3,5-雙(氟烷基)吡唑係經由雙全氟烷基二酮類(如1,1,1,5,5,5-六氟乙醯丙酮)與肼反應製備(參見Pashkevich et al.,Zhurnal Vsesoyuznogo Khimicheskogo Obshchestva named after D.I.Mendeleeva(1981),26(1),105-7)，其中產率僅為27-40%。雙全氟烷基二酮類是氟烷基酮類與聚氟烷基羧酸酯經克萊森反應合成，其是非常複雜的。聚氟烷基酮類包含一個CH3基(如1,1-二氟丙酮、1,1,1-三氟丙酮)，在強鹼反應條件(NaH,KO t Bu)下，不僅與酯類反應，部分亦與自身反應(醛醇反應)，如此產率是中等的。此外，聚 氟烷基二酮類通常是揮發性且高毒性的，因而如此在分離及純化上存在一些特別的問題。
依前揭先前技藝，本發明之目的是提供一種方法，其不具前述缺點，且由此提供合成高產率3,5-雙(氟烷基)吡唑衍生物之途徑。
前揭之目的，可依製備式(Ia)及(Ib)3,5-雙(氟烷基)吡唑衍生物之方法而達成，
其中R1及R3 各自獨立選自C1-C6-鹵烷基；R2 係選自氫、氟、氯、溴、COOH、(C=O)OR4、CN及(C=O)NR4R5；R4及R5 各自獨立選自C1-12-烷基、C3-8-環烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳烷基或C7-19-烷芳基或R4及R5 與其連接之氮原子一起形成五或六員環；其特徵在步驟(A)式(II)之氟烷基酯、硫酯或醯胺，
其中Z 係選自O、S、N-R4； R4 如前述定義；R6 係選自C1-12-烷基、C3-8-環烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳烷基或C7-19-烷芳基或R4及R6 與其連接之氮原子一起形成五或六員環；R1 如前述定義；與式(III)化合物反應，
其中殘基R2、R3、R4及R5如前述定義，R7及R8 各自獨立選自氫、C1-12-烷基、C3-8-環烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳烷基或C7-19-烷芳基或R7及R8 可形成四、五或六員環；在鹼存在下得到式(IV)之化合物，
其中R1、R2、R3、R7及R8如前述定義，而後在步驟(B)酸存在下環化，得到式(Ia)及(Ib)之化合物。
令人驚訝地，式(Ia)及(Ib)之吡唑可在本發明創造之條件下製備，且有好的產率及高的純度。其意味著依本發明之方法，克服如前面先前技藝所揭示製備方法所述之缺點。
較佳依本發明方法，其中式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)及(IV)化合物殘基之定義如下所示：R1及R3 各自獨立選自二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基及1,1,1-三氟丙-2-基；R2 係選自氫、氯、COOH、COOCH3、COOC2H5、COOC3H7、CN及CON(CH3)2、CONC3H7；Z 係選自O、S、N-R4；R4 係選自甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-、第二-及第三-丁基、異丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、芐基、苯乙基、C7-19-烷芳基、甲苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基；R6 係選自甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-、第二-及第三-丁基、異丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、芐基、苯乙基、C7-19-烷芳基、甲苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基或R4及R6 與其連接之氮原子一起形成哌啶或嗎啉環；R7及R8 各自獨立選自氫、甲基、乙基、正-丙基、異丁基、正-、第二-及第三-丁基、異丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、芐基、苯乙基、C7-19-烷芳基、甲苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基或R7及R8 形成五或六員環。
特佳為依本發明方法，其中式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)及(IV)化合物殘基之定義如下所示：R1及R3 各自獨立選自三氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、五氟乙基；R2 係選自氫、氟、氯、溴、COOH、COOCH3、CN；Z 係選自O、S、N-R4； R4 係選自甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-、第二-及第三-丁基、異丁基、環丙基、苯基、芐基、甲苯基；R6 係選自甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-、第二-及第三-丁基、異丁基、環丙基、苯基、芐基、甲苯基，或R4及R6 與其連接之氮原子一起形成哌啶或嗎啉環；R7及R8 各自獨立選自氫、甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-、第二-及第三-丁基、異丁基、環丙基、苯基、芐基、甲苯基或R7及R8 形成五或六員環。
特佳為依本發明方法，其中式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)及(IV)化合物殘基之定義如下所示：R1及R3 各自獨立選自CF2H及CF3，R2 係H，Z 係O，R6 係選自甲基或乙基，R7及R8 各自獨立選自氫、甲基、苯基。
特佳為依本發明方法，其中式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)及(IV)化合物殘基之定義如下所示：R1及R3 各自獨立選自CF2H及CF3，R2 係H，Z 係O，R6 係選自甲基或乙基，R7及R8 係苯基。
一般定義
在本發明內文，名詞鹵素，除非在其他地方另外定義，包含選自族群之元素，包括氟、氯、溴及碘，較佳地氟、氯及溴，更佳地氟及氯。
任意地經取代基可為單或多取代，其中在多取代時，取代基可為相同或不同。
鹵烷基：具有1-6之直鏈或支鏈烷基，且較佳地1-3個碳原子(如前定義)，其中在這些取代基中，部分或全部氫原子，被如前述鹵原子取代，例如(但不是限制)C1-C3-鹵烷基，如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基及1,1,1-三氟丙-2-基。此定義亦適用在作為部分組成取代基之鹵烷基，例如鹵烷基胺基烷基等，除非其他地方另外定義。優先之烷基是被一或多個鹵原子取代，例如三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CHF2)、CF3CH2、CF2Cl或CF3CCl2。
在本發明內文之烷基，除非在其他地方另外定義，係直鏈支鏈或環狀飽和之烴基。C1-C12-烷基之定義包含本文對烷基最寬廣之定義。特別地，此定義包括，例如，甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-、第二-及第三-丁基、異丁基、正戊基、正己基、1,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、正庚基、正壬基、正癸基、正十一基或正十二基。
環烷基：單環具3至8個碳之飽和羥基，且較佳地3至6個碳環分子，例如(但不是限制)環丙基、環戊基及環己基。此定義亦適用在作為部分組成取代基之環烷基，例如環烷基烷基等，除非其他地方另外定義。
在本發明內文之芳基，除非在其他地方另外定義，是芳香烴基。芳基取代。C6-18-芳基之定義包含本文對芳基最寬廣之定義，其在骨架具有6至18個原子。特別地，此定義包含，例如，苯基、環庚三烯基、環辛四烯基、萘基及蒽基之意。
在本發明內文之芳烷基(芳烷基)，除非在其他地方另外定義，是具C1-8-亞烷基鏈之烷基被芳基取代。C7-19-芳烷基之定義，包含本文對芳烷基最寬廣之定義，其在骨架及亞烷基鏈共有7至19個原子。特別地，此定義包含，例如，芐基及苯乙基之意。
在本發明內文之烷芳基(烷芳基)，除非在其他地方另外定義，是具C1-8-亞烷基鏈之芳基被烷基取代。C7-19-烷芳基之定義包含本文對烷芳基最寬廣 之定義，其在骨架及亞烷基鏈共有7至19個原子。特別地，此定義包含，例如，甲苯基或2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基之意。
在本發明內文中所用名詞中間體，係指在依本發明方法出現之物質，且被製備以供進一步化學加工，在那裏被消耗或利用以轉換成其他物質。中間體常可單獨被分離出來，且在中間被儲存，或不必先分離出來，而在後續反應步驟被使用掉。名詞中間體也包含通常不安定及短暫存在的中間體，其在多步驟反應(步驟反應)中短暫存在，在反應過程能被分配到能量剖面的區域最小值。
本發明化合物可以任何可能的不同異構型式混合物存在，尤其是立體異構物，例如E及Z異構物，蘇型及赤蘚型異構物，及光學異構物，但如果適當亦包括互變異構物。E及Z異構物被揭示及主張，如同蘇型及赤蘚型異構物，及光學異構物，任何這些異構物之混合物，及可能的互變異構物與其鹽類。
本發明亦提供式(IV)之中間體及其鹽類
其中R1及R3 各自獨立選自C1-C6-鹵烷基；R2 係選自氫、氟、氯、溴、COOH、(C=O)OR4、CN及(C=O)NR4R5；R4及R5 各自獨立選自C1-12-烷基、C3-8-環烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳烷基或C7-19-烷芳基或R4及R5 與其連接之氮原子一起形成五或六員環； R7及R8 各自獨立選自氫、C1-12-烷基、C3-8-環烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳烷基或C7-19-烷芳基或R7及R8 形成五或六員環。
在本發明較佳的具體實例，在式(IV)殘基之定義如後：R1及R3 各自獨立選自二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基及1,1,1-三氟丙-2-基；R2 係選自氫、氯、COOH、COOCH3、COOC2H5、COOC3H7、CN及CONCH3、CON(C2H5)2；R7及R8 各自獨立選自氫、甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-、第二-及第三-丁基、異丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、芐基、苯乙基、C7-19-烷芳基、甲苯基、2,3-,2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基或R7及R8 形成五或六員環。
在本發明特佳的具體實例，在式(IV)殘基之定義如後：R1及R3 各自獨立選自三氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、五氟乙基；R2 係選自氫、氟、氯、溴、COOH、COOCH3、CN；R7及R8 各自獨立選自氫、甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-、第二-及第三丁基、異丁基、環丙基、苯基、芐基、甲苯基或其中R7及R8可形成五或六員環。
在本發明特佳的具體實例，在式(IV)殘基之定義如後：R1及R3 各自獨立選自CF2H及CF3，R2 係氫，R7及R8 各自獨立選自氫、甲基、苯基。
本發明亦提供式(III)之中間體及其鹽類，
其中R3 係選自C1-C6-鹵烷基；R2 係選自氫、氟、氯、溴、COOH、(C=O)OR4、CN及(C=O)NR4R5；R4及R5 各自獨立選自C1-12-烷基、C3-8-環烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳烷基或C7-19-烷芳基或R4及R5 與其連接之氮原子一起形成五或六員環；R7及R8 各自獨立選自氫、C1-12-烷基、C3-8-環烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳烷基或C7-19-烷芳基或R7及R8 形成四、五或六員環。
在本發明較佳的具體實例，在式(III)之殘基定義如後：R3 係選自二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基及1,1,1-三氟丙-2-基；R2 係選自氫、氯、COOH、COOCH3、COOEt、COOC3H7、CN及CONMe2、CONEt2；R7及R8 各自獨立選自氫、甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-、第二-及第三-丁基、異丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊 基、環己基、苯基、芐基、苯乙基、C7-19-烷芳基、甲苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基，或R7及R8 形成五或六員環。
在本發明特佳的具體實例，在式(III)之殘基定義如後：R3 係選自三氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、五氟乙基；R2 係選自氫、氟、氯、溴、COOH、COOMe、CN；R7及R8 各自獨立選自氫、甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-、第二-及第三丁基、異丁基、環丙基、苯基、芐基、甲苯基或R7及R8 形成五或六員環。
在發明特佳的具體實例，在式(III)之殘基定義如後：R3 各自獨立選自CF2H及CF3，R2 係氫，R7及R8 各自獨立選自氫、甲基、苯基。
在式(III)殘基特佳者如後：R3 各自獨立選自CF2H及CF3，R2 係氫，R7及R8 各自獨立選自苯基。
方法說明
步驟(A)
在步驟(A)，式(II)之氟烷基酯、硫酯或醯胺與式(III)之腙或吖肼，在鹼存在下反應得到式(IV)之化合物(流程圖1)。通式(II)之化合物較佳地是二氟乙酸乙酯、三氟乙酸乙酯、二氟氯乙酸乙酯、N,N-二甲基三氟乙醯胺。這些化合物是商品可獲得的。式(III)化合物式新穎，且可自酮類(V)，(其中R2及R3如前所定義)與肼或腙依流程圖2製備。
式(V)化合物之反應及式(III)之製備是在溫度-20℃至+70℃下進行，較佳地在溫度-10℃至+70℃，特別佳地在溫度0℃至50℃及大氣壓力下(流程圖2)。
1莫耳式(V)化合物與0.8至2莫耳，較佳為0.9至1.5莫耳，特佳為1至1.5莫耳之式(VI)化合物反應，(V)對(VI)之比率1：1為特佳。
反應時間不是關鍵的，可依批量及溫度，選自介於數分鐘至數小時之範圍。
適當的溶劑例如脂肪族、脂環族或芳香族烴，例如石油醚、正-己烷、正-庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氫萘，及鹵化烴，例如氯苯、二氯苯，醚類如二乙醚、二異丙醚、甲基第三丁基醚、甲基第三戊基醚、二烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或甲氧苯；腈類如乙腈、丙腈、正或異丁腈或苯腈；醯胺類如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯苯胺、N-甲基吡咯啶酮，亞碸類如二甲基亞碸，或碸類如環丁碸，醇類如甲醇、乙醇、異丙醇。特別優先的例如，THF、乙腈、醚類、甲苯、氯苯、正-己烷、環己烷或甲基環己烷、乙醇，及非常特別優先的，例如乙腈、THF、甲基第三丁基醚或乙醇。
式(II)與(III)化合物之反應及(IV)之製備在溫度-20℃至+70℃下進行，較佳地在溫度-10℃至+60℃，特別佳地在溫度0℃至50℃及大氣壓力下(流程圖1)。
依本發明1莫耳式(III)化合物與0.8至3莫耳、較佳為0.9至2莫耳、特佳為1至2莫耳之式(II)化合物反應。
反應在鹼存在下完成。較佳之有機鹼如三烷基胺、吡啶、烷基吡啶、膦氮烯及1,8-二吖雙環[5.4.0]十一烯(DBU)；鹼金屬氫氧化物如氫氧化鋰、鈉或鉀，鹼金屬碳酸鹽(Na2CO3,K2CO3)及烷氧化物如NaOMe、NaOEt、NaOtBu、KOtBu或KF、NaH、甲基鋰、丁基鋰、六甲基二矽氮烷、二異丙基醯胺鋰(LDA)及特別優先的是NaH、NaOMe、NaOtBu、KOtBu。
在依本發明方法，取1至2莫耳的鹼供式(III)化合物使用。
適當的溶劑例如脂肪族、脂環族或芳香族烴，例如石油醚、正-己烷、正-庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氫萘，及鹵化烴，例如氯苯、二氯苯，醚類如二乙醚、二異丙醚、甲基第三丁基醚、甲基第三戊基醚、二烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或甲氧苯；腈類如乙腈、丙腈、正或異丁腈或苯腈；醯胺類如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯苯胺、N-甲基吡咯啶酮，亞碸類如二甲基亞碸，或碸類如環丁碸。特佳為例如THF、乙腈、醚類、甲苯、氯苯、正-己烷、環己烷或甲基環己烷、乙醇，及非常特佳為例如乙腈、THF、甲基第三丁基醚。式(IV)之化合物可有利地以鹽類型式被分離出來，例如鈉或鉀鹽。
步驟(B)
步驟(B)的環化，特別地無需改變溶劑及分離出式(IV)之化合物。式(IV)化合物可在酸存在下環化。
較佳之礦酸是例如H2SO4、HCl、HSO3Cl、HF、HBr、HI、H3PO4或有機酸，例如CF3COOH、對-甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸。
依本發明每1莫耳之式(IV)化合物使用0.1至2莫耳，較佳地0.5至1.5莫耳的酸。在步驟(B)若使用式(IV)化合物之鹽類，需要酸將中性化合物自鹽類中釋出。在依本發明之方法，環化是在溫度-20℃至+80℃下進行，較佳地在溫度-10℃至+60℃，特別佳地在溫度-10℃至50℃及大氣壓力下完成。反應時間並非關鍵的，可依批量在相當寬廣的範圍內選擇。
在大部分的情況下，所釋出的酮類及醛類R7COR8可被再利用。
依本發明方法優先進行之所有步驟，是在同一溶劑中，且無需將中間體分離出來。
式(I)化合物(R2相當於COOR5或CN)可被轉化成式(I)吡唑酸(R2相當於COOH)。
發明之化合物(Ia)及(Ib)可被用來製備活性殺黴菌劑成分。
依本發明之方法進一步揭示在下面的實施例。然而，實施例不能被解釋為所限制的方法。
中間體化合物之特性 實施例1 4-[(二苯基亞甲基)肼]-1,1,5,5-四氟戊-2-烯基-2-醇鉀鹽
將9.06公克第三丁氧基鉀在1小時內，加入在150毫升甲基第三丁基醚中之10.8公克(40毫莫耳)之1-(1,1-二氟丙-2-亞基)-2-(二苯基亞甲基)肼與10.2公克二氟乙酸乙酯混合液，混合液在40℃攪拌18小時。將混合液冷卻至20℃，過濾出沉澱物，並以10毫升甲基第三丁基醚沖洗。可得到13.1公克白色固體產物。
19F δ：-119.35(d,2F,J=57Hz),-120.65(dd,2F,J=56Hz,2Hz.)ppm.1H NMR δ：7.6-7.40(m,1H),7.36-7.40(m,2H),7.60(m,2H),7.36-7.40(m,1H),7.36-7.40(m,2H),7.24(m,2H),7.79(t,1H),5.17(m,1H),5.75(t,1H)ppm.
13C δ：114.9(dt,1H),171.4(t,1H),82.1(d,1H),155.6(t,1H),112.8(dt,1H),156.1(s,1H),140.4(s,1H),130.4(d,2H),128.1(d,2H),128.8(d,1H),136.8(s,1H),128.7(d,2H),128.6(d,2H),129.2(d,1H)ppm.
實施例2 4-[(二苯基亞甲基)肼]-1,1,1,5,5-五氟戊-2-烯基-2-醇鉀鹽(IV-2)
將9.06公克第三丁氧基鉀在1小時內，加入在150毫升甲基第三丁基醚中之11.6公克(40毫莫耳)之1-(1,1,1-三氟丙-2-亞基)-2-(二苯基亞甲基)肼與10.2公克二氟乙酸乙酯混合液，混合液在40℃攪拌18小時。將混合液冷卻至20℃，過濾出沉澱物，並以10毫升甲基第三丁基醚沖洗。可得到13.4公克白色固體產物。
實施例3 1-(二苯亞甲基)-2-(1,1,1-三氟丙-2-亞基)肼(IV-3)
二苯基酮肼(2公克，10.2毫莫耳)與1,1,1-三氟丙酮(1.2公克，在10毫升乙醇中)混合液在40℃攪拌4小時，混合液以100毫升甲基第三丁基醚稀釋。有機相以水沖洗，在MgSO4上乾燥，並在減壓下濃縮。產物是黃色油(2.93公克，98%)。
1H NMR δ：7.69-7.63(m,2H),7.47-7.33(m,6H),7.21-7.13(m,2H),2.08(s,3H)ppm.
13C δ：159.8,148.2(q,J C-F=34Hz),137.2,134.0,132.4,130.5,129.5,128.9,128.3,128.1,120.4(q,J C-F=276Hz),12.8.
19F δ：-72.3(s,3F).
實施例4 1-(1,1-二氟丙-2-亞基)-2-(二苯亞甲基)肼(IV-4)
在3公升乙醇中之二苯基酮肼(320公克，1.63莫耳)與1,1,1-三氟丙酮(153公克，1.63莫耳)混合液在40℃攪拌3小時。
將80公克NaHCO3加入混合液中，懸浮液攪拌1小時並過濾。濾液在減壓下濃縮，得到純度94-95%之444公克黃色油，產率(93-95%)。
1H NMR δ：7.70-7.62(m,2H),7.46-7.30(m,6H),7.20-7.10(m,2H),5.92(t,1H,J=56Hz),2.04(s,3H).
13C δ：160.1,154.5(t,J C-F=32Hz),137.4,134.4,132.4,130.4,129.3,128.8,128.3,128.1,114.4(t,J C-F=239Hz),11.0.
19F δ：-120.1(d,2F,J=55Hz).
實施例5 3-[(二苯亞甲基)肼亞基]-4,4-二氟丁酸乙酯(IV-5)
在20毫升乙醇中之二苯基酮肼(1.96公克，10毫莫耳)與4,4-二氟-3-氧丁酸乙酯(1.73公克，10毫莫耳)混合液在40℃攪拌5小時，混合液在減壓下濃縮。得到熔點122℃至123℃之固體。(3.26公克，95%)
1H NMR δ：7.70-7.3(m,10 H),7.22(t,1H,J=56Hz),3.85(q,2H),1.85(s,2H),1.2(t,3H)ppm.
M/Z=344.
終產物的特性 實施例6 3,5-雙(二氟甲基)吡唑(Ia/b-1)
將34.8公克(0.1莫耳)之4-[(二苯基亞甲基)肼]-1,1,5,5-四氟戊-2-烯基-2-醇鉀鹽溶於100毫升水中，而後加入20毫升HCl(d 1.19)調整pH溶液值至1。混合液在50℃攪拌3小時，產物以300毫升甲基第三丁基醚萃取，有機相以水沖洗，在MgSO4上乾燥，並在減壓下濃縮。殘留物在15毫巴之減壓下蒸餾，收集具沸點135℃至145℃/15毫巴之部分，將油結晶，得到16公克(96%)具熔點70-72℃之產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：12.5(br,1H),6.77(t,2H,J=54.8Hz),6.74(s,1H).
13C δ：142.9,109.3(t,J C-F=236Hz),103.2.
19F δ：-113.2(d,4F,J=54.4Hz).
實施例7 3-三氟甲基1-5-二氟甲基吡唑(Ia/b-2)
自4-[(二苯基亞甲基)肼]-1,1,1,5,5-五氟戊-2-烯基-2-醇鉀鹽依實施例6揭示之方法製備。
得到一固體。
1H NMR δ：12.6(br,1H),6.81(s,1H),6.76(t,1H,J=54.5Hz)ppm.
13C δ：140.7,128.8,120.3(q,J C-F=266Hz),108.5(t,JC-F=237Hz),103.8ppm.
19F δ：-61.7(s,3F),-112.9(d,2F,J=54.7Hz)ppm.
實施例8
1公克之第三丁氧基鉀加入在15毫升甲基第三丁基醚之3-[(二苯亞甲基)肼亞基]-4,4-二氟丁酸乙酯(3.44公克，10毫莫耳)及1.02公克二氟乙酸乙酯混合液中，混合液在40℃攪拌18小時。混合液冷卻至20℃，過濾出沉澱物， 而後溶於15毫升乙醇中。將2毫升HCl加入溶液中，混合液在50℃攪拌3小時。產物以50毫升甲基第三丁基醚萃取，有機相以水沖洗，在MgSO4上乾燥，並在減壓下濃縮。殘留物利用管柱層析法純化(乙酸乙酯/甲基環己烷)。
得到1.87公克(78%)產物。
1H NMR δ：7.15(t,2H,CHF2,JH-F=53.6Hz),4.39(q,2H,CH2,J=7.1Hz),1.39(t,3H,CH3,J=7.1Hz)ppm.
13C NMR δ：161.1(CO),143.8(t,CIV arom,JC-F=23.1Hz),111.6(CIV arom),108.2(t,CHF2,JC-F=238.4Hz),61.7(CH2),13.9(CH3)ppm.
19F NMR δ：-117.3(CHF2,JF-H=53.6Hz)ppm.
實施例9 3,5-雙(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸鹽(Ia/b-4)
2.4公克3,5-雙(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯溶於10毫升乙醇中，並緩慢與8N氫氧化鈉水溶液(3毫升)混合，混合液在室溫攪拌2小時。除去溶劑，殘留物以水(10毫升)取出，並以二乙醚(10毫升)萃取。以6M HCl酸化至pH 1，產物以二乙醚萃取。有機相在硫酸鈉上乾燥，過濾並除去溶劑，可分離出3,5-二氟甲基-4-吡唑羧酸(2g)無色固體。
1H NMR(CDCl3)δ：7.18(t,2H,CHF2,JH-F=53.6Hz)ppm.

Claims (14)

  1. 一種製備式(Ia)及(Ib)3,5-雙(氟烷基)吡唑衍生物之方法， 其中R1及R3 各自獨立選自C1-C6-鹵烷基；R2 係選自氫、氟、氯、溴、COOH、(C=O)OR4、CN及(C=O)NR4R5；R4及R5 各自獨立選自C1-12-烷基、C3-8-環烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳烷基或C7-19-烷芳基，或R4及R5 在它們連接處與氮原子結合，可形成五或六員環；其特徵在於步驟(A)式(II)之氟烷基酯、硫酯或醯胺； 其中Z 選自O、S、N-R4；R4 如前述定義；R6 係選自C1-12-烷基、C3-8-環烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳烷基或C7-19-烷芳基，或R4及R6 可與其連接之氮原子一起形成五或六員環； R1 如前述定義；與式(III)之化合物反應， 其中殘基R2、R3、R4及R5如前述定義，及R7及R8各自獨立選自氫、C1-12-烷基、C3-8-環烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳烷基或C7-19-烷芳基，或R7及R8可形成四、五或六員環；在鹼存在下得到式(IV)化合物 而後在酸存在下，在步驟(B)環化得到式(Ia)及(Ib)之化合物。
  2. 如申請求項1之方法，其特徵在R1及R3 各自獨立選自二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基及1,1,1-三氟丙-2-基； R2 係選自氫、氯、COOH、COOCH3、COOC2H5、COOC3H7、CN及CON(CH3)2、CONC3H7；Z 選自O、S、N-R4；R4 係選自甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-、第二-及第三-丁基、異丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、芐基、苯乙基、C7-19-烷芳基、甲苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基；R6 係選自甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-、第二-及第三-丁基、異丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、芐基、苯乙基、C7-19-烷芳基、甲苯基、2,3-,2,4-,2,5-,2,6-,3,4-或3,5-二甲基苯基或R4及R6 在它們連接處與氮原子結合，形成哌啶或嗎啉環；R7及R8 各自獨立選自氫、甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-、第二-及第三-丁基、異丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、芐基、苯乙基、C7-19-烷芳基、甲苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基，或R7及R8 形成五或六員環。
  3. 如請求項1或2之方法，其特徵在R1及R3 各自獨立選自三氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、五氟乙基；R2 係選自氫、氟、氯、溴、COOH、COOCH3、CN；Z 係選自O、S、N-R4；R4 選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正-、第二-及第三-丁基、異丁基、環丙基、苯基、芐基、甲苯基； R6 係選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正-、第二-及第三-丁基、異丁基、環丙基、苯基、芐基、甲苯基或R4及R6 與其連接之氮原子一起形成哌啶或嗎啉環；R7及R8 各自獨立選自氫、甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-、第二-及第三-丁基、異丁基、環丙基、苯基、芐基、甲苯基或R7及R8 形成五或六員環。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其特徵在R1及R3 各自獨立選自CF2H及CF3，R2 係氫，Z 係氧，R6 係選自甲基或乙基，R7及R8 各自獨立選自氫、甲基、苯基。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其特徵在R1及R3 各自獨立選自CF2H及CF3，R2 係氫，Z 係氧，R6 係選自甲基或乙基，R7及R8 係苯基。
  6. 一種式(IV)之化合物， 其中R1及R3 各自獨立選自C1-C6-鹵烷基；R2 係選自氫、氟、氯、溴、COOH、(C=O)OR4、CN及(C=O)NR4R5；R4及R5 各自獨立選自C1-12-烷基、C3-8-環烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳烷基或C7-19-烷芳基或R4及R5 與其連接之氮原子一起形成五或六員環；R7及R8 各自獨立選自氫、C1-12-烷基、C3-8-環烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳烷基或C7-19-烷芳基或R7及R8 形成五或六員環。
  7. 如申請求項6之式(IV)化合物，其中R1及R3 各自獨立選自二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基及1,1,1-三氟丙-2-基；R2 係選自氫、氯、COOH、COOCH3、COOC2H5、COOC3H7、CN及CONCH3、CON(C2H5)2；R7及R8 各自獨立選自氫、甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-、第二-及第三-丁基、異丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、芐基、苯乙基、C7-19-烷芳基、甲苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基，或R7及R8 形成五或六員環。
  8. 如請求項6之式(IV)化合物，其中R1及R3 各自獨立選自三氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、五氟乙基；R2 係選自氫、氟、氯、溴、COOH、COOCH3、CN；R7及R8 各自獨立選自氫、甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-、第二-及第三-丁基、異丁基、環丙基、苯基、芐基、甲苯基，或其中R7及R8可形成五或六員環。
  9. 如請求項6之式(IV)化合物，其中R1及R3 各自獨立選自CF2H and CF3，R2 係氫，R7及R8 各自獨立選自氫、甲基、苯基。
  10. 一種式(III)之化合物， 其中R3 係選自C1-C6-鹵烷基；R2 係選自氫、氟、氯、溴、COOH、(C=O)OR4、CN及(C=O)NR4R5；R4及R5 各自獨立選自C1-12-烷基、C3-8-環烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳烷基或C7-19-烷芳基，或R4及R5 與其連接之氮原子一起形成五或六員環； R7及R8 各自獨立選自氫、C1-12-烷基、C3-8-環烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳烷基或C7-19-烷芳基，或R7及R8 形成四、五或六員環。
  11. 如請求項9之式(III)，其中R3 係選自二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基及1,1,1-三氟丙-2-基；R2 係選自氫、氯、COOH、COOCH3、COOEt、COOC3H7、CN及CONMe2、CONEt2；R7及R8 係各自獨立選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正-、第二-及第三-丁基、異丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、芐基、苯乙基、C7-19-烷芳基、甲苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基，或R7及R8 形成五或六員環。
  12. 如請求項9之式(III)，其中R3 係選自三氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、五氟乙基；R2 係選自氫、氟、氯、溴、COOH、COOMe、CN；R7及R8 各自獨立選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正-、第二-及第三-丁基、異丁基、環丙基、苯基、芐基、甲苯基，或R7及R8 形成五或六員環。
  13. 如請求項9之式(III)，其中R3 各自獨立選自CF2H及CF3，R2 係氫，R7及R8 各自獨立選自苯基。
  14. 一種如請求項1至5中任一項之式(Ia)及(Ib)化合物於製備活性殺真菌劑成分之用途。
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