CN105473555B - 制备3,5-双(氟烷基)吡唑衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备3,5‑双(氟烷基)吡唑衍生物的方法及其用于制备杀真菌剂的用途。还请求保护式(IV)和(III)中间体。

Description

制备3,5-双(氟烷基)吡唑衍生物的方法
本发明涉及一种制备3,5-双(氟烷基)吡唑衍生物的新方法。
多氟烷基吡唑基羧酸衍生物和3,5-双(氟烷基)吡唑为有效的杀真菌成分的重要前体(参见WO 2003/070705、WO 2008/013925、WO2012/025557)。
单全氟烷基吡唑羧酸衍生物通常由酰化丙烯酸衍生物与肼反应而制备(参见WO2009/112157和WO 2009/106230)。WO 2005/042468公开了一种通过酰卤与二烷基氨基丙烯酸酯反应并随后与烷基肼环化以制备2-二卤代酰基-3-氨基丙烯酸酯的方法。WO 2008/022777描述了一种通过α,α-二氟烷基胺与丙烯酸衍生物在路易斯酸的存在下反应并随后与烷基肼反应以制备3-二卤代甲基吡唑-4-羧酸衍生物的方法。
3,5-双(氟烷基)吡唑是通过双全氟烷基二酮(例如1,1,1,5,5,5-六氟乙酰丙酮)与肼反应而制备(参见Pashkevich et al.,ZhurnalVsesoyuznogoKhimicheskogoObshchestva named after D.I.Mendeleeva(1981),26(1),105-7)，其中产率仅为27-40％。通过氟烷基酮和多氟烷基羧酸的酯的克莱森反应合成双全氟烷基二酮是非常复杂的。包含甲基的多氟烷基酮(例如1,1-二氟丙酮、1,1,1-三氟丙酮)在强碱反应条件(例如NaH、KOtBu)下不仅与酯反应，而且部分与其自身反应(羟醛缩合反应)，导致产率中等。另外，多氟烷基二酮常常为挥发性的且高毒性的，使得其分离和纯化存在额外的问题。
根据上述现有技术，本发明的目的在于提供一种没有上述缺点的方法且因此提供一种制备高产率的3,5-双(氟烷基)吡唑衍生物的路径。
上述目的通过一种制备式(Ia)和(Ib)的3,5-双(氟烷基)吡唑衍生物的方法而实现，
其中，
R1和R3各自独立地选自C1-C6-卤代烷基；
R2选自H、F、Cl、Br、COOH、(C＝O)OR4、CN和(C＝O)NR4R5；
R4和R5各自独立地选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基或C7-19-烷基芳基，或
R4和R5可与它们所连接的氮原子一起形成一个五元或六元环；
其特征在于在步骤(A)中，式(II)的氟烷基酯、硫酯或酰胺，
其中
Z选自O、S、N-R4；
R4如上述所定义；
R6选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基或C7-19-烷基芳基，或
R4和R6可与它们所连接的氮原子一起形成一个五元或六元环；
R1如上述所定义；
与式(III)的化合物在碱的存在下反应，
其中基团R2、R3、R4和R5如上述所定义，
R7和R8各自独立地选自H、C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基或C7-19-烷基芳基
或R7和R8可形成一个四元、五元或六元环；
得到式(IV)的化合物，
其中R1、R2、R3、R7和R8如上述所定义，
以及然后在步骤(B)中在酸的存在下环化得到式(Ia)和(Ib)的化合物。
令人惊讶地，可在本发明的条件下制备具有良好产率且高纯度的式(Ia)和(Ib)的吡唑，这意味着本发明的方法克服了现有技术中如前所述的制备方法的上述缺点。
优选本发明的方法，其中式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)和(IV)化合物的基团的定义如下所定义：
R1和R3各自独立地选自二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基和1,1,1-三氟丙-2-基；
R2选自H、Cl、COOH、COOCH3、COOC2H5、COOC3H7、CN和CON(CH3)2、CON(C3H7)2；
Z选自O、S、N-R4；
R4选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、苯基乙基、C7-19-烷基芳基、甲苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基；
R6选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、苯基乙基、C7-19-烷基芳基、甲苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基或
R4和R6与它们所连接的氮原子一起形成一个哌啶或吗啉环；
R7和R8各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、异丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、苯基乙基、C7-19-烷基芳基、甲苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基，或
R7和R8形成一个五元或六元环。
特别优选本发明的方法，其中式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)和(IV)化合物的基团的定义如下所定义：
R1和R3各自独立地选自三氟甲基、二氟甲基、二氟氯代甲基、五氟乙基；
R2选自H、F、Cl、Br、COOH、COOCH3、CN；
Z选自O、S、N-R4；
R4选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、异丁基、环丙基、苯基、苄基、甲苯基；
R6选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、异丁基、环丙基、苯基、苄基、甲苯基或
R4和R6与它们所连接的氮原子一起形成一个哌啶或吗啉环；
R7和R8各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、异丁基、环丙基、苯基、苄基、甲苯基或
R7和R8形成一个五元或六元环。
非常特别优选本发明的方法，其中式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)和(IV)化合物的基团的定义如下所定义：
R1和R3各自独立地选自CF2H和CF3，
R2为H，
Z为O，
R6选自甲基或乙基，
R7和R8各自独立地选自H、甲基、苯基。
特别优选本发明的方法，其中式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)和(IV)化合物的基团的定义如下所定义：
R1和R3各自独立地选自CF2H和CF3，
R2为H，
Z为O，
R6选自甲基或乙基，
R7和R8为苯基。
一般定义
在本发明的上下文中，除非另有定义，术语卤素(Hal)包含选自以下组的元素：F、Cl、Br和I，优选F、Cl和Br，更优选氟和氯。
任选取代的基团可为单取代或多取代的，其中在多取代的情况下，取代基可相同或不同。
卤代烷基：具有1至6个并优选1至3个碳原子(如上所述)的直链或支链烷基，其中这些基团中的一些或所有氢原子可由如上所述的卤素原子替代，例如(但不限于)C1-C3-卤代烷基如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基和1,1,1-三氟丙-2-基。除非另有定义，该定义还适用于作为复合取代基的一部分的卤代烷基，例如卤代烷基氨基烷基等。优选烷基由一个或多个卤素原子取代，例如三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CHF2)、CF3CH2、CF2Cl或CF3CCl2。
除非另有定义，在本发明的上下文中的烷基为直链或支链饱和烃基。C1-C12-烷基的定义涵盖此处对烷基所定义的最宽范围。具体而言，该定义涵盖例如以下含义：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、异丁基、正戊基、正己基、1,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、正庚基、正壬基、正癸基、正十一烷基或正十二烷基。
环烷基：具有3至8个并优选3至6个碳环原子的单环饱和烃基，例如(但不限于)环丙基、环戊基和环己基。除非另有定义，该定义还适用于作为复合取代基的一部分的环烷基，例如环烷基烷基等。
除非另有定义，在本发明的上下文中的芳基为芳族烃基。C6-18-芳基的定义涵盖此处对具有6至18个骨架原子的芳基所定义的最宽范围。具体而言，该定义涵盖以下含义：例如苯基、萘基和蒽基。
除非另有定义，在本发明的上下文中的芳基烷基(芳烷基)为具有由芳基取代的C1-8-亚烷基链的烷基。C7-19-芳烷基的定义涵盖此处对骨架和亚烷基链中具有总共7至19个原子的芳基烷基所定义的最宽范围。具体而言，该定义涵盖例如苄基和苯基乙基的含义。
除非另有定义，在本发明的上下文中的烷基芳基(烷芳基)为具有由烷基取代的C1-8-亚烷基链的芳基。C7-19-烷基芳基的定义涵盖此处对骨架和亚烷基链中具有总共7至19个原子的烷基芳基所定义的最宽范围。具体而言，该定义涵盖例如以下含义：甲苯基或2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基。
在本发明的上下文中所使用的术语中间体描述了出现于本发明方法中的为了进一步化学处理而制备并在其中被消耗或使用以转化成另一种物质的物质。中间体通常被分离并中间储存或无需事先分离而用于随后的反应步骤。术语中间体还包括通常不稳定的和短寿命的中间体，其在多级反应(阶段反应)中瞬间产生并且在反应过程的能量分布中可分配为局部最小值。
本发明的化合物可作为任何不同的可能的同分异构体形式(特别是立体异构体)的混合物而存在，例如E和Z同分异构体，苏式和赤式异构体以及旋光异构体，但是如果合适还有互变异构体。同时公开并要求保护E和Z异构体，同样还有苏式和赤式异构体，以及旋光异构体，这些异构体的任何混合物，以及它们的可能的互变异构体形式和盐。
本发明还提供式(IV)的中间体及其盐
其中
R1和R3各自独立地选自C1-C6-卤代烷基；
R2选自H、F、Cl、Br、COOH、(C＝O)OR4、CN和(C＝O)NR4R5；
R4和R5各自独立地选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基或C7-19-烷基芳基，或
R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成一个五元或六元环；
R7和R8各自独立地选自H、C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基或C7-19-烷基芳基，或
R7和R8形成一个五元或六元环。
在本发明的优选的实施方案中，式(IV)中的基团如下所定义：
R1和R3各自独立地选自二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基和1,1,1-三氟丙-2-基；
R2选自H、Cl、COOH、COOCH3、COOC2H5、COOC3H7、CN和CON(CH3)2、CON(C2H5)2；
R7和R8各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、异丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、苯基乙基、C7-19-烷基芳基、甲苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基或
R7和R8形成一个五元或六元环。
在本发明的特别优选的实施方案中，式(IV)中的基团如下所定义：
R1和R3各自独立地选自三氟甲基、二氟甲基、二氟氯代甲基、五氟乙基；
R2选自H、F、Cl、Br、COOH、COOCH3、CN；
R7和R8各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、异丁基、环丙基、苯基、苄基、甲苯基或其中R7和R8可形成一个五元或六元环。
在本发明的非常特别优选的实施方案中，式(IV)中的基团如下所定义：
R1和R3各自独立地选自CF2H和CF3，
R2为H，
R7和R8各自独立地选自H、甲基、苯基。
本发明还提供式(III)的中间体及其盐，
其中
R3选自C1-C6-卤代烷基；
R2选自H、F、Cl、Br、COOH、(C＝O)OR4、CN和(C＝O)NR4R5；
R4和R5各自独立地选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基或C7-19-烷基芳基，或
R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成一个五元或六元环；
R7和R8各自独立地选自H、C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基或C7-19-烷基芳基，或
R7和R8形成一个四元、五元或六元环。
在本发明的优选的实施方案中，式(III)中的基团如下所定义：
R3选自二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基和1,1,1-三氟丙-2-基；
R2选自H、Cl、COOH、COOCH3、COOEt、COOC3H7、CN和CONMe2、CONEt2；
R7和R8各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、异丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、苯基乙基、C7-19-烷基芳基、甲苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基，或
R7和R8形成一个五元或六元环。
在本发明的特别优选的实施方案中，式(III)中的基团如下所定义：
R3选自三氟甲基、二氟甲基、二氟氯代甲基、五氟乙基；
R2选自H、F、Cl、Br、COOH、COOMe、CN；
R7和R8各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、异丁基、环丙基、苯基、苄基、甲苯基或
R7和R8形成一个五元或六元环。
在本发明的非常特别优选的实施方案中，式(III)中的基团如下所定义：
R3各自独立地选自CF2H和CF3，
R2为H，
R7和R8各自独立地选自H、甲基、苯基。
特别优选式(III)中的以下基团：
R3各自独立地选自CF2H和CF3，
R2为H，
R7和R8各自独立地选自苯基。
方法说明
方案1:
步骤(A)
在步骤(A)中，式(II)的氟烷基酯、硫酯或酰胺与式(III)的腙或吖嗪在碱的存在下反应得到式(IV)的化合物(方案1)。通式(II)的化合物优选为二氟乙酸乙酯、三氟乙酸乙酯、二氟氯代乙酸乙酯、N,N-二甲基三氟乙酰胺。所述化合物为市售可得的。式(III)的化合物为新的且可根据方案2由酮(V)(其中R2和R3如上述所定义)和肼或腙(VI)(其中R7和R8如上述所定义)反应而制备。
方案2:
式(V)的化合物的反应和(III)的制备在-20℃至+70℃，优选在-10℃至+70℃，特别优选在0℃至50℃的温度和大气压下进行(方案2)。
1摩尔的式(V)的化合物与0.8至2摩尔，优选0.9至1.5摩尔，特别优选1至1.5摩尔的式(VI)的化合物反应。特别优选(V)与(VI)的比例为1:1。
反应时间不是关键的且可根据批次大小和温度在几分钟至几小时之间的范围内选择。
合适的溶剂为，例如脂族、脂环族或芳族烃，例如石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氢化萘；以及卤代烃，例如氯苯、二氯苯；醚类，例如二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二氧六环、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；腈类，例如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈或苄腈；酰胺类，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮；亚砜类，例如二甲基亚砜；或砜类，例如环丁砜；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇。特别优选例如THF、乙腈、醚类、甲苯、氯苯、正己烷、环己烷或甲基环己烷、乙醇，并且非常特别优选例如乙腈、THF、甲基叔丁基醚或乙醇。
式(II)和(III)的化合物的反应以及(IV)的制备在-20℃至+70℃，优选在-10℃至+60℃，特别优选在0℃至50℃的温度和大气压下进行(方案1)。
1摩尔的本发明的式(III)的化合物与0.8至3摩尔，优选0.9至2摩尔，特别优选1至2摩尔的式(II)的化合物反应。
反应在碱的存在下进行。优选有机碱，例如三烷基胺、吡啶、烷基吡啶、磷腈和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳烯(DBU)；碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属碳酸盐(Na2CO3、K2CO3)；和醇盐，例如NaOMe、NaOEt、NaOtBu、KOtBu；或KF、NaH、甲基锂、丁基锂、六甲基二硅氮烷、二异丙基酰胺锂(LDA)并特别优选NaH、NaOMe、NaOtBu、KOtBu。
在本发明的方法中，对于式(III)的化合物消耗1至2摩尔的碱。
合适的溶剂为，例如脂族、脂环族或芳族烃，例如石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氢化萘；以及卤代烃，例如氯苯、二氯苯；醚类，例如二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二氧六环、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；腈类，例如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈或苄腈；酰胺类，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮；亚砜类，例如二甲基亚砜；或砜类，例如环丁砜。特别优选例如THF、乙腈、醚类、甲苯、氯苯、正己烷、环己烷或甲基环己烷，以及非常特别优选例如乙腈、THF、甲基叔丁基醚。式(IV)的化合物可有利地以盐的形式(例如钠盐或钾盐)分离。
步骤(B)
环化步骤(B)通常在不改变溶剂和不需要分离式(IV)化合物的情况下进行。式(IV)的化合物在酸的条件下环化。
优选无机酸，例如H2SO4、HCl、HSO3Cl、HF、HBr、HI、H3PO4或有机酸，例如CF3COOH、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸。
根据本发明，每1摩尔的式(IV)的化合物使用0.1至2摩尔，优选0.5至1.5摩尔的酸。如果在步骤(B)使用式(IV)化合物的盐，则需要酸从该盐中释放出中性化合物。在本发明的方法中，环化是在–20℃至+80℃，优选在–10℃至+60℃，特别优选在–10℃至50℃的温度和大气压下进行。反应时间不是关键的且可根据批次大小在相对宽的范围内选择。
所释放出的酮或醛R7COR8可在大部分情况下重复利用。
优选在相同的溶剂中且不需分离中间体的情况下进行本发明方法的所有反应步骤。
然后，可将式(I)的化合物(R2对应于COOR5或CN)转化成式(I)的吡唑酸(R2对应于COOH)。
本发明的化合物(Ia)和(Ib)用于制备活性杀真菌成分。
在以下实施例中进一步描述本发明的方法。然而，实施例不应以限制性的方式解读。
中间体化合物的表征：
实施例1
4-[(二苯基亚甲基)腙]-1,1,5,5-四氟戊-2-烯-2-醇钾(IV-1)
在1小时内，向10.8g(40mmol)的1-(1,1-二氟丙-2-亚基)-2-(二苯基亚甲基)肼和10.2g的二氟乙酸乙酯于150ml的甲基叔丁基醚中的混合物中加入9.06g的叔丁醇钾，并将混合物在40℃下搅拌18小时。将混合物冷却至20℃，将沉淀物滤出并用10ml的甲基叔丁基醚洗涤。制得13.1g的白色固体产物。
19Fδ:-119.35(d,2F,J＝57Hz),-120.65(dd,2F,J＝56Hz,2Hz.)ppm.
1H NMRδ:7.6-7.40(m,1H),7.36-7.40(m,2H),7.60(m,2H),7.36–7.40(m,1H),7.36–7.40(m,2H),7.24(m,2H),7.79(t,1H),5.17(m,1H),5.75(t,1H)ppm.
13Cδ:114.9(dt,1H),171.4(t,1H),82.1(d,1H),155.6(t,1H),112.8(dt,1H),156.1(s,1H),140.4(s,1H),130.4(d,2H),128.1(d,2H),128.8(d,1H),136.8(s,1H),128.7(d,2H),128.6(d,2H),129.2(d,1H)ppm.
实施例2
4-[(二苯基亚甲基)腙]-1,1,1,5,5-五氟戊-2-烯-2-醇钾(IV-2)
在一个小时内，向11.6g(40mmol)的1-(1,1,1-三氟丙-2-亚基)-2-(二苯基亚甲基)肼和10.2g的二氟乙酸乙酯于150ml的甲基叔丁基醚中的混合物中加入9.06g的叔丁醇钾，并将混合物在40℃下搅拌18小时。将混合物冷却至20℃，将沉淀物滤出并用10ml的甲基叔丁基醚洗涤。制得13.4g的白色固体产物。
实施例3
1-(二苯基亚甲基)-2-(1,1,1-三氟丙-2-亚基)肼(IV-3)
将苯甲酮腙(2g,10.2mmol)和1,1,1-三氟丙酮(1.2g，于10ml的乙醇中)的混合物在40℃下搅拌4小时并将混合物用100ml甲基叔丁基醚稀释。有机相用水洗涤、经MgSO4干燥并减压浓缩。产物为黄色油状物(2.93g,98％)。
1H NMRδ:7.69-7.63(m,2H),7.47-7.33(m,6H),7.21-7.13(m,2H),2.08(s,3H)ppm.
13Cδ:159.8,148.2(q,JC-F＝34Hz),137.2,134.0,132.4,130.5,129.5,128.9,128.3,128.1,120.4(q,JC-F＝276Hz),12.8.
19Fδ:-72.3(s,3F).
实施例4
1-(1,1-二氟丙-2-亚基)-2-(二苯基亚甲基)肼(IV-4)
将(320g,1.63mol)苯甲酮腙和(153g,1.63mol)1,1-二氟丙酮于3L乙醇中的混合物在40℃下搅拌3小时。
向混合物中加入80g的NaHCO3并将悬浮液搅拌1小时并过滤。将滤液减压浓缩。制得444g的纯度为94-95％的黄色油状物。产率(93-95％)。
1H NMRδ:7.70-7.62(m,2H),7.46-7.30(m,6H),7.20-7.10(m,2H),5.92(t,1H,J＝56Hz),2.04(s,3H).
13Cδ:160.1,154.5(t,JC-F＝32Hz),137.4,134.4,132.4,130.4,129.3,128.8,128.3,128.1,114.4(t,JC-F＝239Hz),11.0.
19Fδ:-120.1(d,2F,J＝55Hz).
实施例5
3-[(二苯基亚甲基)肼亚基]-4,4-二氟丁酸乙酯(IV-5)
将(1.96g,10mmol)苯甲酮腙和(1.73g,10mmol)4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯于20ml乙醇中的混合物在40℃下搅拌5小时并将混合物减压浓缩。制得熔点为122℃至123℃的固体(3.26g,95％)。
1H NMRδ:7.70-7.3(m,10H),7.22(t,1H,J＝56Hz),3.85(q,2H),1.85(s,2H),1.2(t,3H)ppm.
M/Z＝344.
终产物的表征：
实施例6
3,5-双(二氟甲基)吡唑(Ia/b-1)
将34.8g(0.1mol)的4-[(二苯基亚甲基)腙]-1,1,5,5-四氟戊-2-烯-2-醇钾溶于100ml的水中并然后加入20ml的HCl(d 1.19)以使溶液的pH调至1。将混合物在50℃下搅拌3小时并将产物用300ml的甲基叔丁基醚萃取。有机相用水洗涤，经MgSO4干燥并减压浓缩。残余物在15毫巴的减压下蒸馏。收集沸点为135℃至145℃/15mbar的馏分。油状物结晶。制得16g(96％)的熔点为70-72℃的产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):12.5(br，1H)，6.77(t，2H，J＝54.8Hz),6.74(s,1H).
13Cδ:142.9,109.3(t,JC-F＝236Hz),103.2.
19Fδ:-113.2(d,4F,J＝54.4Hz).
实施例7
3-三氟甲基-5-二氟甲基吡唑(Ia/b-2)
如实施例6中所描述由4-[(二苯基亚甲基)腙]-1,1,1,5,5-五氟戊-2-烯-2-醇钾制备。
制得固体。
1H NMRδ:12.6(br,1H),6.81(s,1H),6.76(t,1H,J＝54.5Hz)ppm.
13Cδ:140.7,128.8,120.3(q,JC-F＝266Hz),108.5(t,JC-F＝237Hz),103.8ppm.
19Fδ:-61.7(s,3F),-112.9(d,2F,J＝54.7Hz)ppm.
实施例8
3,5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(Ia/b-3)
向(3.44g,10mmol)3-[(二苯基亚甲基)肼亚基]-4,4-二氟丁酸乙酯和1.02g的二氟乙酸乙酯于15ml的甲基叔丁基醚的混合物中加入1g的叔丁醇钾并将混合物在40℃下搅拌18小时。混合物冷却到20℃，将沉淀物滤出并溶于15ml的乙醇中。将2ml的HCl加入到溶液中并将混合物在50℃下搅拌3小时。将产物用50ml的甲基叔丁基醚萃取。将有机相用水洗涤，经MgSO4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱层析(乙酸乙酯/甲基环己烷)纯化。
制得1.87g(78％)的产物。
1H NMRδ:7.15(t,2H,CHF2,JH-F＝53.6Hz),4.39(q,2H,CH2,J＝7.1Hz),1.39(t,3H,CH3,J＝7.1Hz)ppm.
13C NMRδ:161.1(CO),143.8(t,CIV芳族,JC-F＝23.1Hz),111.6(CIV芳族),108.2(t,CHF2,JC-F＝238.4Hz),61.7(CH2),13.9(CH3)ppm.
19F NMRδ:-117.3(CHF2,JF-H＝53.6Hz)ppm.
实施例9
3,5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯(Ia/b-4)
将2.4g的3,5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯溶于10ml的乙醇并缓慢地混入8N的氢氧化钠水溶液(3ml)，并将混合物在室温下搅拌2小时。移除溶剂，将残余物溶于水中(10ml)并用二乙醚(10ml)萃取。在用6M HCl酸化至pH＝1后，将产物用二乙醚萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并移除溶剂。分离得到呈无色固体的3,5-二氟甲基-4-吡唑羧酸(2g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.18(t,2H,CHF2,JH-F＝53.6Hz)ppm。

Claims (11)

1.制备式(Ia)和(Ib)的3,5-双(氟烷基)吡唑衍生物的方法，
其中
R1和R3各自独立地选自C1-C6-氟烷基；
R2选自H、F、Cl、Br、COOH、(C＝O)OR4、CN和(C＝O)NR4R5；
R4和R5各自独立地选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基或C7-19-烷基芳基，或
R4和R5可与它们所连接的氮原子一起形成一个五元或六元环；
其特征在于，步骤(A)中，式(II)的氟烷基酯、硫酯或酰胺，
其中
Z选自O、S、N-R4；
R4如上述所定义；
R6选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基或C7-19-烷基芳基，或
R4和R6可与它们所连接的氮原子一起形成一个五元或六元环；
R1如上述所定义；
与式(III)的化合物在碱的存在下反应，
其中基团R2、R3、R4和R5如上述所定义，
R7和R8各自独立地选自H、C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基或C7-19-烷基芳基，
或R7和R8可形成一个四元、五元或六元环；
得到式(IV)的化合物
并且其然后在步骤(B)中在酸的存在下环化得到式(Ia)和(Ib)的化合物。
2.权利要求1的方法，其特征在于
R1和R3各自独立地选自二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、五氟乙基和1,1,1-三氟丙-2-基；
R2选自H、Cl、COOH、COOCH3、COOC2H5、COOC3H7、CN和CON(CH3)2、CON(C3H7)2；
Z选自O、S、N-R4；
R4选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、苯基乙基、C7-19-烷基芳基、甲苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基；
R6选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、苯基乙基、C7-19-烷基芳基、甲苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基，或
R4和R6与它们所连接的氮原子一起形成一个哌啶或吗啉环；
R7和R8各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、异丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、苯基乙基、C7-19-烷基芳基、甲苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基或
R7和R8形成一个五元或六元环。
3.权利要求1的方法，其特征在于
R1和R3各自独立地选自三氟甲基、二氟甲基、二氟氯代甲基、五氟乙基；
R2选自H、F、Cl、Br、COOH、COOCH3、CN；
Z选自O、S、N-R4；
R4选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、异丁基、环丙基、苯基、苄基、甲苯基；
R6选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、异丁基、环丙基、苯基、苄基、甲苯基，或
R4和R6与它们所连接的氮原子一起形成一个哌啶或吗啉环；
R7和R8各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、异丁基、环丙基、苯基、苄基、甲苯基或
R7和R8形成一个五元或六元环。
4.权利要求1或2的方法，其特征在于
R1和R3各自独立地选自CF2H和CF3，
R2为H，
Z为O，
R6选自甲基或乙基、
R7和R8各自独立地选自H、甲基、苯基。
5.权利要求1或2的方法，特征在于
R1和R3各自独立地选自CF2H和CF3，
R2为H，
Z为O，
R6选自甲基或乙基，
R7和R8为苯基。
6.式(IV)的化合物，
其中
R1和R3各自独立地选自C1-C6-卤代烷基；
R2选自H、F、Cl、Br、COOH、(C＝O)OR4、CN和(C＝O)NR4R5；
R4和R5各自独立地选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基或C7-19-烷基芳基，或
R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成一个五元或六元环；
R7和R8各自独立地选自H、C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基或C7-19-烷基芳基，或
R7和R8形成一个五元或六元环。
7.权利要求6的式(IV)的化合物，其中
R1和R3各自独立地选自二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基和1,1,1-三氟丙-2-基；
R2选自H、Cl、COOH、COOCH3、COOC2H5、COOC3H7、CN以及CON(CH3)2、CON(C2H5)2；
R7和R8各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、异丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、苯基乙基、C7-19-烷基芳基、甲苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基，或
R7和R8形成一个五元或六元环。
8.权利要求6的式(IV)的化合物，其中
R1和R3各自独立地选自三氟甲基、二氟甲基、二氟氯代甲基、五氟乙基；
R2选自H、F、Cl、Br、COOH、COOCH3、CN；
R7和R8各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、异丁基、环丙基、苯基、苄基、甲苯基或其中R7和R8可形成一个五元或六元环。
9.权利要求6的式(IV)的化合物，其中
R1和R3各自独立地选自CF2H和CF3，
R2为H，
R7和R8各自独立地选自H、甲基、苯基。
10.式(III)的化合物，
其中
R3选自CF2H和CF3；
R2为H；
R7和R8各自独立地选自H、甲基、苯基。
11.权利要求10的式(III)的化合物，其中
R3各自独立地选自CF2H和CF3，
R2为H，
R7和R8各自独立地选自苯基。
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