ES2849960T3 - Procedimiento para la preparación de 3-fluoroalquil-5-pirazolcarboxilatos y ácidos 3-fluoroalquil-5-pirazolcarboxílicos - Google Patents

Procedimiento para la preparación de 3-fluoroalquil-5-pirazolcarboxilatos y ácidos 3-fluoroalquil-5-pirazolcarboxílicos Download PDF

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Abstract

Un procedimiento para preparar 3-fluoroalquil-5-pirazolcarboxilatos (I), **(Ver fórmula)** en la que R1 se selecciona de haloalquilo C1-C6, R2 se selecciona de alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, arilo C6-18 y arilalquilo C7-18-, R3 se selecciona de H, alquilo C1-C12, bencilo, arilo C6-18 y piridilo; caracterizado porque en la etapa (A), los derivados del ácido oxálico de fórmula (II), **(Ver fórmula)** en la que R2 es como se definió anteriormente; X es F, Cl o Br; se hacen reaccionar con los compuestos de fórmula (III), **(Ver fórmula)** en la que R4 se selecciona de alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, bencilo y arilalquilo C7-18-; R1 es como se definió anteriormente; en presencia de una base para formar los compuestos de fórmula (IV). **(Ver fórmula)** en la que R1, R2, R4 son como se definió anteriormente y que en la etapa (B) en presencia de hidrazina H2N-NHR3 (III) en la que R3 es como se definió anteriormente y un ácido, la ciclación de (IV) tiene lugar para formar (I).

Description

DESCRPICIÓN
Procedimiento para la preparación de 3-fluoroalquil-5-pirazolcarboxilatos y ácidos 3-fluoroalquil-5-pirazolcarboxílicos
La presente invención se refiere a un novedoso procedimiento para la preparación de 3-fluoroalquil-5-pirazolcarboxilatos de las cetiminas y de los derivados del ácido oxálico que pueden transformarse de manera adicional en ácidos 3-fluoroalquil-5-pirazolcarboxílicos.
Los derivados del ácido polifluoroalquilpirazolilcarboxílico son precursores valiosos de los principios activos fungicidas (documentos WO 2003/070705, WO 2008/013925, WO 2003/000659, WO 2012/025557).
Los derivados del ácido pirazolcarboxílico se preparan normalmente mediante la reacción de los derivados del ácido acrílico que tienen dos grupos salientes con hidrazinas (documentos WO 2009/112157 y WO 2009/106230). El documento WO 2005/042468 desvela un procedimiento para la preparación de ésteres 2-dihaloacil-3-aminoacrílicos mediante la reacción de haluros ácidos con ésteres dialquilaminoacrílicos y la posterior ciclación de los mismos con hidrazinas de alquilo. El documento WO 2008/022777 desvela un procedimiento para la preparación de derivados del ácido 3-dihalometilpirazol-4-carboxílico mediante la reacción de las a,a-difluoroaminas en presencia de ácidos de Lewis con derivados del ácido acrílico y la posterior reacción de los mismos con alquilhidrazinas. Es difícil acceder a los 3-fluoroalquil-5-pirazolcarboxilatos por medio de esta vía.
El documento WO 03/016282 desvela un procedimiento para la preparación de carboxilatos de 3-haloalquil-5-pirazol a partir de precursores de dihidropirazol. También se conoce la preparación de carboxilatos de 3-haloalquil-5-pirazol por la cicloadición [2+3] de diazometano sustituido por haloalquilo a ésteres propiólicos (L. Mertens y col. Chem. Eur. J. 2016, 22, 9542-9545). Se describen vías adicionales para los pirazol-5-carboxilatos sustituidos en 3 en R. E. Khidre y col., J. Heterocyclic Chem., 2015, 53, 13-31.
En vista de la técnica anterior descrita anteriormente, es un objeto de la presente invención proporcionar un procedimiento que brinde una vía para obtener los derivados de 3-fluoroalquil-5-pirazolcarboxilatos en altos rendimientos.
El objeto descrito anteriormente se logró mediante un procedimiento para preparar 3-fluoroalquil-5-pirazolcarboxilatos de fórmula (I),
Figure imgf000002_0001
en la que
R1 se selecciona de haloalquilo C1-C6,
R2 se selecciona de alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, arilo C6-18 y arilalquilo C7-18-,
R3 se selecciona de H, alquilo C1-C12, bencilo, arilo C6-18- y piridilo;
caracterizado porque en la etapa (A), los derivados del ácido oxálico de fórmula (II),
Figure imgf000002_0002
en la que
R2 es como se definió anteriormente;
X es F, Cl o Br;
se hacen reaccionar con los compuestos de fórmula (III),
en la que
Figure imgf000003_0001
R4 se selecciona de alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, bencilo y arilalquilo C7-18-;
R1 es como se definió anteriormente;
en presencia de una base para formar los compuestos de fórmula (IV).
Figure imgf000003_0002
en la que
R1, R2, R4 son como se definió anteriormente
y en la etapa (B) en presencia de hidrazina H2N-NHR3 (V)
en la que R3 es como se definió anteriormente
y un ácido, la ciclación de (IV) tiene lugar para formar (I).
Se prefiere un procedimiento de acuerdo con la invención, en el que los radicales de fórmula (I), (II), (III), (IV) y (V) se definen de la siguiente manera:
R1 se selecciona de difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-difluoroetilo, 2,2-dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, tetrafluoroetilo (CF3CFH), pentafluoroetilo y 1,1,1 -trifluoroprop-2-ilo;
R2 se selecciona de metilo, etilo, propilo y f-butilo, bencilo y feniletilo-;
R3 se selecciona de H, alquilo C1-C8, arilo Ca-18, bencilo y piridilo;
R4 se selecciona de metilo, etilo, n-, iso-propilo, n-, iso-, sec- y f-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo y feniletilo-,
X es F o Cl.
Se prefiere más un procedimiento de acuerdo con la invención, en el que los radicales en la fórmula (I), (II), (III), (IV) y (V) se definen de la siguiente manera:
R1 se selecciona de trifluorometilo, difluorometilo, difluoroclorometilo y pentafluoroetilo;
R2 se selecciona de metilo y etilo;
R3 se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo, bencilo y fenilo;
R4 se selecciona de bencilo e iso-propilo;
X es Cl;
Se prefiere aún más un procedimiento de acuerdo con la invención, en el que los radicales en la fórmula (I), (II), (III), (IV) y (V) se definen de la siguiente manera:
R1 es difluorometilo, difluoroclorometilo o trifluorometilo;
R2 es metilo o etilo;
R3 se selecciona de H, metilo, etilo, bencilo y fenilo;
R4 es iso-propilo o bencilo;
X es Cl.
Se prefiere mucho más un procedimiento de acuerdo con la invención, en el que los radicales en la fórmula (I), (II), (III), (IV) y (V) se definen de la siguiente manera:
R1 es difluorometilo o trifluorometilo;
R2 es metilo o etilo;
R3 se selecciona de H, metilo y fenilo;
R4 es bencilo;
X es Cl.
De manera sorprendente, los pirazoles de fórmula (I) pueden prepararse en las condiciones de la invención con buenos rendimientos y en alta pureza, lo cual significa que los procedimientos de acuerdo con la invención supera las desventajas mencionadas anteriormente de los procedimientos de preparación descritos en la técnica anterior.
Un aspecto adicional de la presente invención son los compuestos de fórmula (I)
Figure imgf000004_0001
en la que
R1 es CF2H;
R2 es metilo o etilo y
R3 es metilo o fenilo.
Un aspecto adicional de la presente invención son los compuestos de fórmula (IV)
Figure imgf000004_0002
en la que
R1 es difluorometilo o trifluorometilo;
R2 es metilo o etilo;
R4 es /so-propilo o bencilo.
Definiciones generales
Haloalquilo: grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen 1 a 6 y preferentemente 1 a 3 átomos de carbono, en los que algunos o todos los átomos de hidrógeno en estos grupos pueden reemplazarse por átomos de halógeno como se especificó anteriormente, por ejemplo (pero sin limitación) haloalquilo C1-C3 tal como clorometilo, bromometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1 -cloroetilo, 1-bromoetilo, 1 -fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro,2-difluoroetilo, 2,2-dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, pentafluoroetilo y 1,1,1 -trifluoroprop-2-ilo.
Los grupos alquilo en el contexto de la presente invención, a menos que se defina de manera diferente, son grupos hidrocarbilo saturados lineales o ramificados. La definición alquilo C1-C12 abarca el intervalo más amplio definido en el presente documento para un grupo alquilo. Específicamente, esta definición abarca, por ejemplo, los significados de metilo, etilo, n-, isopropilo, n-, iso-, sec-y t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 1,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, n-heptilo, nnonilo, n-decilo, n-undecilo o n-dodecilo.
Cicloalquilo: grupos hidrocarbilo monocíclicos saturados que tienen 3 a 8 y preferentemente 3 a 6 miembros en el anillo de carbono, por ejemplo (pero sin limitación) ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Esta definición también se aplica al cicloalquilo como parte de un sustituyente compuesto, por ejemplo, cicloalquilalquilo, etc., a menos que se defina en otro lado.
Los grupos arilo en el contexto de la presente invención son hidrocarburos aromáticos. La definición de arilo C6-18 abarca el intervalo más amplio definido en el presente documento para un grupo arilo que tiene 6 a 18 átomos de carbono del esqueleto. La definición abarca, por ejemplo, fenilo, naftilo y antracenilo.
Los grupos arilalquilo- (grupos aralquilo) en el contexto de la presente invención son grupos alquilo que están sustituidos por grupos arilo. La definición de grupo aralquilo C7-18 abarca el intervalo más amplio definido en el presente documento para un grupo arilalquilo que tiene un total de 7 a 18 átomos de carbono en el esqueleto aromático y la cadena de alquileno. Esta definición abarca, por ejemplo, los significados de bencilo y feniletilo.
Descripción del procedimiento
El procedimiento se ilustra en el Esquema 1:
Figure imgf000005_0001
Etapa (A)
En la etapa (A) se hace reaccionar los derivados del ácido oxálico de fórmula (II) en presencia de una base, con las cetiminas de fórmula (III).
Los compuestos preferidos de fórmula (II) son cloruro de metiloxialilo y cloruro de etiloxialilo.
Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse a partir de las cetonas de acuerdo con los procedimientos de la bibliografía: por ej., Roeschenthaler y col., J.Fluorine.Chem. v. 125, n. 6, 1039-1049; Tetrahedron, 69 (2013), 3878­ 3884 y el documento WO 2015/144578.
Para el procedimiento de acuerdo con la invención, 1 a 2 moles, preferentemente 1 a 1,5 moles, más preferentemente 1 a 1,2 moles del compuesto de fórmula (II) se hacen reaccionar con 1 mol del compuesto de fórmula (III). El tiempo de reacción no es crítico y puede, de acuerdo con el tamaño del lote y la temperatura, seleccionarse dentro de un intervalo comprendido entre algunos minutos y varias horas.
Los disolventes apropiados son, por ejemplo, hidrocarburos alifáticos, alicíclicos o aromáticos, por ejemplo éter de petróleo, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno o decalina, e hidrocarburos halogenados, por ejemplo clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, dicloroetano o tricloroetano, éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, metil terc-butil éter, metil terc-amil éter, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,2-diethoxietano o anisol; nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, n- o isobutironitrilo o benzonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilformanilida, N-metilpirrolidona o hexametilfosforamida; sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido o sulfonas tales como sulfolano. Se da preferencia al THF, acetonitrilos, éteres, tolueno, xileno, clorobenceno, n-hexano, ciclohexano o metilciclohexano, y preferencia particular al acetonitrilo, THF, éter o diclorometano.
La reacción del compuesto (111) y (II) de acuerdo con la invención se efectúa a temperaturas de -5 °C a 40 °C, preferentemente a temperaturas de 2 °C a 20 °C, más preferentemente a 5 °C a 10 °C y bajo presión estándar.
La reacción se realiza en presencia de una base. Para el procedimiento de acuerdo con la invención, se usa de 1 a 2 moles, preferentemente 1,5 a 1,8 moles de la base para 1 mol de compuesto de fórmula (II).
Las bases adecuadas son las trialquilaminas (por ej., trietilaminas), base de Hünig, piridinas, alquilpiridinas (por ejemplo, metilpiridinas). Se prefieren piridina, 3-metilpiridina, etildiisopropilamina.
Los intermedios de fórmula (IV) formados pueden usarse en la etapa de ciclación sin procesamiento previo. Alternativamente, los intermedios pueden aislarse mediante etapas de procesamiento apropiadas, caracterizadas y opcionalmente purificadas adicionalmente.
Etapa (B)
De acuerdo con la invención, se usa 1 mol a 2 moles, preferentemente 1 a 1,5 moles de la hidrazina de fórmula (V) NH2-NHR3 para 1 mol del compuesto de fórmula (IV).
La ciclación en la etapa (B) del compuesto de fórmula (IV) se efectúa a temperaturas de -20 °C a 50 °C, preferentemente a temperaturas de 0 °C a 40 °C, más preferentemente 20 °C y bajo presión estándar.
El tiempo de reacción no es crítico y puede, de acuerdo con el tamaño del lote, seleccionarse dentro de un intervalo relativamente amplio.
Normalmente, la etapa de ciclación (B) se efectúa sin cambiar el disolvente.
La ciclación del compuesto de fórmula (IV) avanza en condición ácida.
Los ácidos minerales adecuados son por ejemplo H2SO4, HCl, HF, HBr, HI, H3PO4 o a los ácidos orgánicos, por ejemplo, CF3COOH, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico.
De acuerdo con la invención, se usa 0,1 moles a 2 moles, preferentemente 0,1 a 1,5 moles del ácido para 1 mol del compuesto de fórmula (IV).
Los disolventes apropiados son, por ejemplo, hidrocarburos alifáticos, alicíclicos o aromáticos, por ejemplo éter de petróleo, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno o decalina, e hidrocarburos halogenados, por ejemplo, clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, dicloroetano o tricloroetano, éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, metil terc-butil éter, metil terc-amil éter, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano o anisol; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol butanol, nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, n- o isobutironitrilo o benzonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilformanilida, N-metilpirrolidona o hexametilfosforamida; sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido o sulfonas tales como sulfolano. Se da preferencia al acetonitrilo, etanol, tolueno, xileno, clorobenceno, n-hexano, ciclohexano o metilciclohexano, y preferencia particular al acetonitrilo, etanol, THF, tolueno o xileno. Después de que haya finalizado la reacción, por ejemplo, los disolventes se retiran y el producto se aísla por filtración, o primero se lava el producto con agua y se extrae, la fase orgánica se retira y el disolvente se retira bajo presión reducida.
Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse en ácidos pirazolcarboxílicos de fórmula (VI) mediante hidrólisis (Esquema 2).
Esquema 2:
Figure imgf000006_0001
Un aspecto adicional de la presente invención es, por lo tanto, un procedimiento para preparar ácidos 3-fluoroalquil-5-pirazol (VI),
Figure imgf000007_0001
en la que
R1 se selecciona de haloalquilo C1-C6; y
R3 se selecciona de H, alquilo C1-C12, bencilo, arilo Ca-18 y piridilo;
que comprende
(i) el procedimiento para preparar los 3-fluoroalquil-5-pirazolcarboxilatos de fórmula (I), en particular los 3-fluoroalquil-5-pirazolcarboxilatos de fórmula (I) en la que R2 es igual a alquilo C1-12, y
(ii) hidrolizar los compuestos de fórmula (I) al compuesto de fórmula (VI).
La hidrólisis puede realizarse en condiciones ácidas o básicas. La reacción puede realizarse del mismo modo sin la incorporación de ácido, solamente en agua.
Para la hidrólisis ácida, se da preferencia a los siguientes ácidos minerales: H2SO4, HCl, HSO3Cl, HF, HBr, HI, H3PO4 o a los siguientes ácidos orgánicos: CF3COOH, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico. La reacción puede acelerarse mediante la incorporación de catalizadores, por ejemplo, FeCh, AlCl3, BF3, SbCl3, NaH2PO4.
La hidrólisis básica se efectúa en presencia de bases inorgánicas tales como hidróxidos de metales alcalinos, por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, carbonatos de metales alcalinos, por ejemplo, Na2OAc3, K2CO3, y acetatos de metales alcalinos, por ejemplo, NaOAc, KOAc, LIOAc y alcóxidos de metales alcalinos, por ejemplo, NaOMe, NaOEt, NaOt-Bu, KOt-Bu de bases orgánicas tales como trialquilaminas, alquilpiridinas, fosfacenos y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno (DBU). Se da preferencia a las bases inorgánicas, por ejemplo, NaOH, KOH, Na2CO3 o K2CO3.
Se da preferencia a la conversión por medio de hidrólisis básica.
La etapa del procedimiento de la invención se realiza dentro de un intervalo de temperaturas de 20 °C a 150 °C, preferentemente a temperaturas de 30 °C a 110 °C, y más preferentemente a 30 °C a 80 °C.
La etapa del procedimiento de la invención en general se realiza bajo presión estándar. Alternativamente, sin embargo, es posible trabajar con vacío o con presión elevada (por ejemplo, la reacción en un autoclave con HCl acuoso).
El tiempo de reacción puede, de acuerdo con el tamaño del lote y la temperatura, seleccionarse dentro de un intervalo comprendido entre 1 hora y varias horas.
La etapa de reacción puede realizarse en sustancia o en un disolvente. Se da preferencia a la realización de la reacción en un disolvente. Los disolventes apropiados se seleccionan, por ejemplo, del grupo que consiste en agua, alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol o butanol, hidrocarburos alifáticos y aromáticos, por ejemplo, n-hexano, benceno o tolueno, que pueden estar sustituidos por átomos de flúor o cloro, tales como cloruro de metileno, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; éteres, por ejemplo, éter dietílico, éter difenílico, metil terc-butil éter, isopropil etil éter, dioxano, diglima, dimetilglicol, dimetoxietano (DME) o THF; nitrilos tales como nitrilo de metilo, nitrilo de butilo o nitrilo de fenilo; amidas como dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidona (NMP) o mezclas de dichos disolventes, dándose preferencia particular al agua, el acetonitrilo, el diclorometano y los alcoholes (etanol).
Un aspecto adicional de la presente invención son los compuestos de fórmula (VI)
Figure imgf000007_0002
en la que
R1 es CF2H;
R3 es metilo, etilo o fenilo.
Parte experimental
Ejemplo 1
N-(1,1-difluoropropan-2-ilideno)propan-2-amina, (MI-1)
A la mezcla de difluoroacetona (94 g, 1 mol) en 500 ml de metil f-butil éter se agregaron 88 g (1,5 moles) de isopropilamina a 10 °C. Después de 1 h se agregaron 70 g (0,5 mol) de BF3*Et2O y la mezcla se agitó además durante 1 h. La solución orgánica se separó del jarabe del fondo y el disolvente se eliminó por destilación a presión atmosférica. El líquido remanente se destiló al vacío, lo que produjo 139 g de cetamina con un p. e. de 70-72°C/400 mbar.
1H RMN (400 MHz, CDCh): 85,9 (t, 1H), 3,7 (m, 1H), 1,8 (s, 3H), 1,1 (d, 6H) ppm.
19F (376 MHz, CDCh) 8 -122 (d, 2F) ppm.
Ejemplo 2
N-1,1-difluoropropan-2-ilideno-1-fenilmetanamina, (III-2).
A la mezcla de difluoroacetona (94 g, 1 mol) en 500 ml de diclorometano se agregaron 107 g (1 mol) de bencilamina lentamente a 10 °C. Después de 6 h a 20 °C, CH2Ch se eliminó por destilación a presión reducida y el líquido restante se destiló al vacío, lo que produjo 161 g de cetimina con p. e. de 80-82 °C/1,3 mbar.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 87,2-7,4 (m, 5H), 5,9 (t, 1H), 4,5 (s, 2H), 2,0 (s, 3H) ppm.
19F (376 MHz, CDCh) 8-1118 (d, 2F) ppm.
Ejemplo 3
4-(Bencilamino)-5,5-difluoro-2-oxopent-3-enoato de etilo (IV-1)
Figure imgf000008_0001
Una solución de bencil(1,1-difluoropropan-2-ilideno)amina (1 eq., 250 mg, 1,30 mmol) en diclorometano (2 ml) se enfrió hasta -20 °C. Se agregó piridina (1,05 eq., 108 mg, 0,11 ml, 1,36 mmol), seguido de una solución de monocloruro de oxalil etilo (1,03 eq., 183 mg, 0,15 ml, 1,34 mmol) en diclorometano (1 ml). La mezcla se agitó desde -20 °C hasta la temperatura ambiente durante 18 horas.
La mezcla se absorbió en diclorometano (5 ml) seguido de Et2O (10 ml). El precipitado resultante se eliminó por filtración, el filtrado se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía flash (AcOEt en ciclohexano 0 a 15 %) para producir 4-(bencilamino)-5,5-difluoro-2-oxopent-3-enoato (224 mg, 0,79 mmol, 61 %) como un aceite naranja.
RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 10,91 (s br, NH), 7,39 a 7,28 (m, 5H, Fenilo), 6,18 (t, CHF2, J = 53 Hz), 6,17 (s, CHCO), 4,66 (d, CH2NH), 4,31 (q, OCH2), 1,36 (t, OCH2CH3) ppm.
RMN 19F (CDCla, 376 MHz) : -118,9 (d, CHF2, J = 53 Hz) ppm.
RMN 13C (CDCls, 100 MHz): 180,2 (C(O)COOEt), 162,6 (C(O)OEt), 156,8 (t, CCHF2, J = 22 Hz), 136,2, 129,2, 128,3, 127,3 (Cpenilo), 111,4 (t, CHF2, J = 245 Hz), 91,4 (t, CHCO, J = 7 Hz), 62,2 (OCH2), 48,2 (CH2NH), 14,1 (OCH2CH3) ppm.
Análisis calculado para C14H15F2NO3: C, 59,36; H, 5,34; F, 13,41; N, 4,94; O, 16,94. Encontrado: C, 59,16; H, 5,36; N, 4,95.
Ejemplo 4
4-(Bencilamino)-5,5-trifluoro-2-oxopent-3-enoato de metilo (IV-2)
c f3 o
P h ^ N - " ^ ^ C O O M e
H
Una solución de bencil(1,1,1-trifluoropropan-2-ilideno)amina (1 eq., 1000 mg, 4,82 mmol) en diclorometano (10 ml) se enfrió hasta -20 °C. Se agregó piridina (1,03 eq., 391 mg, 0,4 ml, 4,95 mmol), seguido de una solución de cloruro de oxalil metilo (1,06 eq., 625 mg, 0,47 ml, 5,1 mmol) en diclorometano (6 ml). La mezcla se agitó desde -20 °C hasta la temperatura ambiente durante 18h y luego se concentró y se purificó por cromatografía flash (AcOEt en ciclohexano de 0 a 10 %), para producir 4-(bencilamino)-5,5,5-trifluoro-2-oxopent-3-enoato de metilo (680 mg, 2,37 mmol, 49 %) como un aceite incoloro.
RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 11,02 (s br, NH), 7,40 a 7,28 (m, 5H, Fenilo), 6,40 (s, CHCO), 4,64 (d, CH2NH), 3,87 (s, COOCH3) ppm.
RMN 19F (CDCl3, 376 MHz): -66,6 (s, CF 3 ) ppm.
RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): 180,3 (CHCO), 162,7 (COOMe), 152,6 (q, CCF3, J = 32,5 Hz), 135,8, 129,3, 128,5, 127,4 (Cpenilo), 119,6 (q, CF3, J = 278 Hz), 90,4 (q, CHCO, J 5 Hz), 53,1 (COOCH3), 49,0 (CH2NH) ppm.
HRMS (ESI) calculado para C-iaH-^FaNNaOs [M+Na]: 310,0661. Encontrado: 310,0635.
Ejemplo 5
3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (I-1)
FpHC,
v \\
N
l\f COOEt
Una solución de 4-(bencilamino)-5,5-difluoro-2-oxopent-3-enoato de etilo (1 eq., 520 mg, 1,78 mmol) en MeCN (4 ml) se trató con metil hidrazina (1,57 eq., 129 mg, 0,15 ml, 2,8 mmol) seguido de H2SO4 concentrado (0,511 eq., 92 mg, 0,05 ml, 0,91 mmol) bajo atmósfera inerte a temperatura ambiente.
La mezcla se agitó 1 h y luego se diluyó con diclorometano, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía flash (Et2O en pentano 0 a 40%), para producir 3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato como aceite incoloro (230 mg, 63 %).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 7,04 (t, 4-CH, J = 1 Hz), 6,66 (t, CHF2, J = 55 Hz), 4,36 (q, OCH2), 4,19 (s, CH3), 1,38 (t, OCH2CH3) ppm.
RMN 19F (CDCl3, 376 MHz): -112,1 (d, CHF2, J = 55 Hz) ppm.
RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): 159,4 (C=O), 145,1 (t, CCHF2, J = 29,8 Hz), 134,0 (CCOOEt), 110,8 (t, CHF2, J = 234 Hz), 108,7 (4-CH), 61,5 (OCH2), 40,1 (NCH3), 14,3 (OCH2CH3) ppm.
HRMS (ESI) calculado para C8H11F2N2O2 [M+H]: 205,0783. Encontrado: 205,0782.
Ejemplo 6
Ácido 3-(difluorometil)-1-metiMH-pirazol-5-carboxflico (VI-1)
F2HC
y \\
V COOH
Una mezcla de 3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (1 eq., 185 mg, 0,906 mmol) y NaOH 2N (2,01 eq., 2 M, 0,912 ml, 1,82 mmol) en EtOH (2,61 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se trató con HCl 1N hasta que el pH fue de 2-3, luego se extrajo con diclorometano. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó al vacío, para producir un sólido blanco (160 mg, 99 %) después de la trituración en pentano.
P. f.: 179,8 a 180,2 °C.
RMN 1H (d6-DMSO, 400 MHz): 13,7 (s br, COOH), 7,02 (s, 4-CH), 7,01 (t, CHF2, J = 54,4 Hz), 4,11 (s, NCH3) ppm. RMN 19F (d6-DMSO, 376 MHz): -111,6 (d, CHF2, J = 54,5 Hz) ppm.
RMN 13C (d6-DMSO, 100 MHz): 160,1 (C=O), 144,0 (t, CCHF2, J = 28,5 Hz), 134,6 (CCOOH), 110,9 (t, CHF2, J = 232 Hz), 108,4 (4-CH), 39,7 (NCH3) ppm.
Ejemplo 7
3-(d¡fluoromet¡l)-1-femMH-p¡razol-5-carbox¡lato de etilo (I-2)
Figure imgf000010_0001
Una solución de 4-(bencilamino)-5,5-difluoro-2-oxopent-3-enoato de etilo (1 eq., 420 mg, 1,44 mmol) en MeCN (4 ml) se trató con fenil hidrazina (1,47 eq., 228 mg, 0,21 ml, 2,12 mmol) seguido de H2SO4 concentrado (0,506 eq., 73,6 mg, 0,04 ml, 0,728 mmol) bajo atmósfera inerte. La mezcla se sometió a reflujo durante la noche. Se agregó diclorometano (20 ml), la mezcla se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía flash (AcOEt en ciclohexano 0 a 2 %), para dar 310 mg de aceite naranja.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 7,50 a 7,41 (m, 5H, CFenilo), 7,24 (s, 4-CH), 6,76 (t, CHF2, J = 54,9 Hz), 4,26 (q, OCH2), 1,26 (t, OCH2CH3) ppm.
RMN 19F (CDCl3, 376 MHz): -112,2 (d, CHF2, J = 54,6 Hz) ppm.
RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): 158,4 (C=O), 146,8 (t, CCHF2, J = 30 Hz), 139,8 (NCFenilo), 135,0 (CCOOEt), 129,2, 128,7, 126,0 (CFenilo), 110,7 (t, CHF2, J = 234 Hz), 109,6 (4-CH), 61,6 (OCH2), 13,9 (OCH2CH3) ppm.
HRMS (ESI) calculado para C13H13F2N2O2 [M+H]: 267,0940. Encontrado: 267,0918.
Ejemplo 8
Ácido 3-(difluorometM)-1-femMH-pirazol-5-carboxílico (VI-2)
Figure imgf000010_0002
Una mezcla de 3-(difluorometil)-1-fenil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (1 eq., 160 mg, 0,601 mmol) y NaOH 2N (1,83 eq., 2 M, 0,55 ml, 1,1 mmol) en EtOH (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se acidificó con HCl 1N hasta que el pH fue de 2-3, luego se extrajo con diclorometano. La fase orgánica combinada se lavó (salmuera), se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó al vacío, para producir un sólido marrón (160 mg) después de la trituración en pentano. P. f.: 132,7 a 133,5 °C.
RMN 1H (d6-DMSO, 400 MHz): 13,6 (COOH), 7,50 (m, 5H, CFenilo), 7,25 (s, 4-CH), 7,13 (t, CHF2, J = 54 Hz) ppm. RMN 19F (d6-DMSO, 376 MHz): -112,2 (d, CHF2, J = 53,7 Hz) ppm.
RMN 13C (d6-DMSO, 100 MHz): 159,3 (COOH), 146,0 (t, CCHF2, J = 29 Hz), 139,7 (NCFenilo), 135,9 (CCOOH), 128,9, 128,7, 125,9 (CFenilo), 110,9 (t, CHF2, J = 233 Hz), 109,5 (4-CH) ppm.
Análisis calculado para C11H8F2N2O2: C, 55,47; H, 3,39; F, 15,95; N, 11,76; O, 13,43. Encontrado: C, 55,97; H, 3,54; N, 11,61.
Ejemplo 9
1-MetN-3-(tnfluorometM)-1H-pirazol-5-carboxNato de metilo (I-3)
FoC.
N'' V
N' COOMe
Una solución de 4-(bencilamino)-5,5,5-trifluoro-2-oxopent-3-enoato de metilo (1 eq., 150 mg, 0,47 mmol) en MeCN (4 ml) se trató con metil hidrazina (1,59 eq., 34,4 mg, 40 pl, 0,747 mmol) seguido de H2SO4 concentrado (0,503 eq., 23,9 mg, 13 pl, 0,237 mmol) bajo atmósfera inerte a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 90 °C durante 1 h y se retiró del baño de aceite durante 5 min. Se agregó piridina (8,02 eq., 298 mg, 305 pl, 3,77 mmol), seguido de sOCl2 (2,05 eq., 114 mg, 70 pl, 0,965 mmol). La mezcla se agitó 30 min. Patrón interno: fluorobenceno (1,13 eq., 51 mg, 50 pl, 0,531 mmol). Rendimiento de Rm N 19F: >99 %.
Ejemplo 10
MetiM-Feml-3-(tnfluorometM)-1H-pirazol-5-carboxMato (I-4)
Figure imgf000011_0001
Una solución de 4-(bencilamino)-5,5,5-trifluoro-2-oxopent-3-enoato de metilo (1 eq., 500 mg, 1,74 mmol) en MeCN (4 ml) se trató con fenil hidrazina (1,51 eq., 283 mg, 0,26 ml, 2,62 mmol) seguido rápidamente de H2SO5 concentrado (0,523 eq., 92 mg, 0,05 ml, 0,91 mmol) bajo atmósfera inerte a temperatura ambiente. Se sometió a reflujo la mezcla durante 2 días y se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se agregó piridina (7,81 eq., 1075 mg, 1,1 ml, 13,6 mmol), seguido de una lenta adición de SOCh (1,98 eq., 410 mg, 0,25 ml, 3,45 mmol) a través de una jeringa. La mezcla se agitó 30 min.
La mezcla se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía flash (Et2O en pentano 0 a 5 %), para dar 370 mg de sólido (aproximadamente 80 % en peso = 300 mg, 64 %).
HRMS (ESI) calculado para C12H10F3N2O2 [M+H]: 271,0689. Encontrado: 271,0697.
Ejemplo 11
Ácido 1-feml-3-(tnfluorometM)-1H-pirazol-5-carboxflico (VI-3)
Figure imgf000011_0002
Una mezcla de 1-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (1 eq., 170 mg, 0,503 mmol) y NaOH 2N (2,19 eq., 2 M, 0,55 ml, 1,1 mmol) en EtOH (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se trató con HCl 1N hasta que el pH fue de 2-3, luego se extrajo con diclorometano. La fase orgánica combinada se lavó (salmuera), se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó al vacío, para producir un sólido marrón. P. f.: 155-165 °C (se observó degradación).
RMN 1H (d6-DMSO, 400 MHz): 13,7 (s br, COOH), 7,52 (m, 5H, CHrenilo), 7,50 (4-CH) ppm.
RMN 19F (d6-DMSO, 376 MHz): -60,9 (s, CF3) ppm.
RMN 13C (d6-DMSO, 100 MHz): 158,9 (COOH), 141,0 (q, CCF3, J = 38 Hz), 139,4 (N-1 Crenilo), 136,4 (CCOOH), 129,3, 128,7, 126,0 (2-6CFenilo), 120,9 (q, CF3, J = 269 Hz), 110,1 (4-CH) ppm.
HRMS (ESI) calculado para C11H8F3N2O2 [M+H]: 257,0532. Encontrado: 257,0536.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para preparar 3-fluoroalquil-5-pirazolcarboxilatos (I),
en la que
Figure imgf000012_0001
R1 se selecciona de haloalquilo C1-C6,
R2 se selecciona de alquilo C1-12, cicloalquilo C3.8, arilo Ca-18 y arilalquilo C7-18-, R3 se selecciona de H, alquilo C1-C12, bencilo, arilo Ca-18 y piridilo; caracterizado porque en la etapa (A), los derivados del ácido oxálico de fórmula (II),
en la que
Figure imgf000012_0002
R2 es como se definió anteriormente;
X es F, Cl o Br;
se hacen reaccionar con los compuestos de fórmula (III),
Figure imgf000012_0003
en la que
R4 se selecciona de alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, bencilo y arilalquilo C7-18-; R1 es como se definió anteriormente;
en presencia de una base para formar los compuestos de fórmula (IV).
Figure imgf000012_0004
en la que
R1, R2, R4 son como se definió anteriormente
y que en la etapa (B) en presencia de hidrazina H2N-NHR3 (III)
en la que R3 es como se definió anteriormente
y un ácido, la ciclación de (IV) tiene lugar para formar (I).
2. El procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 1, caracterizado porque
R1 se selecciona de difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1-fluoroetilo, 2 -fluoroetilo, 2 ,2 -difluoroetilo, 2 ,2 ,2 -trifluoroetilo, 2 -cloro-2 -fluoroetilo, 2 -difluoroetilo, 2 ,2 -dicloro-2 -fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, tetrafluoroetilo (CF3CFH), pentafluoroetilo y 1,1,1 -trifluoroprop-2-ilo;
R2 se selecciona de metilo, etilo, propilo y f-butilo, bencilo y feniletilo-;
R3se selecciona de H, alquilo C1-C8, arilo Ca-18, bencilo y piridilo;
R4 se selecciona de metilo, etilo, n-, /so-propilo, n-, /so-, sec- y f-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo y feniletilo-,
X es F o Cl.
3. El procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 1, caracterizado porque
R1 se selecciona de trifluorometilo, difluorometilo, difluoroclorometilo y pentafluoroetilo;
R2se selecciona de metilo y etilo;
R3se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo, bencilo y fenilo;
R4se selecciona de bencilo e /so-propilo;
X es Cl.
4. El procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 1, caracterizado porque
R1 es difluorometilo, difluoroclorometilo o trifluorometilo;
R2es metilo o etilo;
R3 se selecciona de H, metilo, etilo, bencilo y fenilo;
R4 es /so-propilo o bencilo;
X es Cl.
5. El procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 1, caracterizado porque
R1 es difluorometilo o trifluorometilo;
R2es metilo o etilo;
R3 se selecciona de H, metilo y fenilo;
R4 es bencilo;
X es Cl.
6. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la base en la etapa (A) se selecciona de piridina, 3-metilpiridina y etildiisopropilamina.
7. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 , en el que el ácido en la etapa (B) se selecciona de H2SO4, HCl, HF, HBr, HI, H3PO4, CH3COOH, CF3COOH, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico y ácido trifluorometanosulfónico.
8. Un procedimiento para preparar ácidos 3-fluoroalquil-5-pirazol (VI),
Figure imgf000013_0001
en la que
R1 se selecciona de haloalquilo C1-C6,
R3se selecciona de H, alquilo C1-C12, bencilo, arilo Ca-18 y piridilo;
que comprende
(i) el procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y
(ii) hidrolizar los compuestos de fórmula (I) al compuesto de fórmula (VI).
9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8 en el que la reacción se realiza en condiciones básicas, preferentemente con NaOH, KOH, Na2CO3 o K2CO3 como base.
10. Los compuestos de Fórmula (IV)
Figure imgf000014_0001
en la que
R1 es difluorometilo o trifluorometilo;
R2es metilo o etilo;
R4 es /so-propilo o bencilo.
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