TWI749065B - 製備3-氟烷基-5-吡唑羧酸酯及3-氟烷基-5-吡唑羧酸之方法 - Google Patents

製備3-氟烷基-5-吡唑羧酸酯及3-氟烷基-5-吡唑羧酸之方法 Download PDF

Info

Publication number
TWI749065B
TWI749065B TW106132051A TW106132051A TWI749065B TW I749065 B TWI749065 B TW I749065B TW 106132051 A TW106132051 A TW 106132051A TW 106132051 A TW106132051 A TW 106132051A TW I749065 B TWI749065 B TW I749065B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
benzyl
methyl
ethyl
formula
patent application
Prior art date
Application number
TW106132051A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201823212A (zh
Inventor
塞爾吉 佩濟諾克
尚 皮耶 沃爾斯
弗雷德里克 勒魯
艾蒂安 施密特
Original Assignee
德商拜耳作物科學股份有限公司
法國國家研究科學中心
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 德商拜耳作物科學股份有限公司, 法國國家研究科學中心 filed Critical 德商拜耳作物科學股份有限公司
Publication of TW201823212A publication Critical patent/TW201823212A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI749065B publication Critical patent/TWI749065B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/08—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/02—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of compounds containing imino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/04—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/06—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C251/08—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton being acyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明關於一種從酮亞胺(ketimine)和草酸衍生物製備3-氟烷基-5-吡唑羧酸酯之新穎方法，該3-氟烷基-5-吡唑羧酸酯可進一步轉化為3-氟烷基-5-吡唑羧酸。

Description

製備3-氟烷基-5-吡唑羧酸酯及3-氟烷基-5-吡唑羧酸之方法
本發明關於一種從酮亞胺(ketimine)和草酸衍生物製備3-氟烷基-5-吡唑羧酸酯之新穎方法，該3-氟烷基-5-吡唑羧酸酯可進一步轉化為3-氟烷基-5-吡唑羧酸。
多氟烷基吡唑基羧酸衍生物為活性殺真菌組分之有價值的前驅物(WO 2003/070705、WO 2008/013925、WO 2003/000659、WO 2012/025557)。
吡唑羧酸衍生物通常係藉由使具有二個脫離基的丙烯酸衍生物與肼反應而製備(WO 2009/112157和WO 2009/106230)。WO 2005/042468揭示一種藉由使醯基鹵與二烷胺基丙烯酸酯反應且隨後其與烷基肼之環化來製備2-二鹵醯基-3-胺基丙烯酸酯之方法。WO 2008/022777描述一種藉由使α,α-二氟胺在易斯酸存在下與丙烯酸衍生物反應且隨後其與烷基肼之反應來製備3-二鹵甲基吡唑-4-羧酸衍生物之方法。很難得到3-氟烷基-5-吡唑羧酸酯。
鑒於上述先前技術，本發明之目的為提供一種無上述缺點之方法且因 此產生以高產率至3-氟烷基-5-吡唑羧酸酯的途徑。
上述目的係藉由一種製備式(I)的3-氟烷基-5-吡唑羧酸酯之方法達成，
Figure 106132051-A0202-12-0002-1
 其中R1 係選自C1-C6-鹵烷基；R2 係選自C1-12-烷基、C3-8-環烷基、C6-18-芳基和C7-18-芳基烷基-，R3 係選自H、C1-C12烷基、苄基、苯基、C6-18-芳基和吡啶基；其特徵在於：在步驟(A)中，式(II)之草酸衍生物，
Figure 106132051-A0202-12-0002-2
 其中R2 係如上述所定義；X 為F、Cl或Br；與式(III)化合物，
Figure 106132051-A0202-12-0002-3
 其中R4 係選自C1-12-烷基、C3-8-環烷基、苄基和C7-18-芳基烷基-； R1 係如上述所定義；在鹼存在下反應以形成式(IV)化合物
Figure 106132051-A0202-12-0003-4
 其中R1、R2、R4 係如上述所定義；及特徵在於在步驟(B)中，在肼H2N-NHR3(V)其中R3係如上述所定義；和酸的存在下發生(IV)之環化以形成(I)。
較佳為一種根據本發明之方法，其中式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的基團定義如下：R1 係選自二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、四氟乙基(CF3CFH)、五氟乙基和1,1,1-三氟丙-2-基；R2 係選自甲基、乙基、丙基和三級丁基、苄基和苯基乙基-；R3 係選自H、C1-C8烷基、芳基、苄基和吡啶基；R4 係選自甲基、乙基、正-、異丙基、正-、異-、二級-和三級丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、苄基和苯基乙基-，X 為F或Cl。
更佳為一種根據本發明之方法，其中式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)中的基團定義如下：R1 係選自三氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基和五氟乙基； R2 係選自甲基和乙基R3 係選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、芐基和苯基；R4 係選自苄基和異丙基；X 為Cl。
甚至更佳為一種根據本發明之方法，其中式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)中的基團定義如下：R1 為二氟甲基、二氟氯甲基或三氟甲基；R2 為甲基或乙基；R3 係選自H、甲基、乙基、苄基和苯基；R4 為異丙基或苄基；X 為Cl。
最佳為一種根據本發明之方法，其中式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)中的基團定義如下：R1 為二氟甲基或三氟甲基；R2 為甲基或乙基；R3 係選自H、甲基和苯基；R4 為苄基；X 為Cl。
令人驚訝地，式(I)吡唑可在本發明條件下製備而具有良好產率且於高純度，其意指根據本發明之方法克服上述在先前技術中所先描述之製備方法的缺點。
本發明之另一態樣為式(I)化合物
Figure 106132051-A0202-12-0005-5
 其中R1 為CF2H；R2 為甲基或乙基及R3 為甲基或苯基。
本發明之另一態樣為式(IV)化合物
Figure 106132051-A0202-12-0005-6
 其中R1 為二氟甲基或三氟甲基；R2 為甲基或乙基；R4 為異丙基或苄基。
一般定義
鹵烷基：具有1-6個且較佳地1-3個碳原子之直鏈或支鏈烷基，其中此等基團中之一些或所有氫原子經如上述所指明之鹵素原子取代，例如(但並不限於)C1-C3-鹵烷基，諸如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五 氟乙基和1,1,1-三氟丙-2-基。
烷基在本發明的情況下，除非另有不同定義，否則為直鏈、支鏈或環狀飽和烴基。定義C1-C12-烷基包括本文對烷基所定義之最大範圍。具體地說，此定義包括(例如)甲基、乙基、正-、異丙基、正-、異-、二級-和三級丁基、正戊基、正己基、1,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、正庚基、正壬基、正癸基、正十一基或正十二基之意義。
環烷基：具有3至8個且較佳3至6個碳環員之單環飽和烴基，例如(但並不限於)環丙基、環戊基和環己基。此定義也適用於作為複合取代基之部分的環烷基，例如環烷基烷基等等，除非在別處另有定義。
在本發明的情況下芳基為芳烴。定義C6-18-芳基包括本文對具有總計6至18個骨架原子的芳基所定義之最大範圍。此定義包括(例如)苯基、萘基和蒽基。
在本發明的情況下芳基烷基(芳烷基)為經芳基取代之烷基。定義C7-18芳烷基包括本文對芳族骨架和伸烷基鏈中具有總計7至18個原子的芳基烷基所定義之最大範圍。此定義包括(例如)苄基和苯基乙基之意義。
方法說明
方法係說明於流程圖1中：流程圖1：
Figure 106132051-A0202-12-0007-7
步驟(A)
在步驟(A)中，式(II)草酸衍生物係在鹼的存在下與式(III)酮亞胺反應。
較佳之式(II)化合物為甲基草醯氯和乙基草醯氯。
式(III)化合物可根據文獻方法：例如Roeschenthaler等人，J.Fluorine.Chem.v.125,n.6,1039-1049；Tetrahedron,69(2013),3878-3884和WO 2015/144578而從酮製得。
對於根據本發明之方法，1至2mol，較佳1至1,5mol，更佳1至1,2mol之式(II)化合物係與1mol之式(III)化合物反應。反應時間並非關鍵且可根據批量大小和溫度選擇在幾分鐘至數小時範圍內。
適當的溶劑為(例如)脂族、脂環族或芳族烴(例如石油醚、正己烷、正庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氫萘)及鹵化烴(例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷)；醚諸如二乙醚、二異丙醚、甲基三級丁基醚、甲基三級戊基醚、二噁烷、四 氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚)；腈諸如乙腈、丙腈、正或異丁腈或苯甲腈；醯胺諸如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯苯胺、N-甲基吡咯啶酮或六甲基磷醯胺；亞碸諸如二甲亞碸或碸諸如環丁碸。較佳者為THF、乙腈、醚、甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷、環己烷或甲基環己烷且特佳為乙腈、THF、醚或二氯甲烷。
根據本發明之化合物(III)和(II)的反應係在-5℃至+40℃，較佳+2℃至+20℃，更佳在5℃至+10℃下及在標準壓力下進行。
反應係在鹼的存在下進行。對於根據本發明之方法，1mol式(II)化合物使用1至2mol，較佳1,5至1,8mol之鹼。
適當的鹼為三烷胺(例如三乙胺)、Hünig鹼、吡啶、烷基吡啶(例如甲基吡啶)。較佳為吡啶、3-甲基吡啶、乙基二異丙基胺。
所形成之式(IV)中間物可使用於環化步驟而沒有事先處理。或者，中間物藉中適當的處理步驟分離、示性及視需要進一步純化。
步驟(B)
根據本發明，對於1mol之式(IV)化合物使用1mol至2mol，較佳1至1.5mol之式(V)NH2-NHR3的肼。
在式(IV)化合物之步驟(B)中的環化在-20℃至+50℃之溫度下，較佳在+0℃至+40℃之溫度下，更佳在+20℃下及在標準壓力下進行。
反應時間並非關鍵且可根據批量大小和溫度選擇在相對較廣範圍內。
通常，該環化步驟(B)在未改變溶劑下進行。
式(IV)化合物之環化在於酸性條件下進行。
適當的無機酸為例如H2SO4、HCl、HF、HBr、HI、H3PO4或有機酸例如CH3COOH、CF3COOH、對-甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸。
根據本發明，對於1mol之式(IV)化合物使用0.1mol至2mol，較佳0.1至1.5mol之酸。
適當的溶劑為(例如)脂族、脂環族或芳族烴(例如石油醚、正己烷、正庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氫萘)及鹵化烴(例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷)、醚(諸如二乙醚、二異丙醚、甲基三級丁基醚、甲基三級戊基醚、二噁烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚)、醇(諸如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)、腈(諸如乙腈、丙腈、正或異丁腈或苯甲腈)、醯胺(諸如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯苯胺、N-甲基吡咯啶酮或六甲基磷醯胺)；亞碸(諸如二甲亞碸)或碸(諸如環丁碸)。較佳者為乙腈、乙醇、甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷、環己烷或甲基環己烷，及特佳者為乙腈、乙醇、THF、甲苯或二甲苯。反應結束後，例如移除溶劑，及藉由過濾分離產物，或先將產物用水洗滌及萃取，移除有機相並在減壓下濃縮。
式(I)化合物可藉由水解轉化成式(VI)之吡唑羧酸(流程圖2)。
Figure 106132051-A0202-12-0009-8
本發明之另一態樣因此為一種製備3-氟烷基-5-吡唑酸(VI)之方法，
Figure 106132051-A0202-12-0009-9
 其中R1 係選自C1-C6-鹵烷基；及R3 係選自H、C1-C12烷基、苄基、苯基、C6-18-芳基和吡啶基；包含(i)製備式(I)的3-氟烷基-5-吡唑羧酸酯，特別是式(I)的3-氟烷基-5-吡唑羧酸酯之方法，其中R2等於C1-12-烷基，及(ii)將式(I)化合物水解至式(VI)化合物。
水解可在酸性或鹼性條件下進行。該反應同樣可在沒有添加酸下，僅在水中進行。
對於酸性水解，較佳者為下列無機酸：H2SO4、HCl、HSO3Cl、HF、HBr、HI、H3PO4或下列有機酸：CF3COOH、對-甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸。該反應可藉由添加催化劑(例如FeCl3、AlCl3、BF3、SbCl3、NaH2PO4)來加速。
鹼性水解係在無機鹼諸如鹼金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀)、鹼金屬碳酸鹽(例如Na2CO3、K2CO3)及鹼金屬乙酸鹽(例如NaOAc、KOAc、LiOAc)及鹼金屬醇鹽(例如有機鹼(諸如三烷胺、烷基吡啶、膦氮烯及1,8-二吖雙環[5.4.0]十一烯(DBU))之NaOMe、NaOEt、NaOt-Bu、KOt-Bu存在下進行。較佳者為無機鹼，例如，NaOH、KOH、Na2CO3或K2CO3。
較佳者為利用鹼性水解之轉化。
本發明之方法步驟係在從20℃至+150℃之溫度範圍下，較佳地在30℃至+110℃之溫度下，更佳地在30℃至80℃下進行。
本發明之方法步驟通常在標準壓力下進行。然而，或者，也可在真空下或在高壓下進行(例如在高壓釜中與HCl的反應)。
反應時間可根據批量大小和溫度選擇在1小時至數小時範圍內。
反應步驟可於物質中或於溶劑中進行。較佳者為在溶劑中進行反應。適當的溶劑為(例如)選自包含下列之群組：水、醇(諸如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)、脂族和芳族烴(例如正己烷、苯或甲苯)，其可被氟及氯原子所取代，諸如二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯或二氯苯；醚(例如)二乙醚、二苯醚、甲基三級丁基醚、異丙基乙基醚、二噁烷、二甘醇二甲醚、二甲基乙二醇、二甲氧基乙烷(DME)或THF；腈諸如甲腈、丁腈或苯腈；醯胺如(we)二甲基甲醯胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)或該等溶劑之混合物，特佳者為水、乙腈、二氯甲烷及醇類(乙醇)。
本發明之另一態樣為式(VI)化合物
Figure 106132051-A0202-12-0011-10
 其中R1 為CF2H；R3 為甲基、乙基或苯基。
實驗部分 實施例1 N-(1,1-二氟丙-2-亞基)丙-2-胺，(III-1)
在10℃下將88g(1,5mol)的異丙胺加至二氟丙酮(94g，1mol)在500 ml甲基三級丁基醚的混合物中。1小時後，添加入70g(0,5mol)BF3*Et2O，並將混合物攪拌另1小時。將有機溶液從底部漿液分離，並在大氣壓下蒸餾除去溶劑。在真空中蒸餾餘下的液體，產生139g酮亞胺，具有70-72℃/400毫巴之沸點。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5,9(t,1H),3,7(m,1H),1,8(s,3H),1,1(d,6H)ppm。
19F(376MHz,CDCl3)δ -122(d,2F)ppm。
實施例2 N-1,1-二氟丙-2-亞基-1-苯基甲胺，(III-2)。
在10℃下將107g(1mol)的苄胺加至二氟丙酮(94g，1mol)在500ml二氯甲烷中的混合物。在20℃下6小時後，在減壓下餾出CH2Cl2並在真空中蒸餾餘下的液體，產生161g酮亞胺，具有80-82℃/1,3毫巴之沸點。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7,2-7,4(m,5H),5,9(t,1H),4,5(s,2H),2,0(s,3H)ppm。
19F(376MHz,CDCl3)δ -1118(d,2F)ppm。
實施例3 4-(芐胺基)-5,5-二氟-2-側氧戊-3-烯酸乙酯，(IV-1)
Figure 106132051-A0202-12-0012-11
將苄基(1,1-二氟丙-2-亞基)胺(1eq.，250mg，1.30mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液冷卻至-20℃。添加吡啶(1.05eq.，108mg，0.11mL，1.36mmol)，接著乙基草醯單氯(1.03eq.，183mg，0.15mL，1.34mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液。將混合物在從-20℃至室溫下攪拌18h。
將混合物溶解在二氯甲烷(5mL)接著Et2O(10mL)中。濾出所產生的 沉澱物，在真空中濃縮濾液。將粗產物藉由急驟層析法(AcOEt在環己烷中之0至15%)純化以產生呈橙色油之4-(芐胺基)-5,5-二氟-2-側氧戊-3-烯酸酯(224mg，0.79mmol，61%)。
NMR 1H(CDCl3,400MHz)：10.91(s br,NH),7.39 to 7.28(m,5H，苯基)，6.18(t,CHF2,J=53Hz),6.17(s,CHCO),4.66(d,CH2NH),4.31(q,OCH2),1.36(t,OCH2CH3)ppm。
NMR 19F(CDCl3,376MHz)：-118.9(d,CHF2,J=53Hz)ppm。
NMR 13C(CDCl3,100MHz)：180.2(C(O)COOEt),162.6(C(O)OEt),156.8(t,CCHF2,J=22Hz),136.2,129.2,128.3,127.3(C苯基)，111.4(t,CHF2,J=245Hz),91.4(t,CHCO,J=7Hz),62.2(OCH2),48.2(CH2NH),14.1(OCH2CH3)ppm。
C14H15F2NO3之分析計算值：C,59.36；H、5.34；F,13.41；N,4.94；O,16.94。實測值：C,59.16；H、5.36；N,4.95。
實施例4 4-(芐胺基)-5,5,5-三氟-2-側氧戊-3-烯酸甲酯(IV-2)
Figure 106132051-A0202-12-0013-12
將苄基(1,1,1-三氟丙-2-亞基)胺(1eq.，1000mg，4.82mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液冷卻至-20℃。添加吡啶(1.03eq.，391mg，0.4mL，4.95mmol)，接著甲基草醯氯(1.06eq.，625mg，0.47mL，5.1mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液。將混合物在從-20℃至室溫下攪拌18h及然後濃縮和藉由急驟層析法(AcOEt在環己烷中之0至10%)純化，以產生呈無色油之4-(芐胺基)-5,5,5-三氟-2-側氧戊-3-烯酸甲酯(680mg，2.37mmol，49%)。
NMR 1H(CDCl3,400MHz)：11.02(s br,NH),7.40至7.28(m,5H，苯基)，6.40(s,CHCO),4.64(d,CH2NH),3.87(s,COOCH3)ppm。
NMR 19F(CDCl3,376MHz)：-66.6(s,CF3)ppm。
NMR 13C(CDCl3,100MHz)：180.3(CHCO),162.7(COOMe),152.6(q,CCF3,J=32.5Hz),135.8,129.3,128.5,127.4(C苯基)，119.6(q,CF3,J=278Hz),90.4(q,CHCO,J 5Hz),53.1(COOCH3),49.0(CH2NH)ppm。
C13H12F3NNaO3之HRMS(ESI)計算值[M+Na]：310.0661。實測值：310.0635。
實施例5 3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(I-1)
Figure 106132051-A0202-12-0014-13
在惰性氛圍下於室溫將4-(芐胺基)-5,5-二氟-2-側氧戊-3-烯酸乙酯(1eq.，520mg，1.78mmol)在MeCN(4mL)中的溶液用甲肼(1.57eq.，129mg，0.15mL，2.8mmol)接著濃H2SO4(0.511eq.，92mg，0.05mL，0.91mmol)處理。
將混合物攪拌1h且然後用二氯甲烷稀釋，過濾和在真空中濃縮。藉由急驟層析法(在戊烷中之Et2O 0至40%)純化粗製產物，以產生無色油之3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(230mg，63%)。
NMR 1H(CDCl3,400MHz)：7.04(t,4-CH,J=1Hz),6.66(t,CHF2,J=55Hz),4.36(q,OCH2),4.19(s,CH3),1.38(t,OCH2CH3)ppm。
NMR 19F(CDCl3,376MHz)：-112.1(d,CHF2,J=55Hz)ppm。
NMR 13C(CDCl3,100MHz)：159.4(C=O),145.1(t,CCHF2,J=29.8Hz),134.0(CCOOEt),110.8(t,CHF2,J=234Hz),108.7(4-CH),61.5(OCH2), 40.1(NCH3),14.3(OCH2CH3)ppm。
C8H11F2N2O2之HRMS(ESI)計算值[M+H]：205.0783。實測值：205.0782。
實施例6 3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(VI-1)
Figure 106132051-A0202-12-0015-14
將3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(1eq.，185mg，0.906mmol)和2N NaOH(2.01eq.，2M，0.912mL，1.82mmol)在EtOH(2.61mL)中的混合物在室溫下攪拌1h。將混合物用HCl 1N處理直到pH 2-3，然後用二氯甲烷萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌及經過(Na2SO4)乾燥，過濾和在真空中蒸發，以在戊烷中研磨後產生白色固體(160mg，99%)。
M.p.：179.8至180.2℃。
NMR 1H(d6-DMSO,400MHz)：13.7(s br,COOH),7.02(s,4-CH),7.01(t,CHF2,J=54.4Hz),4.11(s,NCH3)ppm。
NMR 19F(d6-DMSO,376MHz)：-111.6(d,CHF2,J=54.5Hz)ppm。
NMR 13C(d6-DMSO,100MHz)：160.1(C=O),144.0(t,CCHF2,J=28.5Hz),134.6(CCOOH),110.9(t,CHF2,J=232Hz),108.4(4-CH),39.7(NCH3)ppm。
實施例7 3-(二氟甲基)-1-苯基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(I-2)
Figure 106132051-A0202-12-0015-15
將4-(芐胺基)-5,5-二氟-2-側氧戊-3-烯酸乙酯(1eq.，420mg，1.44mmol)在MeCN(4mL)中的溶液在惰性氛圍下用苯肼(1.47eq.，228mg，0.21mL，2.12mmol)，接著濃H2SO4(0.506eq.，73.6mg，0.04mL，0.728mmol)處理。將混合物回流過夜。添加二氯甲烷(20mL)，將混合物過濾和在真空中濃縮。藉由急驟層析法(AcOEt在環己烷中之0至2%)純粗製產物化，以產生310mg的橙色油。
NMR 1H(CDCl3,400MHz)：7.50至7.41(m,5H,C苯基)，7.24(s,4-CH),6.76(t,CHF2,J=54.9Hz),4.26(q,OCH2),1.26(t,OCH2CH3)ppm。
NMR 19F(CDCl3,376MHz)：-112.2(d,CHF2,J=54.6Hz)ppm。
NMR 13C(CDCl3,100MHz)：158.4(C=O),146.8(t,CCHF2,J=30Hz),139.8(NC苯基)，135.0(CCOOEt),129.2,128.7,126.0(C苯基)，110.7(t,CHF2,J=234Hz),109.6(4-CH),61.6(OCH2),13.9(OCH2CH3)ppm。
C13H13F2N2O2之HRMS(ESI)計算值[M+H]：267.0940。實測值：267.0918。
實施例8 3-(二氟甲基)-1-苯基-1H-吡唑-5-羧酸(VI-2)
Figure 106132051-A0202-12-0016-16
將3-(二氟甲基)-1-苯基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(1eq.，160mg，0.601mmol)和2N NaOH(1.83eq.，2M，0.55mL，1.1mmol)在EtOH(1mL)中的混合物在室溫下攪拌1h。將混合物用HCl 1N酸化至pH 2-3，然後用二氯甲烷萃取。將合併之有機層洗滌(鹽水)，乾燥(Na2SO4)，過濾和在真空中蒸發，以在戊烷中研磨後產生棕色固體(160mg)。M.p.：132.7至133.5 ℃。
NMR 1H(d6-DMSO,400MHz)：13.6(COOH),7.50(m,5H,C苯基)，7.25(s,4-CH),7.13(t,CHF2,J=54Hz)ppm。
NMR 19F(d6-DMSO,376MHz)：-112.2(d,CHF2,J=53.7Hz)ppm。
NMR 13C(d6-DMSO,100MHz)：159.3(COOH),146.0(t,CCHF2,J=29Hz),139.7(NC苯基)，135.9(CCOOH),128.9,128.7,125.9(C苯基)，110.9(t,CHF2,J=233Hz),109.5(4-CH)ppm。
C11H8F2N2O2之分析計算值：C,55.47；H、3.39；F,15.95；N,11.76；O,13.43。實測值：C,55.97；H、3.54；N,11.61。
實施例9 1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(I-3)
Figure 106132051-A0202-12-0017-17
在惰性氛圍下於室溫將4-(芐胺基)-5,5,5-三氟-2-側氧戊-3-烯酸甲酯(1eq.，150mg，0.47mmol)在MeCN(1mL)中的溶液用甲基肼(1.59eq.，34.4mg，40μL，0.747mmol)接著濃H2SO4(0.503eq.，23.9mg，13μL，0.237mmol)處理。將混合物在90℃下攪拌1h並經5分鐘從油浴中取出。添加吡啶(8.02eq.，298mg，305μL，3.77mmol)，接著SOCl2(2.05eq.，114mg，70μL，0.965mmol)。將混合物攪拌30min。內標準品：氟苯(1.13eq.，51mg，50μL，0.531mmol)。19F NMR產率：>99%。
實施例10 1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(I-4)
Figure 106132051-A0202-12-0018-18
在惰性氛圍下於室溫將4-(芐胺基)-5,5,5-三氟-2-側氧戊-3-烯酸甲酯(1eq.，500mg，1.74mmol)在MeCN(5mL)中的溶液用苯肼(1.51eq.，283mg，0.26mL，2.62mmol)，很快地接著濃H2SO4(0.523eq.，92mg，0.05mL，0.91mmol)處理。將混合物回流2天並冷卻至室溫。添加吡啶(7.81eq.，1075mg，1.1mL，13.6mmol)，接著經由注射器緩慢添加SOCl2(1.98eq.，410mg，0.25mL，3.45mmol)。將混合物攪拌30min。
將混合物過濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析法(在戊烷中之Et2O 0至5%)純化粗製物，以產生370mg的固體(約80wt.%=300mg，64%)。C12H10F3N2O2之HRMS(ESI)計算值[M+H]：271.0689。實測值：271.0697。
實施例11 1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(VI-3)
Figure 106132051-A0202-12-0018-20
將1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(1eq.，170mg，0.503mmol)和2N NaOH 2N(2.19eq.，2M，0.55mL，1.1mmol)在EtOH(1mL)中的混合物在室溫下攪拌1h。將混合物用1N HCl處理直到pH 2-3，然後用二氯甲烷萃取。將合併之有機層洗滌(鹽水)，乾燥(Na2SO4)，過濾和在真空中蒸發，以產生棕色固體。M.p.：155-165℃(觀察到降解)。
NMR 1H(d6-DMSO,400MHz)：13.7(s br,COOH),7.52(m,5H,CH苯基)， 7.50(4-CH)ppm。
NMR 19F(d6-DMSO,376MHz)：-60.9(s,CF3)ppm。
NMR 13C(d6-DMSO,100MHz)：158.9(COOH),141.0(q,CCF3,J=38Hz),139.4(正-1C苯基)，136.4(CCOOH),129.3,128.7,126.0(2-6C苯基)，120.9(q,CF3,J=269Hz),110.1(4-CH)ppm。C11H8F3N2O2之HRMS(ESI)計算值[M+H]：257.0532。實測值：257.0536。

Claims (11)

  1. 一種製備3-氟烷基-5-吡唑羧酸酯(I)之方法，
    Figure 106132051-A0305-02-0022-1
     其中R1 係選自C1-C6-鹵烷基；R2 係選自C1-12-烷基、C3-8-環烷基、C6-18-芳基和C7-18-芳基烷基-，R3 係選自H、C1-C12烷基、苄基、C6-18-芳基和吡啶基；其特徵在於：在步驟(A)中，式(II)草酸衍生物，
    Figure 106132051-A0305-02-0022-2
     其中R2 係如上述所定義；X 為F、Cl或Br；與式(III)化合物，
    Figure 106132051-A0305-02-0022-3
     其中R4 係選自C1-12-烷基、C3-8-環烷基和C7-18-芳基烷基-；R1 係如上述所定義；在鹼存在下反應以形成式(IV)化合物
    Figure 106132051-A0305-02-0023-5
     其中R1、R2、R4 係如上述所定義；及特徵在於：在步驟(B)中，在肼H2N-NHR3(V)其中R3係如上述所定義；和酸的存在下發生(IV)之環化以形成(I)。
  2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於R1 係選自二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、四氟乙基(CF3CFH)、五氟乙基和1,1,1-三氟丙-2-基；R2 係選自甲基、乙基、丙基和三級丁基、苄基和苯基乙基-；R3 係選自H、C1-C8烷基、C6-18-芳基、苄基和吡啶基；R4 係選自甲基、乙基、正-、異丙基、正-、異-、二級-和三級丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苄基和苯基乙基-，X 為F或Cl。
  3. 根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於R1 係選自三氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基和五氟乙基；R2 係選自甲基和乙基；R3 係選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、芐基和苯基； R4 係選自苄基和異丙基；X 為Cl。
  4. 根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於R1 為二氟甲基、二氟氯甲基或三氟甲基；R2 為甲基或乙基；R3 係選自H、甲基、乙基、苄基和苯基；R4 為異丙基或苄基；X 為Cl。
  5. 根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於R1 為二氟甲基或三氟甲基；R2 為甲基或乙基；R3 係選自H、甲基和苯基；R4 為苄基；X 為Cl。
  6. 根據申請專利範圍第1至5項中任一項之方法，其中步驟(A)中之鹼係選自吡啶、3-甲基吡啶和乙基二異丙基胺。
  7. 根據申請專利範圍第1至5項中任一項之方法，其中步驟(B)中之酸係選自H2SO4、HCl、HF、HBr、HI、H3PO4、CH3COOH、CF3COOH、對-甲苯磺酸、甲磺酸和三氟甲磺酸。
  8. 一種製備3-氟烷基-5-吡唑酸(VI)之方法，
    Figure 106132051-A0305-02-0024-6
     其中 R1 係選自C1-C6-鹵烷基；R3 係選自H、C1-C12烷基、苄基、C6-18-芳基和吡啶基；包括(i)根據申請專利範圍第1至7項中任一項之方法，及(ii)將式(I)化合物水解至式(VI)化合物。
  9. 根據申請專利範圍第8項之方法，其中該水解反應係在鹼性條件下進行。
  10. 根據申請專利範圍第8項之方法，其中該水解反應係使用NaOH、KOH、Na2CO3或K2CO3作為鹼進行。
  11. 一種式(IV)化合物，
    Figure 106132051-A0305-02-0025-7
     其中R1 為二氟甲基或三氟甲基；R2 為甲基或乙基；R4 為異丙基或苄基。
TW106132051A 2016-09-21 2017-09-19 製備3-氟烷基-5-吡唑羧酸酯及3-氟烷基-5-吡唑羧酸之方法 TWI749065B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16290179 2016-09-21
??16290179.7 2016-09-21
EP16290179.7 2016-09-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201823212A TW201823212A (zh) 2018-07-01
TWI749065B true TWI749065B (zh) 2021-12-11

Family

ID=57123916

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW106132051A TWI749065B (zh) 2016-09-21 2017-09-19 製備3-氟烷基-5-吡唑羧酸酯及3-氟烷基-5-吡唑羧酸之方法

Country Status (12)

Country Link
US (1) US10556867B2 (zh)
EP (1) EP3515893B1 (zh)
JP (1) JP7044766B2 (zh)
KR (1) KR102477317B1 (zh)
CN (1) CN109689629B (zh)
BR (1) BR112019005560B1 (zh)
DK (1) DK3515893T3 (zh)
ES (1) ES2849960T3 (zh)
IL (1) IL265403B (zh)
MX (1) MX2019003255A (zh)
TW (1) TWI749065B (zh)
WO (1) WO2018054807A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112020024625A2 (pt) 2018-06-18 2021-03-02 Bayer Aktiengesellschaft 3-pirazol carboxilatos dissubstituídos e um processo para preparação dos mesmos via acilação de enolatos
WO2023110710A1 (en) 2021-12-13 2023-06-22 Syngenta Crop Protection Ag Method for controlling diamide resistant pests & compounds therefor

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003016282A2 (en) 2001-08-13 2003-02-27 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted 1h-dihydropyrazoles, their preparation and use
TWI484912B (zh) * 2008-11-05 2015-05-21 Bayer Cropscience Ag 新穎之經鹵素取代的化合物

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003000659A1 (fr) 2001-06-26 2003-01-03 Nissan Chemical Industries, Ltd. Composes heterocyclo-iminophenyle et fungicides et insecticides destines a l'agriculture et l'horticulture
DE10215292A1 (de) 2002-02-19 2003-08-28 Bayer Cropscience Ag Disubstitutierte Pyrazolylcarbocanilide
DE10349500A1 (de) 2003-10-23 2005-06-02 Bayer Cropscience Ag Verfahren zum Herstellen von 2-Dihalogenacyl-3-amino-acrylsäureestern und 3-Dihalogenmethyl-pyrazol-4-carbonsäureestern
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
DE102006039909A1 (de) 2006-08-25 2008-03-13 Bayer Cropscience Ag Verfahren zum Herstellen von 3-Dihalomethyl-pyrazol-4-carbonsäurederivaten
EP2133341A1 (de) 2008-02-25 2009-12-16 Bayer CropScience AG Verfahren zur regioselektiven Synthese von 1-Alkyl-3-haloalkyl-pyrazol-4-carbonsäure-Derivaten
EP2100883A1 (de) 2008-03-10 2009-09-16 Bayer CropScience AG Verfahren zur regioselektiven Synthese von 1-Alkyl-3-haloalkyl-pyrazol-4carbonsäure-Derivaten
MX2012006723A (es) 2009-12-15 2012-06-28 Bayer Cropscience Ag Procedimiento para la preparacion de derivados de acido 1-alquil-/1-aril-5-pirazolcarboxilico.
US8759527B2 (en) 2010-08-25 2014-06-24 Bayer Cropscience Ag Heteroarylpiperidine and -piperazine derivatives as fungicides
TWI651306B (zh) 2014-03-24 2019-02-21 德商拜耳作物科學股份有限公司 自α,α－二鹵胺類與酮亞胺類製備３，５－雙（鹵烷基）吡唑衍生物之方法
KR102430607B1 (ko) 2014-06-11 2022-08-08 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트 케트이민의 아실화를 통한 3,5-비스(할로알킬)피라졸의 제조 방법
CN106916107B (zh) * 2015-12-28 2019-11-05 联化科技(上海)有限公司 一种吡唑类化合物的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003016282A2 (en) 2001-08-13 2003-02-27 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted 1h-dihydropyrazoles, their preparation and use
TWI484912B (zh) * 2008-11-05 2015-05-21 Bayer Cropscience Ag 新穎之經鹵素取代的化合物

Also Published As

Publication number Publication date
MX2019003255A (es) 2019-07-18
DK3515893T3 (da) 2021-01-11
IL265403B (en) 2021-02-28
CN109689629A (zh) 2019-04-26
EP3515893A1 (en) 2019-07-31
ES2849960T3 (es) 2021-08-24
IL265403A (en) 2019-05-30
KR102477317B1 (ko) 2022-12-13
CN109689629B (zh) 2022-11-29
US20190225586A1 (en) 2019-07-25
JP2019529446A (ja) 2019-10-17
JP7044766B2 (ja) 2022-03-30
TW201823212A (zh) 2018-07-01
EP3515893B1 (en) 2020-10-21
BR112019005560A2 (pt) 2019-06-04
WO2018054807A1 (en) 2018-03-29
KR20190047012A (ko) 2019-05-07
BR112019005560B1 (pt) 2022-11-16
US10556867B2 (en) 2020-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101861116B1 (ko) 3,5-비스(플루오로알킬)피라졸-4-카복실산 유도체 및 3,5-비스(플루오로알킬)피라졸의 제조방법
TWI749065B (zh) 製備3-氟烷基-5-吡唑羧酸酯及3-氟烷基-5-吡唑羧酸之方法
KR20150046292A (ko) 3,5-비스(할로알킬)-피라졸-4-카복실산 유도체의 탈카복실화 방법
TWI647215B (zh) 自α,α－二鹵胺製備３,５－雙鹵烷基吡唑衍生物之方法
TWI669292B (zh) 經由酮亞胺醯化製備３，５－雙（鹵烷基）吡唑之方法
US20150218105A1 (en) Method for producing 1-substituted-3-fluoroalkylpyrazole-4-carboxylic acid ester
TWI651306B (zh) 自α,α－二鹵胺類與酮亞胺類製備３，５－雙（鹵烷基）吡唑衍生物之方法
KR102233655B1 (ko) α,α-디할로아민으로부터 3,5-비스(플루오로알킬)피라졸 유도체를 제조하는 방법
HU224721B1 (en) Method for producing 1-substituted 5- and/or 3-hydroxypyrazoles
KR950002157B1 (ko) 1-아릴-5-아미노-피라졸의 제조방법
CN108699049B (zh) 用于制备苯并噁唑化合物的方法
TW202014410A (zh) 二取代的５（３）－吡唑羧酸酯及由烯醇鹽與氟烷基胺基試劑（ｆａｒ）製備其之方法
TWI692470B (zh) 藉由腙之醯化製備３,５-雙（鹵烷基）吡唑衍生物之方法
JPH1171354A (ja) アルコキシピラジン誘導体の製造方法
TW202340160A (zh) 製備異㗁唑啉－５，５－乙烯基羧酸衍生物之方法
TW202005957A (zh) 雙取代的３－吡唑羧酸酯及其經由烯醇酯醯化的製備方法