KR20150046292A - 3,5-비스(할로알킬)-피라졸-4-카복실산 유도체의 탈카복실화 방법 - Google Patents

3,5-비스(할로알킬)-피라졸-4-카복실산 유도체의 탈카복실화 방법 Download PDF

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Abstract

화학식 (IIa)의 3,5-비스(할로알킬)-피라졸-4-카복실산 유도체를 승온에서 구리 화합물 및 염기와 반응시키는, 화학식 (I)의 3,5-비스(할로알킬)-피라졸 유도체의 신규 제조방법이 개시된다:
Figure pct00026

Figure pct00027

상기 식에서,
R1은 H, C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, C6-18-아릴, C7-19-아릴알킬 또는 C7-19-알킬아릴, CH2CN, CH2CX3, CH2COOH, CH2COO(C1-12)-알킬에서 선택되고,
X는 서로 독립적으로 F, Cl, Br, I이며;
R2 및 R3은 서로 독립적으로 에서 선택 C1-C6-할로알킬이다.

Description

3,5-비스(할로알킬)-피라졸-4-카복실산 유도체의 탈카복실화 방법{Procedure for the decarboxylation of 3,5-bis(haloalkyl)-pyrazole-4-carboxylic acid derivatives}
본 발명은 3,5-비스(할로알킬)-피라졸 유도체의 합성을 위한 3,5-비스(할로알킬)-피라졸-4-카복실산 유도체의 탈카복실화에 관한 것이다.
3,5-비스(할로알킬)-피라졸 유도체는 WO　2007/014290, WO　2008/013925, WO　2008/013622, WO　2008/091594, WO　2008/091580, WO　2009/055514, WO　2009/094407, WO　2009/094445, WO　2009/132785, WO　2010/037479, WO　2010/065579, WO 2010/066353, WO 2010/123791, WO　2010/149275, WO　2011/051243, WO　2011/085170, WO　2011/076699에 기술된 바와 같이, 작물 보호 제품을 제조하는데 중요한 빌딩 블록이다.
하나의 할로알킬 치환체를 가지는 4-카복실산 피라졸의 탈카복실화 반응은 개발이 쉽지 않다: 문헌에서 단 둘의 참조만을 확인할 수 있다. 실제로, 얻은 생성물은 일반적으로 매우 휘발성이어서 분리가 아주 어렵다.
5-메틸-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실산은 퀴놀린중 구리 분말과의 반응에 의해 5-메틸-1-페닐-3-트리플루오로메틸 피라졸로 전환되지만(K. Tanaka et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1986, 2631-2632), 그 수율은 32%에 지나지 않는다.
마기오(Maggio) 등은 5-아미노-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실산을 그의 융점에서 단독으로 1 시간동안 가열하여 탈카복실화하는 것을 기술하였으나(Eur. J. Med. Chem., 2008, 2386-2394), 수율은 30%로 낮다.
다수의 할로알킬 치환체를 가지는 4-카복실산 피라졸의 탈카복실화 방법에 대해서는 개시되지 않았다.
귈로우(Guillou) 등은 1,10-페난트롤린 및 탄산세슘의 존재하에 Cu2O를 사용한 피라졸에서의 구리-촉매화 프로토탈카복실화를 기술하였다(Tetrahedron 2010, 66, 2654-2663). 반응은 DMF 중에서 하쉬(harsh) 조건(200℃에서 2 시간동안 마이크로파 조사)하에 수행된다. 구리 및 은 촉매를 사용한 금속-촉매화 프로토탈카복실화 반응이 구쎈(Goossen) 등에 의해 기술되었다(Synthesis, 2012, 184-193). 이 반응은 방향족 및 헤테로방향족 카복실산에 대해 수행되나, 이 반응은 비스(할로알킬)-치환체를 가지는 물질을 제공하지 않는디. 헤테로방향족 카복실산 상의 비스(할로알킬)-치환체는 탈카복실화 반응을 부정적인 방향(예컨대, 매우 낮은 수율 또는 수율 없음)으로 수행하는 것으로 알려져 있다.
본 발명의 목적은 전술한 방법들의 단점이 없는, 3,5-비스(할로알킬)-피라졸-4-카복실산 유도체의 효율적인 탈카복실화 방법을 제공하는 것이다.
놀랍게도, 화학식 (I)의 3,5-비스(할로알킬)-피라졸 유도체는 화학식 (IIa)의 3,5-비스(할로알킬)-피라졸-4-카복실산 유도체를 승온에서 구리 화합물 및 염기와 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure pct00001
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 H, C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, C6-18-아릴, C7-19-아릴알킬 또는 C7-19-알킬아릴, CH2CN, CH2CX3, CH2COOH, CH2COO(C1-12)-알킬에서 선택되고,
X는 서로 독립적으로 F, Cl, Br, I이며;
R2 및 R3은 서로 독립적으로 C1-C6-할로알킬에서 선택된다.
화학식 (I)에 따른 피라졸은 우수한 수율 순도로 제조될 수 있기 때문에 본 발명에 따른 방법은 선행 기술에서 알려진 방법들의 단점들을 해결할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예는
R1은 H, C1-12-알킬, CH2CN, CH2COO-(C1-12)-알킬에서 선택되고,
R2 및 R3은 서로 독립적으로 CF3, CF2H, CF2Cl에서 선택되는 화학식 (I)의 피라졸의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 특히 바람직한 구체예는
R1은 H, CH3, CH2COO-(C1-12)-알킬에서 선택되고,
R2 및 R3은 서로 독립적으로 CF3, CF2H, CF2Cl에서 선택되는 화학식 (I)의 피라졸의 제조방법에 관한 것이다.
R1은 H 또는 CH3인 화학식 (I)의 피라졸의 제조방법에 관한 본 발명의 구체예가 또한 바람직하다.
R2 는 CF2H인 화학식 (I)의 피라졸의 제조방법에 관한 본 발명의 구체예가 또한 바람직하다.
일반 정의
본 발명과 관련하여, 용어 "할로겐" (Hal)은, 달리 정의되지 않으면, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 그룹 중에서 선택되는 원소를 포함하며, 불소, 염소 및 브롬이 바람직하고, 불소 및 염소가 더욱 바람직하다.
임의로 치환된 그룹은 일- 또는 다치환될 수 있으며, 다치환된 경우, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
할로알킬: 1 내지 6 및 바람직하게는 1 내지 3개의　탄소 원자 (상기 명시된 바와 같이)를 가지며, 이들 그룹에서 수소 원자중 일부 또는 전부가 상기 언급된 바와 같은 할로겐 원자에 의해 대체될 수 있는 직쇄 또는 분지형 알킬 그룹, 예를 들어(한정적이지 않음) C1-C3-할로알킬, 예컨대 클로로메틸, 브로모메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸 및 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일. 이 정의는 또한 달리 정의되지 않으면 복합 치환체 부분으로서의 할로알킬, 예를 들어 할로알킬아미노알킬 등에도 적용된다. 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬 그룹, 예를 들어 트리플루오로메틸 (CF3), 디플루오로메틸 (CHF2), CF3CH2, CF2Cl 또는 CF3CCl2가 바람직하다.
본 발명과 관련하여 알킬 그룹은 달리 정의되지 않으면, 선형, 분지형 또는 환형 포화 하이드로카빌 그룹이다. 정의 C1-C12-알킬은 알킬 그룹에 대해 본원에서 정의된 가장 넓은 범위를 포괄한다. 구체적으로 이 정의는 예를 들어, 메틸, 에틸, n-, 이소프로필, n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 1,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, n-헵틸, n-노닐, n-데실, n-운데실 또는 n-도데실의 의미를 포함한다.
본 발명과 관련하여 알케닐 그룹은 달리 정의되지 않으면, 적어도 하나의 단일 불포화 (이중 결합)를 가지는 선형, 분지형 또는 환형 하이드로카빌 그룹이다. 정의 C2-C12-알케닐은 알케닐 그룹에 대해 본원에서 정의된 가장 넓은 범위를 포괄한다. 구체적으로 이 정의는 예를 들어 비닐; 알릴 (2-프로페닐), 이소프로페닐 (1-메틸에테닐); 부트-1-에닐 (크로틸), 부트-2-에닐, 부트-3-에닐; 헥스-1-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-3-에닐, 헥스-4-에닐, 헥스-5-에닐; 헵트-1-에닐, 헵트-2-에닐, 헵트-3-에닐, 헵트-4-에닐, 헵트-5-에닐, 헵트-6-에닐; 옥트-1-에닐, 옥트-2-에닐, 옥트-3-에닐, 옥트-4-에닐, 옥트-5-에닐, 옥트-6-에닐, 옥트-7-에닐; 논-1-에닐, 논-2-에닐, 논-3-에닐, 논-4-에닐, 논-5-에닐, 논-6-에닐, 논-7-에닐, 논-8-에닐; 데스-1-에닐, 데스-2-에닐, 데스-3-에닐, 데스-4-에닐, 데스-5-에닐, 데스-6-에닐, 데스-7-에닐, 데스-8-에닐, 데스-9-에닐; 운데스-1-에닐, 운데스-2-에닐, 운데스-3-에닐, 운데스-4-에닐, 운데스-5-에닐, 운데스-6-에닐, 운데스-7-에닐, 운데스-8-에닐, 운데스-9-에닐, 운데스-10-에닐; 도데스-1-에닐, 도데스-2-에닐, 도데스-3-에닐, 도데스-4-에닐, 도데스-5-에닐, 도데스-6-에닐, 도데스-7-에닐, 도데스-8-에닐, 도데스-9-에닐, 도데스-10-에닐, 도데스-11-에닐; 부타-1,3-디에닐 또는 펜타-1,3-디에닐의 의미를 포함한다.
본 발명과 관련하여 알키닐 그룹은 달리 정의되지 않으면, 적어도 하나의 이중 불포화 (삼중 결합)를 가지는 선형, 분지형 또는 환형 하이드로카빌 그룹이다. 정의 C2-C12-알키닐은 알키닐 그룹에 대해 본원에서 정의된 가장 넓은 범위를 포괄한다. 구체적으로 이 정의는 예를 들어, 에티닐 (아세틸레닐); 프로프-1-이닐 및 프로프-2-이닐의 의미를 포함한다.
사이클로알킬: 3 내지 8개 및 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 환 멤버를 가지는 모노사이클릭 포화 하이드로카빌 그룹, 예를 들어 (한정적이지 않음) 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실. 이 정의는 또한 달리 정의되지 않으면 복합 치환체 부분으로서의 사이클로알킬, 예를 들어 사이클로알킬알킬 등에도 적용된다.
본 발명과 관련하여 아릴 그룹은 달리 정의되지 않으면, O, N, P 및 S로부터 선택된 1, 2개 또는 그 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 방향족 하이드로카빌 그룹이다. 정의 C6-18-아릴은 5 내지 18개의 골격 원자를 가지는 아릴 그룹에 대해 본원에서 정의된 가장 넓은 범위를 포괄하며, 여기서 탄소 원자는 헤테로원자로 치환될 수 있다. 구체적으로 이 정의는 예를 들어, 페닐, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥타테트라에닐, 나프틸 및 안트라세닐; 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일 및 1,3,4-트리아졸-2-일; 1-피롤릴, 1-피라졸릴, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1-이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,3,4-트리아졸-1-일; 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 1,3,5-트리아진-2-일 및 1,2,4-트리아진-3-일의 의미를 포함한다.
본 발명과 관련하여 아릴알킬 그룹 (아르알킬 그룹)은 달리 정의되지 않으면, 아릴 그룹에 의해 치환되고 하나의 C1-8-알킬렌 쇄와 아릴 골격에 O, N, P 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 알킬 그룹이다. 정의 C7-19-아르알킬 그룹은 골격 및 알킬렌 쇄에 총 7 내지 19개 원자를 가지는 아릴알킬 그룹에 대해 본원에서 정의된 가장 넓은 범위를 포괄한다. 구체적으로 이 정의는 예를 들어, 벤질 및 페닐에틸의 의미를 포함한다.
본 발명과 관련하여 알킬아릴 그룹 (알크아릴 그룹)은 달리 정의되지 않으면, 알킬 그룹에 의해 치환되고 하나의 C1-8-알킬렌 쇄와 아릴 골격에 O, N, P 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 아릴 그룹이다. 정의 C7-19-알킬아릴 그룹은 골격 및 알킬렌 쇄에 총 7 내지 19개 원자를 가지는 알킬아릴 그룹에 대해 본원에서 정의된 가장 넓은 범위를 포괄한다. 구체적으로 이 정의는 예를 들어, 톨릴 또는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디메틸페닐의 의미를 포함한다.
본 발명과 관련하여 사용된 용어 중간체는 본 발명에 따른 방법에서 발생하고 추가의 화학적 공정동안 제조되며 다른 물질로의 전환을 위해 그안에서 소비되거나 사용되는 물질을 가리킨다. 중간체는 보통, 분리되고 중간에 저장되거나, 또는 사전 분리 없이 후속 반응 단계에서 사용된다. 용어 "중간체"는 또한 일반적으로 다단 반응 (단계화 반응)에서 일시적으로 발생하고 반응 에너지 프로파일에서 극소치가 부과될 수 있는 불안정한 단수명 중간체도 포괄한다.
본 발명의 화합물은 가능한 임의의 상이한 이성체 형태, 특히 입체이성체, 예를 들어 E 및 Z 이성체, 스레오 및 에리스로 이성체뿐 아니라 광학 이성체, 및 또한 경우에 따라서는 토토머의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명은 E 및 Z 이성체, 스레오 및 에리스로 및 광학 이성체, 이들 이성체의 임의 혼합물 및 또한 가능한 토토머 형태를 모두 청구한다.
방법 설명
반응식 1: 3,5-비스(할로알킬)-피라졸-4-카복실산 유도체로부터 3,5-비스(할로알킬)-피라졸 유도체의 합성
Figure pct00003
탈카복실화 단계는 구리 화합물, 염기, 임의로 물 및 임의로 용매의 존재하에 수행된다.
구리 화합물은 Cu, Cu2O, CuO, CuCl, CuI에서 선택되고; 이중 Cu 및 Cu2O가 바람직하다.
구리 화합물의 양은 넓은 범위내에서 변할 수 있다; 바람직하게 이는 피라졸산 1 당량에 대해 0.01 내지 1 당량; 더욱 바람직하게는 0.05 내지 0.5 당량; 가장 바람직하게는 0.05 당량이다.
본 발명에 따른 방법에 사용되는 염기는 유기 또는 무기 염기이다. 단일 화합물 또는 상이한 화합물의 혼합물이 염기로 사용될 수 있다. 무기 염기는 탄산세슘 및 탄산칼륨을 포함하는 그룹중에서 선택된다. 유기 염기는 퀴놀린, 피리딘, 알킬피리딘, 페난트롤린, N-메틸모르폴린, NMP, DMF, 디메틸아세트아미드를 포함하는 그룹중에서 선택된다. 유기 염기를 사용하는 것이 바람직하다. 염기의 혼합물을 사용하는 것 또한 바람직하다. 유기 염기의 혼합물이 특히 바람직하다.
유기 염기의 혼합물은 예를 들어 이원 혼합물, 삼원 혼합물 및 사원 혼합물이다. 삼원 혼합물은 예를 들면 1,10-페난트롤린, NMP 및 퀴놀린; 1,10-페난트롤린, 피리딘 및 NMP; 1,10-페난트롤린, DMF 및 피리딘; 1,10-페난트롤린, 퀴놀린 및 피리딘; 1,10-페난트롤린, 퀴놀린 및 DMF; 1,10-페난트롤린, N-메틸모르폴린 및 퀴놀린; 1,10-페난트롤린, N-메틸모르폴린 및 DMF; 1,10-페난트롤린, N-메틸모르폴린 및 피리딘이다. 이원 혼합물은 예를 들면 1,10-페난트롤린 및 NMP; 1,10-페난트롤린 및 피리딘; 1,10-페난트롤린 및 DMF; 1,10-페난트롤린 및 퀴놀린; 1,10-페난트롤린 및 N-메틸모르폴린; 1,10-페난트롤린 및 알킬피리딘; 1,10-페난트롤린 및 디메틸아세트아미드이다.
유기 염기의 삼원 혼합물이 바람직하다. 1,10-페난트롤린, 퀴놀린 및 NMP의 혼합물이 바람직하다.
유기 염기의 삼원 혼합물의 경우, 임의의 두 화합물간 부피비는, 서로 독립적으로, 100:1 내지 1:100, 바람직하게는 50:1 내지 1:50, 더욱 바람직하게는, 25:1 내지 1:25 및 가장 바람직하게는 15:1 내지 1:15이다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 유기 염기의 삼원 혼합물의 임의의 두 화합물간 추가 부피비는, 서로 독립적으로, 100:1 내지 1:100, 90:1 내지 1:90, 80:1 내지 1:80, 70:1 내지 1:70, 60:1 내지 1:60, 40:1 내지 1:40, 30:1 내지 1:30, 10:1 내지 1:10, 5:1 내지 1:5이며 순서대로 더 바람직하다.
유기 염기의 삼원 혼합물의 바람직한 부피비는 1:50:50 내지 1:1:1; 더욱 바람직하게는 1:5:20 내지 1:5:5이다.
1:5:20 내지 1:5:5 부피비의 1,10-페난트롤린 (A), 퀴놀린 (B) 및 NMP (C)의 혼합물 ((A): (B) : (C))이 특히 바람직하다.
유기 염기의 양은 넓은 범위 내에서 달라질 수 있다. 바람직하게는 이는 피라졸산 1 당량당 0.1 내지 30 당량; 더욱 바람직하게는 0.5 내지 10 당량이다. 가장 바람직하게는 유기 염기 6 당량이다.
본 발명에 따른 방법의 반응 시간은 일반적으로 결정적으로 중요하지 않으며, 반응 부피에 따라 달라질 수 있다; 바람직하게는 이는 3 내지 12 시간 범위이다.
본 발명에 따른 방법의 온도는 40 내지 190℃; 바람직하게는 60℃ 내지 180℃, 더욱 바람직하게는 80℃ 내지 175℃이다.
본 발명에 따른 탈카복실화 반응에 용매가 임의로 사용된다. 용매는 예컨대 메시틸렌 또는 디클로로벤젠이다. 용매의 양은 넓은 범위 내에서 달라질 수 있다. 바람직하게는 이는 피라졸산 1 당량당 0.1 내지 40 당량; 더욱 바람직하게는 0.2 내지 20 당량이다. 가장 바람직하게는 본 발명에 따른 반응은 추가 용매없이 수행된다.
본 발명에 따른 탈카복실화 반응에 물이 임의로 사용된다. 물의 양은 넓은 범위 내에서 달라질 수 있다. 바람직하게는 이는 피라졸산 1 당량당 0.001 내지 0.1 당량; 더욱 바람직하게는 0.02 내지 0.08 당량이다.
탈카복실화는 또한 산성 조건하에 수행될 수 있다. 이 단계에 바람직한 산은 H2SO4, HCl, HBr, HI, CH3COOH, CF3COOH, CF3SO3H, CH3SO3H, p-톨루엔설폰산, 발연 황산(oleum), HF이다. 산의 양은 넓은 범위 내에서 달라질 수 있다; 바람직하게는 이는 피라졸산 1 당량당 0.1 내지 1.5 당량, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 1.2 당량이다. 산성 탈카복실화는 바람직하게는 물중에서 진행된다. 산성 탈카복실화는 50 내지 220℃ 범위의 온도, 바람직하게는 70℃ 내지 210℃ 범위의 온도, 더욱 바람직하게는 80℃ 내지 190℃에서 수행된다. 반응 시간은 일반적으로 결정적으로 중요하지 않으며, 반응 부피에 따라 달라질 수 있다; 바람직하게는 이는 2 내지 7 시간 범위이다.
탈카복실화는 또한 염기성 조건하에 수행될 수 있다. 바람직한 무기 염기는 LiOH, KOH, NaOH, K2CO3, Cs2CO3, Ba(OH)2, NH4OH, n-BuONa이다. 특히 바람직한 염기는 K2CO3 및 Cs2CO3이다. 염기의 양은 넓은 범위 내에서 달라질 수 있다; 바람직하게는 이는 피라졸산 1 당량당 0.1 내지 1.5 당량, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 1 당량이다. 염기성 탈카복실화는 40 내지 150℃ 범위의 온도, 바람직하게는 50℃ 내지 140℃ 범위의 온도, 더욱 바람직하게는 80℃ 내지 120℃에서 수행된다. 반응 시간은 일반적으로 결정적으로 중요하지 않으며, 반응 부피에 따라 달라질 수 있다; 바람직하게는 이는 1 내지 7 시간 범위이다. 임의로 염기성 조건하의 탈카복실화는 NMP, 퀴놀린, 디메틸아세트아미드, 1,10-페난트롤린 또는 메시틸렌 등의 고비등 용매의 존재하에 수행될 수 있다.
화학식 (II)의 3,5-비스(할로알킬)피라졸은 다음과 같이 수행될 수 있다:
Figure pct00004
상기 식에서,
R1은 H, C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, C6-18-아릴, C7-19-아릴알킬 또는 C7-19-알킬아릴, CH2CN, CH2CX3, CH2COOH, CH2COO-(C1-12)-알킬에서 선택되고,
X는 서로 독립적으로 F, Cl, Br, I이며,
R2 및 R3은 서로 독립적으로 C1-C6-할로알킬 그룹에서 선택되고,
R4는 H, Hal, COOH, (C=O)OR5, CN 및 (C=O)NR5R6에서 선택되고, 여기서 R5 및 R6은 서로 독립적으로 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, C6-18-아릴, C7-19-아릴알킬 및 C7-19-알킬아릴에서 선택되거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 5- 또는 6-원 환을 형성한다.
단계 A)에서 화학식 (III)의 α,α-디할로아민을 화학식 (IV)의 화합물과 반응시키고,
단계 B)에서, 상기 생성물을 화학식 (V)의 히드라진과 반응시킨다:
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
상기 식에서,
X는 Cl 또는 F이고,
R1, R2, R5 및 R6은 각각 상기 정의된 바와 같다.
단계 A)
Figure pct00008
단계 B)
Figure pct00009
반응식 2: 화학식 (II)의 3,5-비스(할로알킬)피라졸 제조
단계 A)에서, 화학식 (III)의 α,α-디할로아민을, 임의로 루이스산[L]의 존재하에 화학식 (IV)의 화합물과 반응시킨다.
화학식 (III)의 화합물은 예를 들어 1,1,2,2-테트라플루오로에틸-N,N-디메틸아민 (TFEDMA), 1,1,2,2-테트라플루오로에틸-N,N-디에틸아민, 1,1,2-트리플루오로-2-(트리플루오로메틸)에틸-N,N-디메틸아민, 1,1,2-트리플루오로-2-(트리플루오로메틸)에틸-N,N-디에틸아민(이시카와 시약(Ishikawa's reagent)), 1,1,2-트리플루오로-2-클로로에틸-N,N-디메틸아민 및 1,1,2-트리플루오로-2-클로로에틸-N,N-디에틸아민(야로벤코 시약(Yarovenko's reagent))이다.
화학식 (III)의 화합물은 아미노알킬화제로서 사용된다. α,α-디할로아민, 예컨대 TFEDMA 및 이시카와 시약은 상업적으로 입수할 수 있거나, 제조될 수 있다 (참조: Yarovenko et al., Zh. Obshch. Khim. 1959, 29, 2159, Chem. Abstr. 1960, 54, 9724h 또는 Petrov et al., J. Fluor. Chem. 109 (2011) 25-31).
α,α-디할로아민을 먼저 루이스산 [L], 예를 들어 BF3, AlCl3, SbCl5, SbF5, ZnCl2와 반응시킨 후, 화학식 (IV)의 화합물 및 염기의 혼합물을 물질로 또는 적합한 용매 중에 용해하여 첨가한다 (참조: WO 2008/022777).
반응은 -20 ℃ 내지 +40 ℃의 온도, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 +30 ℃의 온도, 더욱 바람직하게는 -10 내지 20 ℃의 온도에서 표준압하에 수행된다. α,α-디할로아민의 가수분해 민감성 때문에, 반응은 무수 장치에서 불활성 기체 분위기하에 수행된다.
반응 시간은 중요하지 않으며, 배치 크기 및 온도에 따라 수 분 내지 수 시간 사이의 범위 내에서 선택될 수 있다.
본 발명에 따라, 1 몰의 루이스산 [L]이 동몰량의 화학식 (III)의 α,α-디할로아민과 반응된다.
아미노알킬화 (화학식 (III)의 화합물과의 반응)은 바람직하게는 염기의 존재하에 수행된다. 유기 염기, 예컨대 트리알킬아민, 피리딘, 알킬피리딘, 포스파젠 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데센 (DBU); 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 알칼리 금속 탄산염 (Na2CO3, K2CO3) 및 알콕사이드, 예를 들어 NaOMe, NaOEt, NaOt-Bu, KOt-Bu 또는 KF가 바람직하다.
화학식 (IV)의 화합물을 위한 염기 1 몰이 동몰량의 화학식 (III)의 α,α-디할로아민과 반응된다.
에틸 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트, 메틸 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트, 에틸 4,4-디플루오로-3-옥소부타노에이트, 에틸 4-클로로-4,4-디플루오로-3-옥소부타노에이트, 1,1,1-트리플루오로아세톤 또는 4-클로로-4,4-디플루오로-3-옥소부탄니트릴을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 화학식 (IV)의 케토 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 화학식 (IV)의 케토 화합물은 상업적으로 입수할 수 있거나, 문헌에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
적합한 용매는, 예를 들어, 지방족, 지환식 또는 방향족 탄화수소, 예를 들어 석유 에테르, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 데칼린, 및 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 tert-아밀 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 이소부티로니트릴 또는 벤조니트릴; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포르아미드; 설폭사이드, 예컨대 디메틸 설폭사이드 또는 설폰, 예컨대 설폴란이다. 예를 들어, THF, 아세토니트릴, 에테르, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, n-헥산, 사이클로헥산 또는 메틸사이클로헥산이 특히 바람직하고, 예를 들어, 아세토니트릴, THF, 에테르 또는 디클로로메탄이 매우 특히 바람직하다.
화학식 (VII)의 중간체는 사전 후처리없이 화학식 (V)의 히드라진과의 폐환 단계 B)에 사용될 수 있다.
선택적으로, 화학식 (VII)의 중간체를 분리하고, 적합한 후처리 단계 및 임의로 추가 정제에 의해 특정화할 수 있다.
단계 B)에서의 폐환은 -40 ℃ 내지 +80 ℃의 온도, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 +60 ℃의 온도, 더욱 바람직하게는 -10 내지 50 ℃의 온도 및 표준압하에 수행된다.
반응 시간은 중요하지 않으며, 배치 크기에 따라 비교적 넓은 범위 내에서 선택될 수 있다.
전형적으로, 폐환 단계 B)는 용매 변화없이 수행된다.
화학식 (IV)의 화합물 1 몰당 1 내지 2 몰, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰의 화학식 (V)의 히드라진이 사용된다.
방법의 모든 반응 단계를 동일한 용매중에서 수행하는 것이 바람직하다.
상기 화학식 (V)의 히드라진은 상업적으로 입수할 수 있거나, 예를 들어, 문헌 [Niedrich et al., Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig) (1962), 17 273-81; Carmi, A.; Pollak, Journal of Organic Chemistry (1960), 25 44-46]에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
적합한 용매는, 예를 들어, 지방족, 지환식 또는 방향족 탄화수소, 예를 들어 석유 에테르, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 데칼린, 및 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 tert-아밀 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 이소부티로니트릴 또는 벤조니트릴; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포르아미드; 설폭사이드, 예컨대 디메틸 설폭사이드 또는 설폰, 예컨대 설폴란이다. 예를 들어, 아세토니트릴톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, n-헥산, 사이클로헥산 또는 메틸사이클로헥산이 특히 바람직하고, 예를 들어 아세토니트릴, THF, 톨루엔 또는 크실렌이 매우 특히 바람직하다. 반응 종료 후, 예를 들어 용매를 제거하고, 생성물을 여과로 분리하거나, 또는 생성물을 먼저 물로 세척하여 추출한 후, 유기상을 제거하고 용매를 감압하에 제거한다.
R4가 COOR5인 화학식 (II)의 화합물은 R4가 COOH인 화학식 (IIa)의 피라졸 산으로 전환될 수 있다.
전환은 일반적으로 산성 또는 염기성 조건하에 수행된다.
산성 가수분해의 경우에는, 광산, 예를 들어 H2SO4, HCl, HSO3Cl, HF, HBr, HI, H3PO4 또는 유기산, 예를 들어 CF3COOH, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산이 바람직하다. 촉매, 예를 들어 FeCl3, AlCl3, BF3, SbCl3, NaH2PO4의 첨가로 반응이 촉진될 수 있다. 반응은 또한 산 첨가없이 물에서만 수행될 수 있다.
염기성 가수분해는 무기 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어 Na2CO3, K2CO3 및 알칼리 금속 아세테이트, 예를 들어 NaOAc, KOAc, LiOAc, 및 알칼리 금속 알콕사이드, 예를 들어 NaOMe, NaOEt, NaOt-Bu, KOt-Bu, 또는 유기 염기, 예컨대 트리알킬아민, 알킬피리딘, 포스파젠 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데센 (DBU)의 존재하에 수행된다. 무기 염기, 예를 들어 NaOH, KOH, Na2CO3 또는 K2CO3가 바람직하다.
공정 단계는 바람직하게는 20 ℃ 내지 150 ℃의 온도, 더욱 바람직하게는 30 ℃ 내지 110 ℃의 온도, 가장 바람직하게는 30 내지 80 ℃의 온도 범위내에서 수행된다.
공정 단계는 일반적으로 표준압하에 수행된다. 그러나, 선택적으로는 진공 또는 승압 (예를 들어 수성 HCl과 오토클레이브에서 반응)에서 실시하는 것도 가능하다.
반응 시간은 배치 크기 및 온도에 따라 1 시간 분 내지 수 시간 사이의 범위 내에서 선택될 수 있다.
반응 단계는 물질로 또는 용매 중에서 수행될 수 있다. 반응을 용매 중에서 수행하는 것이 바람직하다. 적합한 용매는, 예를 들어, 물, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올, 불소 및 염소 원자에 의해 치환될 수 있는 지방족 및 방향족 탄화수소, 예를 들어 n-헥산, 벤젠 또는 톨루엔, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠; 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 디페닐 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 이소프로필 에틸 에테르, 디옥산, 디글림, 디메틸글리콜, 디메톡시에탄 (DME) 또는 THF; 니트릴, 예컨대 메틸 니트릴, 부틸 니트릴 또는 페닐 니트릴; 아미드, 예를 들어 디메틸포름아미드 (DMF) 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP) 또는 이들 용매의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 물, 아세토니트릴, 디클로로메탄 및 알콜 (에탄올)이 특히 바람직하다.
실시예:
실시예 1
3-(디플루오로메틸)-1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸
Figure pct00010
3-(디플루오로메틸)-1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실산 (8.60 mmol, 2.1 g), Cu2O (65 mg, 0.45 mmol), 1,10-페난트롤린 (176 mg, 0.90 mmol) 및 NMP (15 mL), 퀴놀린 (5mL) 및 H2O (2 방울)를 160℃에서 10 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 후, 생성물을 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 유기상을 1M HCl-용액으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 용매를 비그룩스 칼럼(Vigreux Colummn)을 사용하여 대기압하에 제거하였다. 생성물 N-메틸-5-트리플루오르메틸-3-디플루오로메틸피라졸 (0.85 g, 4.25 mmol, 50%)을 진공중에서 증류 (b.p.: 45-46℃/ 27 mbar)를 통해 정제하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, 25℃): δ = 6.84 (s, 1H) , 6.66 (t, 1H, CHF2, JH-F = 55 Hz), 4.02 (s, 3H, N-CH3) ppm.
13C NMR (CDCl3, 75 MHz, 25℃): δ = 145.6 (t, JC-F = 30 Hz), 133.3 (q, JC-F = 39.6 Hz), 119.5 (q, CF3, JC-F = 267.2 Hz), 110.3 (t, CHF2, JC-F = 233.2 Hz), 105.2 (q, JC-F = 2 Hz), 38.3 (q, N-CH3, JC-F = 1.6 Hz) ppm.
19F NMR (CDCl3, 282MHz, 25℃): δ = -61.5 (CF3), -113.0 (CHF2) ppm.
실시예 2 내지 7 모두 실시예 1의 프로토콜에 따라 제조되었다.
실시예 2
3,5-비스(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸
Figure pct00011
수율 78%, 오일, b.p. = 78-80℃, 28 mbar.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, 25℃): δ = 6.73 (t, 1H, CHF2, JH-F = 53.4 Hz), 6.69 (s, 1H ), 6.66 (t, 1H, CHF2, JH-F = 54.9 Hz), 4.01 (s, 3H, N-CH3) ppm.
13C NMR (CDCl3, 75 MHz, 25℃): δ = 145.6 (t, JC-F = 30 Hz), 136.5 (t, JC-F = 26.6 Hz), 110.6 (t, CHF2, JC-F = 234.1 Hz), 108.2 (t, CHF2, JC-F = 236.5 Hz), 104.7 (m), 38.1 (s, N-CH3) ppm.
19F NMR (CDCl3, 282MHz, 25℃): δ = -112.5 (CHF2, JF-H = 54.9 Hz), -113.7 (CHF2, JF-H = 53.3 Hz) ppm.
실시예 3
3-(디플루오로메틸)-1-메틸-5-(펜타플루오로에틸)-1H-피라졸
Figure pct00012
수율 63%. 오일, b.p. = 53-54℃, 28 mbar.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, 25℃): δ = 6.84 (s, 1H, Harom), 6.67 (t, 1H, CHF2, JH-F = 54.8 Hz), 4.05 (s, 3H, N-CH3) ppm.
13C NMR (CDCl3, 75 MHz, 25℃): δ = 146.0 (t, JC-F = 30.1 Hz), 131.2 (t, JC-F = 28.9 Hz), 118.5 (qt, CF2-CF3, J1 C-F = 285.7 Hz, J2 C-F = 37.3 Hz ), 110.2 (t, CHF2, JC-F = 234.8 Hz), 109.8 (tq, CF2-CF3, J1 C-F = 252.7 Hz, J2 C-F = 40.6 Hz ), 106.9 (brs), 39.2 (brs, N-CH3) ppm.
19F NMR (CDCl3, 282MHz, 25℃): δ = -84.4 (CF2 CF 3 ), -111.1 (CF 2 CF3), -113.0 (CHF2, JF-H = 54.8 Hz) ppm.
실시예 4
3-(디플루오로메틸)-1-페닐-5-(펜타플루오로에틸)-1H-피라졸
Figure pct00013
수율 88%, 펜탄/Et2O 95:5 혼합물을 사용하여 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피를 통해 분리.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, 25℃): δ = 7.54 - 7.43 (m, 5H), 7.03 (brs, 1H), 6.76 (t, 1H, CHF2, JH-F = 54.6 Hz) ppm.
13C NMR (CDCl3, 75 MHz, 25℃): δ = 147.4 (t, JC-F = 30.4 Hz), 139.1 (s,), 132.4 (t, JC-F = 28.1 Hz), 130.2 (s, ), 129.1 (s, CH페닐), 126.7 (s), 118.5 (qt, CF2-CF3, J1 C-F = 286.3 Hz, J2 C-F = 36.8 Hz ), 110.4 (t, CHF2, JC-F = 235.3 Hz), 109.5 (tq, CF2-CF3, J1 C-F = 252.0 Hz, J2 C-F = 40.4 Hz ), 107.5 (brs) ppm.
19F NMR (CDCl3, 282MHz, 25℃): δ = -83.9 (CF2 CF 3 ), -107.1 (CF 2 CF3), -113.0 (CHF2, JF-H = 54.6 Hz) ppm.
실시예 5
3-(디플루오로메틸)-1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸
Figure pct00014
수율 84%, 펜탄/Et2O 95:5 혼합물을 사용하여 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피를 통해 분리.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, 25℃): δ = 7.55 - 7.48 (m, 5H), 7.07 (brs, 1H), 6.78 (t, 1H, CHF2, JH-F = 54.6 Hz) ppm.
13C NMR (CDCl3, 75 MHz, 25℃): δ = 146.9 (t, JC-F = 30.5 Hz), 138.4 (s), 134.2 (q, JC-F = 40.0 Hz), 130.0 (s,), 129.3 (s, CH), 125.7 (s, CH ), 119.2 (q, CF3, JC-F = 269.4 Hz), 110.4 (t, CHF2, JC-F = 235.1 Hz, 106.4 (brs, CH 피라졸) ppm.
19F NMR (CDCl3, 282MHz, 25℃): δ = -58.4 (CF3), -112.9 (CHF2, JF-H = 54.6 Hz) ppm.
실시예 6
1-tert-부틸-3-(디플루오로메틸)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸
Figure pct00015
수율 83%, 오일, b.p. = 68-69℃, 32 mbar.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, 25℃): δ = 6.94 (brs, 1H, Harom), 6.68 (t, 1H, CHF2, JH-F = 54.8 Hz), 1.69 (s, 9H, CH3) ppm.
13C NMR (CDCl3, 75 MHz, 25℃): δ = 143.5 (t, JC-F = 30.4 Hz), 132.7 (q, JC-F = 40.1 Hz), 119.9 (q, CF3, JC-F = 268.9 Hz), 110.8 (t, CHF2, JC-F = 233.9 Hz), 108.0 (q, JC-F = 3.8 Hz), 64.2 (s, tBu), 29.8 (q, tBuCH3, JC-F = 2.1 Hz) ppm.
19F NMR (CDCl3, 282MHz, 25℃): δ = = -55.6 (CF3), -112.3 (CHF2, JF-H = 54.9 Hz) ppm.
실시예 7
3-(디플루오로메틸)-5-(펜타플루오로에틸)-1H-피라졸
Figure pct00016
N-H-5-펜타플루오로에틸-3-디플루오로메틸피라졸, 수율 44%, 오일 b.p. = 63-65℃, 55 mbar.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, 25℃): δ = 11.87 (brs, 1H, NH), 6.87 (brs, 1H), 6.80 (t, 1H, CHF2, JH-F = 54.7 Hz) ppm.
13C NMR (CDCl3, 75 MHz, 25℃): δ = 141.5 (brs, CIVarom), 139.5 (brs, CIVarom), 118.4 (qt, CF2-CF3, J1 C-F = 285.4 Hz, J2 C-F = 37.3 Hz ), 109.9 (tq, CF2-CF3, J1 C-F = 252.2 Hz, J2 C-F = 40.1 Hz ), 108.4 (t, CHF2, JC-F = 238.2 Hz), 104.9 (brs, CH피라졸)ppm.
19F NMR (CDCl3, 282MHz, 25℃): δ = -85.1 (CF2 CF 3 ), -113.5 (CF 2 CF3), -113.8 (CHF2, JF-H = 54.7 Hz) ppm.
실시예 8
3-(디플루오로메틸)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸
Figure pct00017
N-tert-부틸-3-(디플루오로메틸)-5-(트리플루오로메틸) 피라졸 (0.10 g, 0.41 mmol), 아니솔 (0.13 g, 0.14 ml, 1.23 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2 ml)의 혼합물을 90℃에서 16 시간동안 교반·가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각하고, 물 (30 mL) 중 수산화나트륨 (210 mmol, 8.4 g) 용액을 pH가 8이 될 때까지 첨가하여 중화하였다. 수성층을 디에틸 에테르로 추출하였다 (3 x 30 mL). 모아진 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨에서 건조한 후, 용매를 대기압하에 증발시켰다. 조물질을 펜탄/디에틸 에테르 (구배 100:0 내지 50:50)를 용리제로 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 N-H-3-(디플루오로메틸)-5-(트리플루오로메틸) 피라졸 (0.47 g, 2.53 mmol, 76%)을 무색 고체로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, 25℃): δ = 13.38 (brs, 1H, N-H), 6.84 (s, 1H, Harom), 6.79 (t, 1H, CHF2, JH-F = 54.7 Hz) ppm.
13C NMR (CDCl3, 75 MHz, 25℃): δ = 141.1 (brs, CIVarom, C1 및 C3), 120.1 (q, CF3, JC-F = 268.8 Hz), 108.3 (t, CHF2, JC-F = 238.2 Hz), 103.6 (d, CHarom, JC-F = 1.6 Hz) ppm.
실시예 9:
N- 메틸-3-디플루오로메틸-5-트리플루오로메틸-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르:
Figure pct00018
BF3.OEt2 (0.62 ml, 5.0 mmol)를 테프론 플라스크 내의 무수 디클로로메탄 (5 ml) 중 TFEDMA (0.59 ml, 5.0 mmol)의 용액에 아르곤 하에 첨가하였다. 디클로로메탄을 감압 하에 제거하기 전에 용액을 실온에서 15 분동안 교반하였다. 이어 잔사를 무수 아세토니트릴 (5 ml)에 취하였다. 제2 테프론 플라스크에서, 에틸 트리플루오로아세토아세테이트 (0.73 ml, 5.0 mmol)를 무수 아세토니트릴 (10 ml) 중 불화칼륨 (0.88 g, 15.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분동안 교반하였다. 여기에 제1 테프론 플라스크의 내용물을 -30 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 냉각조에서 실온에 이르게 하고, 밤새 교반하였다. 메틸 히드라진 (0.32 ml, 6.0 mmol)을 실온에서 적가한 다음, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 실리카겔 상에서 펜탄/디에틸 에테르 혼합물 (9:1 - 8:2)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. N-메틸-5-트리플루오로메틸-3-디플루오로메틸-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르 (0.99 g, 3.64 mmol, 73%)를 황색 오일로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, 25℃): δ = 7.00 (t, 1H, CHF2, JH-F = 54 Hz), 4.37 (q, 2H, CH2, J = 7.2 Hz), 4.12 (s, 3H, N-CH3), 1.37 (t, 3H, CH3, J = 7.2 Hz) ppm. 13C NMR (CDCl3, 75 MHz, 25℃): δ = 160.2 (CO), 145.7 (t, CIVarom, JC-F = 25.6 Hz), 133.2 (q, CIVarom, JC-F = 40.3 Hz), 119.0 (q, CF3, JC-F = 271.2 Hz), 114.4 (CIVarom), 109.0 (t, CHF2, JC-F = 237.9 Hz), 61.9 (CH2), 40.8 (q, N-CH3, J C-F = 3.2 Hz), 13.8 (CH3) ppm. 19F NMR (CDCl3, 282MHz, 25℃): δ = -57.6 (CF3), -116.4 (CHF2) ppm.
실시예 10:
N- 메틸-3-디플루오로메틸-5-트리플루오로메틸-4-피라졸카복실산:
Figure pct00019
에탄올 (3 ml) 중의 N-메틸-5-트리플루오로메틸-3-디플루오로메틸-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르 (0.5 g, 1.84 mmol)를 8N 수산화나트륨 수용액 (0.7 ml)과 서서히 혼합하고, 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 용매를 회전 증발로 제거하였다: 잔사를 물 (10 ml)에 취하고, 디에틸 에테르 (10 ml)로 추출하였다. 1M HCl을 사용하여 pH 1로 산성화한 후, 에틸 아세테이트 (3 x 10 ml)로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨에서 건조한 후, 여과하고, 용매를 회전 증발로 제거하였다. N-메틸-3-디플루오로메틸-5-트리플루오로메틸-4-피라졸카복실산 (0.44 g, 1.80 mmol, 98%)을 누르스름한 고체로 분리하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, 25℃): δ = 7.08 (t, 1H, CHF2, JH-F = 53.5 Hz), 4.16 (s, 3H, N-CH3) ppm.
13C NMR (CDCl3, 75 MHz, 25℃): δ = 165.5 (CO), 146.7 (t, CIVarom, JC-F = 18.8 Hz), 134.4 (q, CIVarom, JC-F = 30.8 Hz), 118.8 (q, CF3, JC-F = 202.5 Hz), 112.9 (CIVarom), 108.7 (t, CHF2, JC-F = 177.0 Hz), 41.1 (q, N-CH3, J C-F = 2.3 Hz) ppm. 19F NMR (CDCl3, 282 MHz, 25℃): δ = -57.9 (CF3), -117.3 (CHF2, JF-H = 53.5 Hz) ppm.
실시예 11:
N- H-3-디플루오로메틸-5-트리플루오로메틸-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르:
Figure pct00020
BF3.OEt2 (0.31 ml, 2.5 mmol)를 테프론 플라스크 내의 무수 디클로로메탄 (2.5 ml) 중 TFEDMA (0.30 ml, 2.5 mmol)의 용액에 아르곤 하에 첨가하였다. 디클로로메탄을 감압 하에 제거하기 전에 용액을 실온에서 15 분동안 교반하였다. 이어 잔사를 무수 아세토니트릴 (2.5 ml)에 취하였다. 제2 테프론 플라스크에서, 에틸 트리플루오로아세토아세테이트 (0.37 ml, 2.5 mmol)를 무수 아세토니트릴 (5 ml) 중 불화칼륨 (0.44 g, 7.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분동안 교반하였다. 여기에 제1 테프론 플라스크의 내용물을 -30 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 냉각조에서 실온에 이르게 하고, 밤새 교반하였다. 히드라진 수화물 (0.15 ml, 3.0 mmol)을 실온에서 적가한 다음, 혼합물을 24 시간동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 실리카겔 상에서 펜탄/디에틸 에테르 혼합물 (9:1 - 7:3)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. N-H-3-디플루오로메틸-5-트리플루오로메틸-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르 (0.48 g, 1.88 mmol, 75%)를 방치하면 결정화하는 누르스름한 오일로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, 25℃): δ = 11.07 (brs, 1H, NH), 7.22 (t, 1H, CHF2, JH-F = 53.5 Hz), 4.39 (q, 2H, CH2, J = 6.9 Hz), 1.38 (t, 3H, CH3, J = 6.9 Hz) ppm. 13C NMR (CDCl3, 75 MHz, 25℃): δ = 160.4 (CO), 142.2 (t, CIVarom, JC-F = 18.3 Hz), 142.2 (q, CIVarom, JC-F = 32.0 Hz), 119.7 (q, CF3, JC-F = 268.1 Hz), 111.7 (CIVarom), 107.4 (t, CHF2, JC-F = 237.5 Hz), 62.0 (CH2), 13.7 (CH3) ppm. 19F NMR (CDCl3, 282 MHz, 25℃): δ = -62.5 (CF3), -117.1 (CHF2, JF-H = 53.5 Hz) ppm.
실시예 12:
N- 메틸-3,5-디플루오로메틸-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르:
Figure pct00021
BF3.OEt2 (1.24 ml, 10.0 mmol)를 테프론 플라스크 내의 무수 디클로로메탄 (10 ml) 중 TFEDMA (1.20 ml, 10.0 mmol)의 용액에 아르곤 하에 첨가하였다. 디클로로메탄을 감압 하에 제거하기 전에 용액을 실온에서 15 분동안 교반하였다. 이어 잔사를 무수 아세토니트릴 (10 ml)에 취하였다. 제2 테프론 플라스크에서, 에틸 4,4-디플루오로아세토아세테이트 (1.03 ml, 10.0 mmol)를 무수 아세토니트릴 (20 ml) 중 피리딘 (1.6 ml, 20.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분동안 교반하였다. 여기에 제1 테프론 플라스크의 내용물을 -30 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 냉각조에서 실온에 이르게 하고, 밤새 교반하였다. 메틸 히드라진 (0.79 ml, 15.0 mmol)을 실온에서 적가한 다음, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 실리카겔 상에서 펜탄/디에틸 에테르 혼합물 (10:0 - 8:2)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. N-메틸-3,5-디플루오로메틸-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르 (1.75 g, 6.89 mmol, 69%)를 방치하면 결정화하는 무색 오일로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, 25℃): δ = 7.48 (t, 1H, CHF2, JH-F = 52.6 Hz,), 7.04 (t, 1H, CHF2, JH-F = 53.8 Hz), 4.38 (q, 2H, CH2, J = 7.1 Hz), 4.12 (s, 3H, N-CH3), 1.39 (t, 3H, CH3, J = 7.2 Hz) ppm. 13C NMR (CDCl3, 75 MHz, 25℃): δ = 161.1 (CO), 145.3 (t, CIVarom, JC-F = 24.9 Hz), 138.2 (t, CIVarom, JC-F = 24.1 Hz), 112.9 (m, CIVarom), 109.1 (t, CHF2, JC-F = 237.6 Hz), 107.2 (t, CHF2, JC-F = 236.3 Hz), 61.5 (CH2), 39.6 (t, N-CH3, J C-F = 3.1 Hz), 13.9 (CH3) ppm. 19F NMR (CDCl3, 282 MHz, 25℃): δ = -117.00 (CHF2, JF-H = 53.8 Hz), -117.04 (CHF2, JF-H = 52.6 Hz) ppm.
실시예 13:
N- 메틸-3,5-디플루오로메틸-4-피라졸카복실산:
Figure pct00022
에탄올 (3 ml) 중의 N-메틸-3,5-디플루오로메틸-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르 (0.5 g, 2.0 mmol)를 8N 수산화나트륨 수용액 (0.8 ml)과 서서히 혼합하고, 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 용매를 회전 증발로 제거하였다: 잔사를 물 (10 ml)에 취하고, 디에틸 에테르 (10 ml)로 추출하였다. 6M HCl을 사용하여 pH 1로 산성화한 후, 에틸 아세테이트 (3 x 10 ml)로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨에서 건조한 후, 여과하고, 용매를 회전 증발로 제거하였다. N-메틸-3,5-디플루오로메틸-4-피라졸카복실산 (0.44 g, 1.95 mmol, 97%)을 무색 고체로 분리하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, 25℃): δ = 12.16 (brs, 1H, COOH), 7.48 (t, 1H, CHF2, JH-F = 52.4 Hz), 7.08 (t, 1H, CHF2, JH-F = 53.6 Hz), 4.16 (s, 3H, N-CH3) ppm. 13C NMR (CDCl3, 75 MHz, 25℃): δ = 166.9 (CO), 146.4 (t, CIVarom, JC-F = 25.1 Hz), 139.2 (t, CIVarom, JC-F = 24.4 Hz), 111.5 (CIVarom), 108.8 (t, CHF2, JC-F = 238.1 Hz), 106.9 (t, CHF2, JC-F = 237.0 Hz), 39.9 (t, N-CH3, J C-F = 3.1 Hz) ppm. 19F NMR (CDCl3, 282 MHz, 25℃): δ = -117.1 (CHF2, JF-H = 52.6 Hz), -117.3 (CHF2, JF-H = 53.7 Hz) ppm.
실시예 14:
N- H-3,5-디플루오로메틸-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르:
Figure pct00023
BF3.OEt2 (1.85 ml, 15.0 mmol)를 테프론 플라스크 내의 무수 디클로로메탄 (15 ml) 중 TFEDMA (1.76 ml, 15.0 mmol)의 용액에 아르곤 하에 첨가하였다. 디클로로메탄을 감압 하에 제거하기 전에 용액을 실온에서 15 분동안 교반하였다. 이어 잔사를 무수 아세토니트릴 (15 ml)에 취하였다. 제2 테프론 플라스크에서, 에틸 4,4-디플루오로아세토아세테이트 (1.55 ml, 15 mmol)를 무수 아세토니트릴 (30 ml) 중 불화칼륨 (2.61 g, 45 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분동안 교반하였다. 여기에 제1 테프론 플라스크의 내용물을 -30 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 냉각조에서 실온에 이르게 하고, 밤새 교반하였다. 히드라진 수화물 (1.1 ml, 22.5 mmol)을 실온에서 적가한 다음, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 실리카겔 상에서 펜탄/디에틸 에테르 혼합물 (9:1 - 7:3)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. N-H-3,5-디플루오로메틸-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르 (2.02 g, 8.40 mmol, 56%)를 무색 고체로 분리하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, 25℃): δ = 7.15 (t, 2H, CHF2, JH-F = 53.6 Hz), 4.39 (q, 2H, CH2, J = 7.1 Hz), 1.39 (t, 3H, CH3, J = 7.1 Hz) ppm. 13C NMR (CDCl3, 75 MHz, 25℃): δ = 161.1 (CO), 143.8 (t, CIVarom, JC-F = 23.1 Hz), 111.6 (CIVarom), 108.2 (t, CHF2, JC-F = 238.4 Hz), 61.7 (CH2), 13.9 (CH3) ppm. 19F NMR (CDCl3, 282 MHz, 25℃): δ = -117.3 (CHF2, JF-H = 53.6 Hz) ppm.

Claims (13)

  1. 화학식 (IIa)의 3,5-비스(할로알킬)-피라졸-4-카복실산 유도체를 승온에서 구리 화합물 및 염기와 반응시켜 제조될 수 있는 화학식 (I)의 3,5-비스(할로알킬)-피라졸 유도체의 합성방법:
    Figure pct00024

    Figure pct00025

    상기 식에서,
    R1은 H, C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, C6-18-아릴, C7-19-아릴알킬 또는 C7-19-알킬아릴, CH2CN, CH2CX3, CH2COOH, CH2COO(C1-12)-알킬에서 선택되고,
    X는 서로 독립적으로 F, Cl, Br, I이며;
    R2 및 R3은 서로 독립적으로 C1-C6-할로알킬에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 H, C1-12-알킬, CH2CN, CH2COO-(C1-12)-알킬에서 선택되고,
    R2 및 R3은 서로 독립적으로 CF3, CF2H, CF2Cl에서 선택되는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 H, CH3, CH2COO-(C1-12)-알킬에서 선택되고,
    R2 및 R3은 서로 독립적으로 CF3, CF2H, CF2Cl에서 선택되는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, R1은 H 또는 CH3인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, R2는 CF2H인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서, 유기 염기가 1,10-페난트롤린, 퀴놀린 및 NMP의 혼합물인 방법.
  7. 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서, 유기 염기가 1,10-페난트롤린 및 NMP의 혼합물인 방법.
  8. 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서, 유기 염기가 1,10-페난트롤린 및 퀴놀린의 혼합물인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항중 어느 한 항에 있어서, 물이 반응 혼합물에 첨가되는 방법.
  10. 제1항 내지 제8항중 어느 한 항에 있어서, 피라졸산 1 당량당 0.02 내지 0.08 당량의 물이 첨가되는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 있어서, 반응 온도가 40℃ 내지 190℃인 방법.
  12. 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 있어서, 반응 온도가 60℃ 내지 180℃인 방법.
  13. 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 있어서, 반응 온도가 80℃ 내지 175℃인 방법.
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