CN104703972B - 3，5‑双(卤烷基)‑吡唑‑4‑甲酸衍生物的脱羧方法 - Google Patents

3，5‑双(卤烷基)‑吡唑‑4‑甲酸衍生物的脱羧方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104703972B
CN104703972B CN201380045648.4A CN201380045648A CN104703972B CN 104703972 B CN104703972 B CN 104703972B CN 201380045648 A CN201380045648 A CN 201380045648A CN 104703972 B CN104703972 B CN 104703972B
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
pyrazoles
chf
alkenyls
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201380045648.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104703972A (zh
Inventor
S·帕策诺克
J-P·福尔斯
F·R·勒鲁瓦
F·乔尔纳尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer CropScience AG
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Original Assignee
Bayer CropScience AG
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer CropScience AG, Centre National de la Recherche Scientifique CNRS filed Critical Bayer CropScience AG
Publication of CN104703972A publication Critical patent/CN104703972A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104703972B publication Critical patent/CN104703972B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Abstract

描述了一种制备通式(I)的3，5‑双(卤烷基)‑吡唑衍生物的新方法，其得自于通式(IIa)的3，5‑双(卤烷基)‑吡唑‑4‑甲酸衍生物与铜化合物和碱在高温下的反应，其中R1选自H、C1‑12‑烷基、C3‑8‑环烷基、C6‑18‑芳基、C7‑19‑芳基烷基或C7‑19‑烷基芳基、CH2CN、CH2CX3、CH2COOH、CH2COO(C1‑12)‑烷基，和X彼此独立地为F、Cl、Br、I；R2和R3彼此独立地选自C1‑C6‑卤烷基。

Description

3，5-双(卤烷基)-吡唑-4-甲酸衍生物的脱羧方法
本发明涉及用于合成3，5-双(卤烷基)-吡唑衍生物的3，5-双(卤烷基)-吡唑-4-甲酸衍生物的脱羧。
3，5-双(卤烷基)-吡唑衍生物是制备作物保护化学品的重要结构单元，如WO2007/014290、WO 2008/013925、WO 2008/013622、WO 2008/091594、WO 2008/091580、WO2009/055514、WO 2009/094407、WO 2009/094445、WO 2009/132785、WO 2010/037479、WO2010/065579、WO 2010/066353、WO 2010/123791、WO 2010/149275、WO 2011/051243、WO2011/085170、WO 2011/076699中所述。
具有一个卤烷基取代基的4-甲酸吡唑类化合物的脱羧反应发展不佳：在文献中只可发现两篇参考资料。事实上，所生成的产物一般都非常不稳定，因此非常难以分离。
5-甲基-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸通过与铜粉在喹啉中的反应转变成5-甲基-1-苯基-3-三氟甲基吡唑(K.Tanaka等人，Bull.Chem.Soc.Jpn.，1986，2631-2632)，但产率仅达到32％。
Maggio等人描述将5-氨基-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸脱羧(Eur.J.Med.Chem.，2008，2386-2394)，通过在其熔点将纯的5-氨基-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸加热一小时进行，产率低，为30％。
没有描述具有多于一个卤烷基取代基的4-甲酸吡唑的脱羧方法。
Guillou等人描述了一种在1，10-菲咯啉和碳酸铯存在下使用Cu2O的在吡唑类化合物上的铜催化的脱羧质子化(protodecarboxylation)(Tetrahedron 2010，66，2654-2663)。该反应在DMF中以及在苛刻条件下(在200℃下微波照射2小时)进行。Goossen等人(Synthesis，2012，184-193)描述了使用铜和银催化剂的金属催化的脱羧质子化反应。这些反应在芳族和杂芳族羧酸类化合物上进行，然而对于具有双(卤烷基)-取代基的底物未显示此类反应。已知杂芳族羧酸类化合物上的双(卤烷基)-取代基以负面方式影响脱羧反应(例如产率极低或没有产率)。
本发明具有提供一种避免上述方法的缺点的将3，5-双(卤烷基)-吡唑-4-甲酸衍生物脱羧的有效方法的目的。
令人惊讶地，通式(I)的3，5-双(卤烷基)-吡唑衍生物
可通过使通式(IIa)的3，5-双(卤烷基)-吡唑-4-甲酸衍生物
与铜化合物和碱在高温下反应制备
其中
R1选自H、C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基或C7-19-烷基芳基、CH2CN、CH2CX3、CH2COOH、CH2COO(C1-12)-烷基，及
X彼此独立地为F、Cl、Br、I；
R2和R3彼此独立地选自C1-C6-卤烷基。
式(I)的吡唑能以优秀产率及纯度制备，使得本发明的方法克服了现有技术所述方法的缺点。
本发明的优选的实施方案涉及一种制备式(I)的吡唑的方法，
其中
R1选自H、C1-12-烷基、CH2CN、CH2COO-(C1-12)-烷基，及
R2和R3彼此独立地选自CF3、CF2H、CF2Cl。
本发明的特别优选的实施方案涉及一种制备式(I)的吡唑的方法，
其中
R1选自H、CH3、CH2COO-(C1-12)-烷基，及
R2和R3彼此独立地选自CF3、CF2H、CF2Cl。
此外优选的为涉及一种制备式(I)的吡唑的方法的本发明的实施方案，
其中
R1为H或CH3。
此外优选的为涉及一种制备式(I)的吡唑的方法的本发明的实施方案，
其中
R2为CF2H。
一般定义
在本发明的内容中，除非另有不同定义，否则术语“卤素”(Hal)包括选自氟、氯、溴和碘的元素，优选氟、氯和溴，更优选氟和氯。
任选取代的基团可以是单取代或多取代的，其中在多取代的情形中，取代基可以相同或不同。
卤烷基：具有1-6个和优选1-3个碳原子的直链或支化的烷基基团(如上所规定的)，其中在这些基团中，一些或所有氢原子可以被上面规定的卤素原子替换，例如(但不限于)C1-C3-卤烷基，诸如，氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、五氟乙基和1，1，1-三氟丙-2-基。此定义也适用于作为复合取代基(例如卤烷基氨基烷基等)的成分的卤烷基，除非在别处另有定义。优选被一个或多个卤素原子取代的烷基基团，例如三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CHF2)、CF3CH2、CF2Cl或CF3CCl2。
在本发明上下文中，除非另有不同定义，否则烷基基团是直链、支化或环状的饱和烃基团。定义C1-C12-烷基包括本发明中对烷基基团所定义的最宽范围。具体地，此定义包括，例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基和叔丁基、正-戊基、正-己基、1，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、正-庚基、正-壬基、正-癸基、正-十一基或正-十二基的含义。
在本发明上下文中，除非另有不同定义，否则烯基基团是含有至少一个单不饱和(双键)的直链、支化或环状的烃基团。定义C2-C12-烯基包括本发明中对烯基基团所定义的最宽范围。具体地，此定义包括，例如乙烯基；烯丙基(2-丙烯基)、异丙烯基(1-甲基乙烯基)；丁-1-烯基(巴豆基)、丁-2-烯基、丁-3-烯基；己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-5-烯基；庚-1-烯基、庚-2-烯基、庚-3-烯基、庚-4-烯基、庚-5-烯基、庚-6-烯基；辛-1-烯基、辛-2-烯基、辛-3-烯基、辛-4-烯基、辛-5-烯基、辛-6-烯基、辛-7-烯基；壬-1-烯基、壬-2-烯基、壬-3-烯基、壬-4-烯基、壬-5-烯基、壬-6-烯基、壬-7-烯基、壬-8-烯基；癸-1-烯基、癸-2-烯基、癸-3-烯基、癸-4-烯基、癸-5-烯基、癸-6-烯基、癸-7-烯基、癸-8-烯基、癸-9-烯基；十一-1-烯基、十一-2-烯基、十一-3-烯基、十一-4-烯基、十一-5-烯基、十一-6-烯基、十一-7-烯基、十一-8-烯基、十一-9-烯基、十一-10-烯基；十二-1-烯基、十二-2-烯基、十二-3-烯基、十二-4-烯基、十二-5-烯基、十二-6-烯基、十二-7-烯基、十二-8-烯基、十二-9-烯基、十二-10-烯基、十二-11-烯基；丁-1，3-二烯基或戊-1，3-二烯基的含义。
在本发明上下文中，除非另有不同定义，否则炔基基团是含有至少一个双不饱和(三键)的直链、支化或环状的烃基团。定义C2-C12-炔基包括本发明中对炔基基团所定义的最宽范围。具体地，此定义包括，例如乙炔基(ethynyl或acetylenyl)；丙-1-炔基和丙-2-炔基的含义。
环烷基：具有3-8个，优选3-6个碳环成员的单环饱和烃基团，例如(但不限于)环丙基、环戊基和环己基。此定义也适用于作为复合取代基的一部分的环烷基，例如环烷基烷基等，除非在别处另有定义。
在本发明上下文中，除非另有不同定义，否则芳基基团是可具有一个、二个或更多个选自O、N、P和S的杂原子的芳族烃基团。定义C6-18-芳基包括本发明中对具有5-18个骨架原子的芳基基团所定义的最宽范围，其中碳原子可被杂原子替换。具体地，此定义包括，例如苯基、环庚三烯基、环辛四烯基、萘基和蒽基；2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基和1，3，4-三唑-2-基；1-吡咯基、1-吡唑基、1，2，4-三唑-1-基、1-咪唑基、1，2，3-三唑-1-基、1，3，4-三唑-1-基；3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1，3，5-三嗪-2-基和1，2，4-三嗪-3-基的含义。
在本发明上下文中，除非另有不同定义，否则芳基烷基基团(芳烷基基团)是被芳基基团取代的烷基基团，其可具有一个C1-8-亚烷基链并且在芳基骨架中可以具有一个或多个选自O、N、P和S的杂原子。定义C7-19-芳烷基基团包括本发明中对在骨架和亚烷基链中具有总计7-19个原子的芳基烷基基团所定义的最宽范围。具体地，此定义包括，例如苯甲基和苯乙基的含义。
在本发明上下文中，除非另有不同定义，否则烷基芳基基团(烷芳基基团)是被烷基基团取代的芳基基团，其可具有一个C1-8-亚烷基链并且在芳基骨架中可以具有一个或多个选自O、N、P和S的杂原子。定义C7-19-烷基芳基基团包括本发明中对在骨架和亚烷基链中具有总计7-19个原子的烷基芳基基团所定义的最宽范围。具体地，此定义包括，例如甲苯基或2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基或3，5-二甲基苯基的含义。
在本发明上下文中使用的术语“中间体”描述了在根据本发明方法中出现的和被制备用于进一步的化学处理并在其中被消耗或使用以便被转化为另一种物质的物质。中间体常常可以被分离和中间存储或在随后的反应步骤中不被在先分离地使用。术语“中间体”还包括通常不稳定和短暂存在的中间体，其在多阶段反应(阶段反应)中短暂出现并且在反应的能量曲线中可以将其归属为局部最小值。
本发明的化合物可以以任意不同的可能异构体形式的混合物存在，特别是立体异构体，例如E和Z异构体，苏型和赤型异构体以及光学异构体，但是若合适也可以是互变异构体的混合物。E和Z异构体二者都被公开和要求保护，同样地，苏型和赤型异构体，以及光学异构体，这些异构体的任意混合物，以及可能的互变异构体形式也被公开和要求保护。
方法说明
方案1：从3，5-双(卤烷基)-吡唑-4-甲酸衍生物合成3，5-双(卤烷基)-吡唑衍生物
脱羧步骤在铜化合物、碱、任选水和任选溶剂存在下进行。
铜化合物选自Cu、Cu2O、CuO、CuCl、CuI；优选为Cu和Cu2O。
铜化合物的量可在大范围内改变；对于1当量的吡唑酸(pyrazolic acid)，优选的铜化合物的量在0.01至1当量范围内；更优选地为0.05至0.5当量；最优选地为0.05当量。
用于本发明的方法的碱为有机或无机碱。单一化合物或不同化合物的混合物可用作碱。该无机碱选自碳酸铯和碳酸钾。该有机碱选自喹啉、吡啶类、烷基吡啶类、菲咯啉、N-甲基吗啉、NMP、DMF、二甲基乙酰胺。优选使用有机碱。还优选使用碱的混合物。特别优选为有机碱的混合物。
有机碱的混合物为例如二元混合物、三元混合物和四元混合物。三元混合物为例如1，10-菲咯啉、NMP和喹啉；1，10-菲咯啉、吡啶和NMP；1，10-菲咯啉、DMF和吡啶；1，10-菲咯啉、喹啉和吡啶；1，10-菲咯啉、喹啉和DMF；1，10-菲咯啉、N-甲基吗啉和喹啉；1，10-菲咯啉、N-甲基吗啉和DMF；1，10-菲咯啉、N-甲基吗啉和吡啶。二元混合物为例如1，10-菲咯啉和NMP；1，10-菲咯啉和吡啶；1，10-菲咯啉和DMF；1，10-菲咯啉和喹啉；1，10-菲咯啉和N-甲基吗啉；1，10-菲咯啉和烷基吡啶类；1，10-菲咯啉和二甲基乙酰胺。
优选有机碱的三元混合物。优选为1，10-菲咯啉、喹啉和NMP的混合物。
关于有机碱的三元混合物，二种化合物之间的体积比，彼此独立地为从100∶1至1∶100，优选从50∶1至1∶50，更优选，25∶1至1∶25和最优选15∶1至1∶15。
此外有机碱的三元混合物的任二种化合物之间的体积比，彼此独立地，其可根据本发明随优选性增加以给定顺序使用，为100∶1至1∶100、90∶1至1∶90、80∶1至1∶80、70∶1至1∶70、60∶1至1∶60、40∶1至1∶40、30∶1至1∶30、10∶1至1∶10、5∶1至1∶5。
有机碱的三元混合物的优选体积比为1∶50∶50至1∶1∶1；更优选为1∶5∶20至1∶5∶5。
特别优选为1，10-菲咯啉(A)、喹啉(B)和NMP(C)的混合物的体积比是1∶5∶20至1∶5∶5((A)∶(B)∶(C))。
有机碱的量可在大范围内改变；对于1当量的吡唑酸，优选地有机碱的量在0.1至30当量范围内，更优选为0.5至10当量。最优选为6当量的有机碱。
根据本发明的方法的反应时间通常不是非常重要且可取决于反应体积；优选地反应时间在3至12h的范围内。
根据本发明的方法的温度从40至190℃；优选从60℃至180℃，更优选从80℃至175℃。
任选地，溶剂被用于本发明的脱羧反应。溶剂为例如1，3，5-三甲基苯或二氯苯。溶剂的量可在大范围内改变；对于1当量的吡唑酸，优选地溶剂的量在0.1至40当量范围内；更优选为0.2至20当量。最优选根据本发明的反应在没有额外溶剂的情况下进行。
任选地，水被用于本发明的脱羧反应。水的量可在大范围内改变；对于1当量的吡唑酸，优选地水的量在0.001至0.1当量范围内，更优选为0.02至0.08当量。
脱羧也可在酸性条件下进行。用于此步骤的优选酸为：H2SO4、HCl、HBr、HI、CH3COOH、CF3COOH、CF3SO3H、CH3SO3H、对甲苯磺酸、发烟硫酸、HF。酸的量可在大范围内改变；对于1当量的吡唑酸，优选地酸的量在0.1至1.5当量范围内，更优选为0.5至1.2当量。酸性脱羧优选地在水中进行。酸性脱羧在50至220℃温度范围下进行，优选地在70℃至210℃的温度范围，更优选在80℃至190℃温度范围下进行。反应时间通常不是非常重要且可取决于反应体积；优选地反应时间在2至7h的范围内。
脱羧也可在碱性条件下进行。优选无机碱为LiOH、KOH、NaOH、K2CO3、Cs2CO3、Ba(OH)2、NH4OH、n-BuONa。特别优选碱为K2CO3和Cs2CO3。碱的量可在大范围内改变；对于1当量的吡唑酸，优选地碱的量在0.1至1.5当量范围内，更优选为0.5至1当量。碱性脱羧在40至150℃温度范围下进行，优选地在50℃至140℃的温度范围下，更优选在80℃至120℃温度范围下进行。反应时间通常不是非常重要且可取决于反应体积；优选地反应时间在1至7h的范围内。任选地，在碱性条件下的脱羧可在高沸点溶剂如NMP、喹啉、二甲基乙酰胺、1，10-菲咯啉或1，3，5-三甲基苯存在下进行。
式(II)的3，5-双(卤烷基)吡唑
其中
R1选自H、C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基或C7-19-烷基芳基、CH2CN、CH2CX3、CH2COOH、CH2COO-(C1-12)-烷基，及
X彼此独立地为F、Cl、Br、I，
R2和R3彼此独立地选自C1-C6-卤烷基，
R4选自H、Hal、COOH、(C＝O)OR5、CN和(C＝O)NR5R6，其中R5和R6彼此独立地选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基和C7-19-烷基芳基，或R5和R6与其所连接的氮原子一起形成五或六元环，
可如下制备：
在步骤A)中，使式(III)的α，α-二卤胺，
其中X为Cl或F和R2、R5和R6如上所述，
与式(IV)的化合物反应，
其中基团各自如上所定义，在步骤B)中，产物与式(V)的肼反应，
其中R1如上所定义。
步骤A)
步骤B)
方案2：式(II)的3，5-双(卤烷基)吡唑的制备
在步骤A)中，使式(III)的α，α-二卤胺，任选在Lewis酸[L]存在下，与式(IV)的化合物反应。
通式(III)的化合物为例如1，1，2，2-四氟乙基-N，N-二甲胺(TFEDMA)、1，1，2，2-四氟乙基-N，N-二乙胺、1，1，2-三氟-2-(三氟甲基)乙基-N，N-二甲胺、1，1，2-三氟-2-(三氟甲基)乙基-N，N-二乙胺(Ishikawa试剂)、1，1，2-三氟-2-氯乙基-N，N-二甲胺和1，1，2-三氟-2-氯乙基-N，N-二乙胺(Yarovenko试剂)。
通式(III)的化合物用作氨基烷基化剂。α，α-二卤胺类化合物例如TFEDMA和Ishikawa试剂为市售或可制备的(参见Yarovenko等人，Zh.Obshch.Khim.1959，29，2159，Chem.Abstr.1960，54，9724h或Petrov等人，J.Fluor.Chem.109(2011)25-31)。
该α，α-二卤胺首先与Lewis酸[L]例如BF3、AlCl3、SbCl5、SbF5、ZnCl2反应，且然后以物质或以溶解于适当溶剂中的方式添加式(IV)的化合物和碱的混合物(参见WO 2008/022777)。
反应在-20℃至+40℃的温度下，优选在-20℃至+30℃，更优选在-10至20℃的温度下和在标准压力下进行。由于α，α-二卤胺类化合物的水解敏感性，所以反应在无水的装置中于惰性气体氛围下进行。
反应时间不是重要的且可根据批量大小和温度在几分钟及若干小时之间的范围内选择。
1摩尔的Lewis酸[L]与等摩尔量的式(III)的a，a-二卤胺反应。
氨基烷基化(与式(III)化合物反应)优选在碱存在下进行。优选为有机碱例如三烷基胺类、吡啶类、烷基吡啶类、磷腈类及1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烯(DBU)；碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属碳酸盐(Na2CO3、K2CO3)和醇盐，例如NaOMe、NaOEt、NaOt-Bu、KOt-Bu或KF。
对于式(IV)的化合物，1摩尔的碱与等摩尔量的式(III)的α，α-二卤胺反应。
优选使用式(IV)的酮基化合物，其选自：4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯、4，4，4-三氟-3-氧代丁酸甲酯、4，4-二氟-3-氧代丁酸乙酯、4-氯-4，4-二氟-3-氧代丁酸乙酯、1，1，1-三氟丙酮或4-氯-4，4-二氟-3-氧代丁腈。
该式(IV)的酮基化合物为市售或可根据文献中所述步骤制备。
例如适当溶剂为脂族、脂环族或芳族烃类，例如石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氢萘，和卤代烃类，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷，醚类例如乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；腈类例如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈或苯甲腈；酰胺类例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺；亚砜类例如二甲亚砜或砜类例如环丁砜。特别优选为例如THF、乙腈类、醚类、甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷、环己烷或甲基环己烷，非常特别优选为例如乙腈、THF、醚或二氯甲烷。
式(VII)中间体可用于与通式(V)的肼的环化步骤B)中而不用预先处理。
或者，式(VII)中间体可通过适当处理步骤分离和表征并任选进一步纯化。
步骤B)中的环化在-40℃至80℃的温度下，优选在-10℃至60℃的温度下，更优选在-10至50℃下和在标准压力下进行。
反应时间不是重要的且可根据批量大小在较宽范围内选择。
通常，环化步骤B)在不改变溶剂的情况下进行。
每1摩尔的式(IV)化合物使用1至2mol，优选1至1.5mol的式(V)的肼。
优选该方法的所有反应步骤在相同溶剂中进行。
该式(V)的肼为市售或可如例如Niedrich等人，Journal fuer PraktischeChemie(Leipzig)(1962)，17 273-81；Carmi，A.；Pollak，Journal of Organic Chemistry(1960)，25 44-46所述制备。
适当溶剂为例如脂族、脂环族或芳族烃类，例如石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氢萘，和卤代烃类，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷，醚类例如乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇，腈类例如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈或苯甲腈；酰胺类例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺；亚砜类例如二甲亚砜或砜类例如环丁砜。特别优选例如乙腈、甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷、环己烷或甲基环己烷，且非常特别优选例如乙腈、THF、甲苯或二甲苯。反应结束后，例如除去溶剂和通过过滤分离产物，或产物首先用水洗涤及萃取，移除有机相并在减压下除去溶剂。
其中R4＝COOR5的式(II)化合物可转化成其中R4＝COOH的式(IIa)的吡唑酸。
转化通常在酸性或碱性条件下进行。
关于酸性水解，优选为无机酸，例如H2SO4、HCl、HSO3Cl、HF、HBr、HI、H3PO4或有机酸，例如CF3COOH、对-甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸。可通过添加催化剂例如FeCl3、AlCl3、BF3、SbCl3、NaH2PO4加速反应。反应同样可不加酸，仅在水中进行。
碱性水解在无机碱存在下进行，所述碱例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属碳酸盐，例如Na2CO3、K2CO3；和碱金属乙酸盐，例如NaOAc、KOAc、LiOAc；和碱金属醇盐，例如NaOMe、NaOEt、NaOt-Bu、KOt-Bu；及有机碱例如三烷基胺类、烷基吡啶类、磷腈类和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烯(DBU)。优选为无机碱，例如NaOH、KOH、Na2CO3或K2CO3。
方法步骤优选在20℃至150℃的温度范围内，更优选在30℃至110℃的温度下，最优选在30℃至80℃下进行。
方法步骤通常在标准压力下进行。然而，或者，其也可在真空下或在高压下工作(例如在高压釜中与含水HCl反应)。
反应时间可根据批量大小和温度在1小时至若干小时的范围内选择。
反应步骤可以物质或在溶剂中的方式进行。优选在溶剂中进行该反应。适当溶剂例如选自：水；醇类例如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇；脂族和芳族烃类例如正己烷、苯或甲苯，其可被氟和氯原子取代，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯或二氯苯；醚类，例如乙醚、二苯基醚、甲基叔丁基醚、异丙基乙基醚、二噁烷、二甘醇二甲醚、乙二醇二甲醚、二甲氧基乙烷(DME)或THE；腈类例如甲腈、丁腈或苯腈；酰胺类例如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)或这类溶剂的混合物，特别优选水、乙腈、二氯甲烷和醇类(乙醇)。
实施例：
实施例1
3-(二氟甲基)-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑
将3-(二氟甲基)-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(8.60mmol，2.1g)、Cu2O(65mg，0.45mmol)、1，10-菲咯啉(176mg，0.90mmol)和NMP(15mL)、喹啉(5mL)和H2O(2滴)在160℃下加热10h。用水稀释反应混合物并用乙醚萃取产物三次。用1M HCl溶液洗涤有机相。将该有机相干燥并用Vigreux柱在大气压下移除溶剂。经由在真空中蒸馏纯化产物N-甲基-5-三氟甲基-3-二氟甲基吡唑(0.85g，4.25mmol，50％)，(b.p.：45-46℃/27mbar)。
1H NMR(CDCl3，300MHz，25℃)：δ＝6.84(s，1H)，6.66(t，1H，CHF2，JH-F＝55Hz)，4.02(s，3H，N-CH3)ppm。
13C NMR(CDCl3，75MHz，25℃)：δ＝145.6(t，JC-F＝30Hz)，133.3(q，JC-F＝39.6Hz)，119.5(q，CF3，JC-F＝267.2Hz)，110.3(t，CHF2，JC-F＝233.2Hz)，105.2(q，JC-F＝2Hz)，38.3(q，N-CH3，JC-F＝1.6Hz)ppm。
19F NMR(CDCl3，282MHz，25℃)：δ＝-61.5(CF3)，-113.0(CHF2)ppm。
实施例2至7全部根据实施例1的方案制备
实施例2
3，5-双(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑
产率78％，油状物，b.p.＝78-80℃，28mbar。
1H NMR(CDCl3，300MHz，25℃)：δ＝6.73(t，1H，CHF2，JH-F＝53.4Hz)，6.69(s，1H)，6.66(t，1H，CHF2，JH-F＝54.9Hz)，4.01(s，3H，N-CH3)ppm。
13C NMR(CDCl3，75MHz，25℃)：δ＝145.6(t，JC-F＝30Hz)，136.5(t，JC-F＝26.6Hz)，110.6(t，CHF2，JC-F＝234.1Hz)，108.2(t，CHF2，JC-F＝236.5Hz)，104.7(m)，38.1(s，N-CH3)ppm。
19F NMR(CDCl3，282MHz，25℃)：δ＝-112.5(CHF2，JF-H＝54.9Hz)，-113.7(CHF2，JF-H＝53.3Hz)ppm。
实施例3
3-(二氟甲基)-1-甲基-5-(五氟乙基)-1H-吡唑
产率63％。油状物，b.p.＝53-54℃，28mbar。
1H NMR(CDCl3，300MHz，25℃)：δ＝6.84(s，1H，H芳族)，6.67(t，1H，CHF2，JH-F＝54.8Hz)，4.05(s，3H，N-CH3)ppm。
13C NMR(CDCl3，75MHz，25℃)：δ＝146.0(t，JC-F＝30.1Hz)，131.2(t，JC-F＝28.9Hz)，118.5(qt，CF2-CF3，J1 C-F＝285.7Hz，J2 C-F＝37.3Hz)，110.2(t，CHF2，JC-F＝234.8Hz)，109.8(tq，CF2-CF3，J1 C-F＝252.7Hz，J2 C-F＝40.6Hz)，106.9(brs)，39.2(brs，N-CH3)ppm。
19F NMR(CDCl3，282MHz，25℃)：δ＝-84.4(CF2 CF 3)，-111.1(CF 2CF3)，-113.0(CHF2，JF-H＝54.8Hz)ppm。
实施例4
3-(二氟甲基)-1-苯基-5-(五氟乙基)-1H-吡唑
产率88％，经由柱色谱在SiO2上使用95∶5的戊烷/Et2O混合物分离。
1H NMR(CDCl3，300MHz，25℃)：δ＝7.54-7.43(m，5H)，7.03(brs，1H)，6.76(t，1H，CHF2，JH-F＝54.6Hz)ppm。
13C NMR(CDCl3，75MHz，25℃)：δ＝147.4(t，JC-F＝30.4Hz)，139.1(s)，132.4(t，JC-F＝28.1Hz)，130.2(s，)，129.1(s，CH苯基)，126.7(s)，118.5(qt，CF2-CF3，J1 C-F＝286.3Hz，J2 C-F＝36.8Hz)，110.4(t，CHF2，JC-F＝235.3Hz)，109.5(tq，CF2-CF3，J1 C-F＝252.0Hz，J2 C-F＝40.4Hz)，107.5(brs)ppm。
19F NMR(CDCl3，282MHz，25℃)：δ＝-83.9(CF2 CF 3)，-107.1(CF 2CF3)，-113.0(CHF2，JF-H＝54.6Hz)ppm。
实施例5
3-(二氟甲基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑
产率84％，经由柱色谱在SiO2上使用95∶5的戊烷/Et2O混合物分离。
1H NMR(CDCl3，300MHz，25℃)：δ＝7.55-7.48(m，5H)，7.07(brs，1H)，6.78(t，1H，CHF2，JH-F＝54.6Hz)ppm。
13C NMR(CDCl3，75MHz，25℃)：δ＝146.9(t，JC-F＝30.5Hz)，138.4(s)，134.2(q，JC-F＝40.0Hz)，130.0(s，)，129.3(s，CH)，125.7(s，CH)，119.2(q，CF3，JC-F＝269.4Hz)，110.4(t，CHF2，JC-F＝235.1Hz，106.4(brs，CH吡唑)ppm。
19F NMR(CDCl3，282MHz，25℃)：δ＝-58.4(CF3)，-112.9(CHF2，JF-H＝54.6Hz)ppm。
实施例6
1-叔丁基-3-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑
产率83％，油状物，b.p.＝68-69℃，32mbar。
1H NMR(CDCl3，300MHz，25℃)：δ＝6.94(brs，1H，H芳族)，6.68(t，1H，CHF2，JH-F＝54.8Hz)，1.69(s，9H，CH3)ppm。
13C NMR(CDCl3，75MHz，25℃)：δ＝143.5(t，JC-F＝30.4Hz)，132.7(q，JC-F＝40.1Hz)，119.9(q，CF3，JC-F＝268.9Hz)，110.8(t，CHF2，JC-F＝233.9Hz)，108.0(q，JC-F＝3.8Hz)，64.2(s，tBu)，29.8(q，tBuCH3，JC-F＝2.1Hz)ppm。
19F NMR(CDCl3，282MHz，25℃)：δ＝＝-55.6(CF3)，-112.3(CHF2，JF-H＝54.9Hz)ppm。
实施例7
3-(二氟甲基)-5-(五氟乙基)-1H-吡唑
N-H-5-五氟乙基-3-二氟甲基吡唑，产率44％，油状物，b.p.＝63-65℃，55mbar。
1H NMR(CDCl3，300MHz，25℃)：δ＝11.87(brs，1H，NH)，6.87(brs，1H)，6.80(t，1H，CHF2，JH-F＝54.7Hz)ppm。
13C NMR(CDCl3，75MHz，25℃)：δ＝141.5(brs，CIV芳族)，139.5(brs，CIV芳族)，118.4(qt，CF2-CF3，J1 C-F＝285.4Hz，J2 C-F＝37.3Hz)，109.9(tq，CF2-CF3，J1 C-F＝252.2Hz，J2 C-F＝40.1Hz)，108.4(t，CHF2，JC-F＝238.2Hz)，104.9(brs，CH吡唑)ppm。
19F NMR(CDCl3，282MHz，25℃)：δ＝-85.1(CF2 CF 3)，-113.5(CF2 CF3)，-113.8(CHF2，JF-H＝54.7Hz)ppm。
实施例8
3-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑
将N-叔丁基-3-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)吡唑(0.10g，0.41mmol)、苯甲醚(0.13g，0.14ml，1.23mmol)和三氟乙酸(2ml)的混合物搅样并加热至90℃达16h。将反应混合物冷却至环境温度，通过添加氢氧化钠(210mmol，8.4g)在水(30mL)中的溶液中和直到pH＝8。用乙醚萃取水层(3x30mL)。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经过硫酸钠干燥和在大气压力下蒸发溶剂。通过柱色谱在硅胶上用戊烷/乙醚(梯度100∶0至50∶50)作为洗脱剂纯化粗制材料以提供呈无色固体的纯N-H-3-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)吡唑(0.47g，2.53mmol，76％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz，25℃)：δ＝13.38(brs，1H，N-H)，6.84(s，1H，H芳族)，6.79(t，1H，CHF2，JH-F＝54.7Hz)ppm。
13C NMR(CDCl3，75MHz，25℃)：δ＝141.1(brs，CIV芳族，C1和C3)，120.1(q，CF3，JC-F＝268.8Hz)，108.3(t，CHF2，JC-F＝238.2Hz)，103.6(d，CH芳族，JC-F＝1.6Hz)ppm。
实施例9：
N-甲基-3-二氟甲基-5-三氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯：
将BF3.OEt2(0.62ml，5.0mmol)加至在Teflon烧瓶中在氩气下的TFEDMA(0.59ml，5.0mmol)于干燥二氯甲烷(5ml)中的溶液。在减压下移除二氯甲烷之前，将溶液在室温下搅拌15min。然后将残留物溶于干燥乙腈(5ml)中。在第二个Teflon烧瓶中，将三氟乙酰乙酸乙酯(0.73ml，5.0mmol)加至氟化钾(0.88g，15.0mmol)在干燥乙腈(10ml)中的溶液并将混合物在室温下搅拌15min。在-30℃下，将第一个烧瓶中的内容物滴加至此。使反应混合物在冷却浴中至室温并搅拌过夜。然后在室温下滴加甲基肼(0.32ml，6.0mmol)并将混合物搅拌过夜。在减压下移除溶剂并通过快速色谱在硅胶上用戊烷/乙醚混合物(9∶1-8∶2)纯化残余物。获得呈黄色油状物的N-甲基-5-三氟甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯(0.99g，3.64mmol，73％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz，25℃)：δ＝7.00(t，1H，CHF2，JH-F＝54Hz)，4.37(q，2H，CH2，J＝7.2Hz)，4.12(s，3H，N-CH3)，1.37(t，3H，CH3，J＝7.2Hz)ppm。13C NMR(CDCl3，75MHz，25℃)：δ＝160.2(CO)，145.7(t，CIV芳族，JC-F＝25.6Hz)，133.2(q，CIV芳族，JC-F＝40.3Hz)，119.0(q，CF3，JC-F＝271.2Hz)，114.4(CIV芳族)，109.0(t，CHF2，JC-F＝237.9Hz)，61.9(CH2)，40.8(q，N-CH3，JC-F＝3.2Hz)，13.8(CH3)ppm。19F NMR(CDCl3，282MHz，25℃)：δ＝-57.6(CF3)，-116.4(CHF2)ppm。
实施例10：
N-甲基-3-二氟甲基-5-三氟甲基-4-吡唑甲酸：
将在乙醇(3ml)中的N-甲基-5-三氟甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯(0.5g，1.84mmol)与8N氢氧化钠水溶液(0.7ml)逐渐混合并在室温下搅拌3h。通过旋转蒸发移除溶剂；将残余物溶于水(10ml)中和用乙醚(10ml)萃取。用1M HCl酸化至pH1，接着用乙酸乙酯萃取(3x 10ml)。将合并的有机相经过硫酸钠干燥和过滤，并通过旋转蒸发移除溶剂。分离呈淡黄色固体的N-甲基-3-二氟甲基-5-三氟甲基-4-吡唑甲酸(0.44g，1.80mmol，98％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz，25℃)：δ＝7.08(t，1H，CHF2，JH-F＝53.5Hz)，4.16(s，3H，N-CH3)ppm。
13C NMR(CDCl3，75MHz，25℃)：δ＝165.5(CO)，146.7(t，CIV芳族，JC-F＝18.8Hz)，134.4(q，CIV芳族，JC-F＝30.8Hz)，118.8(q，CF3，JC-F＝202.5Hz)，112.9(CIV芳族)，108.7(t，CHF2，JC-F＝177.0Hz)，41.1(q，N-CH3，JC-F＝2.3Hz)ppm。19F NMR(CDCl3，282MHz，25℃)：δ＝-57.9(CF3)，-117.3(CHF2，JF-H ＝53.5Hz)ppm。
实施例11：
N-H-3-二氟甲基-5-三氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯：
将BF3.OEt2(0.31ml，2.5mmol)加至在Teflon烧瓶中于氩气下的TFEDMA(0.30ml，2.5mmol)在干燥二氯甲烷(2.5ml)中的溶液。在减压下移除二氯甲烷之前，将溶液在室温下搅拌15min。然后将残留物溶于干燥乙腈(2.5ml)中。在第二个Teflon烧瓶中，将三氟乙酰乙酸乙酯(0.37ml，2.5mmol)加至氟化钾(0.44g，7.5mmol)在干燥乙腈(5ml)中的溶液并将混合物在室温下搅拌15min。在-30℃下，将第一个烧瓶中的内容物滴加至此。使反应混合物在冷却浴中至室温并揽拌过夜。然后在室温下滴加水合肼(0.15ml，3.0mmol)并将混合物搅拌24h。在减压下移除溶剂并通过快速色谱在硅胶上用戊烷/乙醚混合物(9∶1-7∶3)纯化残余物。获得呈淡黄色油状物的N-H-3-二氟甲基-5-三氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯(0.48g，1.88mmol，75％)，其静置时结晶。
1H NMR(CDCl3，300MHz，25℃)：δ＝11.07(brs，1H，NH)，7.22(t，1H，CHF2，JH-F＝53.5Hz)，4.39(q，2H，CH2，J＝6.9Hz)，1.38(t，3H，CH3，J＝6.9Hz)ppm。13C NMR(CDCl3，75MHz，25℃)：δ＝160.4(CO)，142.2(t，CIV芳族，JC-F＝18.3Hz)，142.2(q，CIV芳族，JC-F＝32.0Hz)，119.7(q，CF3，JC-F＝268.1Hz)，111.7(CIV芳族)，107.4(t，CHF2，JC-F＝237.5Hz)，62.0(CH2)，13.7(CH3)ppm。19F NMR(CDCl3，282MHz，25℃)：δ＝-62.5(CF3)，-117.1(CHF2，JF-H＝53.5Hz)ppm。
实施例12：
N-甲基-3，5-二氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯：
将BF3.OEt2(1.24ml，10.0mmol)加至在Teflon烧瓶中于氩气下的TFEDMA(1.20ml，10.0mmol)在干燥二氯甲烷(10ml)中的溶液。在减压下移除二氯甲烷之前，将溶液在室温下搅拌15min。然后将残留物溶于干燥乙腈(10ml)中。在第二个Teflon烧瓶中，将4，4-二氟乙酰乙酸乙酯(1.03ml，10.0mmol)加至吡啶(1.6ml，20.0mmol)在干燥乙腈(20ml)中的溶液并将混合物在室温下揽拌15min。在-30℃下，将第一个烧瓶中的内容物滴加至此。使反应混合物在冷却浴中至室温并搅拌过夜。然后在室温下滴加甲基肼(0.79ml，15.0mmol)并将混合物搅拌过夜。在减压下移除溶剂并通过快速色谱在硅胶上用戊烷/乙醚混合物(10∶0-8∶2)纯化残余物。(10∶0至8∶2)。获得呈无色油状物的N-甲基-3，5-二氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯(1.75g，6.89mmol，69％)，其静置时结晶。
1H NMR(CDCl3，300MHz，25℃)：δ＝7.48(t，1H，CHF2，JH-F＝52.6Hz，)，7.04(t，1H，CHF2，JH-F＝53.8Hz)，4.38(q，2H，CH2，J＝7.1Hz)，4.12(s，3H，N-CH3)，1.39(t，3H，CH3，J＝7.2Hz)ppm。13C NMR(CDCl3，75MHz，25℃)：δ＝161.1(CO)，145.3(t，CIV芳族，JC-F＝24.9Hz)，138.2(t，CIV芳族，JC-F＝24.1Hz)，112.9(m，CIV芳族)，109.1(t，CHF2，JC-F＝237.6Hz)，107.2(t，CHF2，JC-F＝236.3Hz)，61.5(CH2)，39.6(t，N-CH3，JC-F＝3.1Hz)，13.9(CH3)ppm。19F NMR(CDCl3，282MHz，25℃)：δ＝-117.00(CHF2，JF-H＝53.8Hz)，-117.04(CHF2，JF-H＝52.6Hz)ppm。
实施例13：
N-甲基-3，5-二氟甲基-4-吡唑甲酸：
将在乙醇(3ml)中的N-甲基-3，5-二氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯(0.5g，2.0mmol)与8N氢氧化钠水溶液(0.8ml)逐渐混合并在室温下搅拌2h。通过旋转蒸发移除溶剂；将残余物溶于水(10ml)中并用乙醚(10ml)萃取。用6M HCl酸化至pH1接着用乙酸乙酯萃取(3x 10ml)。将合并的有机相经过硫酸钠干燥和过滤，并通过旋转蒸发移除溶剂。分离呈无色固体的N-甲基-3，5-二氟甲基-4-吡唑甲酸(0.44g，1.95mmol，97％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz，25℃)：δ＝12.16(brs，1H，COOH)，7.48(t，1H，CHF2，JH-F＝52.4Hz)，7.08(t，1H，CHF2，JH-F＝53.6Hz)，4.16(s，3H，N-CH3)ppm。13C NMR(CDCl3，75MHz，25℃)：δ＝166.9(CO)，146.4(t，CIV芳族，JC-F＝25.1Hz)，139.2(t，CIV芳族，JC-F＝24.4Hz)，111.5(CIV芳族)，108.8(t，CHF2，JC-F＝238.1Hz)，106.9(t，CHF2，JC-F＝237.0Hz)，39.9(t，N-CH3，JC-F＝3.1Hz)ppm。19F NMR(CDCl3，282MHz，25℃)：δ＝-117.1(CHF2，JF-H＝52.6Hz)，-117.3(CHF2，JF-H＝53.7Hz)ppm。
实施例14：
N-H-3，5-二氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯：
将BF3.OEt2(1.85ml，15.0mmol)加至在Teflon烧瓶中于氩气下的TFEDMA(1.76ml，15.0mmol)在干燥二氯甲烷(15ml)中的溶液。在减压下移除二氯甲烷之前，将溶液在室温下搅拌15min。然后将残留物溶于干燥乙腈(15ml)中。在第二个Teflon烧瓶中，将4，4-二氟乙酰乙酸乙酯(1.55ml，15mmd)加至氟化钾(2.61g，45mmd)在干燥乙腈(30ml)中的溶液并将混合物在室温下搅拌15min。在-30℃下，将第一个烧瓶中的内容物滴加至此。使反应混合物在冷却浴中至室温并搅拌过夜。然后在室温下滴加水合肼(1.1ml，22.5mmol)并将混合物搅拌过夜。在减压下移除溶剂并通过快速色谱在硅胶上用戊烷/乙醚混合物(9∶1-7∶3)纯化残余物。分离呈无色固体的N-H-3，5-二氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯(2.02g，8.40mmol，56％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz，25℃)：δ＝7.15(t，2H，CHF2，JH-F＝53.6Hz)，4.39(q，2H，CH2，J＝7.1Hz)，1.39(t，3H，CH3，J＝7.1Hz)ppm。13C NMR(CDCl3，75MHz，25℃)：δ＝161.1(CO)，143.8(t，CIV芳族，JC-F＝23.1Hz)，111.6(CIV芳族)，108.2(t，CHF2，JC-F＝238.4Hz)，61.7(CH2)，13.9(CH3)ppm。19F NMR(CDCl3，282MHz，25℃)：δ＝-117.3(CHF2，JF-H＝53.6Hz)ppm。

Claims (12)

1.一种合成通式(I)的3,5-双(卤烷基)-吡唑衍生物的方法
其可通过使通式(IIa)的3,5-双(卤烷基)-吡唑-4-甲酸衍生物
与铜化合物和碱在40℃至190℃的温度下反应制备，
其中用于本方法的碱是选自喹啉、吡啶类、烷基吡啶类、菲咯啉、N-甲基吗啉、NMP、DMF和二甲基乙酰胺的有机碱，单一化合物或不同化合物的混合物可用作碱，
其中
R1选自H、C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基或C7-19-烷基芳基、CH2CN、CH2CX3、CH2COOH、CH2COO(C1-12)-烷基，和
X彼此独立地为F、Cl、Br、I；
R2和R3彼此独立地选自C1-C6-卤烷基。
2.根据权利要求1的方法，其中
R1选自H、C1-12-烷基、CH2CN、CH2COO-(C1-12)-烷基，和
R2和R3彼此独立地选自CF3、CF2H、CF2Cl。
3.根据权利要求1或2的方法，其中
R1选自H、CH3、CH2COO-(C1-12)-烷基，和
R2和R3彼此独立地选自CF3、CF2H、CF2Cl。
4.根据权利要求1或2的方法，其中
R1为H或CH3。
5.根据权利要求1或2的方法，其中
R2为CF2H。
6.根据权利要求1或2的方法，其中该有机碱为1,10-菲咯啉、喹啉和NMP的混合物。
7.根据权利要求1或2的方法，其中该有机碱为1,10-菲咯啉和NMP的混合物。
8.根据权利要求1或2的方法，其中该有机碱为1,10-菲咯啉和喹啉的混合物。
9.根据权利要求1或2的方法，其中将水加至包含通式(IIa)的衍生物、铜化合物和碱的反应混合物。
10.根据权利要求1或2的方法，其中对于1当量的吡唑酸，将0.02至0.08当量的水加至包含通式(IIa)的衍生物、铜化合物和碱的反应混合物。
11.根据权利要求1或2的方法，其中反应温度为60℃至180℃。
12.根据权利要求1或2的方法，其中反应温度为80℃至175℃。
CN201380045648.4A 2012-08-30 2013-08-28 3，5‑双(卤烷基)‑吡唑‑4‑甲酸衍生物的脱羧方法 Active CN104703972B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12356019 2012-08-30
EP12356019.5 2012-08-30
PCT/EP2013/067809 WO2014033164A1 (en) 2012-08-30 2013-08-28 Procedure for the decarboxylation of 3,5-bis(haloalkyl)-pyrazole-4-carboxylic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104703972A CN104703972A (zh) 2015-06-10
CN104703972B true CN104703972B (zh) 2017-05-31

Family

ID=47044930

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380045648.4A Active CN104703972B (zh) 2012-08-30 2013-08-28 3，5‑双(卤烷基)‑吡唑‑4‑甲酸衍生物的脱羧方法

Country Status (12)

Country Link
US (1) US9145370B2 (zh)
EP (1) EP2890682B1 (zh)
JP (1) JP5931291B2 (zh)
KR (1) KR102140620B1 (zh)
CN (1) CN104703972B (zh)
BR (1) BR112015004097B1 (zh)
DK (1) DK2890682T3 (zh)
ES (1) ES2588386T3 (zh)
IL (1) IL237203A (zh)
MX (1) MX355542B (zh)
TW (1) TWI609005B (zh)
WO (1) WO2014033164A1 (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3015458A1 (en) * 2014-11-03 2016-05-04 Bayer CropScience AG Process for preparing 3,5-bis(haloalkyl)pyrazole derivatives from a,a-dihaloamines and ketimines
KR102410034B1 (ko) * 2014-03-24 2022-06-15 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트 α,α-디할로아민 및 케트이민으로부터 3,5-비스(할로알킬)피라졸 유도체의 제조방법
MX2016016396A (es) 2014-06-11 2017-04-06 Bayer Cropscience Ag Proceso para preparar derivados de 3,5-bis(haloalquil)pirazol por medio de la acilacion de hidrazonas.
ES2672581T3 (es) * 2014-06-11 2018-06-15 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Proceso para la preparación de 3,5-bis(haloalquil)pirazoles por medio de la acilación de cetiminas
BR112017028115A2 (pt) * 2015-06-26 2018-08-28 Bayer Cropscience Ag processo para preparar pirazoles substituídos contendo grupos de haloalcóxi e haloalquiltio a partir de ¿,¿-dihaloalquilaminas e cetiminas
EP3178813A1 (en) 2015-12-09 2017-06-14 Basf Se Method for preparing halogenated 3-oxocarboxylates carrying a 2-alkoxymethylidene or a 2-dialkylaminomethylidene group
CA3090204A1 (en) 2018-02-01 2019-08-08 MyoKardia, Inc. Pyrazole compounds and preparation thereof
TW202014410A (zh) 2018-06-18 2020-04-16 德商拜耳廠股份有限公司 二取代的５（３）－吡唑羧酸酯及由烯醇鹽與氟烷基胺基試劑（ｆａｒ）製備其之方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200738701A (en) 2005-07-26 2007-10-16 Du Pont Fungicidal carboxamides
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
DE102006039909A1 (de) 2006-08-25 2008-03-13 Bayer Cropscience Ag Verfahren zum Herstellen von 3-Dihalomethyl-pyrazol-4-carbonsäurederivaten
WO2008091594A2 (en) 2007-01-24 2008-07-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal mixtures
US8420673B2 (en) 2007-01-25 2013-04-16 E I Du Pont De Nemours And Company Fungicidal amides
TWI428091B (zh) 2007-10-23 2014-03-01 Du Pont 殺真菌劑混合物
EP2402332A3 (en) 2008-01-25 2014-10-29 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal heterocyclic compounds
EP2238133A2 (en) 2008-01-25 2010-10-13 E. I. du Pont de Nemours and Company Fungicidal amides
US8569509B2 (en) 2008-04-30 2013-10-29 Bayer Intellectual Property Gmbh Thiazole-4-carboxylic acid esters and thioesters as plant protection agents
WO2010037479A1 (de) 2008-10-01 2010-04-08 Bayer Cropscience Ag Heterocyclyl substituierte thiazole als pflanzenschutzmittel
AR074411A1 (es) 2008-12-02 2011-01-12 Du Pont Compuestos heterociclicos fungicidas
BRPI0923366A2 (pt) 2008-12-11 2019-09-24 Bayer Cropscience Ag éteres e hodrazonas de oxima de tiazolila como agentes protetors de culturas.
TWI508962B (zh) 2009-04-22 2015-11-21 Du Pont 氮雜環醯胺之固體形態
EP2272846A1 (de) 2009-06-23 2011-01-12 Bayer CropScience AG Thiazolylpiperidin Derivate als Fungizide
WO2011051243A1 (en) 2009-10-29 2011-05-05 Bayer Cropscience Ag Active compound combinations
PT2516426E (pt) 2009-12-21 2015-12-01 Bayer Cropscience Ag Bis(difluorometil)pirazóis como fungicidas
CN102791133B (zh) 2010-01-07 2015-09-23 纳幕尔杜邦公司 杀真菌杂环化合物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Copper-catalyzed protodecarboxylation of aromatic carboxylic acid;Goossen, lukas J. et al;《Advaned synthesis & catalysis》;20071231;第349卷(第14/15期);2241-2246 *
Reactions of trifluoroacetonitrile oxide or nitrilimines with beta.-diketones and beta.-keto esters;tanaka,kiyoshi et al;《Bulletin of the chemical society of japan》;19860831;第59卷(第8期);2631-2632 *
Synthesis of fluorinated heterocycles;Joseph C.Sloop et al;《Journal of fluorine chemistry》;20021231;第118卷(第1-2期);135-147 *

Also Published As

Publication number Publication date
BR112015004097A2 (pt) 2019-10-22
KR20150046292A (ko) 2015-04-29
US20150225350A1 (en) 2015-08-13
DK2890682T3 (en) 2016-09-12
IL237203A0 (en) 2015-04-30
TWI609005B (zh) 2017-12-21
ES2588386T3 (es) 2016-11-02
EP2890682B1 (en) 2016-06-29
CN104703972A (zh) 2015-06-10
IL237203A (en) 2016-11-30
MX2015002419A (es) 2015-11-06
BR112015004097B1 (pt) 2020-02-18
KR102140620B1 (ko) 2020-08-03
WO2014033164A1 (en) 2014-03-06
US9145370B2 (en) 2015-09-29
EP2890682A1 (en) 2015-07-08
TW201422589A (zh) 2014-06-16
JP2015531342A (ja) 2015-11-02
MX355542B (es) 2018-04-20
JP5931291B2 (ja) 2016-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104703972B (zh) 3，5‑双(卤烷基)‑吡唑‑4‑甲酸衍生物的脱羧方法
CN104245676B (zh) 用于制备3,5-双(氟烷基)吡唑-4-甲酸衍生物和3,5-双(氟烷基)吡唑类化合物的方法
EP2086944B1 (de) Verfahren zur herstellung von difluormethylpyrazolylcarboxylaten
JP5559678B2 (ja) ジフルオロメチル置換ピラゾール化合物の製造方法
CA3005862A1 (en) 4-((6-(2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-2-hydroxy-3-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)propyl)pyridin-3-yl)oxy)benzonitrile and processes of preparation
KR100533563B1 (ko) 2-(3-피라졸릴-옥시메틸렌) 니트로벤젠의 제조 방법
JP5752676B2 (ja) ピリジル置換ピラゾールを調製するための方法
CN105722827B (zh) 由α, α-二卤代胺类制备3,5-双(卤代烷基)吡唑衍生物的方法
CN110023296A (zh) 4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈及制备方法
KR20220142389A (ko) 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조방법
JP2013510111A (ja) １，３−二置換ピラゾール化合物の調製方法
JP5793983B2 (ja) ピラゾール化合物の製造方法
CN106458918A (zh) 经由酮亚胺的酰化来制备3,5‑双(卤代烷基)吡唑的方法
JP5915004B2 (ja) ピラゾール化合物の製造方法
CN100556891C (zh) 制备4,4-二氟-l-脯氨酸的改进方法
CN107778227B (zh) 一种4-氟-6-三氟甲基-3-吡啶甲酸酯中间体及其合成方法和应用
Lu et al. Synthesis and Characterization of New 2-Methoxy-Thieno [2, 3-d] pyrimidin-4 (3 H)-One
JP2000086637A (ja) ピラゾール化合物及びその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
EXSB Decision made by sipo to initiate substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant