JP5752676B2 - ピリジル置換ピラゾールを調製するための方法 - Google Patents

Description

本発明は、アセチレンケトンをヒドラジン誘導体と反応させて１−ピリジル置換ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールを得る段階、水の脱離によってこれらをさらに反応させて１−ピリジル置換トリハロメチルピラゾールを得る段階、およびこれらをさらに加工する段階を含む、１−ピリジル置換ピラゾールを調製するための方法に関する。

１−ピリジル置換ピラゾールおよびジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールは、殺虫剤としての使用を見出し得るアントラニルアミドを調製するための有用な中間体である。

１，３−ジカルボニルまたは対応する１，３−ビス−求電子試薬を、モノアルキルまたはアリールヒドラジンと反応させることでピラゾールを形成することを記載した文献が既にある（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００４，Ｎｌ．ｐｐ４３−５２）。しかしながら、モノアルキルまたはモノアリールヒドラジンの場合、生成物は、位置異性体のピラゾールの混合物であると報告されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５９（２００３），２１９７−２２０５；Ｍａｒｔｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔ．Ｌ．４５（２００４）４９３５）。一方の位置異性体のみを得ようとする試みは失敗した（ＪＯＣ ２００７，７２８２２ ８２４３−８２５０）。さらに、トリフルオロメチルピラゾールを調製するための方法を記載した文献がある（ＷＯ２００３／０１６２８２）。さらに、ＤＩＢＡＬまたはＬｉＡｌＨ_４でジエステルを還元することによって対応するピラゾールが得られるという、（ｈｅｔ）アリール置換ピラゾールの調製方法が記載されている（ＷＯ２００７／１４４１００）。しかしながら、非常に低い温度が求められ、ＤＩＢＡＬの使用は不経済である。

国際公開第２００３／０１６２８２号 国際公開第２００７／１４４１００号

Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００４，Ｎｌ．ｐｐ４３−５２ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５９（２００３），２１９７−２２０５ Ｍａｒｔｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔ．Ｌ．４５（２００４）４９３５ ＪＯＣ ２００７，７２８２２ ８２４３−８２５０

従って、本発明の目的は、上記の不利な点がない１−ピリジル置換ピラゾール誘導体および１−ピリジル置換ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールを調製するための、新規で経済的に実施可能な方法を提供することである。

本発明に基づき、一般式（Ｉ）

（式中、
Ｒ^１はアルコキシ、ヒドロキシル、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲンであり、
Ｒ^２はヒドロキシル、アルコキシ、アリールアルコキシ、アルキルチオ、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アルキル、ＯＳＯ_２アルキル、ＯＳＯ_２Ｐｈ、ＯＳＯ_２−ハロアルキル、ＯＳＯ_２−アリールである。）のピリジル置換ピラゾール誘導体を調製するための方法であって、
式（ＩＩ）

（式中、
Ｒ^４は（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、アリール、ベンジル、テトラヒドロピラン、（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、Ｓｉ（アルキル）_３から選択される保護基であり、
および、Ｘはハロゲンである。）のアセチレンケトンを、式（ＩＩＩ）

（式中、
Ｒ^３はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノである。）のヒドラジノピリジンと反応させて、式（ＩＶ）

（式中、Ｘ、Ｒ^３、Ｒ^４はそれぞれ上記に定義される。）の１−ピリジル置換ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールを得ること、
単離を行わずに、後者を、水の脱離によって、式（Ｖ）

（式中、Ｘ、Ｒ^３、Ｒ^４はそれぞれ上記に定義される。）の１−ピリジル置換トリハロメチルピラゾールに場合によりさらに変換すること、
一般式（Ｖ）のこれらの化合物を、Ｈ_２ＳＯ_４の追加によって、例えば、式（ＶＩ）

（式中、Ｒ^３、Ｒ^４はそれぞれ上記に定義される。）のピラゾールカルボン酸に変換すること、
後者を、保護基Ｒ^４を分離した後に、式（ＶＩＩ）

（式中、Ｒ^３は上記に定義される。）のヒドロキシメチルピラゾール酸に変換すること、
および、後者を、式（Ｉ）

の化合物に変換することを特徴とする、方法によって、目的を達成した。

驚くべきことに、式（ＩＩ）のアセチレンケトンと式（ＩＩＩ）のヒドラジノピリジンの位置選択的反応が見られ、従来技術で報告されている不利な点は見られない。例えば、５−（アルコキシまたはベンジルオキシ）−１，１，１−トリクロロペント−３−イン−２−オンをヒドラジンピリジンと反応させると、高収率で、所望の３−［ベンジルオキシメチル］−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−（トリクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−オルまたは３−［メチルオキシメチル］−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−（トリクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−オルのみが得られる。

本発明による方法を、以下のスキーム（Ｉ）によって説明することができる：

スキーム（Ｉ）

式（ＶＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換を、以下のスキーム（ＩＩ）を用いた例によって説明する。

（式中、Ｒ^３は上記に定義される。）
スキーム（ＩＩ）

一般的な定義
本発明に関連して、用語「ハロゲン」（Ｘ）は、他に定義される場合を除き、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択される要素を含み、好ましくはフッ素、塩素および臭素を使用し、特に好ましくはフッ素および塩素を使用する。置換基は単一または多置換のものであってよく、多置換の場合、置換基は同じかまたは異なるものであってよい。

１つ以上のハロゲン原子（−Ｘ）（＝ハロアルキル基）で置換されているアルキル基は、例えば、トリフルオロメチル（ＣＦ_３）、ジフルオロメチル（ＣＨＦ_２）、ＣＣｌ_３、ＣＦＣｌ_２、ＣＦ_３ＣＨ_２、ＣｌＣＨ_２、ＣＦ_３ＣＣｌ_２から選択される。

本発明に関連して、アルキル基は、別に定義される場合を除き、直鎖または分枝鎖炭化水素基である。

アルキルおよびＣ_１−Ｃ_１２−アルキルの定義は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシルの意味を包含する。

本発明に関連して、別に定義される場合を除き、シクロアルキル基は、環状飽和炭化水素基である。

本発明に関連して、別に定義される場合を除き、アリールアルキル基およびアリールアルコキシ基は、アリール基で置換されているアルキルまたはアルコキシ基であり、ここで、該アルキルまたは該アルコキシ基は、アルキレン鎖を有していてもよい。具体的には、アリールアルキルの定義は、例えば、ベンジルおよびフェニルエチルの意味を包含し、アリールアルコキシの定義は、例えば、ベンジルオキシの意味を包含する。

本発明に関連して、別に定義される場合を除き、アルキルアリール基（アルカリル基）およびアルキルアリールオキシ基は、アルキル基で置換されているアリール基またはアリールオキシ基であり、ここで、該アリール基または該アリールオキシ基は、Ｃ_１−８−アルキレン鎖を有していてもよく、アリール骨格またはアリールオキシ骨格において、Ｏ、Ｎ、ＰおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有していてもよい。

適切な場合には、本発明の化合物は、種々の可能な異性体形態、特に立体異性体、例えばＥおよびＺ、トレオおよびエリトロ、光学異性体、しかし適切な場合は互変異性体の混合物として存在してもよい。ＥおよびＺ異性体の両方、トレオおよびエリトロ異性体、光学異性体、これらの異性体の任意の所望の混合物ならびに可能な互変異性体形態を開示し、特許請求の範囲に記載する。

式（ＩＩ）のプロパルギルエーテル
式（ＩＩ）

（式中、Ｘはハロゲン、好ましくはフッ素、塩素またはＢｒ、最も好ましくは塩素であり、
Ｒ^４は（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、アリール、ベンジル、テトラヒドロピラン、（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、（Ｃ＝Ｏ）−Ｏアルキル、Ｓｉ（アルキル）_３、好ましくはベンジル、Ｓｉ（Ｍｅ）_３、フェニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、より好ましくは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルおよびベンジルおよび（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルから選択される保護基である。）によって、本発明による方法を実施する際に出発物質として用いられるプロパルギルエーテルは、一般用語に定義される。

本発明に関連して適切な式（ＩＩ）のアセチレンケトンの例は、５−（ベンジルオキシ）−１，１，１−トリクロロペント−３−イン−２−オン、５−（ベンジルオキシ）−１−ブロモ−１，１−ジクロロペント−３−イン−２−オン、５−（ベンジルオキシ）−１，１−ジクロロ−１−フルオロペント−３−イン−２−オン、５−（フェニルオキシ）−１，１，１−トリクロロペント−３−イン−２−オン、５−（ベンジルオキシ）−１，１，１−トリフルオロペント−３−イン−２−オン、５−（ベンジルオキシ）−１，１，１−トリクロロペント−３−イン−２−オン、１，１，１−トリクロロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ペント−３−イン−２−オン、５−（トリメチルシリルオキシ）−１，１，１−トリクロロペント−３−イン−２−オン、５−（メチルオキシ）−１，１，１−トリクロロペント−３−イン−２−オンである。

アセチレンケトンを調製するための方法は、従来技術、例えば、ＴＨＬ４５（２００４），４９３５−４９３８；ＪＯＣ２００２，６７，９２００−９２０９に記載されている。

一般式（ＩＩＩ）のヒドラジノピリジン
本発明に用いられるヒドラジノピリジンは、一般式（ＩＩＩ）

（式中、
Ｒ^３はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノであり、
Ｒ^３は、好ましくはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシであり、
Ｒ^３は、より好ましくはＦ、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシであり、
Ｒ^３は、最も好ましくはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、特に塩素である。）の化合物である。

本発明に関連して適切なヒドラジノピリジンの一例は、３−クロロ−２−ヒドラジノピリジンである。

工程（１）
本方法の第一の実施形態では、式（ＩＩ）の２−アシル化プロパルギルエーテルを式（ＩＩＩ）のヒドラジノピリジンと最初に反応させる。その後、工程（１）で形成される中間体を、水の脱離によって、式（Ｖ）の５−トリハロメチルピラゾール誘導体に変換する（工程２）。

（式中、Ｘ、Ｒ^３、Ｒ^４はそれぞれ上記に定義される。）

式（ＩＩＩ）のヒドラジノピリジンを用いた式（ＩＩ）のプロパルギルエーテルの環化が高い位置選択性で進行し、式（ＩＶ）の所望の位置異性体のみが形成されることは驚くべきことであると考えられる。式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は新規である。

本発明の工程段階（１）は、好ましくは−２０℃から＋１００℃の温度範囲内、より好ましくは−１０℃から＋７０℃の温度で実施される。

本発明の工程段階（１）は、一般的には、標準気圧下で実施される。または、しかしながら、水を除去するために、減圧下で行うことも可能である。

反応時間は重要ではなく、バッチサイズおよび温度に従って、数分から数時間の範囲内で選択することができる。

本発明の工程段階の実施において、式（ＩＩ）のプロパルギルエーテル１ｍｏｌを、０．８ｍｏｌから１．５ｍｏｌ、好ましくは０．９ｍｏｌから１．２ｍｏｌ、より好ましくは等モル量の式（ＩＩＩ）のヒドラジノピリジンと反応させる。

適切な溶媒は、例えば、脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素、例えば、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはデカリンおよびハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタンまたはトリクロロエタン、エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタンまたはアニソール；ニトリル類、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−ブチロニトリル、イソブチロニトリルまたはベンゾニトリル；アミド類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルリン酸アミド；スルホキシド類、例えば、ジメチルスルホキシドまたはスルホン類、例えば、スルホラン、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノールである。特に好ましくは、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサン、エタノールを使用し、極めて特に好ましくは、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エタノール、アセトニトリルを使用する。

形成された３−［（アルコキシ）メチル］−１−（ピリジン−２−イル）−５−（トリハロアルキル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−オルスを、後処理を行わずに、水を脱離する後の工程（２）において使用することができる。

または、これらの中間体を、適切な後処理工程および場合によりさらに精製することによって、単離することができる。次いで、後半段階でのみ水を脱離することが可能である。

工程２．水の脱離

（式中、Ｘ、Ｒ^３、Ｒ^４はそれぞれ上記に定義される。）

水の脱離のために、例えば、以下の試薬を使用することが可能である：Ｈ_２ＳＯ_４、ＣＦ_３ＣＯＯＨ、（ＣＨ_３）_３ＣＯＣｌ、ＰＯＣｌ_３、ポリリン酸、ＳＯＣｌ_２、（ＣＨ_３ＣＯ）_２Ｏ、（ＣＦ_３ＣＯ）_２Ｏ、塩化オキサリル、ホスゲン、ジホスゲン。

特に好ましくは、（ＣＦ_３ＣＯ）_２Ｏ、塩化オキサリル、塩化チオニルおよびホスゲンである。

本発明の工程段階（２）は、好ましくは−２０℃から＋１００℃の温度範囲内、より好ましくは−１０℃から＋７０℃の温度で実施される。

本発明の工程段階（２）は、一般的には、標準気圧下で実施される。または、しかしながら、減圧下または高圧下（例えば、ホスゲンとの反応）で行うことも可能である。

反応時間は重要ではなく、バッチサイズおよび温度に応じて、数分から数時間の範囲内で選択することができる。

本発明の工程段階の実施において、式（ＩＶ）の３−［（アルコキシ）メチル］−１−（ピリジン−２−イル）−５−（トリハロアルキル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−オル１ｍｏｌを、０．１から２ｍｏｌ、好ましくは０．２ｍｏｌから１．８ｍｏｌ、より好ましくは０．２から１ｍｏｌの脱水剤と反応させる。また、触媒量のＨ２ＳＯ４またはＣＦ３ＣＯＯＨを用いて水の脱離を行うことも可能である。

適切な溶媒は、例えば、脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素、例えば、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはデカリンおよびハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタンまたはトリクロロエタン、エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタンまたはアニソール；ニトリル類、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−ブチロニトリル、イソブチロニトリルまたはベンゾニトリル；ケトン類、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンまたはシクロヘキサノン；アミド類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルリン酸アミド；スルホキシド類、例えば、ジメチルスルホキシドまたはスルホン類、例えば、スルホランである。特に好ましくは、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサンを使用し、極めて特に好ましくは、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを使用する。

工程３および４
本発明による方法のさらなる実施形態では、式（ＶＩ）または式（ＶＩＩ）のピラゾールを生じるスキームに従って、式（Ｖ）のトリハロアルキルピラゾールを変換する。これは、トリハロメチル基の加水分解によって式（ＶＩ）のアルコキシカルボン酸を調製し（工程３）、次いで保護基を脱離によって所望の３−（ヒドロキシメチル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を調製する（工程４）。

（式中、Ｘ、Ｒ^３、Ｒ^４はそれぞれ上記に定義される。）

本発明による方法の好ましい実施形態では、式（Ｖ）の２−［３−（アルコキシメチル）−５−（トリハロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジンを、式（ＶＩＩ）の３−（ヒドロキシメチル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸に直接的に変換する。

（式中、Ｘ、Ｒ^３、Ｒ^４はそれぞれ上記に定義される。）

式（ＶＩＩ）の化合物は同様に新規である。

反応は、一般的には、酸性または塩基性条件下で実施される。

好ましくは、鉱酸、例えば、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＣｌ、ＨＳＯ_３Ｃｌ、ＨＦ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ_３ＰＯ_４または有機酸、例えば、ＣＦ_３ＣＯＯＨ、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸である。

触媒、例えば、ＦｅＣｌ_３、ＡｌＣｌ_３、ＢＦ_３、ＳｂＣｌ_３、ＮａＨ_２ＰＯ_４を追加することによって、反応を促進することができる。

有機塩基、例えば、トリアルキルアミン類、アルキルピリジン類、ホスファジン類および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）、無機塩基、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ金属の炭酸塩（Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３）および酢酸塩、例えば、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、ＬｉＯＡｃ、アルコキシド、例えば、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＮａＯｔ−Ｂｕ、ＫＯｔ−Ｂｕの存在下で、塩基性加水分解が生じる。

工程６および９
本発明による方法のさらなる実施形態では、アルコキシ基を最初に分離する（工程６）。続いて、トリハロメチル基の加水分解を開始する（工程９）。

（式中、ＸおよびＲ^３およびＲ^４はそれぞれ上記に定義される。）

保護基の脱離は、Ｒ^４ラジカルの定義次第である。Ｒ^４が（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたはベンジルである場合、ＢＢｒ_３、ＨＣｌ、ＨＩ、Ｍｅ_３ＳｉＩ、ＰｙＨＣｌ、ＦｅＣｌ_３、ＢＦ_３の存在下で、ベンジルの場合はさらに接触水素化によっても脱離を行うことができる。塩基性条件（ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３）、およびＦアニオン存在下のＳｉＭｅ_３の下で、アセチルまたはアルキルスルホニル基を脱離することができる。

工程８．Ｒ^４が（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたはベンジルである場合、ＣＸ_３基をエステル基に直接的に変換することができる。従って、式（Ｖ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に直接的に変換することが可能である（工程８）。

（式中、
Ｘ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ上記に定義され、
Ｒ^１は（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシであり、
Ｒ^１は好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシであり、
Ｒ^２は（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシであり、
Ｒ^２は好ましくは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシである。）
これらの目的のために、例えば、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールまたはアルコール／ＨＣｌ、アルコール／ＦｅＣｌ_３、アルコール／Ｈ_２ＳＯ_４またはアルコール／アルコキシド（ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＫＯＥｔ、ＮａＯＰｒ）の組み合わせを使用することができる。

反応工程８は、物質中または溶媒中で実施することができる。好ましくは、溶媒中で反応を実施する。適切な溶媒は、例えば、水、脂肪族および芳香族炭化水素、例えば、ｎ−ヘキサン、ベンゼンもしくはトルエン、ここで、該脂肪族および芳香族炭化水素は、塩化メチレン、ジクロロエタン、フルオロベンゼン、クロロベンゼンもしくはジクロロベンゼンなどのフッ素原子および塩素原子で置換されていてもよい；エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、ジオキサン、ジグリム、ジメチルグリコール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）もしくはＴＨＦ；ニトリル類、例えば、メチルニトリル、ブチルニトリルもしくはフェニルニトリル；アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノール；アミド類、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）もしくはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）；または、これら溶媒の混合物からなる群から選択され、特に適切な溶媒は、水、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノール、アセトニトリル、ジクロロメタンである。

工程７
式（ＶＩＩＩ）の化合物において、ＣＸ_３基をエステル基に直接的に変換することができる。従って、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に直接的に変換することが可能である（工程７）。

工程５
本発明による方法の実施に用いられる式（ＶＩＩ）の化合物を、２段階プロセスで式（Ｉ）の化合物に変換する。

第一に、ハロゲン化剤を用いて、式（ＶＩＩ）の化合物を、対応する酸ハロゲン化物に変換する。また同時に、ヒドロキシル基をハロゲンに交換する。

（式中、Ｒ^１はハロゲンであり、Ｒ^２は塩素、臭素、ヨウ素、フッ素である。）

式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^１はハロゲンであり、Ｒ^２は塩素、臭素、フッ素、ヨウ素である。）は新規である。

酸ハロゲン化物を形成するために、および、ヒドロキシルをハロゲンに交換するために、以下の試薬が適切である：ＳＯＣｌ_２、ＰＯＣｌ_３、塩化オキサリル、ホスゲン、ジホスゲン、ＰＯＢｒ_３、ＰＢｒ_３、ＳＦ_４、ＨＣＦ_２ＣＦ_２Ｎ（Ｍｅ）_２、ＰＩ_３。好ましくは、ＳＯＣｌ_２、塩化オキサリル、ＰＯＣｌ_３、ホスゲンである。

本発明のハロゲン化工程（工程５ａ）は、好ましくは−２０℃から＋１００℃の温度範囲内、より好ましくは−１０℃から＋７０℃の温度で実施される。

本発明の工程段階は、一般的には、標準気圧下で実施される。または、しかしながら、減圧下または高圧下（例えば、ホスゲンとの反応）で行うことも可能である。

反応時間は重要ではなく、バッチサイズおよび温度に応じて、数分から数時間の範囲内で選択することができる。

本発明の工程段階の実施において、式（ＶＩＩ）の酸１ｍｏｌを、１．９ｍｏｌから２．５ｍｏｌ、好ましくは１．９５ｍｏｌから２．２ｍｏｌ、より好ましくは等モル量（２当量）の塩素化剤と反応させる。

適切な溶媒は、例えば、脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素、例えば、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはデカリンおよびハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタンまたはトリクロロエタン、ニトリル類、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−ブチロニトリル、イソブチロニトリルまたはベンゾニトリル；アミド類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルリン酸アミドである。特に好ましくは、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサン、塩化メチレン、ジクロロエタンを使用し、極めて特に好ましくは、トルエン、キシレンを使用する。

工程５ｂにおいて、酸ハロゲン化物をアルコールと反応させて、式（Ｉ）のエステルを形成させる。

好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール、ｉ−プロパノール、シクロヘキサノールなどのアルコール類である。

本発明の工程段階は、好ましくは−２０℃から＋１００℃の温度範囲内、より好ましくは−１０℃から＋４０℃の温度で実施される。

反応時間は重要ではなく、バッチサイズおよび温度に応じて、数分から数時間の範囲内で選択することができる。

本発明の工程段階の実施において、式（ＶＩＩ）の酸ハロゲン化物１ｍｏｌを、１から３当量、好ましくは１当量のアルコールと反応させる。反応は、溶媒としてのアルコール中で実施することができる。ハロゲン化およびアルコールとの反応は、一般的には、ワンポット反応として実施する。

本発明の式（Ｉ）の化合物は、アントラニルアミドの合成において有用な中間体である（ＷＯ２００７／１１２８９３、ＷＯ２００７／１４４１００）。

調製実施例：

ＴＨＬ４５（２００４）４９３５−４９３８に記載されているように、５−（ベンジルオキシ）−１，１，１−トリクロロペント−３−イン−２−オン、５−（ベンジルオキシ）−１−ブロモ−１，１−ジクロロペント−３−イン−２−オンを、ベンジルプロパルギルエーテル、ブチル−ＬｉおよびＣＣｌ_３ＣＯＯＥｔから調製した。

３−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−（トリクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−オル
メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル２０ｍｌに、５−（ベンジルオキシ）−１，１，１−トリクロロペント−３−イン−２−オン（２．９ｇ、０．０１ｍｏｌ）および３−クロロ−２−ヒドラジノピリジン（ｌ．４３ｇ、０．０１ｍｏｌ）を最初に入れて（発熱性）、混合物を３０℃でさらに１時間攪拌した。溶媒を回転蒸発によって濃縮し、生成した混合物をＬＣ／ＭＳの手法で分析した。ｍ／ｅ４３５で１つの異性体のみを同定した。収率は９４％、純度は９２％であった（面積比）。

特性評価：
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：３．５［（１Ｈ，ｄ，１９Ｈｚ）］；３．８４［（１Ｈ，ｄ，１９Ｈｚ）］；４．３２（２Ｈ，ｓ）；４．５２（ｍ，２Ｈ），７．１（１Ｈ，ｍ）；７．３−７．４（５Ｈ，ｍ）；７．８［（１Ｈ，ｄ，２Ｈｚ）］；８．１［（１Ｈ，ｄ，２Ｈｚ）］ｐｐｍ。

融点（ｍ．ｐ．）：１１２−１１３℃。

１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−５−（トリクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−オル、２つのジアステレオマーの混合物
５−（ベンジルオキシ）−１，１，１−トリクロロペント−３−イン−２−オン（実施例Ｎｏ．２参照）の代わりに、１，１，１−トリクロロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ペント−３−イン−２−オンを使用した。実施例Ｎｏ．２に記載されているのと似たように調製した。

生成したジアステレオマー混合物の特性評価：
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．４６−１．５８（４Ｈ）；１．６６−１．７３（１Ｈ，ｍ）；１．７５−１．８（１Ｈ，ｍ）；３．４８（１Ｈ，ｍ）；３．８１（１Ｈ，ｍ）；３．３３（１Ｈ，ｄ）；３．８１（１Ｈ，ｄ）；７．２１（１Ｈ，ｄｄ）；７．２３（１Ｈ，ｄｄ）；７．９４（１Ｈ，ｄｄ）；８．２２（１Ｈ，ｄｄ）；９．４８（１Ｈ，ｂｓ）ｐｐｍ。

２−｛３−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロピリジン
４．３５ｇの３−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−（トリクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール］−５−オルを、メチルイソブチルエーテル３０ｍｌに溶解した。次いで、トリフルオロ酢酸無水物３ｇを加えた（発熱反応）。混合物を２５℃でさらに２時間攪拌する過程で沈殿物が形成された。沈殿物をろ別し、洗浄した。収率は９５％であった。

特性評価：
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：４．６０（２Ｈ，ｓ）；４．６２（ｍ，２Ｈ），６．９５（１Ｈ，ｓ）；７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）；７．４２（１Ｈ，ｍ）；７．９５［（１Ｈ，ｄ，２Ｈｚ）］；８．５［（１Ｈ，ｄ，２Ｈｚ）］ｐｐｍ。

融点（ｍ．ｐ．）：２１１−２１３℃。

３−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
４．４ｇの２−｛３−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロピリジンおよび３０ｍｌの２０％Ｈ_２ＳＯ_４を１００℃で２４時間加熱した。

沈殿物をろ別し、水で洗浄した。収率は９２％であった。

特性評価：
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：４．６１（２Ｈ，ｓ）；４．６３（ｍ，２Ｈ），６．９７（１Ｈ，ｓ）；７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）；７．４２（１Ｈ，ｍ）；７．９６［（１Ｈ，ｄ，２Ｈｚ）］；８．５［（１Ｈ，ｄ，２Ｈｚ）］ｐｐｍ。

１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ヒドロクロリド
３．４３ｇの３−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸および２０ｍｌのＨＣｌ（３７．５％）を１００℃で２時間加熱し、次いで１０ｍｂａｒの減圧下で反応混合物を十分に濃縮した。これにより、塩酸塩として、１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を得た。ＮａＨＣＯ_３で中和することによって、白色の固体として遊離酸を得た。収率は９４％であった。

メチル３−（クロロメチル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ヒドロクロリド（０．１ｍｏｌ）をトルエン５０ｍｌに最初に入れた。ＳＯＣｌ_２を６０℃で一部ずつ加えた。混合物を７０℃で３時間加熱する過程で、沈殿物が完全に溶液になった。メタノール（３０ｍｌ）を混合物にゆっくりと滴加し、溶液を室温で１時間攪拌した。続いて、溶液を減圧下で濃縮した。これにより、純度９６％で生成物の９５％を得た（面積比）。

特性評価：
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：３．７（３Ｈ，ｓ）；４．７（２Ｈ，ｓ）；７．１（１Ｈ，ｓ）；７．５（１Ｈ，ｍ）；８．０５［（１Ｈ，ｍ）］；８．５［（１Ｈ，ｍ）］ｐｐｍ。

Claims (9)

1. 一般式（Ｉ）
   

   

   （式中、
   Ｒ^１はアルコキシ、ヒドロキシル、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲンであり、
   Ｒ^２はヒドロキシル、アルコキシ、アリールアルコキシ、アルキルチオ、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アルキル、ＯＳＯ_２アルキル、ＯＳＯ_２Ｐｈ、ＯＳＯ_２−ハロアルキル、ＯＳＯ_２−アリールである。）のピリジル置換ピラゾール誘導体を調製するための方法であって、
   （Ａ）式（ＩＩ）
   

   

   （式中、
   Ｒ^４は（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、アリール、ベンジル、テトラヒドロピラン、（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、（Ｃ＝Ｏ）−Ｏアルキル、Ｓｉ（アルキル）_３から選択される保護基であり、
   および、Ｘはハロゲンである。）のアセチレンケトンを、式（ＩＩＩ）
   

   

   （式中、
   Ｒ^３はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノである。）のヒドラジノピリジンと反応させて、式（ＩＶ）
   

   

   （式中、Ｘ、Ｒ^３、Ｒ^４はそれぞれ上記に定義される。）の１−ピリジル置換ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールを得ること、
   （Ｂ）単離を行わずに、後者を、水の脱離によって、式（Ｖ）
   

   

   （式中、Ｘ、Ｒ^３、Ｒ^４はそれぞれ上記に定義される。）の１−ピリジル置換トリハロメチルピラゾールに場合によりさらに変換すること、
   （Ｃ）一般式（Ｖ）のこれらの化合物を、Ｈ_２ＳＯ_４の追加によって、例えば、式（ＶＩ）
   

   

   （式中、Ｒ^３、Ｒ^４はそれぞれ上記に定義される。）のピラゾールカルボン酸に変換すること、
   （Ｄ）後者を、保護基Ｒ^４を分離した後に、式（ＶＩＩ）
   

   

   （式中、Ｒ^３は上記に定義される。）のヒドロキシメチルピラゾール酸に変換すること、および
   （Ｅ）後者を式（Ｉ）の化合物に変換することを特徴とする、調製するための方法。
2. Ｒ^１が（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、ハロゲンであり、
   Ｒ^２が（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素であり、
   Ｒ^３がハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシであることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法。
3. 式（Ｖ）の化合物の調製が、請求項１の工程（Ａ）および（Ｂ）を含むことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法。
4. 式（Ｖ）
   

   

   （式中、
   Ｘはハロゲンであり、
   Ｒ^４は（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、アリール、ベンジル、テトラヒドロピラン、（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、（Ｃ＝Ｏ）−Ｏアルキル、Ｓｉ（アルキル）_３から選択される保護基であり、
   Ｒ^３はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノである。）の化合物を、保護基を分離することによって、式（ＶＩＩＩ）
   

   

   （式中、
   Ｘ、Ｒ^３はそれぞれ上記に定義される。）の化合物に変換し、
   後者を、加水分解によって、一般式（ＶＩＩ）
   

   

   （式中、
   Ｒ^３は上記に定義される。）の化合物に変換し、
   ならびに、後者を、ハロゲン化剤の追加および続いてアルコールの追加によって、式（Ｉ）の化合物に変換することを特徴とする、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法。
5. Ｒ^１がハロゲンであり、
   Ｒ^２がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素であり、
   Ｒ^３がハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノであることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
6. Ｘがハロゲンであり、
   Ｒ^３が塩素であり、
   Ｒ^４がベンジルであることを特徴とする、請求項１に記載の式（ＩＶ）の化合物。
7. Ｘがハロゲンであり、
   Ｒ^３が塩素であり、
   Ｒ^４がベンジルであることを特徴とする、請求項１から４のいずれか１項に記載の式（Ｖ）の化合物。
8. Ｘが塩素であることを特徴とする、請求項７に記載の式（Ｖ）の化合物。
9. Ｒ^３がハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノであることを特徴とする、請求項１または４に記載の式（ＶＩＩ）の化合物。