KR20120006030A - 피리딜-치환된 피라졸의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 아세틸렌케톤을 히드라진 유도체와 반응시켜 1-피리딜-치환된 디하이드로-1H-피라졸을 제공하고, 이를 물이 제거되도록 추가 반응시켜 1-피리딜-치환된 트리할로메틸피라졸을 제공한 다음 추가로 처리하는 단계를 포함하는, 1-피리딜-치환된 피라졸의 제조방법에 관한 것이다.

Description

피리딜-치환된 피라졸의 제조방법{Method for producing pyridyl-substituted pyrazoles}
본 발명은 아세틸렌케톤을 히드라진 유도체와 반응시켜 1-피리딜-치환된 디하이드로-1H-피라졸을 제공하고, 이를 물이 제거되도록 추가 반응시켜 1-피리딜-치환된 트리할로메틸피라졸을 제공한 다음 추가로 처리하는 단계를 포함하는, 1-피리딜-치환된 피라졸의 제조방법에 관한 것이다.
1-피리딜-치환된 피라졸 및 디하이드로-1H-피라졸은 살충제로 사용될 수 있는 안트라닐아미드를 제조하는데 유용한 중간체이다.
1,3-디카보닐 또는 상응하는 1,3-비스-친전자성 시약을 모노알킬- 또는 아릴히드라진과 반응시켜 피라졸을 형성시키는 것은 이미 문헌에 기술되었다(Synthesis 2004, N1. pp 43-52). 그러나, 모노알킬- 또는 모노아릴히드라진의 경우, 위치이성체인(regioisomeric) 피라졸의 혼합물이 생성되는 것으로 보고되었다(Tetrahedron 59 (2003), 2197-2205; Martins et al., T. L. 45 (2004) 4935). 하나의 위치이성체만을 얻으려는 노력은 실패로 돌아갔다(JOC 2007, 72822 8243-8250). 또한, 트리플루오로메틸피라졸의 제조방법도 문헌에 기재되어 있다(WO 2003/016282). (헤트)아릴-치환된 피라졸의 제조방법도 개시되었으며(WO 2007/144100), 이 경우 상응하는 피라졸은 디에스테르를 DIBAL 또는 LiAlH4로 환원시킴으로써 수득된다. 그러나, 매우 낮은 온도가 요구되고, DIBAL의 사용은 비경제적이다.
따라서, 본 발명의 목적은 1-피리딜-치환된 피라졸 유도체 및 1-피리딜-치환된 디하이드로-1H-피라졸을 상술된 단점없이 경제적으로 제조하기 위한 신규 방법을 제공하는데 있다.
이 목적은 본 발명에 따라, 화학식 (II)의 아세틸렌케톤을 화학식 (III)의 히드라지노피리딘과 반응시켜 화학식 (IV)의 1-피리딜-치환된 디하이드로-1H-피라졸을 제공하는 단계, 임의로, 이를 사전 분리없이 물을 제거하여 화학식 (V)의 1-피리딜-치환된 트리할로메틸피라졸로 전환시키는 단계, 상기 화학식 (V)의 화합물에 예를 들어, H2SO4를 첨가하여 화학식 (VI)의 피라졸카복실산으로 전환시키는 단계, 상기 화학식 (VI)의 피라졸카복실산에서 보호기 R4를 분리한 후 화학식 (VII)의 하이드록시메틸피라졸산으로 전환시키는 단계 및 상기 화학식 (VII)의 하이드록시메틸피라졸산을 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는 단계를 특징으로 하는, 하기 화학식 (I)의 피리딜-치환된 피라졸 유도체를 제조하는 방법으로 이뤄진다:
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
상기 식에서,
R1은 알콕시, 하이드록실, 아릴옥시, 알킬아릴옥시, 알킬, 사이클로알킬, 할로겐이고,
R2는 하이드록실, 알콕시, 아릴알콕시, 알킬티오, 염소, 브롬, 불소, 요오드, O-(C=O)알킬, O-(C=O)O-알킬, OSO2알킬, OSO2Ph, OSO2-할로알킬, OSO2-아릴이며,
R4는 (C1-C6)-알킬, 아릴, 벤질, 테트라하이드로피란, (C=O)-알킬, (C=O)-O-알킬, Si(알킬)3 중에서 선택되는 보호기이고,
X는 할로겐이며,
R3은 할로겐, CN, NO2, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬아미노이다.
놀랍게도, 화학식 (II)의 아세틸렌케톤과 화학식 (III)의 히드라지노피리딘의 위치선택적 반응으로 선행기술에서 보고된 단점들이 해결된 것으로 나타났다. 예를 들어, 5-(알콕시 또는 벤질옥시)-1,1,1-트리클로로펜트-3-인-2-온과 히드라진피리딘의 반응으로 목적하는 3-[벤질옥시메틸]-1-(3-클로로피리딘-2-일)-5-(트리클로로메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-올 또는 3-[메틸옥시메틸]-1-(3-클로로피리딘-2-일)-5-(트리클로로메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-올만을 고수율로 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 하기 반응식 (I)로 나타내어 질 수 있다:
반응식 (I)
Figure pct00008
화학식 (VII)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는 과정은 하기 반응식 (II)로 예시된다:
반응식 (II)
Figure pct00009
상기 반응식에서, R3은 상기 정의된 바와 같다.
일반 정의
본 발명에서, 용어 "할로겐" (X)는, 달리 정의되지 않으면, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 그룹중에서 선택되는 원소를 포함한다. 불소, 염소 및 브롬을 사용하는 것이 바람직하고, 불소 및 염소를 사용하는 것이 특히 바람직하다. 치환된 그룹은 일- 또는 다치환될 수 있으며, 다치환된 경우, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
하나 이상의 할로겐 원자(-X)로 치환된 알킬 그룹(= 할로알킬 그룹)은, 예를 들어, 트리플루오로메틸 (CF3), 디플루오로메틸 (CHF2), CCl3, CFCl2, CF3CH2, ClCH2, CF3CCl2 중에서 선택된다.
본 발명에서, 알킬 그룹은 달리 정의되지 않으면, 선형 또는 분지형 탄화수소 그룹이다.
알킬 및 C1-C12-알킬의 정의는, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-, 이소프로필, n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 1,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, n-헵틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실의 의미를 포괄한다.
본 발명에서, 사이클로알킬 그룹은 달리 정의되지 않으면, 사이클릭 포화 탄화수소 그룹이다.
본 발명에서, 아릴알킬 그룹 및 아릴알콕시 그룹은 달리 정의되지 않으면, 아릴 그룹으로 치환되고 알킬렌 쇄를 가질 수 있는 알킬 또는 알콕시 그룹이다. 구체적으로 아릴알킬의 정의는, 예를 들어, 벤질 및 페닐에틸의 의미를 포괄하고, 아릴알콕시의 정의는, 예를 들어, 벤질옥시의 의미를 포괄한다.
본 발명에서, 알킬아릴 그룹(알크아릴 그룹) 및 알킬아릴옥시 그룹은 달리 정의되지 않으면, 알킬 그룹으로 치환되고 C1-8-알킬렌 쇄를 가질 수 있으며 아릴 골격 또는 아릴옥시 골격에 O, N, P 및 S중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 아릴 그룹 또는 아릴옥시 그룹이다.
본 발명의 화합물은 경우에 따라, 가능한 상이한 이성체, 특히 입체이성체, 예를 들어 E 및 Z, 스레오 및 에리스로, 및 광학 이성체뿐 아니라 경우에 따라서는 호변이성체의 혼합물로 존재할 수 있다. E 및 Z 이성체, 및 또한 스레오 및 에리스로, 및 광학 이성체, 이들 이성체 및 가능한 호변이성체의 임의 혼합물 모두가 개시되고, 청구된다.
화학식 (II)의 프로파길 에테르
본 발명에 따른 방법을 수행하는데 출발물질로 사용되는 프로파길 에테르는하기 화학식 (II)로 일반적으로 정의된다:
Figure pct00010
상기 식에서,
X는 할로겐, 바람직하게는 불소, 염소 또는 Br, 가장 바람직하게는 염소이고,
R4는 (C1-C6)-알킬, 아릴, 벤질, 테트라하이드로피란, (C=O)-알킬, (C=O)-O알킬, Si(알킬)3, 바람직하게는 벤질, Si(Me)3, 페닐, (C1-C4)알킬, (C=O)O-tert-부틸, 보다 바람직하게는 (C1-C4)-알킬 및 벤질 및 (C=O)O-tert-부틸중에서 선택되는 보호기이다.
본 발명에 따른 화학식 (II)의 아세틸렌케톤의 적합한 예는 5-(벤질옥시)-1,1,1-트리클로로펜트-3-인-2-온, 5-(벤질옥시)-1-브로모-1,1-디클로로펜트-3-인-2-온, 5-(벤질옥시)-1,1-디클로로-1-플루오로펜트-3-인-2-온, 5-(페닐옥시)-1,1,1-트리클로로펜트-3-인-2-온, 5-(벤질옥시)-1,1,1-트리플루오로펜트-3-인-2-온, 5-(벤질옥시)-1,1,1-트리클로로펜트-3-인-2-온, 1,1,1-트리클로로-5-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)펜트-3-인-2-온, 5-(트리메틸실릴옥시)-1,1,1-트리클로로펜트-3-인-2-온, 5-(메틸옥시)-1,1,1-트리클로로펜트-3-인-2-온이다.
아세틸렌케톤을 제조하는 방법은 선행기술, 예를 들어 문헌[THL 45(2004), 4935-4938; JOC 2002, 67, 9200-9209]에 기술되어 있다.
화학식 (III)의 히드라지노피리딘
본 발명에 따라 사용되는 히드라지노피리딘은 하기 화학식 (III)의 화합물이다:
Figure pct00011
상기 식에서,
R3은 할로겐, CN, NO2, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬아미노이다.
R3은 바람직하게는 할로겐, CN, NO2, (C1-C6)-알킬, 할로(C1-C6)-알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시이다.
R3은 보다 바람직하게는 F, 염소, 브롬, 요오드, CN, (C1-C4)-알킬, 할로(C1-C4)-알킬, 할로(C1-C4)알콕시이다.
R3은 가장 바람직하게는 불소, 염소, 브롬, 요오드, 특히 염소이다.
본 발명에 따른 히드라지노피리딘의 적합한 일례는 3-클로로-2-히드라지노피리딘이다.
단계 (1)
본 발명의 방법의 제1 구체예에 있어서, 화학식 (II)의 2-아실화 프로파길 에테르를 먼저 화학식 (III)의 히드라지노피리딘과 반응시킨다. 그 후, 물을 제거하여 단계 (1)에서 형성된 중간체를 화학식 (V)의 5-트리할로메틸피라졸 유도체로 전환시킨다(단계 2):
Figure pct00012
상기 반응식에서, X, R3, R4는 각각 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (III)의 히드라지노피리딘에 의한 화학식 (II)의 프로파길 에테르 폐환이 고 위치선택적으로 진행되어서 목적하는 화학식 (IV)의 위치이성체만이 형성된다는 것은 놀라운 것으로 받아들여진다. 화학식 (IV) 및 (V)의 화합물은 신규하다.
본 발명의 공정 단계 (1)은 바람직하게는 -20 ℃ 내지 +100 ℃의 온도 범위내, 보다 바람직하게는 -10 ℃ 내지 +70 ℃의 온도에서 수행된다.
본 발명의 공정 단계 (1)은 일반적으로 표준 압력하에 수행된다. 그러나, 다른 한편으로는, 물을 제거하기 위해 감압하에 수행하는 것도 가능하다.
반응 시간은 중요하지 않으며, 배치 크기 및 온도에 따라 수분 내지 수시간내에서 선택될 수 있다.
본 발명의 공정 단계를 수행하는 경우, 화학식 (II)의 프로파길 에테르 1　mol을 0.8　mol 내지 1.5　mol, 바람직하게는 0.9　mol 내지 1.2　mol, 보다 바람직하게는 등몰량의 화학식 (III)의 히드라지노피리딘과 반응시킨다.
적합한 용매는, 예를 들어, 지방족, 지환식 또는 방향족 탄화수소, 예를 들어 석유 에테르, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 데칼린, 및 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 tert-아밀 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 이소부티로니트릴 또는 벤조니트릴; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포르아미드; 설폭사이드, 예컨대 디메틸 설폭사이드, 또는 설폰, 예컨대 설폴란, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, i-프로판올이다. 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, n-헥산, 사이클로헥산 또는 메틸사이클로헥산, 에탄올을 사용하는 것이 특히 바람직하며, 톨루엔, 크실렌, THF, 메틸 tert-부틸 에테르, 에탄올, 아세토니트릴을 사용하는 것이 매우 특히 바람직하다.
형성된 3-[(알콕시)메틸]-1-(피리딘-2-일)-5-(트리할로알킬)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-올은 후속 단계 (2)에서 사전 후처리없이 사용될 수 있으며, 이때 물이 제거된다.
다른 한편으로, 이들 중간체는 적합한 후처리 단계 및 임의로 추가의 정제로 분리될 수 있다. 이어 마지막 단계에서 물만을 제거하는 것이 가능하다.
단계 2. 물 제거
Figure pct00013
상기 반응식에서, X, R3, R4는 각각 상기 정의된 바와 같다.
물을 제거하기 위해서는, 예를 들어, H2SO4, CF3COOH, (CH3)3COCl, POCl3, 폴리인산, SOCl2, (CH3CO)2O, (CF3CO)2O, 옥살릴 클로라이드, 포스겐, 디포스겐의 시약들이 사용될 수 있다.
(CF3CO)2O, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드 및 포스겐이 특히 바람직하다.
본 발명의 공정 단계 (2)는 바람직하게는 -20 ℃ 내지 +100 ℃의 온도 범위내, 보다 바람직하게는 -10 ℃ 내지 +70 ℃의 온도에서 수행된다.
본 발명의 공정 단계 (2)는 일반적으로 표준 압력하에 수행된다. 그러나, 다른 한편으로는, 감압 또는 승압하에서 수행하는 것도 가능하다 (예를 들면 포스겐과의 반응).
반응 시간은 중요하지 않으며, 배치 크기 및 온도에 따라 수분 내지 수시간내에서 선택될 수 있다.
본 발명의 공정 단계를 수행하는 경우, 화학식 (IV)의 3-[(알콕시)메틸]-1-(피리딘-2-일)-5-(트리할로알킬)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-올 1　mol을 0.1 내지 2　mol, 바람직하게는 0.2　mol 내지 1.8　mol, 보다 바람직하게는 0.2 내지 1　mol의 탈수제와 반응시킨다. 촉매량의 H2SO4 또는 CF3COOH로 물을 제거하는 공정을 수행하는 것도 가능하다.
적합한 용매는, 예를 들어, 지방족, 지환식 또는 방향족 탄화수소, 예를 들어 석유 에테르, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 데칼린, 및 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 tert-아밀 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 이소부티로니트릴 또는 벤조니트릴; 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 또는 사이클로헥사논; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포르아미드; 설폭사이드, 예컨대 디메틸 설폭사이드, 또는 설폰, 예컨대 설폴란이다. 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, n-헥산, 사이클로헥산 또는 메틸사이클로헥산을 사용하는 것이 특히 바람직하고, 톨루엔, 크실렌, THF, CH2Cl2, 메틸 tert-부틸 에테르를 사용하는 것이 매우 특히 바람직하다.
단계 3 및 4
본 발명에 따른 방법의 또 다른 구체예로, 화학식 (V)의 트리할로알킬피라졸을 하기 반응식에 따라 화학식 (VI) 또는 화학식 (VII)의 피라졸로 전환시킨다. 트리할로메틸 그룹을 가수분해하여 화학식 (VI)의 알콕시카복실산을 제조(단계 3)한 후, 보호기를 제거하여 목적하는 3-(하이드록시메틸)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복실산을 제조한다(단계 4).
Figure pct00014
상기 반응식에서, X, R3, R4는 각각 상기 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 구체예에 있어서, 화학식 (V)의 2-[3-(알콕시메틸)-5-(트리할로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘을 화학식 (VII)의 3-(하이드록시메틸)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복실산으로 직접 전환시킨다.
Figure pct00015
상기 반응식에서, X, R3, R4는 각각 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (VII)의 화합물 또한 신규하다.
반응은 일반적으로 산성 또는 염기성 조건하에서 수행된다.
광산, 예를 들어 H2SO4, HCl, HSO3Cl, HF, HBr, HI, H3PO4, 또는 유기산, 예를 들어 CF3COOH, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산이 바람직하다.
촉매, 예를 들어 FeCl3, AlCl3, BF3, SbCl3, NaH2PO4를 첨가함으로써 반응이 촉진될 수 있다.
염기성 가수분해는 유기 염기, 예컨대 트리알킬아민, 알킬피리딘, 포스파진 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데센(DBU), 무기 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 알칼리 금속 탄산염(Na2CO3, K2CO3) 및 아세트산염, 예컨대 NaOAc, KOAc, LiOAc, 알콕사이드, 예를 들어 NaOMe, NaOEt, NaOt-Bu, KOt-Bu의 존재하에 수행된다.
단계 6 및 9
본 발명에 따른 방법의 또 다른 구체예로, 알콕시 그룹을 먼저 분리시킨다(단계 6). 이어, 트리할로메틸 그룹의 가수분해를 행한다(단계 9).
Figure pct00016
상기 반응식에서, X 및 R3 및 R4는 각각 상기 정의된 바와 같다.
보호기 제거는 R4 래디칼의 정의에 따라 달라진다. R4가 (C1-C6)-알킬 또는 벤질인 경우, 제거는 BBr3, HCl, HI, Me3SiI, PyHCl, FeCl3, BF3의 존재하에 수행될 수 있으며, 벤질의 경우에는 촉매적 수소화가 추가로 따른다. 아세틸 또는 알킬설포닐 그룹은 염기성 조건(NaOH, KOH, Na2CO3, NaHCO3) 하에 제거될 수 있고, SiMe3은 F 음이온의 존재하에 제거될 수 있다.
단계 8
R4가 (C1-C6)-알킬 또는 벤질인 경우, CX3 그룹은 에스테르 그룹으로 직접 전환될 수 있다. 따라서, 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 직접 전환시키는 것이 가능하다(단계 8).
Figure pct00017
상기 반응식에서,
X, R2, R3 및 R4는 각각 상기 정의된 바와 같고,
R1은 (C1-C6)-알콕시이며,
R1은 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시이고,
R2는 (C1-C6)-알콕시, 아릴(C1-C6)-알콕시이며,
R2는 바람직하게는 (C1-C6)-알콕시이다.
이를 위해, 예를 들어, 알콜, 예를 들자면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 또는 알콜/HCl, 알콜/FeCl3, 알콜/H2SO4 또는 알콜/알콕사이드(NaOMe, NaOEt, KOEt, NaOPr) 배합물이 사용된다.
반응 단계 8은 물질 또는 용매중에서 수행된다. 반응을 용매중에서 수행하는 것이 바람직하다. 적합한 용매는, 예를 들어, 물, 불소 및 염소 원자에 의해 치환될 수 있는 지방족 및 방향족 탄화수소, 예를 들어 n-헥산, 벤젠 또는 톨루엔, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 플루오로벤젠, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠; 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 디페닐 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 이소프로필 에틸 에테르, 디옥산, 디글림, 디메틸글리콜, 디메톡시에탄 (DME) 또는 THF; 니트릴, 예컨대 메틸 니트릴, 부틸 니트릴 또는 페닐 니트릴; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, i-프로판올; 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF) 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP), 또는 이들 용매의 혼합물로 구성된 그룹중에서 선택되며, 특히 적합한 용매는 물, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, i-프로판올, 아세토니트릴, 디클로로메탄이다.
단계 7
화학식 (VIII)의 화합물에 있는 CX3 그룹은 에스테르 그룹으로 직접 전환될 수 있다. 따라서, 화학식 (VIII)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 직접 전환시키는 것이 가능하다(단계 7).
단계 5
본 발명에 따른 방법을 수행하는데 사용된 화학식 (VII)의 화합물은 두 단계 공정으로 화학식 (I)의 화합물로 전환된다.
Figure pct00018
먼저, 할로겐제를 사용하여 화학식 (VII)의 화합물을 상응하는 산 할라이드로 전환시킨다. 동시에, 하이드록실 그룹이 할로겐으로 교환되기도 한다.
Figure pct00019
상기 반응식에서,
R1은 할로겐이고,
R2는 염소, 브롬, 요오드, 불소이다.
R1이 할로겐이고, R2가 염소, 브롬, 불소, 요오드인 화학식 (I)의 화합물은 신규하다.
산 할라이드를 형성하고 하이드록실을 할로겐으로 교환하기 위해, SOCl2, POCl3, 옥살릴 클로라이드, 포스겐, 디포스겐, POBr3, PBr3, SF4, HCF2CF2N(Me)2, PI3의 시약이 적합하다. SOCl2, 옥살릴 클로라이드, POCl3, 포스겐이 바람직하다.
본 발명의 할로겐화 단계(단계 5a)는 바람직하게는 -20 ℃ 내지 +100 ℃의 온도 범위내, 보다 바람직하게는 -10 ℃ 내지 +70 ℃의 온도에서 수행된다.
본 발명의 공정 단계는 일반적으로 표준 압력하에 수행된다. 그러나, 다른 한편으로는, 감압 또는 승압하에서 수행하는 것도 가능하다 (예를 들면 포스겐과의 반응).
반응 시간은 중요하지 않으며, 배치 크기 및 온도에 따라 수분 내지 수시간내에서 선택될 수 있다.
본 발명의 공정 단계를 수행하는 경우, 화학식 (VII)의 산 1　mol을 1.9　mol 내지 2.5　mol, 바람직하게는 1.95　mol 내지 2.2　mol, 보다 바람직하게는 동몰량(2　eq)의 염소화제와 반응시킨다.
적합한 용매는, 예를 들어, 지방족, 지환식 또는 방향족 탄화수소, 예를 들어 석유 에테르, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 데칼린, 및 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 이소부티로니트릴 또는 벤조니트릴; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포르아미드이다. 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, n-헥산, 사이클로헥산 또는 메틸사이클로헥산, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄을 사용하는 것이 특히 바람직하며, 톨루엔, 크실렌을 사용하는 것이 매우 특히 바람직하다.
단계 5b에서는, 산 할라이드를 알콜과 반응시켜 화학식 (I)의 에스테르를 형성한다.
알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, i-프로판올, 사이클로헥산올이 바람직하다.
본 발명의 공정 단계는 바람직하게는 -20 ℃ 내지 +100 ℃의 온도 범위내, 보다 바람직하게는 -10 ℃ 내지 +40 ℃의 온도에서 수행된다.
반응 시간은 중요하지 않으며, 배치 크기 및 온도에 따라 수분 내지 수시간내에서 선택될 수 있다.
본 발명의 공정 단계를 수행하는 경우, 화학식 (VII)의 산 할라이드 1　mol을 1 내지 3　eq, 바람직하게는 1　eq의 알콜과 반응시킨다. 반응은 용매로서 알콜중에서 수행될 수 있다. 할로겐화 및 알콜과의 반응은 일반적으로 단일 용기 반응으로서 수행된다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 안트라닐아미드(WO 2007/112893, WO 2007/144100) 합성에 유용한 중간체이다.
제조 실시예:
실시예 1
5-(벤질옥시)-1,1,1-트리클로로펜트-3-인-2-온, 5-(벤질옥시)-1-브로모-1,1-디클로로펜트-3-인-2-온을 [THL 45(2004) 4935-4938] 에 기술된 바와 같이, 벤질 프로파길 에테르, 부틸-Li 및 CCl3COOEt로부터 제조하였다.
실시예 2
3-[(벤질옥시)메틸]-1-(3-클로로피리딘-2-일)-5-(트리클로로메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-올
5-(벤질옥시)-1,1,1-트리클로로펜트-3-인-2-온 (2.9 g, 0.01 mol) 및 3-클로로-2-히드라지노피리딘 (1.43 g, 0.01 mol)을 우선 20　ml의 메틸 tert-부틸 에테르에 가하고(발열), 혼합물을 30 ℃에서 1 시간 교반하였다. 용매를 회전 증발로 농축시키고, 생성된 혼합물을 LC/MS로 분석하였다. m/e 435에서 단 하나의 이성체가 확인되었다. 수율은 94%이고, 순도는 92%이었다(면적 퍼센트).
특성:
1H NMR (CDCl3): 3.5 [(1H, d (19 Hz)]; 3.84 [(1H, d, 19 Hz)]; 4.32 (2H, s); 4.52 (m, 2H), 7.1 (1H, m); 7.3-7.4 (5H, m); 7.8 [(1H, d, 2 Hz)]; 8.1 [(1H, d, 2 Hz)] ppm.
융점 (m.p.): 112-113 ℃.
실시예 3
1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)메틸]-5-(트리클로로메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-올, 두 디아스테레오머의 혼합물
5-(벤질옥시)-1,1,1-트리클로로펜트-3-인-2-온(실시예 2 참조) 대신, 1,1,1-트리클로로-5-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)펜트-3-인-2-온이 사용되었다. 제조는 실시예 2에 기술된 것과 유사하다.
생성된 디아스테레오머 혼합물의 특성:
1H NMR (CDCl3): 1.46-1.58 (4H); 1.66-1.73 (1H, m); 1.75-1.8 (1H, m); 3.48 (1H, m); 3.81 (1H, m); 3.33 (1H, d); 3.81 (1H, d); 7.21 (1H, dd); 7.23 (1H, dd); 7.94 (1H, dd); 8.22 (1H, dd); 9.48 (1H, bs) ppm.
실시예 4
2-{3-[(벤질옥시)메틸]-5-(트리클로로메틸)-1H-피라졸-1-일}-3-클로로피리딘
4.35　g의 3-[(벤질옥시)메틸]-1-(3-클로로피리딘-2-일)-5-(트리클로로메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-올을 30　ml의 메틸 이소부틸 에테르에 용해시켰다. 이어, 3　g의 트리플루오로아세트산 무수물을 첨가하였다(발열 반응). 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 교반하였는데, 이 동안에 침전이 형성되었다. 침전을 여과한 후, 세척하였다. 수율은 95%이었다.
특성:
1H NMR (CDCl3): 4.60 (2H, s); 4.62 (m, 2H), 6.95 (1H, s); 7.2-7.4 (5H, m); 7.42 (1H, m); 7.95 [(1H, d, 2 Hz)]; 8.5 [(1H, d, 2 Hz)] ppm.
융점 (m.p.): 211-213 ℃.
실시예 5
3-[(벤질옥시)메틸]-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복실산
4.4　g의 2-{3-[(벤질옥시)메틸]-5-(트리클로로메틸)-1H-피라졸-1-일}-3-클로로피리딘 및 30　ml의 20% H2SO4를 100 ℃에서 24　시간동안 가열하였다.
침전을 여과한 후, 물로 세척하였다. 수율은 92%이었다.
특성:
1H NMR (CDCl3): 4.61 (2H, s); 4.63 (m, 2H), 6.97 (1H, s); 7.2-7.4 (5H, m); 7.42 (1H, m); 7.96 [(1H, d, 2 Hz)]; 8.5 [(1H, d, 2 Hz)] ppm.
실시예 6
1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-5-카복실산 하이드로클로라이드
3.43　g의 3-[(벤질옥시)메틸]-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복실산 및 20　ml의 HCl (37.5%)을 100 ℃에서 2　시간동안 가열한 후, 반응 혼합물을 감압하에 10　mbar에서 완전히 농축시켰다. 1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-5-카복실산을 하이드로클로라이드로서 수득하였다. NaHCO3로 중화시켜 유리 산을 백색 고체로 수득하였다. 수율은 94%이었다.
실시예 7
메틸 3-(클로로메틸)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트
1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-5-카복실산 하이드로클로라이드 (0.1　mol)를 우선 50 ml의 톨루엔에 가하였다. SOCl2를 60 ℃에서 여러번 나누어 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 3　시간동안 가열하였는데, 이 동안에 침전이 완전히 용액으로 되었다. 메탄올 (30　ml)을 혼합물에 천천히 적가하고, 용액을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 이어, 용액을 감압하에 농축하였다. 순도 96%(면적 퍼센트)의 생성물을 95% 수득하였다.
특성
1H NMR (CDCl3): 3.7 (3H, s); 4.7 (2H, s); 7.1 (1H, s); 7.5 (1H, m); 8.05 [(1H, m )]; 8.5 [(1H, m)] ppm.

Claims (10)

  1. (A) 화학식 (II)의 아세틸렌케톤을 화학식 (III)의 히드라지노피리딘과 반응시켜 화학식 (IV)의 1-피리딜-치환된 디하이드로-1H-피라졸을 제공하는 단계,
    (B) 임의로, 상기 화학식 (IV)의 화합물을 사전 분리없이 물을 제거하여 화학식 (V)의 1-피리딜-치환된 트리할로메틸피라졸로 추가 전환시키는 단계,
    (C) 상기 화학식 (V)의 화합물에 예를 들어, H2SO4를 첨가하여 화학식 (VI)의 피라졸카복실산으로 전환시키는 단계,
    (D) 상기 화학식 (VI)의 피라졸카복실산에서 보호기 R4를 분리한 후 화학식 (VII)의 하이드록시메틸피라졸산으로 전환시키는 단계, 및
    (E) 상기 화학식 (VII)의 하이드록시메틸피라졸산을 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는 단계를 특징으로 하는,
    하기 화학식 (I)의 피리딜-치환된 피라졸 유도체의 제조방법:
    Figure pct00020

    Figure pct00021

    Figure pct00022

    Figure pct00023

    Figure pct00024

    Figure pct00025

    Figure pct00026

    상기 식에서,
    R1은 알콕시, 하이드록실, 아릴옥시, 알킬아릴옥시, 알킬, 사이클로알킬, 할로겐이고,
    R2는 하이드록실, 알콕시, 아릴알콕시, 알킬티오, 염소, 브롬, 불소, 요오드, O-(C=O)알킬, O-(C=O)O-알킬, OSO2알킬, OSO2Ph, OSO2-할로알킬, OSO2-아릴이며,
    R4는 (C1-C6)-알킬, 아릴, 벤질, 테트라하이드로피란, (C=O)-알킬, (C=O)-O알킬, Si(알킬)3 중에서 선택되는 보호기이고.
    X는 할로겐이며,
    R3은 할로겐, CN, NO2, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬아미노이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 (C1-C6)-알콕시, 할로겐이고,
    R2는 (C1-C6)-알콕시, 아릴(C1-C6)-알콕시, 불소, 염소, 브롬, 요오드이며,
    R3은 할로겐, CN, NO2, (C1-C6)-알킬, 할로(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 할로(C1-C6)알콕시임을 특징으로 하는,
    화학식 (I)의 화합물의 제조방법.
  3. 화학식 (V)의 화합물 제조에서 제 1 항에 따른 단계 (A) 및 (B)를 포함함을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 화학식 (V)의 화합물에서 보호기를 분리하여 화학식 (VIII)의 화합물로 전환시키고, 상기 화학식 (VIII)의 화합물을 가수분해하여 화학식 (VII)의 화합물로 전환시킨 후, 화학식 (VII)의 화합물에 할로겐화제에 이어 알콜을 첨가하여 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는 단계를 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조방법:
    Figure pct00027

    Figure pct00028

    Figure pct00029

    상기 식에서,
    X는 할로겐이고,
    R4는 (C1-C6)-알킬, 아릴, 벤질, 테트라하이드로피란, (C=O)-알킬, (C=O)-O알킬, Si(알킬)3 중에서 선택되는 보호기이며,
    R3은 할로겐, CN, NO2, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬아미노이다.
  5. 제 3 항에 있어서, X가 할로겐이고, R4는 (C1-C6)-알킬, 아릴, 벤질, 테트라하이드로피란, (C=O)-알킬, (C=O)-O알킬, Si(알킬)3 중에서 선택되는 보호기이며, R3는 할로겐, CN, NO2, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬아미노인 화학식 (V)의 화합물에 알콜을 첨가하여 화학식 (I)의 화합물로 직접 전환시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1은 할로겐이고,
    R2는 불소, 염소, 브롬, 요오드이며,
    R3은 할로겐, CN, NO2, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬아미노임을 특징으로 하는,
    화학식 (I)의 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    X는 할로겐이고,
    R3은 염소이며,
    R4는 벤질임을 특징으로 하는,
    화학식 (IV)의 화합물.
  8. 제 1 항 내지 5 항중 어느 한항에 있어서,
    X는 할로겐이고,
    R3은 염소이며,
    R4는 벤질임을 특징으로 하는,
    화학식 (V)의 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, X가 염소임을 특징으로 하는, 화학식 (V)의 화합물.
  10. 제 1 항 또는 4 항에 있어서, R3이 할로겐, CN, NO2, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬아미노임을 특징으로 하는, 화학식 (VII)의 화합물.
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