DE19904406A1 - Substituierte Pyrazolcarbonsäuren - Google Patents

Substituierte Pyrazolcarbonsäuren

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DE19904406A1
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Gabriele Braeunlich
Berthold Hinzen
Thomas Kraemer
Josef Pernerstorfer
Thomas Stuedemann
Ulrich Nielsch
Martin Bechem
Emanuel Lohrmann
Christoph Gerdes
Michael Sperzel
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Abstract

Es werden Verfahren zur Herstellung substituierter Pyrazolcarbonsäuren der allgemeinen Formel (I) beschrieben. Der Schlüsselschritt ist die Cyclisierung mit Hydrazinen und die nachfolgende Verseifung. DOLLAR A Die substituierten Pyrazolcarbonsäuren werden verwendet als Arzneimittel, insbesondere als Medikamente zur Behandlung und Prophylaxe von Anämien.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Pyrazolcarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Bekämpfung und Prophylaxe der Anämien.
Erythropoetin (EPO) ist ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von ungefähr 34 000 Da. Über 90% der EPO-Synthese finden in der Niere statt, und das dort produzierte EPO wird ins Blut sezerniert. Die primäre physiologische Funktion von EPO ist die Regulation der Erythropoese im Knochenmark. Dort stimuliert EPO die Proliferation und Reifung der erythroiden Vorläuferzellen.
Die EPO-Spiegel im Blut sind normalerweise niedrig, sinkt aber der O2-Gehalt des Blutes ab, dann kommt es zu einem Anstieg der EPO-Synthese und dadurch auch zu einem Anstieg der EPO-Spiegel im Blut. Dies hat zur Folge, daß die Hämatopoese stimuliert wird und daß der Hämatokrit steigt. Hierdurch kommt es zu einer Steigerung der O2-Transportkapazität im Blut. Wenn die Erythrozytenzahl ausreicht, um genügend O2 zu transportieren, dann fällt die EPO-Blutkonzentration wieder ab. Eine mangelnde Sauerstoffversorgung (Hypoxie) kann eine Reihe von Ursachen haben, z. B. starker Blutverlust, längerer Aufenthalt in großen Höhen, aber auch Niereninsuffizienz oder Knochenmarksuppression.
Es ist bekannt, daß rekombinantes humanes (rh) EPO die Erythropoese stimuliert und somit in der Therapie von schweren Anämien Anwendung gefunden hat. Weiterhin wird rh EPO zur Vermehrung der körpereigenen Blutzellen eingesetzt, um die Notwendigkeit von Fremdbluttransfusionen zu vermindern.
Außerdem sind starke Nebenwirkungen, die bei der Gabe von rh EPO auftreten, bekannt. Dazu gehören die Entstehung und Verstärkung des Bluthochdrucks, Verursachung einer Encephalopathie-ähnlichen Symptomatik bis hin zu tonisch- klonischen Krämpfen und cerebralem oder myocardialem Infarkt durch Thrombosen.
Ferner ist rh EPO nicht oral verfügbar und muß daher i.p., i.v. oder subcutan appliziert werden, wodurch die Anwendung auf die Therapie schwerer Anämie begrenzt ist.
Substituierte Pyrazole sind in der Publikation WO 97/19 039 beschrieben. Die Synthese der Pyrazol-Derivate erfolgt an der festen Phase. Nach Abspaltung erhält man Pyrazolphenyl-Carbonsäureamide.
Die vorliegende Erfindung betrifft jetzt substituierte Pyrazolcarbonsäuren der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)-Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl steht,
R2 für Naphthyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy oder Trifluormethyl substituiert sind, oder
für Phenyl steht, das in para-Position zur Ringanknüpfung durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy oder Trifluormethyl substituiert sein muß,
und deren Salze und Tautomere.
Im Fall, daß R1 für Wasserstoff steht, erhält man Tautomere der Formeln
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren als auch die Diastereomeren und deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon­ säuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Brom­ wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon­ säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Als Salze können Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl­ piperidin.
(C1-C6)-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C1-C6)-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl und Thiazolyl.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer benzokondensierter Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Benzothiophen, Chinolin, Indol oder Benzofuran. Bevorzugt sind Benzothiophen und Chinolin.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl stehen,
R1 für Wasserstoff oder für Methyl steht,
R2 für Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sind, oder
für Phenyl steht, das in der para-Position zur Ringanknüpfung durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert sein muß,
und deren Salze und deren Tautomere.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen,
R1 für Methyl steht,
R2 für Thienyl oder Pyridyl steht, oder für Phenyl steht, das in para-Position durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein muß,
und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen:
Außerdem wurden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, die dadurch gekennzeichnet sind, daß man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II),
in welcher
A, D, E, G, und R2 die oben angegebene Bedeutung haben
und
R3 für einen (C1-C4)-Alkylrest steht
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat
in inerten Lösemitteln umsetzt und die erhaltenen Ester der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
A, D, E, G, R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, durch geeignete Trennmethoden abtrennt und zu Carbonsäuren der allgemeinen Formel (I) verseift,
und im Fall, daß R1 für H steht, durch N-Alkylierung isomere Gemische mit R1 ≠ H herstellt, die durch geeignete Trennmethoden in Verbindungen der Formel (I) mit R1 für (C1-C6)-Alkyl getrennt werden,
oder
[B] im Fall, daß R1 für Methyl steht, Aldehyde der Formel (V)
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Acetophenonen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
R4 für eine (C1-C4)-Alkylkette steht,
umsetzt,
und die entstehenden Verbindungen der Formel (VII)
in welcher
R2 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Methylhydrazin zu Verbindungen der Formel (VIII)
in welcher
R2 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
aus denen durch Hydrolyse wie oben beschrieben, die Verbindungen der Formel (I) mit R1 = Methyl erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel für die Verfahren [A] und [B] eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2- Dichlorethan oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Alkohole wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol, Tetrahydrofuran oder DMSO. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Ethanol und DMSO.
Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium­ tert.butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropylamid, oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium. Bevorzugt sind Lithiumdiisopropylamid und Lithium-bis- (trimethylsilyl)amid.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zu Rückflußtemperatur, bevorzugt von 0°C bis Siedepunkt des benutzten Lösemittels.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verseifung der Carbonsäureester erfolgt nach üblichen Methoden, indem man die Ester in inerten Lösemitteln mit üblichen Basen behandelt, wobei die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden können.
Als Basen eignen sich für die Verseifung die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid eingesetzt.
Als Lösemittel eignen sich für die Verseifung Wasser oder die für eine Verseifung üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Besonders bevorzugt werden Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol verwendet. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Bevorzugt ist Wasser/Ethanol.
Die Verseifung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis +80°C durchgeführt.
Im allgemeinen wird die Verseifung bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Unterdruck oder bei Überdruck zu arbeiten (z. B. von 0,5 bis 5 bar).
Bei der Durchführung der Verseifung wird die Base oder die Säure im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 mol, bevorzugt von 1 bis 2 mol bezogen auf 1 mol des Esters eingesetzt. Besonders bevorzugt verwendet man molare Mengen der Reaktanden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (VII) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar [vgl. Erne, D. et al., Helv. Chim. Acta 62 (1979), 994-1006; Hasegawa, E. et al. J. Org. Chem. 56 (1991), 1631-1635; Watanabe, Ken­ ichi et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 55 (1988) 3208-3211].
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (IV), (V), (VI) und (VIII) sind bekannt oder teilweise neu und können dann wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und sind daher zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen geeignet.
Sie können bevorzugt in Arzneimitteln eingesetzt werden zur Behandlung und Prophylaxe von Anämien, wie beispielsweise bei Frühgeborenen-Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach einer Chemotherapie und der Anämie bei HIV-Patienten, somit auch zur Behandlung von schweren Anämien. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken insbesondere als Erythropoetin-Sensitizer.
Als Erythropoetin-Sensitizer werden Verbindungen bezeichnet, die in der Lage sind, die Wirkung des im Körper vorhandenen EPO so effizient zu beeinflussen, daß die Erythropoese gesteigert wird, insbesondere daß die Sauerstoffversorgung verbessert wird. Sie sind überraschenderweise oral wirksam, wodurch die therapeutische Anwendung unter Ausschluß oder Reduktion der bekannten Nebenwirkungen wesentlich verbessert und gleichzeitig vereinfacht wird.
Testbeschreibung (in vitro) Zellproliferation von humanen erythroiden Vorläuferzellen
20 ml Heparin-Blut wurden mit 20 ml PBS verdünnt und für 20 min (220 xg) zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen, die Zellen wurden in 30 ml PBS resuspendiert und auf 17 ml Ficoll Paque (d = 1.077 g/ml, Pharmacia) in einem 50 ml Röhrchen pipettiert. Die Proben wurden für 20 min bei 800 xg zentrifugiert. Die mononukleären Zellen an der Grenzschicht wurden in ein neues Zentrifugenröhrchen überführt, mit dem 3-fachem Volumen mit PBS verdünnt und für 5 min bei 300 xg zentrifugiert. Die CD34-positiven Zellen aus dieser Zellfraktion wurden mittels eines kommerziellen Aufreinigungsverfahern (CD34 Multisort Kit von Miyltenyi) isoliert. D34-positive Zellen (6000-10 000 Zellen/ml) wurden in Stammzellmedium (0.9% Methylzellulose, 30% Kälberserum, 1% Albumin (Rind), 100 µM 2-Mercaptoethanol und 2 mM L-Glutamin) von StemCell Technologies Inc. resuspendiert. 10 mU/ml humanes Erythropoietin, 10 ng/ml humanes IL-3 und 0-10 µM Testsubstanz wurden zugesetzt. 500 µl/Vertiefung (24-Wellplatten) wurden für 14 Tage bei 37°C in 5% CO2, 95% Luft kultiviert.
Kulturen wurden mit 20 ml 0.9% w/v NaC1-Lösung verdünnt, für 15 min bei 600 xg zentrifugiert und in 200 µl 0,9% w/v NaCl resuspendiert. Zur Bestimmung der Zahl der erythroiden Zellen, wurden 50 µl der Zellsuspension zu 10 µl Benzidin- Färbelösung (20 µg Benzidin in 500 µl DMSO, 30 µl H2O2 und 60 µl konz. Essigsäure) pipettiert. Die Zahl der blauen Zellen wurde mikroskopisch ausgezählt.
Testbeschreibung Hämatokrit-Maus
Normale Mäuse werden mit Testsubstanzen über mehrere Tage behandelt. Die Applikation erfolgt intraperitoneal, subkutan oder per os. Bevorzugte Lösungsmittel sind Solutol/DMSO/Sacharose/NaCl-Lösung oder Glycofurol.
Vom Tag 0 (vor der ersten Applikation) bis zu ca. 3 Tagen nach der letzten Applikation werden mehrfach ca. 70 µl Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus mit einer Hämatokritkapillare entnommen. Die Proben werden zentrifugiert und der Hämatokrit durch manuelle Ablesung bestimmt. Primärer Parameter ist der Hämatokritanstieg gegenüber dem Ausgangswert der behandelten Tiere im Vergleich zur Veränderung des Hämatokrit in der Placebo-Kontrolle (zweifach normierter Wert).
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul­ sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk­ stoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körper­ gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu­ weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Ausgangsverbindungen Beispiel I
a) 1-(4-Methoxycarbonylphenyl)-3-(4-trifluormethylphenyl)-propandion-1,3
In eine Suspension von 2,13 g (53,2 mmol) Natriumhydrid (60%) in 140 ml THF werden unter Argonatmosphäre 10,3 g (53,2 mmol) Dimethylterephthalat gegeben. Es wird 30 Minuten gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 10 g (53,2 mmol) Trifluormethylacetophenon in 30 ml THF versetzt, wobei die Temperatur durch leichte Kühlung unter 30°C gehalten wird. Es wird 30 Min. nachgerührt, mit 700 mg 18-Krone-6 versetzt und dann 2 Stdn. Zum Rückfluß erhitzt. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, unter Kühlen mit 10% Salzsäure tropfenweise leicht sauer gestellt und unter Zusatz eines Filtrierhilfsmittels abgesaugt und mit THF gewaschen. Es wird eingeengt, mit Ethanol versetzt und wieder eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.
b)3-(4-Methoxycarbonylphenyl)-5-(4-trifluormethylphenyl)-pyrazol
1,05 g (3 mmol) der Verbindung von Beispiel Ia werden in 5 ml Ethanol suspendiert und zum Sieden erwärmt. In diese Suspension werden 0,15 ml (3 mmol) Hydrazinhydrat gegeben. Es wird 2 Stdn. Bei Siedetemperatur gerührt, dabei löst sich alles, dann fällt das Produkt aus. Es wird abgekühlt, abgesaugt, mit 4 ml Ethanol gewaschen, i.V. getrocknet. Man erhält 790 mg rohes Tautomerengemisch der Pyrazolderivate vom Schmelzpunkt: 224-228°C.
Gemisch aus 3-(4-Methoxycarbonylphenyl)-5-(4-trifluormethylphenyl)pyrazol und 5-(4-Methoxycarbonylphenyl)-3-(4-trifluormethylphenyl)-pyrazol
c) 3-(4-Methoxycarbonylphenyl)-1-methyl-5-(4-trifluormethylphenyl)-pyrazol
346 mg (1 mol) des Produktes aus Beispiel Ib werden zu einer Suspension von 44 mg (1,1 mmol) Natriumhydrid (60%) in 5 ml THF unter Argon gegeben und mit 0,08 ml Methyliodid versetzt. Es wird 2 Stdn. Bei 55-60°C gerührt, abgekühlt, in Essigester/Wasser aufgenommen und getrennt. Die Essigesterphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält 360 mg Isomerengemisch, welches durch Säulenchromatographie mit Dichlormethan getrennt wird. Das gewünschte Isomer wird mit Ethanol angerieben, abgesaugt und getrocknet. Man erhält 140 mg (38,9% d. Th.) farblose Kristalle vom Schmp. 139-140°C.
Beispiel II
a) 1-(4-Trifluormethylphenyl)-3-(4-methoxycarbonylphenyl)-propen-on-3
1,78 g (10 mmol) 4-Methoxycarbonylacetophenon werden mit 1,74 g (10 mmol) 4- Trifluormethylbenzaldehyd in 20 ml Toluol unter Zugabe einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure 40 Stdn. am Wasserabscheider gekocht. Es wird abgekühlt, das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und mit Toluol gewaschen. Man erhält 1,9 g (56,8%) einer farblosen Substanz vom Schmelzpunkt 174-175°C.
b) 3-(4-Methoxycarbonylphenyl)-1-methyl-5-(4-trifluormethylphenyl)-pyrazol
334 mg (1 mmol) der Verbindung IIa werden in 4 ml DMSO suspendiert und mit 0,12 ml (2 mmol) Essigsäure versetzt. Dann werden 0,11 ml (2 mmol) Methylhydrazin gelöst in 1 ml DMSO zugetropft. Es wird 26 Stdn. bei 110°C Badtemperatur gerührt, abgekühlt und mit Wasser versetzt. Das ausgefallene Rohprodukt wird in Essigester gelöst, mit Wasser geschüttelt, getrocknet und eingeengt. Zur Reinigung wird eine Säulenchromatographie über Kieselgel mit Dichlormethan als Lösemittel durchgeführt. Man erhlt 260 mg (72,2% d. Th.) farblose Kristalle vom Schmp.: 140-­ 141°C.
Die Hydrolyse dieser Verbindung siehe Beispiel 1.
Herstellungsbeispiele Beispiel 1
3-(4-Hydroxycarbonylphenyl)-1-methyl-S-(4-trifluormethylphenyl)-pyrazol
1,8 g (5 mmol) der Verbindung Ic werden in 25 ml Ethanol suspendiert und mit 10 ml Wasser und 20 ml 1 N Natronlauge versetzt. Es wird 2 Stdn. zum Rückfluß erhitzt, es entsteht eine Lösung. Es wird abgekühlt, der Ethanol wird abdestilliert, es wird mit Wasser verdünnt, 1 × mit Essigester und 2 × mit Ether ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird am Rota kurz vom Ether befreit und unter Rühren tropfenweise mit conc. HCl sauer gestellt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,6 g (92% d. Th.) farblose Substanz vom Schmp.: 226-227°C.
Analog den oben angegebenen Vorschriften der Beispiele IIa und IIb erhält man folgende Beispiele:
Methode [A]: HPLC: Eluent: aq. 0.05% TFA (A), 0.05% TFA in Acetonitril (B); Symmetry C 18; Temp. 40°C; Gradient: t = 0 min. 10% A, 90% B, Fluß: 0.5 ml/min. t = 4 min. 90% A, 10% B, Fluß: 0.5 ml; t = 6 min/min. 90% A, 10% B, Fluß: 0.5 ml/min. t = 6.1 min. 10% A, 90% B, Fluß: 1.0 ml/min. t = 7.5 min. 10% A, 90% B, Fluß: 0.5 ml/min.
Methode [B]: HPLC: Eluent: aq. 0.05% TFA (A), 0.05% TFA in Acetonitril (B); LiChrosper 100 RP-18; Temp. 40°C; Fluß = 2.5 ml/min; Gradient: t = 0 min. 90% A, 10% B; t = 5 min. 10% A, 90% B; t = 7 min. 10% A, 90% B; t = 7.05 min. 90% A, 10% B; t = 8 min. 90% A, 10% B.

Claims (10)

1. Substituierte Pyrazolcarbonsäuren der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)- Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl steht,
R2 für Naphthyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy oder Trifluormethyl substituiert sind, oder
für Phenyl steht, das in para-Position zur Ringanknüpfung durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy oder Trifluormethyl substituiert sein muß,
und deren Salze und Tautomere.
2. Substituierte Pyrazolcarbonsäuren der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl stehen,
R1 für Wasserstoff oder für Methyl steht,
R2 für Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert sind, oder
für Phenyl steht, das in der para-Position zur Ringanknüpfung durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein muß,
und deren Salze und deren Tautomere.
3. Substituierte Pyrazolcarbonsäuren der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen,
R1 für Methyl steht,
R2 für Thienyl oder Pyridyl steht, oder für Phenyl steht, das in para-Position durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein muß,
und deren Salze.
4. Substituierte Pyrazolcarbonsäuren der allgemeinen Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 3 mit folgenden Strukturen:
5. Substituierte Pyrazolcarbonsäuren der allgemeinen Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 4 zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen.
6. Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyrazolcarbonsäuren gemäß Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II),
in welcher
A, D, E, G, und R2 die oben angegebene Bedeutung haben
und
R3 für einen (C1-C4)-Alkylrest steht
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat
in inerten Lösemitteln umsetzt und die erhaltenen Ester der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
A, D, E, G, R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
durch geeignete Trennmethoden abtrennt und zu Carbonsäuren der allgemeinen Formel (I) verseift,
und im Fall, daß R1 für H steht, durch N-Alkylierung isomere Gemische mit R1 ≠ H herstellt, die durch geeignete Trennmethoden in Verbindungen der Formel (I) mit R1 für (C1-C6)-Alkyl getrennt werden,
oder
[B] im Fall, daß R1 für Methyl steht, Aldehyde der Formel (V)
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Acetophenonen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
R4 für eine (C1-C4)-Alkylkette steht,
umsetzt,
und die entstehenden Verbindungen der Formel (VII)
in welcher
R2 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Methylhydrazin zu Verbindungen der Formel (VIII)
in welcher
R2 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
aus denen durch Hydrolyse wie oben beschrieben, die Verbindungen der Formel (I) mit R1 = Methyl erhalten werden.
7. Arzneimittel enthaltend mindestens eine substituierte Pyrazolcarbonsäure gemäß Ansprüchen 1 bis 4 sowie pharmakologisch unbedenkliche Hilfs- und Trägerstoffe.
8. Arzneimittel gemäß Anspruch 7 zur Behandlung und Prophylaxe von Anämien.
9. Arzneimittel gemäß Anspruch 8 zur Behandlung von Frühgeborenen- Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach einer Chemotherapie und der Anämie bei HIV-Patienten.
10. Verwendung von substituierten Pyrazolcarbonsäuren gemäß Anprüchen 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und Prophylaxe von Anämien.
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