EP0353557A1 - Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indol-propionsäure-sulfonamide - Google Patents

Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indol-propionsäure-sulfonamide Download PDF

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EP0353557A1
EP0353557A1 EP89113417A EP89113417A EP0353557A1 EP 0353557 A1 EP0353557 A1 EP 0353557A1 EP 89113417 A EP89113417 A EP 89113417A EP 89113417 A EP89113417 A EP 89113417A EP 0353557 A1 EP0353557 A1 EP 0353557A1
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EP
European Patent Office
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alkyl
trifluoromethyl
aryl
alkoxycarbonyl
carboxy
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EP89113417A
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EP0353557B1 (de
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Horst Dr. Böshagen
Ulrich Dr. Rosentreter
Elisabeth Dr. Perzborn
Volker-Bernd Dr. Fiedler
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Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/90—Benzo [c, d] indoles; Hydrogenated benzo [c, d] indoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Definitions

  • the invention relates to new tetrahydro-1-benz- [c, d] -indolepropionic acid sulfonamides, processes for their preparation and their use in medicaments.
  • the compounds of the invention can exist in various stereochemical forms. Both the individual isomers and their mixtures are the subject of the invention.
  • the compounds according to the invention can also be present in the form of their salts.
  • salts with organic or inorganic bases may be mentioned here.
  • Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the present invention.
  • Physiologically acceptable salts can be metal or ammonium salts of the substances according to the invention which have a free carboxyl group.
  • Z are particularly preferred.
  • the substances according to the invention surprisingly show an antiplatelet effect and can be used for the therapeutic treatment of humans and animals.
  • Alkyl generally represents a straight-chain or branched carbon radical having 1 to 12 carbon atoms. Lower alkyl having 1 to about 6 carbon atoms is preferred. For example, methyl, ethyl, propyl, Isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, isoheptyl, octyl and isooctyl.
  • Alkenyl generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical with 2 to 12 carbon atoms and one or more, preferably with one or two, double bonds.
  • the lower alkenyl radical having 2 to about 6 carbon atoms and a double bond is preferred.
  • An alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms and a double bond is particularly preferred. Examples include vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, pentenyl, isopentenyl, hexenyl, isohexenyl, heptenyl, isoheptenyl, octenyl and isooctenyl.
  • Cycloalkyl generally represents a cyclic hydrocarbon radical having 5 to 8 carbon atoms.
  • the cyclopropyl, cyclopentane and cyclohexane rings are preferred. Examples include cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
  • Alkoxy generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical having 1 to 12 carbon atoms which is bonded via an oxygen atom. Lower alkoxy having 1 to about 6 carbon atoms is preferred. An alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms is particularly preferred. Examples include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentoxy, isopentoxy, hexoxy, isohexoxy, heptoxy, isoheptoxy, octoxy or isooctoxy.
  • Alkylthio generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical having 1 to 12 carbon atoms which is bonded via a sulfur atom. Lower alkylthio having 1 to about 6 carbon atoms is preferred. An alkylthio radical having 1 to 4 carbon atoms is particularly preferred. Examples include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, pentylthio, isopentylthio, hexylthio, isohexylthio, heptylthio, isoheptylthio, octylthio, isooctylthio.
  • Aryl generally represents an aromatic radical having 6 to about 12 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl, naphthyl and diphenyl.
  • Aralkyl generally represents an aryl radical having 7 to 16 carbon atoms bonded via an alkylene chain.
  • Aralkyl radicals having 1 to 6 carbon atoms in the aliphatic part and 6 to 12 carbon atoms in the aromatic part are preferred.
  • the following aralkyl radicals may be mentioned, for example: benzyl, naphthylmethyl, phenethyl and phenylpropyl.
  • Alkoxycarbonyl can, for example, by the formula - O-alkyl being represented.
  • Alkyl stands for a straight-chain or branched hydrocarbon radical with 1 to 8 carbon atoms. Lower alkoxycarbonyl is preferred with 1 to about 6 carbon atoms in the alkyl part. An alkoxycarbonyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part is particularly preferred. Examples include the following alkoxycarbonyl radicals: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl.
  • Carboxyalkyl generally represents a straight-chain or branched carbon radical having 1 to 12 carbon atoms, which is substituted by a carboxy group.
  • Carboxy lower alkyl having 1 to about 6 carbon atoms is preferred. Examples include: carboxymethyl, 1-carboxyethyl, 1-carboxypropyl, 1-carboxybutyl, 1-carboxypentyl, 1-carboxyhexyl, 2-carboxyethyl, 2-carboxypropyl, 2-carboxybutyl, 3-carboxypropyl, 3-carboxybutyl, 4-carboxybutyl, 2-carboxy-1-propyl, 1-carboxy-1-propyl.
  • Alkoxycarbonylalkyl generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical having 1 to 12 carbon atoms, which is substituted by an alkoxycarbonyl group, alkoxycarbonyl having the meaning given above. Lower alkoxycarbonyl-lower alkyl, each having 1 to about 6 carbon atoms in each alkyl part, is preferred.
  • Examples include: methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, propoxycarbonylmethyl, butoxycarbonylmethyl, isopropoxycarbonylmethyl, isobutoxycarbonylmethyl, 1-methoxycarbonylethyl, 1-ethoxycarbonylethyl, 1-propoxycarbonylethyl, 1-butoxycarbonylethyl, 1-isopropoxycarbonylethyl, 1-isobutoxycarbonyl nylethyl, 2-ethoxycarbonylethyl, 2-propoxycarbonylethyl, 2-butoxycarbonylethyl, 2-isopropoxycarbonylethyl, 2-isobutoxycarbonylethyl, 2-methoxycarbonyl-2-propyl, 2-ethoxycarbonyl-2-propyl, 2-propoxycarbonyl-2-propyl, 2-butoxycarbonyl- 2-propyl, 2-isopropoxycarbonyl-2-propyl, 2-isobutoxycarbonyl-2-propyl
  • Halogen generally represents fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine, chlorine, bromine. Halogen is particularly preferably fluorine or chlorine.
  • R1 - represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, carboxy or lower alkoxycarbonyl, or - represents a group -S (O) n R3, -NR4R5 or OR6, wherein R3 is lower alkyl or phenyl, R4 and R5 are the same or different and Represent hydrogen, lower alkyl, phenyl or benzyl, R6 means hydrogen, lower alkyl, phenyl, benzyl or trifluoromethyl, and n - represents a number 0 or 2 or R1 - represents lower alkyl, lower alkenyl, cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, which is optionally substituted by carboxy, lower alkoxy, fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkylthio or cyano, and R2 - represents phenyl or naph
  • R1 represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, methylthio, ethylthio, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, phenylthio, phenylsulfonyl, amino, dimethylamino, diethylamino, or - represents a group -OR6, wherein R6 means hydrogen, methyl, ethyl, propyl, phenyl or benzyl or represents methyl, ethyl, propyl or isopropyl, R2 - represents phenyl or naphthyl which is identical or different up to 2 times through fluorine, chlorine, bromine, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, propoxy, methylthio, hydroxy, methoxycarbonyl, e
  • Very particularly preferred compounds of the general formula (I) are those in which R1 means hydrogen or fluorine
  • R2 - represents phenyl or naphthyl which is substituted by fluorine, chlorine, bromine, methyl, methoxy or phenyl
  • R7 - represents methyl, and their salts.
  • a process for the preparation of tetrahydro-1-benz- [c, d] -indolpropionic acid sulfonamides of the general formula (I) in which R1, R2 and R7 have the meaning given above, found, which is characterized in that tetrahydro-1-benz [c, d] indole sulfonamide compounds of the general formula (IV) in which R1, R2 and R7 have the meaning given above, with acrylonitrile of the formula (V) H2C CH-CN (V) in the presence of an inert solvent, optionally in the presence of a base, to give the compounds of the general formula (VI) in which R1, R2 and R7 have the meaning given above implements and the N, N'-biscyanoethyl compounds (VI) are then saponified.
  • Solvents for the process according to the invention can be inert organic solvents which do not change under the reaction conditions. These preferably include alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, Glycol mono- or dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, cyclohexane, hexane or petroleum fractions, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, ethyl acetate or pyridine. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, Glycol mono- or dimethyl ether
  • hydrocarbons such as benzen
  • Bases for the process according to the invention can be conventional basic compounds. These preferably include alkali and alkaline earth metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, alkali metal hydrides such as sodium hydride, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, or alkali metal alcoholates such as, for example, sodium methoxide or ethanolate, potassium methoxide or ethanolate or potassium tert , or organic amines such as benzyltrimethylammonium hydroxide, tetrabutylammonium hydroxide, pyridine, triethylamine or N-methylpiperidine.
  • alkali and alkaline earth metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride
  • alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbon
  • the process according to the invention is generally carried out in a temperature range from 0 ° C. to 150 ° C., preferably from 20 ° C. to 100 ° C.
  • the process according to the invention is generally carried out at normal pressure. However, it is also possible to carry out the process under reduced pressure or under elevated pressure (for example in a range from 0.5 to 5 bar).
  • the saponification of the N, N'-bis-cyanoethyl compounds takes place in a manner known per se in the presence of bases, such as alkali metal or alkaline earth metal hydroxides or alkanolate, in inert solvents such as water or alcohols.
  • bases such as alkali metal or alkaline earth metal hydroxides or alkanolate
  • inert solvents such as water or alcohols.
  • bases such as alkali metal or alkaline earth metal hydroxides or alkanolate
  • inert solvents such as water or alcohols.
  • bases such as alkali metal or alkaline earth metal hydroxides or alkanolate
  • solvents such as water or alcohols.
  • bases such as alkali metal or alkaline earth metal hydroxides or alkanolate
  • the saponification is carried out in a temperature range from 0 ° C. to 100 ° C., preferably from 20 ° C. to 80 ° C.
  • Solvents for the process according to the invention can here be inert organic solvents which do not change under the reaction conditions. These preferably include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, glycol, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol mono- or dimethyl ether, halogenated hydrocarbons such as di-, tri- or tetrachloromethane, dichlorethylene, trichlorethylene, Ethyl acetate, toluene, acetonitrile, glacial acetic acid, hexamethylphosphoric triamide, pyridine and acetone. It is of course possible to use mixtures of the solvents.
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol
  • glycol ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol mono
  • Bases for the process according to the invention can be customary basic compounds. These preferably include alkali and alkaline earth metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, alkali metal hydrides such as sodium hydride, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, or alkali metal alcoholates such as, for example, sodium methoxide or ethanolate, potassium methoxide or ethanolate or potassium tert , or organic amines such as benzyltrimethylammonium hydroxide, tetrabutylammonium hydroxide, pyridine, triethylamine or N-methylpiperidine.
  • alkali and alkaline earth metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride
  • alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium carbonate, potassium
  • the process according to the invention is generally carried out in a temperature range from 0 ° C. to 150 ° C., preferably at 25-40 ° C.
  • the process according to the invention is generally carried out at normal pressure. However, it is also possible to carry out the process under reduced pressure or under elevated pressure (for example in a range from 0.5 to 5 bar).
  • Benzenesulfonyl chloride 4-fluorobenzenesulfonyl chloride 4-bromobenzenesulfonyl chloride 4-chlorobenzenesulfonyl chloride 4-toluenesulfonyl chloride 4-methoxybenzenesulfonyl chloride 1-naphthylsulfonyl chloride
  • the compounds of the general formula (VII) are known or can be prepared by a known method (NL-A 6 409 079).
  • the new tetrahydro-1-benz- [c, d] -indolpropionic acid sulfonamides or their salts can be used as active ingredients in pharmaceuticals.
  • the active substances have a platelet aggregation-inhibiting and thromboxane A2-antagonistic effect. They can preferably be used for the treatment of thrombosis, thromboembolism, ischemia, as antiasthmatics and as antiallergics.
  • the new active compounds can be converted into the customary formulations, such as tablets, capsules, dragees, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, in a manner known per se using inert non-toxic, pharmaceutically suitable carriers or solvents.
  • the therapeutically active compound should be in a concentration of about 0.5 to 90% by weight, preferably from 5 to 70% by weight, based on the preparation, which is sufficient to achieve the stated dosage range.
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, e.g. if water is used as the diluent, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.
  • auxiliary substances are: Water, non-toxic organic solvents such as paraffins (e.g. petroleum fractions), vegetable oils (e.g. peanut / sesame oil), alcohols (e.g. ethyl alcohol, glycerin), glycols (e.g. propylene glycol, propylethylene glycol), solid carriers such as e.g. natural stone flours (e.g. kaolins, clays, talc, chalk), synthetic stone flours (e.g. highly disperse silica, silicates), sugars (e.g. cane, milk and dextrose), emulsifiers (e.g.
  • paraffins e.g. petroleum fractions
  • vegetable oils e.g. peanut / sesame oil
  • alcohols e.g. ethyl alcohol, glycerin
  • glycols e.g. propylene glycol, propylethylene glycol
  • solid carriers such as e.g. natural stone flours (e.
  • polyoxyethylene fatty acid esters polyoxyethylene fatty alcohol ethers, alkyl sulfonates and aryl sulfonates
  • dispersants e.g. lignin sulfite liquor, methyl cellulose, starch and polyvinyl pyrrolidone
  • lubricants e.g. magnesium stearate, talc, stearic acid and sodium lauryl sulfate.
  • the application can be carried out in the usual way, preferably orally or parenterally, in particular perlingually or intravenously.
  • tablets can be used
  • additives such as sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various additives such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like.
  • Lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc can also be used for tableting.
  • the active ingredients can be mixed with various flavor enhancers or colorants in addition to the abovementioned auxiliaries.
  • solutions of the active ingredients can be used using suitable liquid carrier materials.
  • the dosage is generally about 0.01 to 20 mg / kg, preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight.
  • tetrahydro-1-benz- [c, d] -indolpropionic acid sulfonamides according to the invention can be used both in human medicine and in veterinary medicine.
  • a mixture of 13.1 g (0.1 mol) of 2-methylindole and 11.6 g (0.1 mol) of maleic acid is heated on a water bath until it solidifies. Then it is left to stand for 30 minutes.
  • a solution of 11.3 g (0.2 mol) of potassium hydroxide in 200 ml of water is then added and the mixture is heated with stirring for 30 minutes. After cooling, the solution is extracted with ether and treated with activated carbon, filtered, cooled and acidified with HCl. The residue is then filtered off and washed with water.
  • the aqueous solution is cooled in an ice bath, concentrated with HCl. acidified and extracted with ether. The ethereal solution is washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo.

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Abstract

Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpropionsäure-sulfonamide können durch Umsetzung von Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolsulfonamide mit Acrylnitril und anschließender Verseifung hergestellt werden. Die neuen Verbindungen können als Wirkstoffe in Arzneimitteln eingesetzt werden.

Description

  • Die Erfindung betrifft neue Tetrahydro-1-benz-[c,d]-in­dolpropionsäure-sulfonamide, Verfahren zu ihrer Herstel­lung und ihre Verwendung in Arzneimitteln.
  • Es ist bekannt, daß Cycloalkano-(1,2-b)-indol- und N-Dihydroindolylethyl-sulfonamide eine thrombozyten­aggregationshemmende Wirkung aufweisen (DE-A 3 631 824 und 3 613 623).
  • Es wurden nun neue Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpropion­säure-sulfonamide der allgemeinen Formel (I)
    Figure imgb0001
     in welcher
    R¹ - für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl steht oder
    - für eine Gruppe -S(O)nR³, -NR⁴R⁵ oder OR⁶ steht,
    worin
    R³ - Alkyl oder Aryl bedeutet,
    R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasser­stoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten,
    R⁶ - Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Tri­fluormethyl bedeutet,
    und
    n - eine Zahl 0 , 1 oder 2 bedeutet,
    oder
    R¹ - für Alkyl, Alkenyl oder Cycloalkyl steht, das gege­benenfalls durch Carboxy, Alkoxycarbonyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio oder Cyano substituiert ist,
    und
    R² - für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluor­methylthio, Alkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl­alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, Alkoxy­carbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzylthio oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substitu­iert ist,
    worin
    R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
    R⁷ - für Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl steht
    und deren Salze
    gefunden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschie­denen stereochemischen Formen existieren. Sowohl die einzelnen Isomere als auch deren Mischungen sind Gegen­stand der Erfindung
    Figure imgb0002
    Figure imgb0003
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen genannt.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiolo­gisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbe­denkliche Salze können Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Stoffe, welche eine freie Carboxyl­gruppe besitzen, sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organische Amine wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin oder Ethylendiamin.
  • Die erfindungsgemäßen Stoffe zeigen überraschenderweise eine thrombozytenaggregationshemmende Wirkung und können zur therapeutischen Behandlung von Menschen und Tieren verwendet werden.
  • Alkyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffato­men. Bevorzugt wird Niederalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlen­stoffatomen. Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl und Isooctyl genannt.
  • Alkenyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 12 Kohlen­stoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Doppelbindungen. Bevorzugt ist der Niederalkenyl­rest mit 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen und einer Doppel­bindung. Besonders bevorzugt ist ein Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispiels­weise seien Vinyl, Allyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Isopentenyl, Hexenyl, Isohexenyl, Heptenyl, Isoheptenyl, Octenyl und Isooctenyl genannt.
  • Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen cyclischen Koh­lenwasserstoffrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevor­zugt ist der Cyclopropyl-, Cyclopentan- und der Cyclo­hexanring. Beispielsweise seien Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt.
  • Alkoxy steht im allgemeinen für einen über ein Sauerstoff­atom gebundenen, geradkettigen oder verzweigten Kohlen­wasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist Niederalkoxy mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Be­sonders bevorzugt ist ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlen­stoffatomen. Beispielsweise seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Iso­pentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy, Isoheptoxy, Octoxy oder Isooctoxy genannt.
  • Alkylthio steht im allgemeinen für einen über ein Schwe­felatom gebundenen, geradkettigen oder verzweigten Koh­lenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevor­zugt ist Niederalkylthio mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffato­men. Besonders bevorzugt ist ein Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutyl­thio, Pentylthio, Isopentylthio, Hexylthio, Isohexylthio, Heptylthio, Isoheptylthio, Octylthio, Isooctylthio ge­nannt.
  • Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl, Naphthyl und Diphenyl.
  • Aralkyl steht im allgemeinen für über eine Alkylenkette gebundenen Arylrest mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen. Bevor­zugt werden Aralkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aro­matischen Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkylreste genannt: Benzyl, Naphthylmethyl, Phenethyl und Phenylpro­pyl.
  • Alkoxycarbonyl kann beispielsweise durch die Formel
    -
    Figure imgb0004
    O-Alkyl

    dargestellt werden. Alkyl steht hierbei für einen gerad­kettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt wird Niederalkoxycarbonyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Insbeson­dere bevorzugt wird ein Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlen­stoffatomen im Alkylteil. Beispielsweise seien die folgen­den Alkoxycarbonylreste genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxy­carbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycar­bonyl, Isobutoxycarbonyl.
  • Carboxyalkyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoff­atomen, der durch eine Carboxygruppe substituiert ist. Be­vorzugt wird Carboxyniederalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlen­stoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Carboxymethyl, 1-Carboxyethyl, 1-Carboxypropyl, 1-Carboxybutyl, 1-Carb­oxypentyl, 1-Carboxyhexyl, 2-Carboxyethyl, 2-Carboxypro­pyl, 2-Carboxybutyl, 3-Carboxypropyl, 3-Carboxybutyl, 4-­Carboxybutyl, 2-Carboxy-1-propyl, 1-Carboxy-1-propyl.
  • Alkoxycarbonylalkyl steht im allgemeinen für einen gerad­kettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, der durch eine Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, wobei Alkoxycarbonyl die oben angegebene Bedeutung hat. Bevorzugt ist Niederalkoxycarbonylnieder­alkyl mit jeweils 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil.
  • Beispielsweise seien genannt: Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, Propoxycarbonylmethyl, Butoxycarbo­nylmethyl, Isopropoxycarbonylmethyl, Isobutoxycarbonylme­thyl, 1-Methoxycarbonylethyl, 1-Ethoxycarbonylethyl, 1-­Propoxycarbonylethyl, 1-Butoxycarbonylethyl, 1-Isopropoxy­carbonylethyl, 1-Isobutoxycarbonylethyl, 2-Methoxycarbo­ nylethyl, 2-Ethoxycarbonylethyl, 2-Propoxycarbonylethyl, 2-Butoxycarbonylethyl, 2-Isopropoxycarbonylethyl, 2-Iso­butoxycarbonylethyl, 2-Methoxycarbonyl-2-propyl, 2-Ethoxy­carbonyl-2-propyl, 2-Propoxycarbonyl-2-propyl, 2-Butoxy­carbonyl-2-propyl, 2-Isopropoxycarbonyl-2-propyl, 2-Iso­butoxycarbonyl-2-propyl, 2-Methoxycarbonyl-2-propyl, 1-­Ethoxycarbonyl-2-propyl, 2-Propoxycarbonyl-2-propyl, 1-­Butoxycarbonyl-2-propyl, 1-Isopropoxycarbonyl-2-propyl, 1-Isobutoxycarbonyl-2-propyl, 3-Methoxycarbonylpropyl, 3-­Ethoxycarbonylpropyl, 3-Isopropoxycarbonylpyropyl, 3-Iso­butoxycarbonylpropyl.
  • Halogen steht im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom oder Iod, bevorzugt für Fluor, Chlor, Brom. Besonders bevorzugt steht Halogen für Fluor oder Chlor.
  • Bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    in welcher
    R¹ - für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl steht, oder
    - für eine Gruppe -S(O)nR³, -NR⁴R⁵ oder OR⁶ steht,
    worin
    R³ - Niederalkyl oder Phenyl bedeutet,
    R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und
    - Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl oder Benzyl bedeuten,
    R⁶ - Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, Benzyl oder Trifluormethyl bedeutet,
    und
    n - eine Zahl 0 oder 2 bedeutet
    oder
    R¹ - für Niederalkyl, Niederalkenyl, Cyclopropyl, Cyclo­pentyl oder Cyclohexyl steht, das gegebenenfalls durch Carboxy, Niederalkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylthio oder Cyano substituiert ist,
    und
    R² - für Phenyl oder Naphthyl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluor­methylthio, Niederalkyl, Carboxymethyl, Carboxyethyl, Methoxycarbonylmethyl, Methoxycarbonylmethyl, Ethoxy­carbonylmethyl, Methoxycarbonylethyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Hydroxy, Carboxy, Niederalkoxy­carbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzylthio oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert ist,
    worin
    R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
    R⁷ - für Wasserstoff, Niederalkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
    und deren Salze.
  • Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemei­nen Formel (I), in welcher
    R¹ - für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Amino, Dimethylamino, Di­ethylamino steht,
    oder
    - für eine Gruppe -OR⁶ steht,
    worin
    R⁶ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet
    oder
    - für Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl steht,
    R² - für Phenyl oder Naphthyl steht, das bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methylthio, Hydroxy, Methoxycarbonyl, Ethoxy­carbonyl, Phenyl, Dimethylamino oder Diethyl­amino substituiert ist,
    R⁷ - für Wasserstoff oder Methyl steht,
    und deren Salze.
  • Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind solche, in denen
    R¹ - Wasserstoff oder Fluor bedeutet
    R² - für Phenyl oder Naphthyl steht, das durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy oder Phenyl substituiert ist,
    R⁷ - für Methyl steht,
    und deren Salze.
  • Beispielhaft seien folgende genannt:
    2-Methyl-3-(benzolsulfonyl)-aminomethyl-1,3,4,5-tetrahy­dro-1-benz-[c,d]-indolpropionsäure
    2-Methyl-3-(4-fluorbenzolsulfonyl)-aminomethyl-1,3,4,5-­tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpropionsäure
    2-Methyl-3-(4-brombenzolsulfonyl)-aminomethyl-1,3,4,5-­tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpropionsäure
    2-Methyl-3-(4-chlorbenzolsulfonyl)-aminomethyl-1,3,4,5-­tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpropionsäure
    2-Methyl-3-(4-toluolsulfonyl)-aminomethyl-1,3,4,5-tetra­hydro-1-benz-[c,d]-indolpropionsäure
    2-Methyl-3-(4-methoxybenzolsulfonyl)-aminomethyl-1,3,4,5-­tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpropionsäure
    2-Methyl-3-(1-naphthylsulfonyl)-aminomethyl-1,3,4,5-te­trahydro-1-benz-[c,d]-indolpropionsäure (Na-Salz).
  • Es wurde ein Verfahren zur Herstellung von Tetrahydro-1-­benz-[c,d]-indolpropionsäure-sulfonamiden der allgemeinen Formel (I)
    Figure imgb0005
     in welcher
    R¹, R² und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
    gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Tetra­hydro-1-benz-[c,d]-indol-sulfonamid-Verbindungen der all­gemeinen Formel (IV)
    Figure imgb0006
     in welcher
    R¹, R² und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit Acrylnitril der Formel (V)
    H₂C = CH-CN      (V)
    in Gegenwart eines inerten Lösemittels, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
    Figure imgb0007
     in welcher
    R¹, R² und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben
    umsetzt
    und die N,N′-Biscyanoethylverbindungen (VI) anschließend verseift.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das folgende Formelschema erläutert werden:
    Figure imgb0008
  • Lösungsmittel für das erfindungsgemäße Verfahren können inerte organische Lösungsmittel sein, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören be­vorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Iso­propanol, Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykolmono- oder -dimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan, Hexan oder Erdölfrak­tionen, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethyl­phosphorsäuretriamid, Essigester oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu ver­wenden.
  • Basen für das erfindungsgemäße Verfahren können übli­che basische Verbindungen sein. Hierzu gehören vorzugs­weise Alkali- und Erdalkalihydroxide wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, Al­kalihydride wie Natriumhydrid, Alkali- oder Erdalkalicar­bonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, oder Alkali­alkoholate wie beispielsweise Natriummethanolat oder -ethanolat, Kaliummethanolat- oder -ethanolat oder Kalium-­tert.-butylat, oder organische Amine wie Benzyltrimethyl­ammoniumhydroxid, Tetrabutylammoniumhydroxid, Pyridin, Triethylamin oder N-Methylpiperidin.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt von 20°C bis 100°C, durchgeführt.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
  • Im allgemeinen setzt man 2 bis 20 Mol, bevorzugt 2 bis 10 Mol Acrylnitril bezogen auf 1 Mol [Arylsulfonaminoal­kyl]-1,3,4,5-tetrahydro-benz-[c,d]-indol ein.
  • Die Verseifung der N,N′-Bis-cyanoethylverbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise in Gegenwart von Basen, wie Al­kali- oder Erdalkalihydroxiden oder -alkanolat, in iner­ten Lösungsmitteln wie Wasser oder Alkoholen. Bevorzugt werden als Basen Natrium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, Natriummethanolat, Kaliummethanolat, Natriumethanolat oder Kaliumethanolat, bevorzugt in Wasser oder Methanol, Etha­nol, Propanol oder Isopropanol oder in Gemischen dieser Lösungsmittel eingesetzt.
  • Im allgemeinen setzt man 1 bis 100 Mol, bevorzugt 2 bis 50 Mol Base, bezogen auf 1 Mol N,N′-Biscyanoethylverbin­dung ein.
  • Die Verseifung wird in einem Temperaturbereich von 0°C bis 100°C, bevorzugt von 20°C bis 80°C durchgeführt.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind neu. Es wurde ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Indole der allge­meinen Formel (VII)
    Figure imgb0009
     in welcher
    R¹ und R⁷ - die oben angegebene Bedeutung haben
    mit Sulfonsäurehalogeniden der allgemeinen Formel (VIII)
    X-SO₂-R²      (VIII)
    in welcher
    R² - die oben angegebene Bedeutung hat
    und
    X - für Halogen steht,
    in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base
    umsetzt.
  • Die Reaktion kann durch folgendes Formelschema erläutert werden:
    Figure imgb0010
  • Lösungsmittel für das erfindungsgemäße Verfahren können hier inerte organische Lösungsmittel sein, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, Glykol, Ether wie beispielsweise Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykolmono- oder -dimethylether, Halogenkohlenwasserstoffe wie Di-, Tri- oder Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen, Essigester, Toluol, Acetonitril, Eisessig, Hexamethyl­phosphorsäuretriamid, Pyridin und Aceton. Selbstverständ­lich ist es möglich, Gemische der Lösungsmittel einzuset­zen.
  • Basen für das erfindungsgemäße Verfahren können übliche basische Verbindungen sein. Hierzu gehören vorzugsweise Alkali- und Erdalkalihydroxide wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, Al­kalihydride wie Natriumhydrid, Alkali- oder Erdalkalicar­bonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, oder Alkali­alkoholate wie beispielsweise Natriummethanolat oder -ethanolat, Kaliummethanolat- oder -ethanolat oder Kalium-­tert.-butylat, oder organische Amine wie Benzyltrimethyl­ammoniumhydroxid, Tetrabutylammoniumhydroxid, Pyridin, Triethylamin oder N-Methylpiperidin.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt bei 25 - 40°C, durchgeführt.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
  • Im allgemeinen setzt man 1 bis 5 Mol, bevorzugt 1 bis 2 Mol, besonders bevorzugt 1 Mol Sulfonsäurehalogenid, bezogen auf 1 Mol des 3-(1-Aminoalkyl)-1,3,4,5-tetrahydro­benz-[c,d]-indols ein.
  • Als Sulfonsäurehalogenide können beispielsweise erfin­dungsgemäß verwendet werden:
    Benzolsulfonylchlorid
    4-Fluorbenzolsulfonylchlorid
    4-Brombenzolsulfonylchlorid
    4-Chlorbenzolsulfonylchlorid
    4-Toluolsulfonylchlorid
    4-Methoxybenzolsulfonylchlorid
    1-Naphthylsulfonylchlorid
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) sind bekannt oder können nach bekannter Methode hergestellt werden (NL-A 6 409 079).
  • Die Sulfonsäurehalogenide der allgemeinen Formel (VIII) und Acrylnitril der Formel (V) sind bekannt [Houben-Weyls "Methoden der organischen Chemie", Band IX, S. 407 ff. und S. 547 ff. (1959)].
  • Die neuen Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpropionsäure-sul­fonamide bzw. deren Salze können als Wirkstoffe in Arznei­mitteln eingesetzt werden. Die Wirkstoffe weisen eine thrombozytenaggregationshemmende und Thromboxan A₂-antago­nistische Wirkung auf. Sie können bevorzugt zur Behandlung von Thrombosen, Thromboembolien, Ischämien, als Antiasth­matika und als Antiallergika eingesetzt werden. Die neuen Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise unter Verwen­dung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel in die üblichen Formu­lierungen überführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-%, bevorzugt von 5 bis 70 Gew.-%, bezogen auf die Zubereitung, vorliegen, die ausreichend ist, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
  • Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emul­giermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenen­falls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel ver­wendet werden können.
  • Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt:
    Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie Paraf­fine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erd­nuß/Sesamöl), Alkohole (z. B. Ethylalkohol, Glycerin), Gly­kole (z.B. Propylenglykol, Propylethylenglykol), feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteins­mehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z.B. Polyoxyethylen-Fettsäureester, Polyoxyethylen-Fett­alkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Disper­giermittel (z.B. Lignin-Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Mag­nesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsul­fat).
  • Die Applikation kann in üblicher Weise erfolgen, vorzugs­weise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalcium­phosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und der­gleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Mag­nesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablet­tieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfs­stoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
  • Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trä­germaterialien eingesetzt werden.
  • Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körperge­wicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung im allgemei­nen etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
  • Es kann aber gegebenenfalls vorteilhaft sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in eini­gen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorge­ nannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fäl­len die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfeh­lenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
  • Die erfindungsgemäßen Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpro­pionsäuresulfonamide können sowohl in der Humanmedizin als auch in der Veterinärmedizin angewendet werden.
    • Herstellungs- und Anwendungsbeispiele Beispiel 1 2-Methyl-indol-3-succinsäure
  • Figure imgb0011
  • Eine Mischung aus 13,1 g (0,1 mol) 2-Methylindol und 11,6 g (0,1 mol) Maleinsäure werden solange auf einem Wasserbad erhitzt, bis sie sich verfestigt. Danach wird 30 Min. stehen gelassen. Anschließend wird eine Lösung aus 11,3 g (0,2 mol) Kaliumhydroxid in 200 ml Wasser hinzugefügt und die Mischung 30 Min. unter Rühren er­hitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit Ether ex­trahiert und mit Aktivkohle behandelt, filtriert, ge­kühlt und mit HCl angesäuert. Danach wird der Rückstand abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
    Fp.: 210-211° C (Zersetzung)
    DC: CHCl₃/CH₃OH = 3:1, Kieselgel auf Alufolie/­Merck 5562
    Rf = 0,32
    Ausbeute: 17,2 g (69,6 % d.Th.)
    • Beispiel 2 5-Fluor-2-methyl-indol-3-bernsteinsäure
  • Figure imgb0012
  • Die Titelverbindung wurde analog der Vorschrift von Bei­spiel 1 hergestellt.
    Fp.: 220°C
    DC : CHCl₃/CH₃OH = 3 : 1, Kieselgel auf Alufolie/­Merck 5562
    Rf = 0,21
    Ausbeute: 57,1 %
    • Beispiel 3 1-Acetyl-2-methyl-3-indolsuccinanhydrid
  • Figure imgb0013
  • Eine Mischung aus 24,7 g (0,1 mol) 2-Methyl-3-indol­succinsäure, 200 ml Isopropenylacetat und 2 g (0,011 mol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wird 30 Min. unter Rückfluß erhitzt. Das Aceton wird durch Destilla­tion langsam entfernt. Die Lösung wird im Vakuum ein­geengt und der Rückstand aus 60 ml Essigsäure und 15 ml Essigsäureanhydrid kristallisert.
    Fp.: 192-193°C
    DC: CHCl₃/CH₃OH: 3:1, Kieselgel auf Alufolie/­Merck 5562
    Rf = 0,71
    Ausbeute: 12,1 g (44,6 % d.Th.)
    • Beispiel 4 1-Acetyl-5-fluor-2-methyl-3-indolsuccinanhydrid
  • Figure imgb0014
  • Die Titelverbindung wurde analog der Vorschrift von Bei­spiel 3 hergestellt.
    Fp.: 178°C
    DC : CHCl₃/CH₃OH = 3 : 1, Kieselgel auf Alufolie/­Merck 5562
    Rf = 0,65
    Ausbeute: 47,6 %
    • Beispiel 5 1-Acetyl-2-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-benz-[c,d]-­indol-3-carbonsäure
  • Figure imgb0015
  • 2,71 g (0,01 mol) der Verbindung aus Beispiel 3 werden in 60 ml warmem Ethylendichlorid gelöst. Die Lösung wird unter Rühren gekühlt, bis sich eine feine Suspension zeigt. Zu einer Suspension von 60 ml Anhydrid in 60 ml Ethylendichlorid werden bei Raumtemperatur 6,67 g (0,05 mol) Aluminiumchlorid zugefügt. Die Lösung wird 4 h auf 40°C erhitzt, gekühlt und mit 50 ml 2 N HCl versetzt. Der Rückstand wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in warmem Aceton gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und durch Kühlung kristalli­siert.
    Fp.: 215-217°C
    DC: CHCl₃/CH₃OH = 3:1, Kieselgel auf Alufolie/­Merck 5562
    Rf = 0,50
    Ausbeute: 0,75 g (27,7 %)
    • Beispiel 6 1-Acetyl-6-fluor-2-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-benz-­[c,d]-indol-3-carbonsäure
  • Figure imgb0016
  • Die Titelverbindung wurde analog der Vorschrift von Bei­spiel 5 aus 0,27 (0,01 mol) der Verbindung aus Bei­spiel 4 hergestellt.
    Fp.: 248°C (Zersetzung)
    DC : CHCl₃/CH₃OH = 3 : 1, Kieselgel auf Alufolie/­Merck 5562
    Rf = 0,36
    Ausbeute: 82,4 %
    • Beispiel 7 2-Methyl-1,3,4,5-tetrahydro-5-oxobenz-[c,d]-indol-3-car­bonsäure
  • Figure imgb0017
  • Eine Lösung aus 1 g (0,0037 mol) der Verbindung aus Bei­spiel 5 und 50 ml 0,2 N NaOH wird 3 h bei Raumtemperatur stehen gelassen und danach mit verdünnter Salzsäure an­gesäuert. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus verdünnter Essigsäure umkristallisiert.
    Fp.: 235-239°C
    DC: CHCl₃/CH₃OH = 3:1, Kieselgel auf Alufolie/­Merck 5562
    Rf: 0,50
    Ausbeute: 0,60 g (71,4 % d.Th.)
    • Beispiel 8 2-Methyl-1,3,4,5-tetrahydrobenz-[c,d]-indol-3-carbon­säure
  • Figure imgb0018
  • 22,9 g (0,1 mol) der Verbindung aus Beispiel 7 und 0,5 Mol Hydrazinhydrat (85 %-Lösung) werden bei Raumtem­peratur zu einer gekühlten Lösung von NaOH (0,5 mol) in 250 ml Diethylenglykol gegeben. Die Mischung wird 20 Min. unter Rückfluß erhitzt, gekühlt, mit 500 ml Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert.
  • Die wäßrige Lösung wird in einem Eisbad gekühlt, mit HCl konz. angesäuert und mit Ether extrahiert. Die etheri­sche Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesium­sulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
  • Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und mit Aktiv­kohle behandelt; diese wird anschließend abfiltriert und die Lösung eingeengt und gekühlt. Das Produkt fällt in gelben Plättchen aus.
    Fp.: 103°C
    DC: Toluol/C₂H₅OH = 3:1, Kieselgel auf Alufolie/­Merck 5562
    Rf: 0,53
    Ausbeute: 14,2 g (66,0 % d.Th.)
    • Beispiel 9 6-Fluor-2-methyl-1,2,4,5-tetrahydrobenz-[c,d]-indol-3-­carbonsäure
  • Figure imgb0019
  • Die Titelverbindung wird analog der Vorschrift von Bei­spiel 8 mit 22,9 g (0,1 mol) der Verbindung aus Beispiel 6 hergestellt.
    Fp.: 190°C
    DC : Toluol/Ethanol = 3 : 1, Kieselgel auf Alufolie/­Merck 5562
    Rf : 0,55
    Ausbeute: 53,8 %
    • Beispiel 10 2-Methyl-1,3,4,5-tetrahydrobenz-[c,d]-indol-3-carbon­säureamid
  • Figure imgb0020
  • 4,30 g (0,02 mol) der Verbindung aus Beispiel 8 werden in 50 ml Tetrahydrofuran abs. gelöst und mit 3,89 g (0,024 mol) N,N′-Carbonyldiimidazol versetzt. Es wird über Nacht gerührt, eingeengt und der Rückstand in Me­thylenchlorid aufgenommen. Danach wird 2 mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand in 50 ml Tetrahydrofuran abs. gelöst. Anschließend wird mit 20 ml 5 N methanolischer Ammoniak-­Lösung versetzt. Es wird 2 h bei Raumtemperatur ge­rührt, eingeengt und das Produkt aus Essigester kristallisiert.
    Fp.: 218°C
    DC = CH₂Cl₂/Essigester 1:1, Kieselgel auf Alufolie/­Merck 5562
    Rf = 0,21
    Ausbeute: 3,50 g (81,8 % d.Th.)
    • Beispiel 11 6-Fluor-2-methyl-1,3,4,5-tetrahydrobenz-[c,d]-indol-3-­carbonsäureamid
  • Figure imgb0021
  • Die Titelverbindung wird analog der Vorschrift von Bei­spiel 10 aus 4,30 g (0,02 mol) der Verbindung aus Bei­spiel 9 hergestellt.
    Fp.: 230°C
    DC : CH₂Cl₂/Essigester 1 : 1, Kieselgel auf Alufolie/­Merck 5562
    Rf : 0,20
    Ausbeute: 68,8 %
    • Beispiel 12 3-Aminomethyl-2-methyl-1,3,4,5-tetrahydrobenz-[c,d]-­indol
  • Figure imgb0022
  • 3,21 g (0,015 mol) der Verbindung aus Beispiel 10 werden in 70 ml Tetrahydrofuran abs. suspendiert. Dann tropft man bei Raumtemperatur 30 ml einer 1-molaren (0,03 mol) Lithiumaluminiumhydrid-Lösung in Tetrahydrofuran, zu. Danach wird 2 h bei Rückflußtemperatur gerührt, unter Eiskühlung tropfenweise mit 20 ml Essigester, 2 ml Was­ser und 4 ml KOH (15 %ig) versetzt und 30 Min. gerührt. Die Salze werden abfiltriert. Nach dem Einengen wird der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und wieder eingedampft. Der Rück­stand wird mit Hilfe der Flash-Chromatographie an Kie­selgel 60-Merck (CH₂Cl₂/Essigester 1:1, CH₂Cl₂/CH₃OH 1:1) gereinigt.
    gelbbraunes Harz
    DC = CH₂Cl₂/CH₃OH 1:1, Kieselgel auf Alufolie/­Merck 5562
    Rf = 0,16
    Ausbeute: 2,80 g (93 % d.Th.)
    • Beispiel 13 3-Aminomethyl-6-fluor-2-methyl-1,3,4,5-tetrahydrobenz-­[c,d]-indol
  • Figure imgb0023
  • Die Titelverbindung wurde analog der Vorschrift von Bei­spiel 12 aus 3,21 g (0,015 mol) der Verbindung aus Bei­spiel 11 hergestellt.
    Fp.: 230°C
    DC: CH₂Cl₂/Essiigester 1 : 1, Kieselgel auf Alufolie/­Merck 5562
    Rf = 0,20
    Ausbeute: 68,8 %
    • Beispiel 14 2-Methyl-3-(4-toluolsulfonyl)-aminomethyl-1,3,4,5-tetra­hydro-benz-[c,d]-indol
  • Figure imgb0024
  • 3,00 g (0,015 mol) 3-Aminomethyl-2-methyl-1,3,4,5-tetra­hydro-benz-[c,d]-indol und 5 ml Triethylamin werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst. Danach werden 2,86 g (0,015 mol) p-Toluolsulfonsäurechlorid gelöst und in 40 ml Methylenchlorid innerhalb 30 Minuten zugetropft. Es wird 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1 N Salzsäure, dann mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Magne­siumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den er­haltenen Rückstand bringt man mit Isopropanol zur Kri­stallisation. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Iso­propanol und Diethylether gewaschen und im Hochvakuum bei 50°C getrocknet.
    Ausbeute: 3,96 g (74,7 % der Theorie)
    Schmelzpunkt: 211°C
    Rf-Wert: 0,48 (Kieselgel auf Aluminiumfolie Merck 5562, Laufmittel Toluol/Essigester 3/1)
  • Die in den folgenden Tabellen aufgeführten Beispiele wurden in Analogie zu Beispiel 14 hergestellt.
    Figure imgb0025
    Figure imgb0026
    • Beispiel 27 1-(2-Cyanethyl)-3-[N-(2-cyanethyl)-N-(4-toluolsulfonyl)-­aminomethyl]-2-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-benz-[c,d]-­indol
  • Figure imgb0027
  • 3,86 g (0,011 mol) 2-Methyl-3-(4-toluolsulfonyl)-amino­methyl-1,3,4,5-tetrahydro-benz-[c,d]-indol werden in 50 ml absolutem 1,4-Dioxan gelöst und nacheinander, mit 4 ml Acrylnitril und 4 Tropfen Benzyltrimethylammonium­hydroxidlösung (40 %ig in Methanol) versetzt. Es wird 3 Stunden bei 80°C nachgerührt. Der Ansatz wird nach Abdampfen des Lösungsmittels in Essigester aufgenommen und 2mal mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Methanol zur Kristallisation ge­bracht. Anschließend wird der Niederschlag abgesaugt, mit Methanol gewaschen und im Hochvakuum bei 50°C ge­trocknet.
    Ausbeute: 4,47 g (89,2 % der Theorie)
    Schmelzpunkt: 163°C
    Rf-Wert: 0,20 (Kieselgel auf Aluminiumfolie Merck 5562, Laufmittel Toluol/Essigester 6/1)
  • Die in den folgenden Tabellen aufgeführten Beispiele werden in Analogie zu Beispiel 27 hergestellt:
    Figure imgb0028
    Figure imgb0029
    • Beispiel 40 2-Methyl-3-(4-toluolsulfonyl)-aminomethyl-1,3,4,5-tetra­hydro-1-benz-[c,d]-indolpropionsäure
  • Figure imgb0030
  • 4,38 g (0,0095 mol) 1-(2-Cyanethyl)-3-[N-(2-cyanethyl)-­N-(4-toluolsulfonyl)-aminomethyl]-2-methyl-1,3,4,5-te­trahydro-benz-[c,d]-indol werden mit 15 g Kaliumhydroxid und 85 ml Wasser versetzt und 6 Stunden unter Rückfluß kräftig gerührt. Der Ansatz wird anschließend unter Eis­kühlung mit 6 N Salzsäure sauer gestellt und danach 3mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organi­schen Phasen werden 1 mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Toluol unter Rühren zur Kristal­lisation gebracht. Es wird abgesaugt, mit Toluol und n-­Pentan gewaschen und im Hochvakuum bei 50°C getrocknet.
    Ausbeute: 4,05 g (100 % der Theorie)
    Schmelzpunkt: 154°C
    Rf-Wert: 0,54 (Kieselgel auf Aluminiumfolie Merck 5562, Laufmittel Toluol/Ethanol 3/1)
  • Die in den folgenden Tabellen aufgeführten Beispiele wurden in Analogie zu Beispiel 40 hergestellt:
    Figure imgb0031
    Figure imgb0032
    • Anwendungsbeispiel 53
  • Zur Bestimmung der thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung wurde Blut von gesunden Probanden beiderlei Geschlechts verwendet. Als Antikoagulans wurden einem Teil 3,8%iger wäßriger Natriumzitratlösung 9 Teile Blut zugemischt. Mittels Zentrifugation erhält man aus diesem Blut plättchenreiches Zitratplasma (PRP) (Jürgens/­Beller, Klinische Methoden der Blutgerinnungsanalyse; Thieme Verlag, Stuttgart, 1959).
  • Für diese Untersuchungen wurden 0,8 ml PRP und 0,1 ml der Wirkstofflösung bei 37°C im Wasserbad vorinkubiert. Anschließend wurde die Thrombozytenaggregation nach der turbidometrischen Methods (Born, G.V.R., J. Physiol. (London), 162, 67, 1962) im Aggregometer bei 37°C be­stimmt (Therapeutische Berichte 47, 80-86, 1975). Hierzu wurde die vorinkubierte Probe mit 0,1 ml Kollagen, einem aggregationsauslösenden Agens, versetzt. Die Veränderung der optischen Dichte in der Probe der PRP wurde während einer Zeitdauer von 6 Minuten aufgezeichnet und der Aus­schlag nach 6 Minuten bestimmt. Hierzu wird die prozen­tuale Hemmung gegenüber der Kontrolle errechnet. Als Grenzkonzentration wird der Bereich der minimal effektiven Konzentration angegeben.
    Die Grenzkonzentrationen liegen zwischen 0,003 - 10 mg/l
    Zum Beispiel 18 als Beispiel:
    EC = 0,01 - 0,003 mg/l.

Claims (13)

1. Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpropionsäure-sulfon­amide der Formel
Figure imgb0033
 in welcher
R¹ - für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl steht oder
- für eine Gruppe -S(O)nR³, -NR⁴R⁵ oder -OR⁶ steht,
worin
R³ - Alkyl oder Aryl bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten,
R⁶ - Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Trifluormethyl bedeutet,
und
n - eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
oder
R¹ - für Alkyl, Alkenyl oder Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls durch Carboxy, Alkoxycarbonyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio oder Cyano substituiert ist,
R² - für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluor­methoxy, Trifluormethylthio, Alkyl, Carboxy­alkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzylthio oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert ist,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁷ - für Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl steht,
und deren Salze.
2. Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpropionsäure-sulfon­amide nach Anspruch 1,
worin
R¹ - für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluor­methyl, Carboxy, oder Niederalkoxycarbonyl steht,
oder
- für eine Gruppe -S(O)nR³, -NR⁴R⁵ oder -OR⁶ steht,
worin
R³ - Niederalkyl oder Phenyl bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl oder Benzyl bedeuten,
R⁶ - Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, Benzyl oder Trifluormethyl bedeutet,
und
n - eine Zahl 0 oder 2 bedeutet,
oder
R¹ - für Niederalkyl, Niederalkenyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, das gege­benenfalls durch Carboxy, Niederalkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylthio oder Cyano substituiert ist,
R² - für Phenyl oder Naphthyl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluor­methoxy, Trifluormethylthio, Niederalkyl, Carboxymethyl, Carboxyethyl, Methoxycarbonyl­methyl, Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonyl­methyl, Methoxycarbonylethyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Hydroxy, Carboxy, Nieder­alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzylthio
oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ sub­stituiert ist
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁷ - für Wasserstoff, Niederalkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
und deren Salze.
3. Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpropionsäure-sulfon­amide nach den Ansprüchen 1 und 2,
worin
R¹ - für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluor­methyl, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Amino, Dimethylamino, Diethylamino steht,
oder
- für eine Gruppe -OR⁶ steht,
worin
R⁶ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet
oder
- für Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl steht,
R² - für Phenyl oder Naphthyl steht, das bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluor­methoxy, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Eth­oxy, Propoxy, Methylthio, Hydroxy, Methoxy­carbonyl, Ethoxycarbonyl, Phenyl, Dimethyl­amino oder Diethylamino substituiert ist,
R⁷ - für Wasserstoff oder Methyl steht,
und deren Salze.
4. Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpropionsäure-sulfon­amide nach den Ansprüchen 1 bis 3 zur therapeuti­schen Behandlung.
5. Verfahren zur Herstellung von Tetrahydro-1-benz-­[c,d]-indolpropionsäure-sulfonamide der Formel
Figure imgb0034
 in welcher
R¹ - für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl steht oder
- für eine Gruppe -S(O)nR³, NR⁴R⁵ oder -OR⁶ steht
worin
R³ - Alkyl oder Aryl bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten,
R⁶ - Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Trifluormethyl bedeutet,
und
n - eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
oder
R¹ - für Alkyl, Alkenyl oder Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls durch Carboxy, Alkoxycarbonyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio oder Cyano substituiert ist,
R² - für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluor­methoxy, Trifluormethylthio, Alkyl, Carboxy­alkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzylthio oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert ist,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁷ - für Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl steht,
und deren Salze,
dadurch gekennzeichnet, daß man Tetrahydro-1-benz-­[c,d]-indol-sulfonamide der Formel
Figure imgb0035
 in welcher
R¹, R² und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Acrylnitril der Formel (V)
H₂C = CH-CN      (V)
in Gegenwart eines inerten Lösemittels, gegebe­nenfalls in Gegenwart einer Base zu den Verbin­dungen der allgemeinen Formel (VI)
Figure imgb0036
 in welcher
R¹, R² und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben
umsetzt
und die N,N′-Biscyanoethylverbindungen (VI) an­schließend verseift.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es im Temperaturbereich von 0 bis 150°C durch­geführt wird.
7. Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indol-sulfonamide der For­mel
Figure imgb0037
 in welcher
R¹ - für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl steht oder
- für eine Gruppe -S(O)nR³, -NR⁴R⁵ oder -OR⁶ steht,
worin
R³ - Alkyl oder Aryl bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten,
R⁶ - Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Trifluormethyl bedeutet,
und
n - eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
oder
R¹ - für Alkyl, Alkenyl oder Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls durch Carboxy, Alkoxycarbonyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio oder Cyano substituiert ist,
R² - für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluor­methoxy, Trifluormethylthio, Alkyl, Carboxy­alkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzylthio oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert ist,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁷ - für Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl steht,
und deren Salze.
8. Verfahren zur Herstellung von Tetrahydro-1-benz-­[c,d]-indol-sulfonamide der Formel
Figure imgb0038
 in welcher
R¹ - für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl steht oder
- für eine Gruppe -S(O)nR³, -NR⁴R⁵ oder -OR⁶ steht,
worin
R³ - Alkyl oder Aryl bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten,
R⁶ - Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Trifluormethyl bedeutet,
und
n - eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
oder
R¹ - für Alkyl, Alkenyl oder Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls durch Carboxy, Alkoxycarbonyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio oder Cyano substituiert ist,
R² - für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluor­methoxy, Trifluormethylthio, Alkyl, Carboxy­alkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzylthio oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert ist,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁷ - für Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl steht,
und deren Salze,
dadurch gekennzeichnet, daß man
Indole der Formel
Figure imgb0039
 in welcher
R¹ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung hat
mit Sulfonsäurehalogeniden der allgemeinen Formel (VIII)
X-SO₂-R²      (VIII)
in welcher
R² - für Aryl oder Naphthyl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluorethyl, Trifluormethoxy, Trifluorme­thylthio, Alkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl­alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzylthio oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert ist,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben
und
X - für Halogen steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesen­heit einer Base
unsetzt.
9. Arzneimittel enthaltend Tetrahydro-1-benz-[c,d]-­indol-propionsäure-sulfonamide nach den Ansprüchen 1 bis 3.
10. Arzneimittel nach Anspruch 9, enthaltend 0,5 bis 90 Gew.-% Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpropion­säure-sulfonamide, bezogen auf die Zubereitung.
11. Verwendung von Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpro­pionsäure-sulfonamiden nach den Ansprüchen 1 bis 3 zur Behandlung von Krankheiten.
12. Verwendung nach Anspruch 11 zur Behandlung von Thrombosen, Thromboembolien, Ischämien, Asthma oder Allergien.
13. Verwendung von Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpro­pionsäure-sulfonamide nach den Ansprüchen 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln.
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