PT91337B

PT91337B - Processo para a preparacao de sulfonamidas do acido tetrahidro-1-benzo-{c,d}- -indolopropionico

Info

Publication number: PT91337B
Application number: PT91337A
Authority: PT
Inventors: Horst Boeshagen; Ulrich Rosentreter; Volker-Bernd Fiedler; Elisabeth Perzborn
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1988-08-03
Filing date: 1989-08-01
Publication date: 1995-05-04
Also published as: DD284000A5; JPH0278660A; HU207717B; DK379089D0; FI893644L; US5079258A; HUT53076A; ATE80618T1; ZA895892B; ES2052831T3; DE3826371A1; PT91337A; IL91159A0; CN1040025A; KR900003121A; NO892982D0; DE58902284D1; EP0353557B1; FI893644A7; AU616035B2

Description

BAYER AKTIENGESELLSCHAFT

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE SULFONAMIDAS DO ACIDO TETRA

HIDRO—1-BENZO-/ C,D 7-INDOLOPROPIÒNICO

Este invento diz respeito a novas sulfonamidas do ácido tetra-hidro-l-benzo-/c,d7-indolopropiónico, aos processos para a sua preparação e à sua aplicação em medicamentos.

È sabido que as sulfonamidas de cicloalcano-(1,2-b)-indolo- e N-di-hidroindoliletilo, têm um efeito inibidor de agregação dos trombocitos (DE-A 3 631 824 e 3 613 623).

Foram agora descobertas novas sulfonamidas do ácido tetra-hidro-l-benzo-/c,d7-indolopropiònico da fórmula geral (I):

na qual

R^ - representa hidrogénio, halogénio, trif luorometilo, carboxi, alcoxicarbonilo ou

- representa um grupo -S(O)_nR , -NR⁴R³ ou 0R° em que r3 - significa alquilo ou arilo 4 5

R e R sao iguais ou diferentes e significam hidrogénio,

alquilo, arilo ou aralquilo, r6 - significa hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo ou trifluorometilo, e

n - significa um número 0, 1 ou 2 ou

- representa alquilo, alcenilo ou cicloalquilo que é, eventualmente substituído por carboxi, alcoxicarbonilo, halogénio, hidroxi, alcoxi, alquiltio ou ciano, e

R - representa arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, que è substituído até 3 vezes, por halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, alquiltio, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi, alquiltio, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo, fenilo, fenoxi , benziloxi, benziltio, sendo estes substituintes iguais ou diferentes, ou 4 5 por um grupo da formula -NR R em que 4 5

R e R têm o significado atrás mencionado,

R - representa hidrogénio, alquilo ou cicloalquilo e os seus sais.

Os compostos de acordo com o invento podem existir em diversas formas estereoquimicas. O invento diz respeito quer aos isómeros isolados, quer às suas misturas.

Os compostos de acordo com o invento podem existir também na forma dos seus sais. De uma maneira geral, podem ser aqui mencionados sais com bases orgânicas ou inorgânicas.

No âmbito do presente invento, preferem-se sais que sejam fisiologicamente inofensivos. Sais fisiologicamente inofensivos podem ser sais de metal ou de amónio, das substâncias de acordo com o invento, que têm um grupo carboxilo. Especialmente preferidos são, por exemplo, sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, assim como sais de amónio, que são derivados de amónia, ou aminas orgânicas, tais como, por exemplo, etilámima, di- ou trietilamina, di- ou trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, arginina ou etilenodiamina.

As substâncias de acordo com o invento, surpreendentemente, têm um efeito inibidor da agregação do trombocito e podem ser utilizados no tratamento terapêutico de homens e de animais.

Alguilo representa geralmente um radical carbono, de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 12 átomos de carbono. Prefere-se alquilo inferior, contendo 1 a cerca de 6 átomos de carbono». Como exemplos, podem ser referidos, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo, iso-hexilo, heptilo, iso-heptilo, octilo e iso-octilo.

Alcenilo representa, geralmente, um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, contendo 2 a 12 átomos de carbono e com um ou mais, de preferência, um ou dois compostos duplos. Prefere-se o radical alcenilo inferior com 2 a cerca de 6 átomos de carbono e um composto duplo. Particularmente preferido é um radical alcenilo com 2 a 4 átomos de carbono e um composto duplo. Como exemplos, podem ser referidos, vinilo, alilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo, isopentenilo, hexenilo, iso-hexenilo, heptenilo, iso-heptenilo, octenilo e iso-octenilo.

Cicloalquilo representa, geralmente, um radical hidrocarboneto ciclico com 5 a 8 átomos de carbono. Prefere-se o anel ciclopropilo, ciclopentano e ciclo-hexano. Como exemplos, podem ser referidos ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e ciclo-octilo.

Alcoxi representa, geralrnente, um radical hidrocarboneto, de cadeia linear ou ramificada, ligado por meio de um átomo de oxigénio, com 1 a 12 átomos de carbono. Prefere-se o alcoxi inferior com 1 a cerca de 6 átomos de carbono. Particularmente preferido é um radical alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono. Como exemplos, podem ser referidos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi , pentoxi, isopentoxi, hexoxi , iso-hexoxi , heptoxi, iso-heptoxi, octoxi ou iso-octoxi.

Alquiltio representa, geralrnente, um radical hidrocarboneto, de cadeia linear ou ramificada, ligado por meio de um átomo de enxofre com 1 a 12 átomos de carbono. Prefere-se alquil inferior-tio com 1 a cerca de 6 átomos de carbono. Particularmente preferido é um radical alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono. Como exemplos, podem ser referidos metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio isobutiltio, pentiltio, isopentiltio, hexiltio, iso-hexiltio, heptiltio, iso-heptiltio, iso-heptiltio, octiltio ou iso-octiltio.

Arilo representa, geralrnente, um radical aromático com 6 a cerca de 12 átomos de carbono. Os radicais arilo preferidos são fenilo, naftilo e difenilo.

Aralquilo representa, geralrnente, um radical arilo com 7 a 14 átomos de carbono que é ligado por meio de uma cadeia alquileno. São preferidos os radicais aralquilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alifàtica e 6 a 12 átomos de carbono na parte aromática. Como exemplos podem ser referidos os seguintes radicais aralquilo, benzilo, naftilmetilo, fenetilo e fenilpropilo.

Alcoxicarbonilo pode ser representado, por exemplo, pela fórmula

-CO-Alquil u

o

Neste caso, alquilo reporesenta um radical hidrocarboneto, de cadeia linear ou ramificado, com 1 a 8 átomos de carbono. Prefere-se o alcoxi inferior-carbonilo com 1 a cerca de 6 átomos de carbono na parte do alquilo. Particularmente preferido é um alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte do alquilo. Como exemplos, podem ser referidos os seguintes radicais de alcoxicarbonilo; metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo.

Carboxi-alquilo representa, geraimente, um radical carbono, de cadeia linear ou ramificado, com 1 a 12 átomos de carbono, que é substituído por um grupo carboxí. Prefere-se carboxí inferior-alquilo com 1 a cerca de 6 átomos de carbono. Como exemplos, podem ser referidos: carboximetilo,

1-carboxietilo, 1-carboxipropilo, 1-carboxibutilo, 1-carboxipentilo, 1-carboxi-hexilo, 2-carboxi-etilo, 2-carboxipropilo, 2-carboxibutilo, 3-carboxipropilo, 3-carboxibutilo, 4-carboxibutilo, 2-carboxi-l-propilo, 1-carboxi-l-propilo.

Alcoxicarbonilalquilo representa, geralmente, um radical hidrocarboneto, de cadeia linear ou ramificado, com 1 a 12 átomos de carbono que é substituído por um grupo alcoxicarbonilo, em que o alcoxicarbonilo tem o significado atrás mencionado. Prefere-se o alcoxi inferior-carbonilo inferior alquilo tendo em cada caso 1 a cerca de 6 átomos de carbono em cada parte alquilo.

Como exemplos, podem ser referidos: metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, propoxicarbonilmetilo, butoxicarbonilmetilo, isopropoxicarbonilmetilo, isobutoxicarbonilmetilo, 1-metoxicarboniletilo, 1-etoxicarboniletilo, 1-propoxicarboniletilo , 1-butoxicarboniletilo, 1-isopropoxicarboniletilo, 1-isobutoxicarboniletilo,

2-metoxicarboniletilo , 2-etoxicarboniletilo, 2-propoxicarboniletilo, 2-butoxicarboniletilo, 2-isopropoxicarboniletilo

2- isobutoxicarboniletilo, 2-metoxicarbonil-2-propilo, 2-etoxicarbonil-2-propilo, 2-propoxicarbonil-2-propilo, 2-butoxicarbonil-2-propilo, 2-isopropoxicarbonil-2-propilo, 2-isobutoxicarbonil-2-propilo, 2-metoxicarbonil-2-propilo, l-etoxicarbonil-2-propilo, 2-propoxicarbonil-2-propilo, l-butoxicarbonil-2-propilo, l-isopropoxicarbonil-2-propilo, l-isobutoxicarbonil-2-propilo, 3-metoxicarbonilpropilo,

3- etoxicarbonilpropilo, 3-isopropoxicarbonilpropilo, 3-isobutoxicarbonilpropilo.

Halogénio representa, geralmente flúor, cloro, bromo ou iodo; de preferência flúor, cloro, bromo, Com particular preferência halogénio representa flúor ou cloro.

Preferem-se os compostos da fórmula geral (I)

na qual

R³ - representa hidrogénio, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, carboxi ou alcoxi inferior-carbonilo, ou

4 5 6

- representa um grupo -S(O)_nR , -NR^R³ ou 0R° em que

R³ - representa alquilo inferior ou fenilo 4 5

R e R sao iguais ou diferentes e

- significam hidrogénio, alquilo inferior, fenilo ou benzilo r6 - significa hidrogénio, alquilo inferior, fenilo, benzilo ou trifluorometilo e

n - significa um número 0 ou 2 ou

R³ - representa alquilo inferior, alcenilo inferior, ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo que è, eventualmente substituído com carboxi, alcoxi infeior, flúor, cloro, bromo, hidroxi, alcoxi inferior-carbonilo, alquil inferior-tio ou ciano e

R - representa fenilo ou naftilo que é substituído até 3 vezes, por flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo inferior, carboximetilo,carboxi-etilo, metoxicarbonilmetilo , metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, metoxicarboniletilo , alcoxi inferior, alquil inferior-tio, hidroxi, carboxi, alcoxi

inferior-carbonilo, fenilo, fenoxi, benziloxi, benziltio, sendo os substituintes iguais ou diferentes, ou por um gru. 4 5 po da formula -NR R em que e r5 têm o significado atrás mencionado.

R - representa hidrogénio, alquilo inferior, ciclopropilo ciclopentilo ou ciclohexilo e os seus sais.

Partieularmente preferidos são aqueles compostos da fórmula geral (I), na qual

- representa hidrogénio, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, etiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, feniltio, fenilsulfonilo, amino, dimetilamino, dietilamino, ou

- representa um grupo -OR^ em que r6 - significa hidrogénio, metilo, etilo, propilo, fenilo ou benzilo ou

- representa metilo, etilo, propilo ou isopropilo,

R - representa fenilo, ou naftilo que e substituído ate 2 vezes, por flúor, cloro , bromo, ciano, trifluorometilo, trif llaeprometoxi, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, metiltio, hidroxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, fenilo, dimetilamino ou dietilamino, sendo os substituintes iguais ou diferentes.

-117

R - representa hidrogénio ou metilo e os seus sais.

Muito particularmente preferidos são aqueles compostos de férmula geral (I), nos quais

R³· - significa hidrogénio ou fluor,

R - representa fenilo ou naftilo, que e substituído por flúor, cloro, bromo, metilo, metoxi ou fenilo

R - representa metilo e os seus sais.

Como exemplos, podem ser referidos os seguintes:

Acido indolopropiònico de 2-metil-3-(benzenosulfonil)-amino metil-1,3,4, 5-tetra-hidro-l-benzo-/c,d7 ,

Acido indolopropiònico de 2-metil-3-(4-fluorobenzenosulfonil)-aminometil-1,3,4,5-tetra-hidro-l-benzo-/c ,d7 ,

Acido indolopropiònico de 2-metil-3-(4-bromobenzenosulfonil)-aminometil-l,3,4, 5-tetra-hidro-l-benzo-/c,d7,

Acido indolopropiònico de 2-metil-3-(4-clorobenzenosulfonil)aminometil)-l,3,4, 5-tetra-hidro-l-benzo-/c,d7,

Acido indolopropiònico de 2-metil-3-(4-toluenossulfonil)aminometil-1,3,4,5-tetra-hidro-l-benzo-/c,d7,

Acido indolopropiònico de 2-metil-3-(4-metoxibenzenosulfonil)-aminometil-1,3,4,5-tetra-hidro-l-benzo-/c,d7,

Acido indolopropiònico de 2-metil-3-(1-naftilsulfonil )-ami-12-

nometil-1,3,4,5-tetra-hidro-l-benzo-/c,d7 (Sal Na).

Foi descoberto um processo para preparação de sulfonamidas do acido tetra-hidro-l-benzo-/c,d7-indolopropionico da fórmula geral (I)

na qual 12 7

R , R e R têm o significado atrás mencionado, caracterizando-se pelo facto de compostos de tetra-hidro-l-benzo-/c,d7-indolosulfonamida da fórmula geral (IV),

NH-S0₂-R² (IV)

na qual

7

R , R e R têm o significado atrás mencionado, reagirem com acrilonitrilo da fórmula (V)

H₂C = CH-CN (V) na presença de um solvente inerte, eventualmente na presença de uma base, para dar os compostos da fórmula geral (VI)

na qual

2 7

R , R e R têm o significado atrás mencionado e, em seguida os compostos N,N-biscianoetil (VI) são hidrolisados.

processo de acordo com o invento pode ser ilustrado através da seguinte equação:

CH₂=CH-CN

Hidrólise

COOH

-15Solventes para o processo de acordo com o invento podem ser solventes orgânicos inetes, que não se alteram sob influência das condições de reacção. Nestes incluem-se, de preferência, álcoois, tais como, metanol , etanol , propanol ou isopropanol, éteres, tais como éter dietilico, tetra-hidrofurano, dioxano éter glicol-monometilico ou éter glicol-dimetilico, hidrocarbonetos tais como, benzeno, tolueno, xileno, ciclo-hexano, hexano ou fracções de petroleo, sulfóxido dimetíiico, dimetilformamida, triamida hexametilfosfónico, acetato de etilo ou piridina. Também é possível utilizar misturas dos solven tes referidos.

Bases para o processo de acordo com o invento podem ser os habituais compostos básicos, Nestes incluem-se, de preferência, hidróxidos alcalinos e hidróxidos alcalino-terrosos, tais como hidróxido de litio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de bário, hidretos alcalinos, como hidreto de sódio, carbonatos alcalinos ou carbonatos alcalino-terrosos, tais como, carbonato de sódio, carbonato de potássio ou alcoolatos alcalinos, como, por exemplo, metóxido de sódio ou etóxido de sódio, metóxido de potássio ou etóxido de potássio, ou terc. butóxido de potássio, ou aminas orgânicas, como hidróxido de benzil-trimetilamónio, hidróxido de tetrabutilamónio, piridina, trietilamina ou N-metilpiperidina.

O processo de acordo com o invento é, geralmente, efectuado numa gama de temperatura de 0°C a 150°C, de preferência de 20°C a 100°C.

processo de acordo com o invento é geralmente efectuado à pressão normal, no entanto, também é possivel efectuar o processo a baixa pressão ou a alta pressão (por exemplo, numa gama de 0,5 a 5 bar).

Em geral, utilizam-se 2 a 20 moles, de preferência 2 a 10 moles de acrilonitrilo, relativamente a 1 mole /arilsulfonaminoalquil7-l,3,4,5-tetra-hidro-benzo-/c,d7-indolo.

A hidrólise de compostos de N,N'-bis-cianoetil é efectuada numa maneira conhecida como tal, na presença de bases, tais como hidróxidos alcalinos ou hidróxidos alcalino-terrosos, ou alcóxidos alcalinos ou alcóxidos alcalino-terrosos em solventes inertes, como água ou álcoois . De preferência, são utrilizados como bases, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidroxido de bário metoxido de sódio, metoxido de potássio, etóxido de sódio ou etoxido de potássio, de preferência em água ou metanol, etanol, propanol ou isopropanol ou em misturas destes solventes .

Em geral utiliza-se 1 a 100 moles, de preferência 2 a 50 moles de base, relativamente a 1 mde de compostoab N,N-biscianoetil.

A hidrólise é efectuada numa gama de temperaturas de O°C a 100°C, de preferência de 20°C a 80 °C.

Os compostos da fórmula geral (IV) são novos. Foi , igualmente, descoberto um processo para preparação, que se caracteriza pelo facto de indolos da fórmula eeral (VII)

(VII ) na qual

R¹ e - têm osignifiçado atrás mencionado, reagirem com haletos de sulfonil da fórmula geral (VIII) x-so₂

-R (VIII) na qual

R - tem o significado atrás mencionado e

X - representa halogénio, em solventes inertes, eventualmente na presença de uma base.

A reacção pode ser ilustrada através da seguinte equação:

Solventes para o processo de acordo com o invento podem ser solventes orgânicos inertes, que não se alteram sob influência das condições de reacção. Nestes, incluem-se, de preferência, álcoois, tais como, por exemplo, metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol , glicol, éteres, tais como, por exemplo, éter dietilico, dioxano, tetra-hidrofurano, éter glicol monoetilico ou éter glicol-dimetilico, hidrocarbonetos hidrogenados, tais como, diclorometano, triclorometano ou tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno, acetato de etilo, tolueno, acetonitrilo, ácido acético glacial, triamida hexametilfosfòrico, piridina e acetona. Evidentemente que também se podem utilizar misturas dos solventes.

Bases para o processo de acordo com o invento podem ser os habituais compostos básicos. Nestes,

incluem-se, de preferência, hidróxidos alcalinos e hidróxidos alcaliio-terrosos , tais como hidroxido de litio, hidróxido de sódio, hidroxido de potássio ou hidroxido de bário, hidretos alcalinos, como hidreto de sódio, carbonatos alcalinos ou carbonatos alcalino-terrosos, como, carbonato de sódio, carbonato de potássio ou alcoolatos alcalinos, tais como, porexemplo, metóxido de sódio ou etoxido de sódio, metóxido de potássio ou etóxido de potássio ou terc-butóxido de potássio, ou aminas orgânicas, como hidroxido de benziltrimetilamónio, hidróxido de tetra-butilamónio, piridina, trietilamina ou N-metilpiperidina.

processo de acordo com o invento é, geralmente, efectuado numa gama de temperaturas de 0°C a 150°C, de preferência a 25 - 40 °C.

processo de acordo com o invento é geralmente, efectuado à pressão normal, no entanto, também é possível efectuar o processo a baixa pressão ou a alta pressão(por exemplo, numa gama de 0,5 a 5 bares).

Em geral , utiliza-se 1 a 5 moles , de preferência 1 a 2 moles, e com particular preferência 1 mole de haleto de sulfonil, relativamente a 1 mole do 3-(1-aminoalquil)-1,3,1,5-tetra-hidro-benzo-/c,d7-indolo.

De acordo com o invento, como haletos de sulfonil, podem, por exemplo, ser utilizados os seguintes :

Cloreto de

4-cloreto

4-cloreto benzeno-sulfonilo de fluorobenzeno-sulfonilo de bromobenzeno-sulfonilo de clorobenzeno-sulfonilo de tolueno-sulfoniio

4-cloreto de metoxibenzeno-sulfonilo 1-cloreto de naftil-sulfonilo

Os compostos da fórmula geral (VII) são conhecidos ou podem ser preparados segundo um método conhecido (NL-A 6 409 0 ) .

São conhecidos os haletos de sulfonilo da fórmula geral (VIII) e acrilonitrilo da fórmula (V) /^-Houben-Weyls Methoden der organischen Chemie (Métodos de Quimica orgânica, volume IX, págs. 40 7 e seg®. e pág.

7 e segs. (19 59 ) 7·

Os novos sulfonamidas do ácido tetra-hidro-l-benzo-/c,d7-indolopropiónico ou os seus sais podem ser utilizados como substâncias activas em medicamentos.

As substâncias activas têm um efeito inibidor de agregação dos trombocitos e também um efeito antagonistico tromboxan A₂. Podem ser, de preferência, utilizados no tratamento de tromboses, trombo-embolias, isquemias, como anti-asmáticos e anti-alérgicos. As novas substâncias activas, numa maneira já conhecida como tal, e utilizando excipientes ou solventes inertes, não tóxicos e adequados sob o ponto de vista farmacêutico podem ser convertidas nas formulações habituais, tais como , comprimidos, cápsulas, drageias , pílulas, granulados, aerossois, xaropes, emuslsões e suspensões e soluções. Neste caso, o composto terapeuticamente activo, deve estar sempre presente numa concentração de cerca de 0,5 a 90%, em peso, de preferência de 5 a 70% em peso, relativamente ao preparado, que é suficiente para se atingir a margem de dosagem indicada.

As formulações são preparadas, por exem pio, aumentando as substâncias activas com solventes e/ou

excipientes, eventualmente, utilizando emulsionantes e/ou dispersantes, podendo, por exemplo, no caso de se usar água como diluente, utilizar-se solventes orgânicos como solventes auxiliares.

Como produtos auxiliares podem, por exemplo, ser referidos os seguintes: água, solventes orgânicos, não-tóxicos, como parafina (por exemplo, fracçoes de petroleo), óleos vegetais (por exemplo, óleo de amendoim/sésamo) , álcoois (por exemplo, álcool etilico, glicerina), glicois (por exemplo, propilenoglicol, propiletilenoglicol), excipientes sólidos, tais como, minerais naturais moidos (por exemplo, caulinos, aluminas, talco, greda), minerais sintéticos moidos (por exemplo, silica altamente cdispersa, silicatos) , açucares (por exemplo, sacarose, lactose e dextrose), emulsionantes (por exemplo, èstrees de ácido gordo de polioxietileno, éteres de álcool gordo de polioxietileno, alquil-sulfonatosde aril-sulfonatos , dispersantes (por exemplo, liquidos residuais do processo sulfito de lenhina, metilcelulose, amido e polivinilpirrolidona) e lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio talco, ácido esteárico e laurilsilf ato de sódio).

A administração processa-se de forma habitual, de preferência, por via oral ou parentérica, e com particular preferência por via sublingual ou intravenosa, No caso da administração oral, evidentemente que os comprimidos, além dos excipientes referidos, também podem conter aditivos, tais como citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato dicálcico, juntamente com diversos aditivos, como amido, de preferência amido de batata, gelatina e afins. Além disso, na preperação de comprimidos, podem também ser utilizados lubrificantes, tais como estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio e talco. No caso de suspensões aquosas e/ou elixires, que se destinam à admi-22-

nistração oral, além dos auxiliares atras mencionados, às substâncias activas podem ser adicionados vários aditivos para melhorar o sabor ou corantes.

No caso da administração parentérica, podem empregar-se soluções de substâncias activas, utilizando-se excipientes liquidos apropriados.

De uma maneira geral , provou-se ser vantajoso, no caso da administração intravenosa, ministrar quantidades de cerca de 0,0001 a 1 mg/kg, de preferência cerca de 0,01 a 0,5 mg/kg do peso do corpo, para se obterem resultados eficazes. No caso de administração oral, a dosagem e, geralmente, de cerca de 0,01 a 20 mg/kg, de preferência 0 ,1 a 10 mg/kg do peso do corpo.

Apesar de tudo, pode, eventualmente, ser conveniente fazer-se um desvio em relação às quantidades referidas, consoante o peso doccorpo, o tipo das vias de administração, o comportamento individual perante o medicamento, o tipo da sua formulação e a altura ou intervalo em que se verificou a administração. Assim, em muitos casos , pode ser possível ter-se bons resultados com menos do que o que é indicado na quantidade minima, enquanto que noutros casos, o limite máximo referido tem de ser ultrapassado. No caso de administração de quantidades maiores, pode ser aconselhável dividir estas em várias doses individuais ao longo do dia.

As sulfonamidas do ácido tetra-hidro-l-benzo-/c,d7-indolopropiónico podem ser utilizadas, quer na Medicina Humana, quer na Medicina Vetrinária.

Exemplos de preparação e de aplicação

EXEMPLO 1

Acido succínico de 2-metil-indolo-3

Aquece-se uma mistura de 13,1 g (0,1 mol) de 2-metilindolo e 11,6 g (0,1 mol) de ácido maleico, em banho-maria, até que aquela solidifique. Deixa-se a mistura repousar durante 30 minutos. Em seguida, adiciona-se uma solução de 11,3 g (0,2 mol) de hidróxido de sódio em 200 ml de água e aquece-se a mistura, sob agitação, durante 30 minutos. Após o arrefecimento, a solução é extraída com éter e tratada com carvão activado filtrada, arrefecida e acidificada com HC1, O resiàuo , é, depois, filtrado e lavado com água.

Ponto de fusão: 210-211°C (decomposição)

Cromatografia de camada fina: CHCl^/CH^OH = 3:1, gel de silica em folha de aluminio/Merck 5562

Rf = 0 ,32

Rendimento: 17,2 g (69 ,6% do valor teórico)

EXEMPLO 2

Acido succinico de 5-fluoro-2-metilindolo-3

O composto do titulo foi preparado à semelhança das instruções do exemplo 1.

Ponto de fusão: 220°C

Cromatografia de camada fina: CHCl^/CH^OH = 3:1, gel de sílica em folha de aluminio/Merck 5562

Rf = 0 ,21

Rendimento: 57,1%

EXEMPLO 3

1-anidrido indolosuccinico de acetil-2-metil-3

Aquece-se uma mistura de 24,7 g (0,1 mol) de 2-metil-3-ácido indolosuccinico, 200 ml de acetato de isopropileno e 2 g (0,011 mol) de mono-hidrato de ácido p-toluenossulfónico, durante 30 minutos, sob refluxo. A acetona é lentamente eliminada por destilação: a solução e concentrada sob vácuio e o residuo de 60 ml de ácido acético e 15 ml de anidrido acético é cristalizado.

Ponto de fusão: 19 2-19 3°C

Cromatografia de camada fina: CHC^/CH^OH: 3:1, gel de silica em folha de alumínio /Merck 5562

Rf = 0 , 71

Rendimento: 12,1 g (44,6% do valor teórico)

-26EXEMPLO 4

Anidrido indolosuccinico de l-acetil-5-fluoro-2-metil

à semelhança das

Ponto de fusão:

composto do titulo foi preparado instruções do exemplo 3.

178°C

Cromatografia de camada fina: CHCl^/CHgOH = 3:1, gel de silica em folha de aluminio/Merck 5562

Rf = 0 ,65

Rendimento: 47,6%

-2 7-

EXEMPLO 5

Acido carboxílico de l-acetil-2-metil-l,i,4,5-tetra-hidro-5-oxo-benzo-/c,d7-indolo-3

Dissolvem-se 2,71 g (0,01 mol) do composto do exemplo 3 em 60 ml de dicloreto de etileno aquecido. A solução é arrefecida sob agitação, até se obter uma suspensão fina. A uma suspensão de 60 ml de anidrido em 60 ml de dicloreto de etileno, adicionam-se à temperatura ambiente, 6,67 g (0,05 mol) do cloreto de alumínio. A solução é aquecida, durante 4 horas, a 40°C, arrefecida e, depois, são-lhe adicionados 50 ml de 2 N HC1. O residuo è filtrado, lavado com água e dissolvido em acetona quente. A solução é tratada com carvão activo e cristalizado por arrefecimento.

Ponto de fusão: 215-217°C cromatografia de camada fina: CHCl^/CH^OH = 3:1, gel de silica em folha de alumínio /Merck 5562

Rf = 0 ,50

Rendimento: 0,75 g (27,7%)

-28EXEMPLO 6

Acido carboxilico de l-acetil-6-fluoro-2-metil-l,3,4,5-tetrahidro-5-oxo-benzo-/c, d 7-ind o lo-3

O composto do titulo foi preparado à semelhança das instruções do exemplo 5, a partir de 0,27 g (0,01 mol) do composto do exemplo 4.

Ponto de fusão: 248°C (decomposição)

Cromatografia de camada fina: CHCl-j/CH^OH = 3:1, gel de silica em folha de alumínio / Merck 5562 Rf = 0 ,36

Rendimento: 82,4%

EXEMPLO 7

Acido carboxilico de 2-metil-l,3,4,5-tetra-hidro-5-oxobenzo/c,d7-indolo-3

Deixa-se em repouso, durante 3 horas, à temperatura ambiente, uma solução de 1 g (0,0037 mol) do composto do exemplo 5 e 50 ml de 0,2 N NaOH e, em seguida, acidifica-se à mesma com ácido cloridrico diluido.

O produto, que se precipita, é filtrado, lavado com água e cristalizado a partir de ácido acético diluido.

Ponto de fusão: 235-239 °C

Cromatografia de camada fina: CHCl^/CH^OH » 3:1, gel de silica em folha de aluminio /Merck 5562

Rf = 0 ,50

Rendimento: 0 ,60 g (71,4% de valor teórico)

EXEMPLO 8

Acido carboxilico de 2-metil-l, 3,4,5-tetra-hidro-benzo-/c ,d7-indolo-3

22,9 g (0 ,1 mol) do composto do exemplo 7 e 0 ,5 mol de hidrato de hidrazina (solução a 85%) são adicionados, à temperatura ambiente, a uma solução arrefecida de NaOH (0 ,5 mol) em 250 ml de dietileno glicol. A mistura è aquecida sob refluxo, durante 20 minutos, arrefecida, diluida com 500 ml de água e extraida com éter.

A solução aquosa é arrefecida num banho de gelo, acidificada, com HCl concentrado e extraído com éter. A solução etérea é lavada com ãgua, seca por meio de magnésio e concentrada sob vácuo.

residuo é dissolvido em clorofórmio e tratado com carvão activo: este é, depois, filtrado, e a solução é concentrada e arrefecida. O produto é precipitado em plaquetas amarelas.

Ponto de fusão: 103°C cromatografia camada fina: ΤοΙηβηο/ΟζΗ^ΟΗ) = 3:1, gel de silica em folha de aluminio/Merck 5562

Rf: = Ο ,53

Rendimento: 14,2 g (66,0% do valor teórico).

EXEMPLO 9

Acido carboxilico de 6-fluoro-2-metil-l,3,4,5-tetra-hidrobenzo-/c ,d7-indolo-3

o composto do titulo é preparado à semelhança das instruções do exemplo 8, com 22,9 g (0,1 mol) do composto do exemplo 6.

Ponto de fusão: 190°C

Cromatografia de camada fina: tolueno/etanol = 3:1, gel de sílica em folha de aluminio/Merck 5562 Rf = 0,55

Rendimento: 53,8%

EXEMPLO 10

Carboxamido de 2-metil-l,3,4,5-tetra-hidro-benzo-/c,d7-indolo-3

Dissolvem-se 4,30 g (0,02 mol) do composto do exemplo 8 em 50 ml de tetra-hidrofurano absoluto e adicionam-se a esta mistura 3,89 g (0,0 24 mol) de N,N-carbonildiimidazolo. A mistura é agitada durante a noite, concentrada e o resíduo é colocado em cloreto de metileno. A solução é, depois, lavada 2 vezes com água, seca pormeio de sulfato de magnésio, concentrada e o resíduo é dissolvido em 50 ml de tetra-hidrofurano absoluto. Depois, adicionam-se 20 ml de solução metanolica de amónia 5N. Agita-se durante 2 horas, à temperatura ambiente, concentra-se, e o produto è cristalizado a partir de acetato de etilo.

Ponto de fusão: 218°C

Cromatografia de camada fina: /acetato de etilo 1:1 gel de silica em folha de aluminio/Merck 5562 Rf = 0,21

Rendimento: 3,50 g (81,8% de valor teórico)

-33EXEMPLO 11

Carboxamido de 6-fluoro-2-metil-l,3,4 ,5-tetra-hidro-benzo/c,d7-indolo-3

O composto do titulo é preparado a partir de 4,30 g (0 ,22 mol) do composto do exemplo 9 , â semelhança das instruções do exemplo 10.

Ponto de fusão: 230°C

Cromatografia camada fina: CH₂C1₂/acetato de etilo 1:1 gel de silica em folha de aluminio/Merck 5562

Rf = 0 ,20

Rendimento: 68,8%

EXEMPLO 12

3-aminometil-2-meti1-1,3,4,5-tetra-hidro-benzo-/c,d7-indolo

Suspendem-se 3,21 g (0,015 mol) do composto do exemplo 10 em 70 ml de tetra-hidrofurano absoluto. Depois, à temperatura ambiente, adicionam-se gota a gota, 30 ml de uma solução de 1-molar (0 ,0 3 mol) de hidreto de aluminio-litio em tetra-hidrofurano. Seguidamente agita-se durante 2 horas, sob temperatura de refluxo e, com arrefecimento por meio de gelo, adicionam-se gota a gota, 20 ml de acetato de etilo, 2 ml de água e 4 ml de KOH (15%) e agita-se esta mistura durante 30 minutos. Os sais são filtrados. Após a concentração, o resíduo é colocado em cloreto de metileno, lavado com água, seco e novamente evaporado. O residuo é purificado com a ajuda da cromatografia flash em gel de silica 60 da Merck (CH₂C1₂/acetato de etilo 1:1, CH₂C1₂/CH₃OH 1:1).

Resina castanha-amarelada cromatografia camada fina = CH₂C1₂/CH₃OH 1:1, gel de silica em folha de aluminio/Merck 5562

Rf = 0 ,16

Rendimento: 2,80 g (9 3% do valor teórico)

EXEMPLO 13

3-aminometil-6-fluoro-2-metil-l,3,4,5-tetra-hidro-benzo/c ,d7-indolo

O composto do titulo ê preparado a partir de 3,21 g (0,015 mol) do compesto do exemplo 11, à semelhança das instruções do exemplo 12.

Ponto de fusão: 230°C

Cromatografia de camada fina: CH₂C1₂/acetato de etilo 1:1, gel de silica em folha de aluminio/Merck 5562 Rf = 0 ,20

Rendimento: 68,8%

EXEMPLO 14

2-metil-3-(4-toluenosulfonil)-aminometil-l,3,4, 5-tetra-hidro-benzo-/c,d7-indolo

H

3,00 g (0,015 mol) de 3-aminometil-2-metil-l ,3 ,4 ,5-tetra-hidro-benzo-/C,d7-indolo e 5 ml de trietilamina são dissolvidos em 100 ml de cloreto de metileno. Em seguida, dissolvem-se 2,86 g (0,015 mol) de cloreto de ácido p-toluenossulfonilo e, num espaço de tempo de 30 minutos, são adicionados, gota a gota, em 40 ml de cloreto de metileno. Esta mistura é posteriormente agitada, durante 2 horas, à temperatura ambiente: a mistura de reacção é batida com ácido clorídrico IN e, depois, com água. A fase orgânica é seca com meio de sulfato de magnésio e evaporada sob vácuo. Faz-se cristalizar o residuo obtido com isopropanol; o precipitado é filtrado por sucção, lavado com isopropanol e éter dietílico a seco a 50°C sob alto vácuo.

-3 7-

rendimento: 3,9 6 g (74,7% do valor teórico)

Ponto de fusão: 211°C

Valor Rf = 0,43 (gel de silica em folha de alúminio Merck 5562, eluente tolueno/acetato de etilo 3/1)

Os exemplos apresentados nos quadros que se seguem, foram preparados à semelhança do exemplo 14.

Quadro 1

R²

Exemplo

Tolueno/acetato de etilo) = 3 : l)

2°C 0,51 ^{Gel de} silica em folha de alumínio Merck 5562

156° C 0,49

214°C 0,57

201° C 0,52

191°C 0,41

128°C 0,57

-39 Quadro 2

Exemplo

R²

Fp:

R*. (tolueno/acetatode etilo) = 3:1)

123° C 0,40 gel de silica em folha de alumínio Merck 5562

156°C 0,50

161°C 0,47

148° C 0,35 ²⁵

170° C 0,41

173° C 0,44

EXEMPLO 27

1-(2-cianoetil)-3-/N-(2-cianoetil)-N-(4-toluenosulfonil )aminometil)-2-metil-1,3,4,5-tetra-hidro-benzo-/c,d7-indolo

CN

Dissolvem-se 3,86 g (0,011 mol) de

2-metil-3-(4-toluenossulfonil)-aminometil-1,3,4,5-tetra-hidro-benzo-/c,d7-indolo em 50 ml de 1,4-dioxano absoluto e, um a seguir ao outro, adicionam-se 4 ml de acrilonitrilo e 4 gotas de solução de hidroxido de benziltrimetilamónio (a 40%, em metanol). Agita-se, durante 3 horas, a 80°C, após evaporação do solvente, a mistura é colocada em acetato de etilo e faz-se a extracção, agitando 2 vezes , com água. A fase orgânica é seca por meio de sulfato de magnésio e evaporada, faz-se cristalizar o residuo, utilizando metanol. O precipitado é, depois, filtrado por sucção, lavado com metanol e seco a 50°C, sob alto vácuo.

Rendimento: 4,47 g (89 ,2% do valor teórico)

Ponto de fusão: 163°C

Valor Rf = 0,20 (gel de silica em folha de aluminio Merck 5562, eluente tolueno/acetato de etilo 6/1).

Os Exemplos apresentados nos quadros que se seguem, foram preparados à semelhança do exemplo 27.

²⁸ Ο

178°C Ο, 18 Gel de silica em folha de alumínio Merck 5562 —F

206°C 0,17

Br

140° C 0,24 —^>—01

124° C 0,21

146°C 0,13

102°C 0,22

-43Exemplo

= 6 : 1)

153°C 0,28 Gel de silica em folha de alumínio Merck 5562

130° C 0,32 ~d)“^Br

0^3

128° C 0,33

152°C 0,19

166°C 0,20

8° C 0,29

EXEMPLO 40

Acido indolopropiònico de 2-metil-3-(4-toluenosulfonil)aminometil-1,3,4,5-tetra-hidro-l-benzo-/c,d7

COOH g de hidróxido de potássio e 85 ml de água são adicionados a 4,38 g (0 ,009 5 mol) de 1- -(2-cianoetil)-3-/N-(2-cianoetil)-N-(4-toluenosulfonil) -aminometil7-2-metil-1,3,4,5-tetra-hidro-benzo-/c,d7-indo lo e agitados vigorosamente, durante 6 horas, sob refluxo. Em seguida e sob arrefecimento por meio de gelo, a mistura è acidificada com ácido clorídrico 6 N e, depois, extraída 3 vezes com cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas são lavadas, 1 vez, com água, secas por meio de sulfato de magnésio e evaporadas sob vácuo. Faz-se cristalizar o residuo, sob agitação, com tolueno.

Ele é filtrado por sucção, lavado com tolueno e n-pentano e seco a 30°C, sob alto vácuo.

Rendimento: 4,05 g (100% do valor teórico)

Ponto de fusão: 154°C

Valor Rf: 0 ,54 (gel de silica em folha de aluminio Merck 5562, eluente tolueno/etanol 3/1)

Os Exemplos apresentados nos quadros que se seguem foram preparados à semelhança do exemplo 40.

-46Exemplo

R²

fp ’ Rf (tolueno/acetatode etilo) = 3:1)

Na-Salz

118°C 0,54 Gel de silica em folha de alumínio Merck 5562

154° C 0,58

162° C 0,56

172°C 0,50

104°C 0,51

66° C 0,53

-4 7-

Exemplo

R²

Fp^: Rf (tolueno/acetato de etilo) = 3:i)

124° C

0»47 Gei dg silica em folha de alúminio Merck 5562

115° C

0,53

108° C

155° C ff %

157° C

0,45

0,46

0,44

0,49

Exemplo de aplicação 53

Para determinar o efeito inibidor da agregação de trombocitos, utilizou-se sangue de cidadãos saudáveis de ambos os sexos. Como anti-coagulante, a 1 parte de solução de citrato de sódio a 3,8%, adicionaram-se 9 partes de sangue. Por meio de centrifugação, obteve-se deste sangue plasma de citrato (PRP) rico em plaquetas (Juergens, Beller, Klinische Methoden der Blutgerinnungsanalyse; (Métodos Clínicos de análise da coagulação do sangue) THieme Verlag, Stuttgart, 19 59).

Para estas experiências , incubaram-se, previamente 0,8 ml de PRP e 0,1 ml da solução de substância activa, em banho-maria, a 37°C. Em seguida, determinou-se a agregação dos trombocitos pelo método turbidimétrico (Born. G.V.R., J. Physiol. (London). 162 , 6 7, 19 62 ) , no agregometro, a 37°C (Therapeutische Berichte, Relatórios Terapêuticos, £2· θθ-θθ, 1975). Para este fim, adicionou-se 0,1 ml de colagénio, um agente que provoca a agregação à amostra pre-incubada. A alteração da densidade óptica foi determinada durante um periodo de 6 minutos e o resultado ao fim de 6 minutos. Para este fim, calcula-se a percentagem de inibição em relação ao controle. O alcance da concentração efectiva minima é indicado como concentração-limite.

As concentrações-limite situam-se entre 0,00 3-10 mg/1.

Exemplificando com o exemplo 18:

EC = 0 ,01 - 0 ,003 mg/1.

Claims

REIVINDICAÇÕES:

lâ. - Processo caracterizado por se preparar sulfonamidas do ácido tetrahidro-l-benzo-/c,d7-indolopropiònico da fórmula na qual r! - representa hidrogénio, halogénio, trifluorometilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ou

- representa um grupo -S(O)_nR^, NR^R^ ou -OR^ em que

R - significa alquilo ou arilo,

4 5

R e R sao iguais ou diferentes e significam hidrogénio, alquilo, arilo ou aralquilo,

R⁶ - significa hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo ou trifluorometilo e n - significa um número 0, 1 ou 2 ou

R^ - representa alquilo, alcenilo ou cicloalquilo que é, eventualmente substituido por carboxi, alcoxicarbonilo, halogénio, hidrogénio, alcoxi, alquiltio ou ciano.

-50R - representa arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, que é substituído até 3 vezes, por ahlogénio, ciano, trifluormetilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo, carboxialquilo , alcoxicarbonilalquilo , alcoxi, êiquiltio, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo, fenilo, fenoxi, benzi, 4 5 loxi , benziltio ou um grupo da formula -NR R , sendo os substituintes iguais ou diferentes, em que

4 5

R e R têm o significado atras mencionado,

R - representa hidrogénio, alquilo ou cicloalquilo e os seus sais;

por reacção de tetrahidro-l-benzo-/c,d7-indolo-sulfonamidas de fórmula na qual 1 2 7

R , R e R tem o siginificado atras mencionado com acrilo nitrilo da fórmula V h₂c=ch-cn (V)

-51na presença de um solvente inerte e, se, se desejar na presença de uma base, para formar os compostos da fórmula geral (VI)

H

CN na qual 1 2 7

R , R e R tem o sigiificado atras mencionado e os compostos N,N’-biscianoetilo (VI) são, depois, hidrolisados .
2a. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se efectuar a uma gama de temperaturas de 0 a 1502C.
3â. - Processo de acordo com a reivindicação anterior, caracterizado por se preparar sulfonamidas do ácido tetrahidro-l-benzo-/c,d7-indolopropiônico, em que r! - representa hidrogénio, flúor, cloro, bromo, trifluoro metilo, carboxi ou alcoxi inferior-carbonilo ou

3 4 5 6

- representa um grupo -S(O)_nR , NR R ou -OR , em que

R³ - significa alquilo inferior ou fenilo 4 5

R e R são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, alquilo inferior, fenilo ou benzilo, r6 - significa hidrogénio, alquilo inferior, fenilo, benzi lo ou trifluorometilo e

n - significa um número 0 ou 2 ou

R^3- - representa alquilo inferior, alcenilo inferior , ciclo propilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo que è, eventualmente substituido por carboxi, alcoxi inferior, flúor, cloro, bromo, hidroxi, alcoxi inferior-carbonilo, alquil inferior -tio ou ciano,

R - representa fenilo ou naftilo que e substituido, ate

3 vezes, por flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo inferior, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, metoxicarboniletilo, alcoxi inferior, alquilo inferior tio, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, fenilo, fenoxi, benziloxi, benziltio, podendo estes substituintes ser iguais ou diferentes ,
4 5 ou por um grupo da formula -NR R em que 4 5

R e R têm o significado atrás mencionado,

R representa hidrogénio, alquilo inferior, ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo e os seus sais.

4â. - Processo de acordo com a reivindicação anterior caracterizado por se preparar sulfonamidas do ácido tetrahidro-l-benzo-/c,d7-indolopropiónico , em que r! - representa hidrogénio, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo , metiltio, etiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, feniltio, fenilsulfonilo, amino, dimetilamino, dietilamino , ou

- representa um grupo -OR^, em que

R^ - representa hidrogénio, metilo, etilo, propilo, fenilo ou benzilo ou

- representa metilo, etilo, propilo ou isopropilo,

R - representa fenilo ou naftilo que é substituido, até 2 vezes, por flior, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, metiltio, hidroxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, fenilo, dimetilamino ou dietilamino,

R - representa hidrogénio ou metilo e os seus sais.
5â. - Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por se preparar sulfonamidas do ácido tetrahidro-l-benzo-/c,d7-indolopropiònico, para tratamento terapêutico.
6ê. - Processo caracterizado por se preparar tetrahidro-l-benzo-/c,d7-indolosulfonamidas da fórmula na qual

R^k - representa hidrogénio, halogénio, trifluorometilo, carboxi , alcoxicarbonilo ou

- representa um grupo -S(O)_nR³, -NR^R^ ou -OR^ em que

R³ - significa alquilo ou arilo,

4 5

R e R sao iguais e significam hidrogénio, alquilo, arilo ou aralquilo, r6 - significa hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo ou trifluorometilo e

n - significa um número 0, 1 ou 2, ou

R^{2 3-} representa alquilo, alcenilo ou cicloalquilo que é eventuaimente substituído por carboxi, etoxicarbonilo, halogénio, hidroxi, alcoxi, alquiltio ou ciano,

R representa arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, que é substituído, até 3 vezes por halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio , alquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxi, alquiltio, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo, fenilo, fenoxi, benzilox , 4 5 benziltio ou por um grupo da formula -NR R , sendo os substituintes iguais ou diferentes, em que 4 5

R e R têm o significado atras mencionado,

R - representa hidrogénio, alquilo ou cicloalquilo e os seus sais , por reacção de índoles da fórmula

H (VII) na qual 17.

R e R tem o significado atras mencionado com haloides de ácido sulfónico da fórmula geral (VIII) x-so₂_r na qual

R - representa arilo ou naftilo que e substituído, ate

3 vezes, por halogénio, ciano, trifluoroetilo, trifluorometoxi , trifluorometiltio, alquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxi, alquiltio, hidroxi, carboxí, alcoxicarbonilo, fenilo, fenoxi, benziloxi, benziltio ou , 4 5 por um grupo da formula -NR R , sendo os substituintes iguais ou diferentes em que 4 5

R e R tem o significado atras mencionado e

XC- representa halogénio em solventes inertes, eventualmente na presença de uma base.
7â. - Processo para a preparação de medicamentos caracterizado por se incluir 0,5a 90% em peso, de sulfonamidas do ácido tetrahidro-l-benzo-/c,d7-indolopropiónico, preparadas de acordo com as reivindicações anteriores em relação à preparação.
8â. - Método de utilização de sulfonamidas do ácido tetrahidro-l-benzo-/c ,d7-indolopropiònico, preparados de acordo com as reivindicações anteriores, para o tratamento de doenças, caracterizado por se administrarem de preferência dosagens de 0 ,001 a 1 mg/kg de preferência cerca de 0 ,01 a 0 ,05 mg/kg de peso corporal em administração intravenosas e 0,01 a 20 mg/kg de preferência 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal em administrações orais.

-5 79â. - Método de utilização, de acordo com a reivindicação 8, para o tratamento de trombosef trombo-embolias, Isquemias , asma ou alergias.