NL8201145A - Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat alsmede werkwijze ter bereiding van daarvoor geschikte verbindingen. - Google Patents
Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat alsmede werkwijze ter bereiding van daarvoor geschikte verbindingen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8201145A NL8201145A NL8201145A NL8201145A NL8201145A NL 8201145 A NL8201145 A NL 8201145A NL 8201145 A NL8201145 A NL 8201145A NL 8201145 A NL8201145 A NL 8201145A NL 8201145 A NL8201145 A NL 8201145A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- thiazane
- carboxylic acid
- acid
- formula
- preparing
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
i ? a - 1 -
Werkwijze ter "bereiding van een farmaceutisch preparaat alsmede werkwijze ter "bereiding van daarvoor geschikte verbindingen.
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze ter bereiding of vervaardiging van een farmaceutisch preparaat met bloeddruk verlagende werking door een verbinding met de formule 1 van het formuleblad, waarin R een hydroxyl- of lagere 5 alkoxygroep, R1 en R2 elk een waterstofatoom of een lagere alkyl-groep, R^ een waterstofatoom, een lagere alkyl- of mercapto-lagere alkyleengroep, R^ een waterstofatoom, lagere alkanoyl- of benzoylgroep of een groep met de formule 1a en X S, SO of SOg voorstellen en m * 1, 2 of 3, n = 0, 1 of 2 en m + n s 3, en 10 p ss 0, of 1, of een zout daarvan in een voor therapeutische toediening geschikte vorm brengt.
Gevonden werd namelijk, dat deze verbindingen geschikt zijn om op een effectieve wijze te hoge bloeddruk te bestrijden. De nieuwe verbindingen zijn in staat om het enzym af te 15 remmen, dat angiotensine I, welke stof in ons lichaam geproduceerd wordt, omzet in angiotensine II, welke stof een bloeddruk verhogende werking heeft.
De remming van het angiotensine-omzettend enzym door de verbindingen met de formule 1 kan in vitro worden 20 gemeten met geïsoleerd angiotensine-omzettend enzym uit konijn-longen volgens de procedure, beschreven door Cushman and Cheung [_ Biochem. Pharmacol., 20, 1637 (1971)_/ en met behulp van een onderzoekingsmethode op een uitgesneden gladde spier £ E. O'Keefe c.s., Federation Proc. _3i, 511 (1972W, waarbij gebleken is dat 25 deze verbindingen krachtige remmers van de contractie-activiteit van angiotensine I en versterkers van de contractie-activiteit van bradykinine ζφι.
De toediening van een preparaat, bevattende een of meer verbindingen met de formule 1 en/of een of meer 30 fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan, aan een hypertensief zoogdier remt of vermindert de door angiotensine veroorzaakte 8201145 -» * * - 2 - hypertensie. Een enkelvoudige dosis of bij voorkeur 2-¼ dagelijkse deeldoses in een hoeveelheid van ongeveer 5-1000 mg per kg per dag,, bij voorkeur ongeveer 10-500 mg per kg per dag, is geschikt voor het verminderen van de bloeddruk. De diermodelproeven, beschreven 5 door S.L. Engel, T.R. Schaeffer, M.H. Waugh en B. Rubin, Proc.
Soc. Exp. Biol. Med. 1)-83 (1973), dienen als een bruikbare leidraad.
De stof wordt bij voorkeur oraal toegediend, maar parenterale toedieningswijzen, zoals subcutaan, intramuscu-10 lair, intravenues of intraperitoneaal, kunnen eveneens worden toegepast.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen voor het verlagen van de bloeddruk worden gebruikt in de vorm van preparaten, zoals tabletten, capsules of elixers voor orale toe-15 diening of in steriele oplossing of suspensies voor parenterale toediening. Ongeveer 10-500 mg van een verbinding of mengsels van verbindingen met de formule 1 of fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan worden gemengd met een fysiologisch aanvaardbaar verhikel, dragermateriaal, excipiens, bindmiddel, conserveermiddel, stabili-20 seermiddel, smaakmiddel etc., in een eenheidsdoseringsvorm als gewoonlijk gewenst in de farmaceutische praktijk. De hoeveelheid actieve stof in deze preparaten is zodanig, dat een geschikte dosis binnen het aangegeven traject wordt verkregen.
De uitvinding heeft eveneens betrekking op de 25 bereiding van de verbindingen met de formule 1 op een voor dergelijke verbindingen gebruikelijke wijze. Zo kan men een verbinding met een formule 2, waarin R een hydroxylgroep voorstelt, acyleren met een zuur met een formule 3, eventueel na omzetting van dit zuur in een gemengd anhydride, symmetrisch anhydride, zuurchloride, 30 actieve ester, Woodward-reagens K, N.N'-carbonylbisimidazool, EEDQ (N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinoline) of dergelijke.
In dit verband kan worden verwezen naar Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Vol. XV, delen 1 en 2 (197¼).
Het zuur met de formule 2 kan natuurlijk traps-35 gewijze worden geacyleerd. Bijvoorbeeld kan een gedeelte van het 8201145 < » - 3 - acyleermiddel 3 eerst,worden vastgehecht aan het zuur met de formule 2 bijvoorbeeld door reactie van dit zuur met een halogeen-acylhalogenide met de formule 3a, waarin hal halogeen, bij voorkeur chloor of broom, voorstelt, bijvoorbeeld 3-broompropanoyl-5 chloride. Hierbij verkrijgt men een produkt met de formule 3b. De reactie van dit intermediair met een thiol R^-SH geeft vervolgens het gewenste produkt met de formule 1. Deze trapsgewijze acylering is in de voorbeelden toegelicht.
Wanneer het verkregen produkt een ester is, 10 bijvoorbeeld wanneer R lager alkoxy voorstelt, kan de ester worden omgezet in de vrije carboxygroep door alkalische hydrolyse of door behandeling met trifluorazijnzuur en anisool. Omgekeerd kan het vrije zuur onder toepassing van gebruikelijke procedures worden veresterd.
15 De disulfiden, dat wil zeggen wanneer R^ een groep met de formule 1a voorstelt, worden verkregen door oxydatie van een verbinding met de formule 4, bijvoorbeeld met een alcoholische oplossing van jodium.
Produkten met de formule 1 bezitten tenminste 20 een asymmetrisch koolstofatoom en kunnen tot 4 asymmetrische kool-stofatomen bevatten. Deze koolstofatomen zijn in de formule 1 aangeduid met een sterretje. De verbindingen bestaan daarin in diastereoisomere vormen of in racemische mengsels daarvan. Al deze isomere vormen vallen binnen het raam van de uitvinding. Bij 25 de boven beschreven syntheses kan als uitgangsmateriaal gebruik worden gemaakt van het racemaat of een van de enantiomeren.
Wanneer het racemische uitgangsmateriaal wordt gebruikt bij de synthese kunnen de in het produkt verkregen stereoisomeren onder toepassing van gebruikelijke chromatografische of gefractioneerde 30 kristallisatiemethodes worden gescheiden. In het algemeen is het L-isomeer met betrekking tot het koolstofatoom van het aminozuur de isomeervorm, die de voorkeur geniet.
De verbindingen volgens de uitvinding vormen basische zouten met verschillende anorganische en organische basen, 35 die eveneens binnen het raam van de uitvinding vallen. Dergelijke 8201145 - U - zouten zijn onder andere ammoniumzout en, alkalimetaalzouten, zoals natrium- en kaliumzouten (die de voorkeur genieten), aard-alkalimetaalzouten, zoals de calcium- en magnesiumzouten, zouten met organische basen, bijvoorbeeld dicyclohexyiaminezout, benza-5 thine, N-methyl-D-glutamine, hydrabaminezouten, zouten met amino zuren, zoals arginine, lysine en dergelijke. De niet-toxische, fysiologisch aanvaardbare zouten genieten de voorkeur, hoewel andere zouten eveneens bruikbaar zijn, bijvoorbeeld bij de isolatie of zuivering van het produkt, zoals in het geval van het 10 dicyclohexyiaminezout.
De zouten worden op gebruikelijke wijze gevormd door reactie van de vrije zuurvorm van het produkt met een of meer equivalenten van de geschikte base, die het gewenste kation verschaft, in een oplosmiddel of medium, waarin het zout onoplosbaar 15 is, en filtratie of in water, waarna het water door vriesdrogen wordt verwijderd. Door neutralisatie van het zout met een onoplosbaar zuur, zoals een kationuitwisselaarhars in de waterstofvorm j_ bijvoorbeeld polystyreensulfonzuurhars- Dowex 50 (Mikes, Laboratory Handbook of Chromatographic Methods, Van Nostrand, 1961, pag. 20 256_/ of met een waterig zuur en extractie met een organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld ethylacetaat, dichloormethaan of dergelijke, kan de vrije zuurvorm worden verkregen en desgewenst een ander zout worden gevormd.
De bereiding van de volgens de uitvinding toe-25 gepaste verbindingen wordt nader toegelicht in de volgende voorbeelden.
Voorbeeld I
U-(3-Acetylthiopropanoyl)-3-methyl-1,H-thiazaan-5-carbonzuur.
30 3-Acetylthiopropanoylchloride (8,3 g) wordt toegevoegd aan een mengsel van 3-methyl-1,U-thiazaan-5-carbonzuur j_ Acta. Chem. Scand. 13, 623 (1959)_/ (8 g) in dimethylaceetamide onder handhaving van de temperatuur beneden 25° C. N-Methylmorfo-line (10,1 g) wordt toegevoegd en het mengsel wordt gedurende 1 35 uur op een stoombad verhit. Na afkoeling tot kamertemperatuur 8201145 r >* - 5 - t wordt het gevormde precipitaat afgefiltreerd en het filtraat in vacuo drooggedampt. Het residu wordt opgelost in ethylacetaat en gewassen met 10 %'s kaliumhy.drogeensulf aat. De organische laag wordt gedroogd en drooggedampt, waarbij 4-(3-acetylthiopropanoyl)-5 3-methyl-1 .^-thiazaan^-carbonzuur wordt verkregen.
Voorbeeld II
h-(3-Mercaptopropanoyl)-3-methyl-1.^-thiazaan-5-carbonzuur.
Door 1 g van de in voorbeeld I verkregen ver-10 binding op te lossen in een mengsel van 3 ml water en 3 ml geconcentreerde ammonia in een argonatmosfeer en dit mengsel gedurende 30 min. bij kamertemperatuur te roeren en daarna aan te zuren met geconcentreerd chloorwaterstofzuur wordt de 3-acetylgroep afgesplitst. De organische laag wordt gedroogd en in vacuo drooggedampt, 15 waardoor men 4-(3-mercaptopropanoyl)-3-methyl-1.^-thiazaan-5- carbonzuur verkrijgt.
Voorbeeld III
H-(3-Mercaptopropanoyl)-3-methyl-1.thiazaan-5-carbonzuur.
20 Bij toepassing van 3-acetylthio-2-methylpropa- noylchloride in plaats van 3-acetylthiopropanoylchloride bij de procedure van voorbeeld I, en daarna volgende behandeling van het produkt volgens de procedure van voorbeeld II worden H-(3-acetyl-thio-2-methylpropanoyl)-3-methyl-1Λ-thiazaan-5-carbonzuur en ^-(3-25 mercaptopropanoyl)-3-methyl-1.4-thiazaan-5-carbonzuur verkregen.
Voorbeeld IV
b-/_ (2-Mercaptomethyl)-3-mercaptopropanoyl_/-3-methyl-1. U-thiazaan- 5-carbonzuur.
30 Bij toepassing van 2-(acetylthiomethyl)-3- acetylthiopropaanzuurchloride in plaats van 3-acetylthiopropanoyl-chloride bij de procedure van voorbeeld I en daarna volgende behandeling van het produkt volgens de procedure van voorbeeld II worden k-/_ (2-acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)propanoyl_/-3-methyl-35 1.l*-thiazaan-5-carbonzuur en k-£ (2-mercaptomethyl)-3-mercapto- 8201145 - 6 - propanoyl__/-3-methyl-1.l-thiazaan-5-carbonzuur verkregen.
Voorbeeld V
4- (3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-1-oxo-1.l*-L-thiazaan-5-carbonzuur.
5 Bij toepassing van 3-acetylthio-2-methylpropa- noylchloride in plaats van 3-acetylthiopropanoylchloride en 1-oxo-
1.4-thiazaan-5-carbonzuur J_ C.A., 55 (1961) 9580 i_/ in plaats van 3-methyl-1.^-thiazaan-5-carbonzuur bij de procedure van voorbeeld I en daarna volgende behandeling van het produkt volgens 10 de procedure van voorbeeld II worden U-(3-acetylthio-2-methylpro-panoyl)-1-oxo-1.U-L-thiazaan-5-carbonzuur en !+-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)-1-oxo-1.4-L-thiazaan-5-carbonzuur verkregen. Voorbeeld VI
1.1- Dioxo-3-methyl-1.H-thiazaan-5-carbonzuur 15 -
Een oplossing van 3-methyl-1.U-thiazaan-5-car-bonzuur (6 g) in azijnzuur (300 ml) wordt gedurende 6 uren bij ^5° C geroerd terwijl 30 %'s waterstofperoxyde (25 ml) wordt toegevoegd in een hoeveelheid van 5 ml/l. Men laat de oplossing 20 gedurende de nacht staan, waarna het oplosmiddel in vacuo wordt verwijderd, waarbij 1.1-dioxo-3-methyl-1.U-thiazaan-5-carbonzuur wordt verkregen.
Voorbeeld VII
1.1- Dioxo-l*-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)-3-methyl-1.^-thiazaan-25 5-carbonzuur.
Bij toepassing van 1.1-dioxo-3-methyl-1Λ-thia-zaan-5-carbonzuur in plaats van 3-methyl-1.U-thiazaan-5-carbonzuur bij de procedure van voorbeeld III en daarna volgende behandeling 30 van het produkt volgens de procedure van voorbeeld II worden 1.1- dioxo-^-(3-acetylthio-2-methylpropanoyl)-3-methyl-1Λ-thiazaan- 5- carbonzuur en 1.1-dioxo-l-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)-3-methyl-1Λ-thiazaan-5-carbonzuur verkregen.
Voorbeeld VIII
35 ^-(3-Mercaptopropanoyl)-L-1.H-thiazaan-5-carbonzuur.
8201145 - 7 -
Waterige ammonia (13 ml geconcentreerd ammonium-hydroxyde in 30 ml water) wordt gedurende 15 min. in een stikstof-atmosfeer geroerd en vast l*-( 3-acetylthiopr.opanoyl)-L-1 Λ-thia-zaan-5-carbonzuur (6,8 g) (0,02U m) wordt toegevoegd. Er wordt 5 direkt een heldere oplossing gevormd bij 5-10° C. De oplossing wordt gedurende 1 uur in een stikstofatmosfeer bij kamertemperatuur geroerd. De oplossing wordt geëxtraheerd met 100 ml ethyl-acetaat en de waterige laag wordt sterk zuur gemaakt met 20 %'s chloorwaterstofzuur. De geprecipiteerde olie wordt geëxtraheerd 10 met 3 x 150 ml ethylacetaat. De extracten worden gecombineerd en gedroogd boven magnesiumsulfaat en vervolgens wordt het oplosmiddel verwijderd, waarbij 5,6 g van een half kristallijne massa worden verkregen, die een aanzienlijke hoeveelheid van het uitgangsmateriaal blijkt te bevatten. Het gewonnen materiaal (5,6 g) wordt weer 15 op de boven beschreven wijze gehydrolyseerd met 12 ml geconcentreerd ammoniumhydroxyde in 25 ml water gedurende nog 2 uren. Deze oplossing wordt aangezuurd en de geprecipiteerde olie wordt geëxtraheerd met 3 x 150 ml ethylacetaat. De extracten worden gecombineerd en gedroogd boven magnesiumsulfaat en vervolgens wordt het 20 oplosmiddel verwijderd, waarbij 2,7 g (1*8 %) l*-(3-mercaptopropano-yl)-L-1.l*-thiazaan-5-carbonzuur worden verkregen als een visceuze massa na droging gedurende de nacht bij kamertemperatuur en 1 mm. Anal.: Berekend voor CgH^HO^S,,: N 5,95 %9 C 1*0,82 %, H 5,56 % S 27,25 %, SH 100 % 25 Gevonden: N 6,13 %, C 1*0,85 %t H 5,1*6 l, S 27,38 %, SH 96 %.
Voorbeeld IX
3-( 3-Mercaptopropanoyl) -1.3-thiazaan-l*-carbonzuur.
30 Aan een oplossing van 1.3-thiazaanl*-carbonzuur (J.Biol. Chem. 607 (1957)) (7,1* g) in een 1 N natriumhydroxyde-oplossing (50 ml), die wordt gekoeld in een ijsbad, worden 2 N natriumhydroxyde (25 ml) en 3-broompropionylchloride (8,5 g) in deze volgorde onder heftig roeren toegevoegd. Na 3 uren wordt een 35 suspensie van thiobenzoëzuur (7,5 g) en kaliumcarbonaat (1*,8 g) in 8 2 0 1 1 4 5 - δ - water (50 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel wordt gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd en afgefiltreerd. Het filtraat wordt aangezuurd met geconcentreerd chloorwaterstofzuur en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag wordt gedroogd en droog-5 gedampt. Het residu wordt gezuiverd door chromatografie over sili-cagel (benzeen-azijnzuur 7:1) en het gezuiverde materiaal wordt gekristalliseerd uit ethylacetaat-ether-hexaan, waarbij 3-(3-benzoylthiopropanoyl)-1.3-thiazaan-U-carbonzuur wordt verkregen.
7,7 g Van deze verbinding worden opgelost in 10 een mengsel van 15 ml water en 7»5 ml geconcentreerde ammonia in een argonatmosfeer. Na 1 uur staan bij kamertemperatuur wordt het reactiemengsel verdund met 20 ml water en af gefiltreerd. Het filtraat wordt geëxtraheerd met ethylacetaat, aangezuurd met geconcentreerd chloorwaterstofzuur en weer geëxtraheerd met ethylacetaat. 15 Het tweede ethylacetaatextract. wordt gedroogd en drooggedampt.
Het residu 3-(3-mercaptopropanoyl)-1.3-thiazaan-^-carbonzuur, wordt gekristalliseerd uit ethylacetaat.
Voorbeeld X
3-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-1.3-thiazaan-^-carbonzuur..
20 5 Λ g 3-Acetylthio-2-methylpropaanzuurchloride (bereid uit 3-acetylthio-2-methylpropaanzuur en thionylchloride; kookpunt 80° C) en 15 ml 2 N natriumhydroxyde-oplossing worden toegevoegd aan een oplossing van ^,8 g 1.3-thiazaan-lt-carbonzuur 25 in 30 ml 1 N natriumhydroxyde-oplossing, die gekoeld wordt in een ijs-waterbad. Na 3 uren roeren bij kamertemperatuur wordt het mengsel geëxtraheerd met ether, de waterige fase aangezuurd en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische fase wordt gedroogd boven magnesiumsulfaat en in vacuo drooggedampt, waarbij 3-(3-30 acetylthio-2-methylpropanoyl)-1.3-thiazaan-U-carbonzuur wordt verkregen.
1 g Van deze verbinding, opgelost in een mengsel van 3 ml water en 3 ml geconcentreerde ammonia in een argonatmosfeer, wordt gedurende 30 min. bij kamertemperatuur geroerd en aan-35 gezuurd met geconcentreerd chloorwaterstofzuur. De organische laag 8201145
V
- 9 - wordt gedroogd en in vacuo drooggedampt, waarbij 3-(3-mercapto-
2- methylpropanoyl)-1.S-thiazaan-^-carbonzuur wordt verkregen. Voorbeeld XI
3- / (2-Mercaptomethyl)-3-mercaptopropanoyl_/-1.3-thiazaan-l+-carbon- 5 zuur.
Aan een oplossing van 1,8 g 1.3-thiazaan-H-car— bonzuur en 2,7 g natriumcarbonaat in 25 ml water, die zich in een ijsbad bevindt, voegt men 3,9 g uit 2-(acetylthiomethyl-3-acetyl-10 thiopropaanzuur en thionylchloride bereid 2-(acetylthiomethyl)- 3-acetylthiopropaanzuurchloride toe. Het mengsel wordt gedurende 2 uren bij kamertemperatuur intensief geroerd en vervolgens geëxtraheerd met ethylacetaat. Daarna zuurt men de waterige laag aan en extraheert men deze laag met ethylacetaat. De organische 15 laag wordt gedroogd en drooggedampt, waarbij men 3-/ (2-acetyl-thiomethyl)-3-acetylthiopropanoyl__/ -1.3-thiazaan-^-carbonzuur verkrijgt.
1 g Van deze verbinding wordt opgelost in een mengsel van 3 ml water en geconcentreerde ammonia in een argon-20 atmosfeer. Het mengsel wordt vervolgens gedurende 30 min. bij kamertemperatuur geroerd en daarna aangezuurd met geconcentreerd chloorwaterstofzuur. De organische laag wordt gedroogd en in vacuo gedroogd, waarbij 3-7 (2-mercaptomethyl)-3-mercaptopropano-yl_/-1.3-thiazaan-^-carbonzuur wordt verkregen.
25 8201145
Claims (2)
1. Werkwijze ter bereiding of vervaardiging van een farmaceutisch preparaat met bloeddruk verlagende werking met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 1, waarin 5. een hydroxyl- of lagere alkoxygroep, R^ en Rg elk een waterstofatoom of een lagere alkylgroep, R^ een waterstofatoom, een lagere alkyl- of mercapto-lagere alkyleengroep, R^ een waterstofatoom, lagere alkanoyl- of benzoylgroep of een groep met de formule 1a en X S, S0 of S02 voorstellen en m * 1, 2 of 3, n » 0, 1 of 2 en 10 m + n = 3, en p = 0 of 1, of een zout daarvan in een voor therapeutische toediening geschikte vorm brengt.
2. Werkwijze ter bereiding van een verbinding, die geschikt is om bij de werkwijze volgens conclusie 1 te worden toegepast met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 15. waarin X, m, n, p, R, R^, R2, R^ en R^ dezelfde betekenis hebben als in conclusie 1, op een voor dergelijke verbindingen gebruikelijke wijze bereidt. 20 8201145
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US74728176A | 1976-12-03 | 1976-12-03 | |
| US74728176 | 1976-12-03 | ||
| US83610777A | 1977-09-23 | 1977-09-23 | |
| US83610777 | 1977-09-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8201145A true NL8201145A (nl) | 1982-07-01 |
Family
ID=27114718
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE7713274,A NL171055C (nl) | 1976-12-03 | 1977-12-01 | Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat, waarin een thiazolidinecarbonzuurderivaat is verwerkt, alsmede werkwijze ter bereiding van daarvoor geschikte verbindingen. |
| NL8201145A NL8201145A (nl) | 1976-12-03 | 1982-03-19 | Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat alsmede werkwijze ter bereiding van daarvoor geschikte verbindingen. |
| NL8201146A NL8201146A (nl) | 1976-12-03 | 1982-03-19 | Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat, waarin een thiazolidinecarbonzuurderivaat is verwerkt, alsmede werkwijze ter bereiding van daarvoor geschikte verbindingen. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE7713274,A NL171055C (nl) | 1976-12-03 | 1977-12-01 | Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat, waarin een thiazolidinecarbonzuurderivaat is verwerkt, alsmede werkwijze ter bereiding van daarvoor geschikte verbindingen. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8201146A NL8201146A (nl) | 1976-12-03 | 1982-03-19 | Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat, waarin een thiazolidinecarbonzuurderivaat is verwerkt, alsmede werkwijze ter bereiding van daarvoor geschikte verbindingen. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5382778A (nl) |
| AR (1) | AR220689A1 (nl) |
| AT (1) | AT363467B (nl) |
| AU (1) | AU518147B2 (nl) |
| BG (1) | BG32269A3 (nl) |
| CA (1) | CA1146940A (nl) |
| CH (1) | CH634062A5 (nl) |
| DD (1) | DD133798A5 (nl) |
| DE (1) | DE2752719C2 (nl) |
| DK (1) | DK152494C (nl) |
| EG (1) | EG13037A (nl) |
| ES (1) | ES464555A1 (nl) |
| FI (1) | FI67378C (nl) |
| FR (1) | FR2372817A1 (nl) |
| GB (1) | GB1578940A (nl) |
| GR (1) | GR72453B (nl) |
| HK (1) | HK55881A (nl) |
| IE (1) | IE46169B1 (nl) |
| IL (1) | IL53352A0 (nl) |
| IN (1) | IN146945B (nl) |
| IT (1) | IT1092179B (nl) |
| NL (3) | NL171055C (nl) |
| NO (1) | NO148416C (nl) |
| NZ (1) | NZ185800A (nl) |
| PT (1) | PT67352B (nl) |
| RO (2) | RO72596A (nl) |
| SE (1) | SE441267B (nl) |
| YU (1) | YU41823B (nl) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2395998A1 (fr) * | 1977-06-29 | 1979-01-26 | Yoshitomi Pharmaceutical | Nouveaux derives de la thiazolidine et leur application dans le traitement de l'hypertension |
| JPS5455565A (en) * | 1977-10-06 | 1979-05-02 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Novel thiazolidine derivative |
| US4430344A (en) * | 1978-04-08 | 1984-02-07 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Antihypertensive 4-thiazolidinecarboxylic acids |
| JPS557255A (en) * | 1978-07-03 | 1980-01-19 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Thiazolidine derivative |
| JPS5531022A (en) * | 1978-08-24 | 1980-03-05 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Hydroxamic acid derivative and its preparation |
| GR73585B (nl) * | 1978-09-11 | 1984-03-26 | Univ Miami | |
| JPS5540622A (en) * | 1978-09-14 | 1980-03-22 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Hypotensive agent |
| JPS5829950B2 (ja) * | 1978-10-05 | 1983-06-25 | ウェルファイド株式会社 | 環状イミノカルボン酸誘導体およびその塩類 |
| US4483861A (en) * | 1978-10-31 | 1984-11-20 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Antihypertensive sulfur-containing compounds |
| JPS5562060A (en) * | 1978-10-31 | 1980-05-10 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Sulfur-containing compound |
| US4347371A (en) * | 1978-12-30 | 1982-08-31 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Disulfide compounds |
| JPS565415A (en) * | 1979-06-26 | 1981-01-20 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Ester-type hypotensor |
| JPS55124757A (en) * | 1979-03-17 | 1980-09-26 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Sulfur-containing compound |
| JPS5683483A (en) * | 1979-12-13 | 1981-07-08 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Thiazolidine compound |
| JPS56139455A (en) * | 1980-04-02 | 1981-10-30 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Sulfur-containing acylaminoacid |
| DE3152643A1 (de) * | 1980-12-29 | 1982-12-16 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Heterocyclic 5-membered ring compounds |
| JPH0662529B2 (ja) * | 1984-07-13 | 1994-08-17 | 三共株式会社 | アミノ酸誘導体 |
| AU584668B2 (en) * | 1985-02-04 | 1989-06-01 | G.D. Searle & Co. | Novel heterocyclic amides useful as anti-inflammatory and anti-allergy agents |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2446100C3 (de) * | 1974-09-26 | 1982-01-14 | Ludwig Merckle Kg Chem. Pharm. Fabrik, 7902 Blaubeuren | Phenoxyalkancarbonsäureamide von Thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
| AU509899B2 (en) * | 1976-02-13 | 1980-05-29 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
-
1977
- 1977-11-07 AU AU30379/77A patent/AU518147B2/en not_active Expired
- 1977-11-10 IL IL53352A patent/IL53352A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-11-14 GR GR54804A patent/GR72453B/el unknown
- 1977-11-21 CA CA000291351A patent/CA1146940A/en not_active Expired
- 1977-11-25 IE IE2397/77A patent/IE46169B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-11-25 DE DE2752719A patent/DE2752719C2/de not_active Expired
- 1977-11-28 GB GB49420/77A patent/GB1578940A/en not_active Expired
- 1977-11-28 IN IN418/DEL/77A patent/IN146945B/en unknown
- 1977-11-28 NZ NZ185800A patent/NZ185800A/xx unknown
- 1977-11-29 ES ES464555A patent/ES464555A1/es not_active Expired
- 1977-11-29 FR FR7735940A patent/FR2372817A1/fr active Granted
- 1977-11-30 AT AT0857677A patent/AT363467B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-11-30 AR AR270203A patent/AR220689A1/es active
- 1977-12-01 YU YU2837/77A patent/YU41823B/xx unknown
- 1977-12-01 FI FI773640A patent/FI67378C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-12-01 NL NLAANVRAGE7713274,A patent/NL171055C/nl not_active IP Right Cessation
- 1977-12-02 CH CH1480077A patent/CH634062A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-02 RO RO7792287A patent/RO72596A/ro unknown
- 1977-12-02 DD DD7700202373A patent/DD133798A5/xx unknown
- 1977-12-02 SE SE7713722A patent/SE441267B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-02 DK DK538277A patent/DK152494C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-12-02 RO RO7799106A patent/RO78013A/ro unknown
- 1977-12-02 NO NO774126A patent/NO148416C/no unknown
- 1977-12-02 BG BG7737941A patent/BG32269A3/xx unknown
- 1977-12-02 IT IT52051/77A patent/IT1092179B/it active
- 1977-12-02 PT PT67352A patent/PT67352B/pt unknown
- 1977-12-03 EG EG668/77A patent/EG13037A/xx active
- 1977-12-03 JP JP14651877A patent/JPS5382778A/ja active Granted
-
1981
- 1981-11-12 HK HK558/81A patent/HK55881A/xx unknown
-
1982
- 1982-03-19 NL NL8201145A patent/NL8201145A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-03-19 NL NL8201146A patent/NL8201146A/nl not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8201145A (nl) | Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat alsmede werkwijze ter bereiding van daarvoor geschikte verbindingen. | |
| FI67369B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva derivat av 3,4-dehydroprolin | |
| US4192878A (en) | Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids | |
| FI68221C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara deivat av prolin och pipekolinsyra | |
| GB1600461A (en) | Sulphur-containing peptides | |
| GB1589933A (en) | Amino acid derivatives | |
| JPS604815B2 (ja) | プロリン誘導体 | |
| HU183085B (en) | Process for preparing new phenoxy-alkyl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| JPS585910B2 (ja) | 新規なジアルコキシベンズアミド類およびその製法 | |
| US4134991A (en) | Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid | |
| US4282235A (en) | Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids | |
| CA1322074C (en) | Pharmaceutically useful derivatives of thiazolidine-4- carboxylic acid | |
| CS199693B2 (cs) | Způsob výroby derivátů thiazolidin-, thiazana morfolinkarboxylových kyselin | |
| JP6867998B2 (ja) | ガンを処置するのに使用するための置換疎水性ベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物 | |
| CH639370A5 (fr) | Acides mercaptoacylamines halogenes et procede pour leur preparation. | |
| CA1102812A (en) | Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids | |
| US4237129A (en) | Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids | |
| US4237134A (en) | Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids | |
| CA1052788A (fr) | Procede d'obtention de nouveaux acetamides n-substitues et les composes ainsi obtenus | |
| PT862551E (pt) | Derivados do acido benzoilpropionico fluoro-substituidos | |
| SU1634134A3 (ru) | Способ получени 4-оксо-4-(замещенный фенил)-бутеноилсалицилатов Е-конфигурации | |
| KR101096427B1 (ko) | 신규한 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 | |
| HU198928B (en) | Process for producing tetrahydro-beta-carboline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JPH07112978A (ja) | 過酸化脂質が関与する疾患の治療剤および予防剤 | |
| PT99572A (pt) | Processo para a preparacao de novas sulfonamidas e de composicoes farmaceuticas que as contem |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |