CS199693B2

CS199693B2 - Způsob výroby derivátů thiazolidin-, thiazana morfolinkarboxylových kyselin

Info

Publication number: CS199693B2
Application number: CS777853A
Authority: CS
Inventors: Miguel A Ondetti
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1976-12-03
Filing date: 1977-11-28
Publication date: 1980-07-31
Also published as: HU175671B; SU786895A3; BE861454A; ZA777062B; SU795470A3

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových substituovaných derivátů thiazolidin-, thiazan- a morfolinkarboxylových kyselin, zejména způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I

Ί I

RfS-(CH_z)_p-CH-CO~N-CH-COR ' * (() *

ve kterém

R znamená hydroxylovou skupinu, zbytek soli nebo zbytek alkylesteru s 1 až 7 atomy uhlíku,

R2 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,

R3 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 již 7 atomy uhlíku,

Rí znamená alkanoylovou skupinu absahující do 7 atomů uhlíku, benzoylovou skupinu nebo atom vodíku,

X představuje kyslík nebo síru. m má hodnotu 1 nebo 2, n má hodnotu 0, 1 nebo 2 a p má hodnotu 0 nebo 1, s tím, že znamená-11 X kyslík, má m hodnotu 2 a n hodnotu 1, znamená-li X síru, má m hodnotu 1 nebo 2 a n má hodnotu 0, 1 nebo 2, a s tím, že součet m+n musí být roven 2 nebo 3.

Hvězdičkami (*) jsou ve shora uvedeném obecném vzorci označena centra asymetrie.

Sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu obsahují v molekule zbytek nesubstituované nebo alkylsubstituované pěti- či šestičlenné heterocyklické karboxylové kyseliny obsahující jako heteroatomy jeden atom dusíku a jeden atom kyslíku nebo síry, přičemž zbývající' členy kruhu jsou atomy uhlíku, s výhodou zbytek thiazolidin-, thiazan- a morfolinkarboxylové kyseliny. Postranní řetězec navázaný na dusíkový atom heterocyklického kruhu tvoří popřípadě substituovaná merkaptoalkanoylová skupina.

Alkylovými skupinami s 1 až 7 atomy uhlíku ve významu všech shora uvedených symbolů jsou uhlovodíkové zbytký s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako například skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, terc.butylová, pentylová, isopentylová apod. Výhodné jsou alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, zejména 1 nebo 2 atomy uhlíku. Nižšími alkanoylovými skupinami ve významu symbolu R4 jsou acylové zbytky mast199693 ných kyselin obsahujících do 7 atomů uhlíku, jako zbytek acetylový, propionylový, butyrylový apod. Výhodným acylovým zbytkem je zbytek acetylový.

Jednotlivé obecné symboly mají shora uvedené významy v celém textu.

Výhodné jsou ty sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R znamená hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu, Rz představuje atom vodíku nebo methylovou či ethylovou skupinu, zejména atom vodíku, R3 znamená atom vodíku nebo methylovou či ethylovou skupinu, R4 pžředstavuje atom vodíku, ácetylovou nebo benzoylovou skupinu, X představuje síru, m má hodnotu 1 nebo 2, n má hodnotu lap má hodnotu 1.

V souhlase s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I připravují tak, že se sloučenina obecného vzorce II (R^CWAn (CH_z)_aHN—CH-COR (ID ve kterém

R, R2, X, m a n mají shora uvedený význam, o sobě známým způsobem acyluje kyselinou obecného vzorce III •I R3

R4—S—(CHzjp—CH—COOH (III), ve kterém

R3, R4 a p mají shora uvedený význam, načež získaný produkt, v němž R4 znamená alkanoylovou skupinu obsahující do 7 atomů uhlíku nebo benzoylovou skupinu, popřípadě hydrolyzuje za vzniku odpovídající sloučeniny, v níž R4 znamená atom vodíku.

V souhlase s běžným postupem se kyselina obecného vzorce III před reakcí s kyselinou obecného vzorce II účelně aktivuje, jako převedením na smíšený anhydrid, symetrický anhydrid, chlorid kyseliny, aktivovaný ester, působením Woodwardova Činidla, Ν,Ν’-karbonylbisimidazolu, N-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolinu a pod. Pokud R znamená alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, je možno k spojení obou shora uvedených zbytků použít shora popsaný postup nebo jiné známé metody [přehled těchto metod je uveden v knize Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), sv. XV. část 1 a 2 (1974)].

Kyselinu obecného vzorce II lze ovšem acylovat rovněž postupně. Tak například fragment acylačního činidla obecného vzorce III lze nejprve napojit na kyselinu obecného vzorce II, a to napřklad reakcí této kyseliny s halogenacylhalogenidem obecného vzorce lila

R3

Hal—(CH2)p—CH—CO—Hal (Ulaj, ve kterém

Hal znamená atom halogenu, s výhodou atom chloru nebo bromu,

R3 má výše uvedený význam, například s 3-brompropanoylchloridem. Tímto postupem se získá produkt obecného vzorse Illb

H*l -(CH^CH-CO-N—CH-COR (Illb) kde

Hal, R3, R2, R, X, m, n a p mají výše uvedený význam.

Reakcí tohoto meziproduktu s thiolem obecného vzorce R4-SH se pak získá žádaný produkt obecného vzorce I.

Je-li získaným produktem ester (znamená-li například R shora definovanou alkoxyskupinu), je možno tento ester převést na odpovídající volnou karboxylovou kyselinu alkalickou hydrolýzou nebo působením kyseliny trifluoroctové a anisolu. Volnou kyselinu je možno naopak běžným způsobem esterifikovat.

Produkty shora uvedeného obecného vzorce I obsahují alespoň jedno a mohou obsahovat až tři centra asymetrie. Uhlíkové atomy tvořící tato centra asymetrie jsou v obecném vzorci I označeny hvězdičkou.

Sloučeniny podle vynálezu mohou tedy existovat ve formě diastereoisomerů nebo jejich racemických směsí. Všechny zmíněné formy spadají do rozsahu vynálezu. Při shora popsaných syntetických postupech je možno jako výchozí materiál použít racemát nebo některý z enantiomerů. Pokud se k syntéze použije jako výchozí materiál racemát, je možno výsledný produkt rozdělit na stereoisomery běžnými chromatografickými postupy nebo frakční krystalizaci. Výhodnou isomerní formu představuje obecně L-isomer (pokud jde o uhlík aminokyseliny).

Sloučeniny vyrobené podle vynálezu tvoří soli s různými anorganickými a organickými bázemi, kteréžto soli rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Mezi tyto soli náležejí amonné soli, soli s alkalickými kovy, jako soli sodné a draselné (tyto soli jsou výhodné), soli s kovy alkalických zemin, jako soli vápenaté a hořečnaté, soli s organickými bázemi, jako s dicyklohexylaminem, benzathinem, N-methyl-D-glukaminem a hydrabaminem, soli s aminokyselinami, jako s argininem, lysinem apod. Výhodnými solemi jsou netoxické, fyziologicky přijatelné soli, ostatní soli jsou však rovněž užitečné, například k izolaci nebo čištění produktu (jako je tomu například v případě soli s dicyklohexylaminem j.

Výše zmíněné soli se připravují obvyklým způsobem reakcí produktu ve formě volné kyseliny s jedním nebo několika ekvivalenty příslušné báze poskytující žádaný kationt, v rozpouštědle nebo prostředí, v němž je sůl nerozpustná, s následující filtrací, nebo ve vodě s následujícím odstraněním vody lyofilizací. Neutralizací soli nerozpustnou kyselinou, jako iontoměničem v H⁺-cyklu (například s pryskyřicí na bázi polystyrensulfonové kyseliny, jako je Dowex 50 — viz Mikeš, Laboratory Handbook of Chromatographie Methods, Van Nostrand, 1961, str. 256), nebo s vodnou kyselinou, a extrakcí organickým rozpouštědlem, například ethylacetátem, dichlormethanem apod., je možno získat opět volnou kyselinu, kterou je pak možno popřípadě převést na jinou sůl.

Další experimentální detaily jsou uvedeny v příkladech provedení, které představují výhodná provedení a rovněž slouží jako modelové postupy k přípravě dalších sloučenin podle vynálezu.

Sloučeniny podle vynálezu inhibují konverzi dekapeptidu angiotensin I na angiotesin II a jsou proto užitečné k potlačování nebo zmírňování hypertenze způsobené angiotensinem. Účinkem enzymu reninu na angiotensinogen, jímž je pseudoglobulin v krevní plasmě, vzniká angiotensin I, Působením enzymu ACE (angiotensin converting enzyme) se angiotensin I přeměňuje na angiotensin Ií.

Posledně zmíněná sloučenina je aktivní presorickou látkou, která způsobuje různé formy hypertenze u různých druhů savců, například u krys a psů. Sloučeniny podle vynálezu porušují postup angiotensionogen---► (renin)---►

---► angiotensin I---> (ACE---►

---► angiotensin II tím, že inhibují enzym

ACE a potlačují nebo eliminují vznik presorické látky angiotensinu II.

Inhibici enzymu ACE působením sloučenin obecného vzorce I, je možno měřit in vitro na izolovaném enzymu ACE z králičích plic postupem, který popsali Cusham a Cheung [Biochem. Pharmacol., 20, 1637 (1971)], a testem na vyjmutém hladkém svalu [viz E. O’Keefe a spol., Federation Proč. 31, 511 (1972)]. Při těchto testech se sloučeniny podle vynálezu projevují jako silné inhibitory kontraktilní účinnosti angiotensinu .1 a potencují kontraktilní účinnost bradykininu.

Aplikace prostředku obsahujícího sloučeninu obecného vzorce I nebo její fyziologicky snášitelnou sůl, nebo kombinaci několika těchto látek, hypertenzivním savcům, redukuje nebo potlačuje hypertenzi závislou na angiotensinu.

K snižování krevního tlaku je vhodná jednorázová dávka ve výši cca 5 až 1000 mg/kg/ /den, výhodně cca 10 až 500 mg/kg/den, s výhodou rozdělená do 2 až 4 dílčích denních dávek. Jako užitečné vodítko zde slouží modelové pokusy na zvířatech, které popsali

S. L. Engel, T. R. Schaeffer, Μ. H Waugh a B. Rubín, Proč. Soc. Exp. Biol. Med. 143, 483 (1973).

Sloučeniny podle vynálezu se s výhodou podávají orálně, lze je však aplikovat i parenterálně, jako subkutánně, intramuskulárně, intravenózně nebo intraperitoneálně.

Sloučeniny podle vynálezu je možno k snižování krevního tlaku používat ve formě prostředků, jako tablet, kapslí či elixírů pro orální podání, nebo sterilních roztoků či suspenzí pro podání parenterální. Takzvaná „jednotková dávka”, běžně známá z farmaceutické praxe, obsahuje cca 10 až 500 mg sloučeniny nebo směsi sloučenin obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných solí, v kombinaci s fyziologicky přijatelnou nosnou látkou, pojidlem, ochrannou látkou, stabilizátorem, chuťovou přísadou, popřípadě jinou pomocnou látkou. Zmíněné prostředky obsahují takové množství účinné látky, aby se při jejich aplikaci dosáhlo vhodného dávkování ve shora uvedeném rozmezí.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Všechny teploty jsou v příkladech udávány ve °C.

Přikladl

3- (3-Benzoylthiopropanoyl) -4-L-thiazolidinkarboxylová kyselina

K roztoku 6,6 g L-4-thiazolidinkarboxylové kyseliny v 50 ml 1 N hydroxidu sodného se za chlazení v ledu a za energického míchání přidá nejprve 25 ml 2N hydroxidu sodného a pak 8,5 g, 3-brompropionylchloridu. Po 3 hodinách se přidá suspenze 7,5 g thiobenzoové kyseliny a 4,8 g uhličitanu draselného v 50 ml vody. Reakčni směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se zfiltruje, filtrát se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší, zahustí se k suchu a zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití směsi benzenu a kyseliny octové (7: 1) jako elučního činidla. Vyčištěný materiál poskytne po krystalizaci ze směsi ethylacetátu, etheru a hexanu 3-(3-benzoylthiopropanoyl)-4-L-íhiazolidinkarboxylovou kyselinu o teplotě tání 105 až 106°.

Shora získaný produkt se rozpustí ve vodě a k roztoku se přidá ekvivalentní množství roztoku hydroxidu sodného. Lyofilizací vý199693 sledného roztoku se získá příslušná sodná sůl.

Příklad 2

3- (3-Merkaptopropanoyl) -L-4-thiazolidinkarboxylová kyselina

6,7 g 3-(3-benzoylthiopropanoyl)-L-4-thiazolidinkarboxylové kyseliny se rozpustí v argonové atmosféře ve směsi 15 ml vody a

7,5 ml koncentrovaného amoniaku. Po jednohodinovém stání při teplotě místnosti se reakční směs zředí 20 ml vody a zfiltruje se. Filtrát se extrahuje ethylacetátem, pak se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a znovu Se extrahuje ethylacetátem. Tento druhý ethylacetátový extrakt se vysuší a zahustí k suchu. Zbytek tvořený 3- (3-merkaptopropanoyl j -L-4-thiazolidinkarboxylovou kyselinou taje po krystalizaci z ethylacetátu při 110 až 112°.

P ř í k 1 a d 3

3-Acetylthio-2-methylpropanová kyselina

Směs 50 g thiooctové kyseliny a 40,7 g methakrylové kyseliny se 1 hodinu zahřívá na parní lázni a pak se 18 hodin nechá stát při teplotě místnosti. Reakční směs se pak podrobí vakuové destilaci, při níž se odebírá frakce vroucí při 128,5 až 131°/347Pa.

3-Acetylthio-2-methylpropanovou kyselinu lze rovněž izolovat tak, že se reakční směs zředí hexanem a nechá se krystalovat. Produkt taje při 40 až 42°.

P ř í k 1 a d 4

3- (3-Acetylthio-2-methylpropanoyl) -L-4-thiazolidinkarboxylová kyselina

K roztoku 4,2 g L-4-thlazolidinkarboxylové kyseliny ve 30 ml 1 N hydroxidu sodného se za chlazení ve vodě s ledem přidá 5,4 g chloridu 3-acetylthio-2-methylpropanové kyseliny (připraven z 3-acetylthio-2-methylpropanové kyseliny a thionylchloridu, teplota varu 80”) a 15 ml 2 N hydroxidu sodného, eakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se extrahuje etherem, vodná fáze se okyselí a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu, čímž se získá 3-(3-acetylthio-2-methylpropanoyl] — < —4-thiazolidinkarboxylová kyselina, jejíž dicyklohexylamoniová sůl taje po krystalizaci z acetonitrilu při 172 až 186° (slinuje při 130°).

Příklad 5

3- (3-Merkapto-2-methylpropanoýl ] -4-L-thiazolidinkarboxylová kyselina

1,3 g 3-(3-acetylthio-2-methylpropanoyl)-L-4-thiazolidinkarboxylové kyseliny se v ar8 gonové atmosféře rozpustí ve směsi'3 ml vody a 3 ml koncentrovaného amoniaku. Reakční směs se 30 minut míchá pří teplotě místnosti, pak se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a po zahuštění ve vakuu k suchu poskytne 3- (3-merkapto-2-methylpr opanoy 1) -L-4-thiazolidinkarboxylovou kyselinu, jejíž dlcyklohexylamoniová sůl taje po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu při 180 až 188° (slinuje při 170°).

Příklad 6

3- (D-3-Acetylthio-2-methylpropanoyl )-L-thiazolidin-4-karboxylová kyselina

5,1 g dicyklohexylamoniové soli 3-(3-acetylthio-2-methylpropanoyl j -L-thiazolidinkarbéxylové kyseliny se vaří pod zpětným chladičem s 250 ml acetonitrilu. Reakční směs se ochladí, zfiltruje se a krystalický produkt se překrystaluje z isopropanolu. Získají se 2 g dicyklohexylamoniové soli 3- (D-3-acetylthio-2-methylpropanoyl) -L-thiazolidin-4-karboxylové kyseliny o teplotě tání 202 až 204°; [a]_D ²⁴ = —124,5° c = 2, methanol). Sůl se převede na volnou kyselinu roztřepáním mezi 10% vodný roztok kyselého síranu draselného a ethylacetátu. Organická fáze se zahustí k suchu a zbytek se krystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získaný produkt taje při 104 až 105” a má optickou rotaci [a]_D ²⁴ = —203,6° (c = l,0, methanol). Příklad 7

3- (D-3-Merkapto-2-methy lpropanoyl) -L-thlazolidin-4-karboxylová kyselina

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 5 s tím, že se namísto 3-(3-acetylthio-2-methy lpropanoyl) -L-4-thiazolldínkarbaxylové kyseliny· použije 3-(D-3-acetylthio-2-methy lpropanoyl) -L-thiazolidin-4-karboxylová kyselina. Získá se 3-(D-3-mérkapto-2-methylpropanoyl) -L-thiazolidin-4-karboxylová kyselina o teplotě taní 111 až 113°; [_aJ_D24 = —173,7° (c = l,6, methanol). Příklade ¹

4- (3-Acetylthiopropanoyl) -L-l,4-thiazan-5-karboixylová kyselina

6,6 g (0,036 mol) hydrochloridu L-4-thiomorfolin-3-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 150 ml dimethylacetamidu a kroztoku se přidá 5,97 g (0,036 mol) 3-acetylthiopropanoylchloridu, přičemž teplota vystoupí na 28°. K výslednému roztoku se přidá 10,9 g (0,108 mol) N-methylmorfolinu, přičemž teplota vystoupí na 42° a okamžitě se vytvoří bílá sraženina. Směs se 1 hodinu zahřívá na parní lázni, načež se nechá přes noc stát při teplotě místnosti. Odfiltrováním pevného

199893 podílu se získá 9,7 g 4-(3-acetylthiopropanoyl)-L-l,4-thiazan-5-karboxylové kyseliny tající při 202 až 204°.

Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá viskózní zbytek, který se trituruje s vodou a 20% kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučený olejovitý materiál se extrahuje třikrát vždy 150 ml ethylacetátu, extrakty se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Viskózní odparek o hmotnosti 7,5 g stáním krystaluje. Po překrystalování ze směsi acetonu a hexanu taje produkt při 122 až 125°.

Příklad 9

4- (3-Merkaptopropanoyl) -L-l ,4-thiazan-5-karboxylová kyselina

K vodnému amoniaku (13 ml koncentrovaného hydroxidu amonného ve 30 ml vody) se za míchání pod dusíkem během 15 minut přidá 6,8 g (0,024 molj 4-(3-acetylthlopropanoyl) -L-l,4-thiazan-5-karboxylové kyseliny. Při teplotě 5 až 10° rychle vznikne čirý roztok, který se pod dusíkem 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Výsledný roztok se extrahuje 100 ml ethylacetátu a vodná vrstva se silně okyselí 20% kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučený olej se extrahuje třikrát vždy 150 ml ethylacetátu, extrakty se spojí a vysuší se síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se získá 5,6 g částečně krystalického materiálu, který pravděpodobně obsahuje ještě značné množství výchozí látky. 5,6 g tohoto materiálu se tedy ještě další 2 hodiny hydrolyzuje stejným postupem jako výše, za použití roztoku 12 ml koncentrovaného hydroxidu amonného ve 25 ml vody. Reakční roztok se okyselí a vyloučený olejovitý materiál se extrahuje třikrát vždy 150 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 2,7 g (48 %) 4-(3-merkaptopropanoyl)-L-l,4-thiazan-5-karboxylové kyseliny ve formě viskózní látky (po vysušení přes noc při teplotě místnosti za tlaku 133 Pa).

Analýza: pro C8H13NO3S2 vypočteno:

5,95 ·% N, 40,82 % C, -5,56 % H,

27,25 % S,

SH: 100 %;

nalezeno:

6,13 :% N, 40,85 % C, 5,46 % H,

27,38 % S,

SH: 96 %. ‘

Příklad 10

DL-3- (3-Acetylthiopropanoýl) -2-thiazolidinkarboxylová kyselina

K směsí 56 ml vody a 63 ml tetrahydro10 furanu, ochlazené v chladicí lázni tvořené směsí ledu a soli, se přidá 7 g thiazolidin-2-karboxylové kyseliny a 9,1 g hydrogenuhličitanu sodného. Za chlazení v ledu a energického míchání se pak přidá 5 ml β-acetylthiopropanoylchloridu, přičemž se přidáváním pevného hydrogenuhličitanu sodného udržuje pH zhruba na hodnotě 7. Po 1 hodině se směs okyselí 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu k suchu. · Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu, methanolu a kyseliny octové (20 : 2 : : 1} jako elučního činidla.

9,3 g takto vyčištěného materiálu se převede na 13 g dicyklohexylamoniové soli tající při 197 až 198°. Sůl lze znovu převést na volnou kyselinu roztřepáním mezi 0,2 N kyselinou sírovou a ethylacetát. Při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu v systému chloroform-methanol-kyselina octová (12:

: 2 : 1) má produkt R_f 0,47.

Příklad 11

DL-3-(3-Merkaptopropanoyl )--2-thiazolídinkarboxylová kyselina

K směsi 40 ml vody a 35 ml 5% vodného amoniaku se v argonové atmosféře přidá 7 g DL-3-(3-acetylthiopropanoyl)-2-thiazoli* dinkarboxylové kyseliny. Po dvacetiminutovém míchání při teplotě místnosti se směs extrahuje dichlormethanem, vodná vrstva se okyselí a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se promyjí vodou a po vysušení se zahustí ve vakuu k suchu.

Olejovitý zbytek se ve směsi methanolu a etheru převede na dicyklohexylamoniovou sůl tající při 206 až 210° (slinuje při 200°). Výtěžek činí 5,7 g. Sůl je možno znovu převést na volnou kyselinu roztřepáním mezi ethylacetát a 0,3 N kyselinu sírovou. Produkt má při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu v systému ethylacetát-pyridin-methanol-voda (60:20:6:11) R_f 0,37.

Příklad 12

DL-4- (3-Acetylthiopropanoyl) -3-morf olinkaboxylová kyselina

K roztoku 3,9 g 3-morfolinkarboxylové kyseliny ve směsi 50 ml vody a 2,2 g uhličitanu sodného se přidá 3,9 g 3-acetylthiopropanoylchloridu a pH se přidáváním vodného uhličitanu sodného udržuje na hodnotě 8 až 8,2. Po 1,5 hodiny se směs okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a po vysušení se zahustí k suchu. Zbytek se převede v acetonitrilu na dicyklohexylamoniovou sůl. Získá se 5,7 gramu soli tající při 187 až 189°. Tato sůl se převede zpět na volnou kyselinu roztřepá199893 ním mezi 10% roztok kyselého síranu draselného a éthylacetát. Získá se 3,5 g kyseliny tající při 110 až 112°.

Příkladl3

DL-4- (3-Merkaptopropanoyl ] -3-morf olinkarboxylová kyselina

3,4 g thioesteru z příkladu 12 se rozpustí ve směsi 8 ml koncentrovaného amoniaku a 19 ml vody. Směs se nechá 2 hodiny reagovat při teplotě místnosti, načež se okyselí a extrahuje se ethylacetátem.

Organická vrstva se promyje vodou a po vysušení se zahustí ve vakuu k suchu. Získá se 2,7 g žádaného produktu o R_f 0,54 (silikagel, methanol).

Příklad 14

3- (3-Acetylthiopropanoyl) -2-methy 1-4-L-thiazolidinkarboxylová kyselina

K roztoku 1,72 g 2-methyl-4-L-thiazolidinkarboxylové kyseliny a 2,7 g uhličitanu sodného ve 25 ml vody za chlazení v ledu přidá chlorid 3-acetylthiopropanové kyseliny a směs se 2 hodiny intenzívně míchá při teplotě místnosti. Po extrakci ethylacetátem se vodná vrstva okyselí a znovu se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a po zahuštění k suchu poskytne 3-(3-acetylthiopropanoy 1 j -2-methhyl-4-L-thiazolidinkarboxylovou kyselinu tající při 119 až 122°. Příklad 15

3- (3-Merkaptopropanoyl) -2-methyl-4-L-thiazolidinkarboxylová kyselina

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 5 s tím, že se namísto 3-(3-acetylthio-2-methylpropanoyl j -4-L-thiazolidinkarboxylové kyseliny použije 3-(3-acetylthiopr opanol j -2-methy 1-4-L-thiazolidinkarboxylová kyselina. Získá se 3-(3-merkaptopropanoyl ] ⁱ2-methyl-4-L-thiazolidinkarboxylová kyselina tající při 89 až 95°.

Příklad 16

3- (2-Merkaptoacetyl j -4-L-thiazolidinkarboxylová kyselina

Nahradí-li se při práci postupem podle příkladu 1 3-brompropionylchlorld cihloracetylchloridem a postupuje-li se dále jako v příkladu 2, získá se 3-(2-merkaptoacetyl)-4-L-thiazolidinkarboxylová kyselina, tající při 115 až 122°.

Příklad 17

3- (3-Merkaptopropanoyl) -l,3-thlazan-4-karboxylová kyselina

Pracuje se analogicky jako v příkladu 1 s tím, že se namísto 4-L-thiazolidinkarboxylové kyseliny použije l,3-thiazan-4-karboxylová kyselina [Ji Biol. Chem., 607 (1957)].

Získaný produkt, jímž je 3-(3-benzoylthiopropanoyl j -l,3-thiazan-4-karboxylová kyselna, se pak podrobí reakci popsané v příkladu 2. Získá se olejovitá 3-merkaptopropanoyl)-l,3-thiazan-4-karboxylová kyselina o R_f 0,32 (silikagel, benzen-kyselina octová v poměru 7:1).

Analýza: pro C8H13NO3S2 vypočteno:

5,95 % N, 40,83 % C, 5,57 % H,

27,25 % S;

nalezeno’

6,02 ,% N, 40,96 %C, 5,54 % H,

26,94 % S.

Claims

Způsob výroby derivátů.thiazolidin-, thiazan- a morfolinkarboxylových kyselin, obecného vzorce I

X

R-S-(C H₂\CH-CO-N-- CH-COR (f) ve kterém

R znamená hydroxylovou skupinu, zbytek soli nebo zbytek alkylesteru s 1 až 7 atomy uhlíku, ynAlezu

Rž představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,

R3 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,

R4 znamená alkanoylovou skupinu obsahující do 7 atomů uhlíku, benzoylovou skupinu nebo atom vodíku,

X představuje kyslík nebo síru, m má hodnotu 1 nebo 2, n má hodnotu 0, 1 nebo 2 a p má hodnotu 0 nebo 1, s tím, že znamená-li X kyslík, má m hodnotu 2 a n hodnotu 1, znamená-li X síru, má m hodnotu Ί nebo 2 a n má hodnotu Ó, 1 nebo 2, a s tím, že součet m -j- n musí být roven 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II

199893

R3 (RrČHÍoJCHJa ^n~c'h-cor (II) ve kterém

R, R, X, m a n mají shora uvedený význam, acyluje kyselinou obecného vzorce III

R4-S-(CH2)_P—CH-COOH (III), ve kterém

R3, Rj a p mají shora uvedený význam, načež se získaný produkt, v němž R4 znamená alkanoylovou skupinu obsahující do 7 atomů uhlíku nebo benzoylovou skupinu, popřípadě hydrolyzuje za vzniku odpovídající sloučeniny, v níž R4 znamená atom vodíku, a výsledný produkt se popřípadě převede na sůl.