PT99572A - Processo para a preparacao de novas sulfonamidas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents
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Description
Descrição referente à patente de in venção de BOEHRINGER MANNHEIM GMBH, alemã, industrial e comercial, com sede em 6800 Mannheim 31, República Federal, Alemã, (inventores:Dr.rer. nat. Reinhard Heck e Dr.med.Dr.rer. nat. Hans Alois Dresel, residentes na República Federal Alemã), para: "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVAS SULFONAMIDAS11.
DESCRICÃO
A presente invenção refere-se a com posições farmacêuticas que contêm sulfonamidas que possuem a fórmula geral I
na qual os radicais R^ e R2, os quais podem ser iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C.R. 1 1
de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, 0 símbolo A representa uma cadeia alquileno linear ou ramificada contendo entre 1 e 5 átomos de carbono, o símbolo X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C-^-C^) , e o o símbolo Y representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono, ou um grupo aralquilo ou arilo podendo o grupo arilo ser substituído entre uma e três vezes em todas as posições possíveis do anel por átomos de halogéneo ou por grupos tri-fluoro-metilo, alquilo(C^-C^), amino, acil(C^-C^) -amino, di-alquil(C^-C^)-amino ou nitro, desde que A possa significar também valência no caso de Y não representar um grupo arilo, e também seus sais farmacológicamente aceitáveis.
Os radicais R-j^ e R2 representam pre ferencialmente o átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou terc-butilo.
Preferencialmente A representa uma ponte -CH2-; -CH2-CH2-, ou representa um grupo de fórmula CH?
CHo I -ch2-ch-,
I -CH2-C-, ou -(CH2)3 grupo. ch3 preferencialmente o símbolo X representa um átomo de hidrogé nio ou um grupo metilo.
Os grupos aralquilo preferenciais são os grupos benzilo ou fenetilo.
Como grupo arilo preferencial refere-se o grupo fenilo.
Como exemplos de grupos particularmente preferenciais representados pelo símbolo Y refere-se os grupos isopropilo, n-butilo, benzilo ou fenilo os quais podem ser por sua vez substituídos em todas as posições en- * tre 1 e 3 vezes por átomos de fluor ou cloro ou por grupos • metilo, amino, acetil-amino, dimetil-amino ou nitro. 2
As benzeno-sulfonamidas com uma estrutura análoga e que diminua os lípidos aterogénicos encontram-se descritas no pedido de patente europeia EP-A--384279.
Os compostos de grupo hidroxi-fe-nilo de fórmula geral I encontram-se descritos nos pedidos de patentes europeias EP-A-4011, EP-A-255728 E EP-A-523245 como intermediários para a preparação de ácidos fenoxi-al-quil-carboxílicos farmacêuticamente activos sem que haja qualquer referência a efeitos farmacológicos para os intermediários.
Outros documentos isto é, o pedido de patente norte-americana US-A-3737316, e os pedidos de patentes francesas FR-A-2309524 e FR-A-2193216 revelam compos tos da fórmula geral I com uma ligação de valência igual a A sem que haja qualquer referência a um efeito farmacológico.
Os compostos da presente invenção possuem uma forte actividade anti-oxidante. A lipofilicidade deste grupo anti-oxidante provoca uma acumulação desses compostos nas lipoproteínas de baixa densidade aterogénicas (LBD) e proporciona uma protecção eficaz dos componentes sen síveis das LBD contra as espécies oxigenadas reactivas. Este facto origina uma redução substancial do influxo das LBD para o interior das células alveolares macrófagas uma vez que um pré-requisito para absorção patológicamente acrescida de LBD aterogénicas para o interior das células do ateroma reside na sua modificação oxidativa.
Os anti-oxidantes são substâncias que de um modo geral provocam um retardamento considerável nos processos oxidativos num produto que se pretenda proteger. 0 produto(j)é um agente anti-oxidante e um poderoso a-gente anti-aterosclerótico que possui um efeito hipolipémico em diversas espécies de animais e também nos seres humanos. A sua configuração especial é a de um alquil-fenol bloqueado que se acumula nas LBD. Demonstrou-se em experiências com animais que o Probucol bloqueia a modificação oxidativa das LBD na parede arterial e evita directamente a formação do 3 ί
ateroma devido à sua actividade anti-oxidante (D. Steinberg et al.f Amer. J. Cardiol. 57, 16 M (1986)).
dem na fraca absorção da substância e ainda no extremamente longo período de retenção nos tecidos corporais; a excreção do Probucol efectua-se principalmente através das fezes (ver Μ. N. Cayen, Pharmacol. Ther. 29, 157 (1985)).
Além disso os compostos de formula geral I diminuem os lípidos do plasma ao bloquearem a absorção intestinal do colesterol o que origina uma redução da reunião intra-hepática do colesterol livre e diminui a secreção das lipoproteínas dependentes do regime dietético que passam do fígado para o plasma. A inibição da absorção do colesterol é devida à inibição da reacção com acil-co-enzima A-colesterol transferase (ACAT). A ACAT cataliza a es terificação do colesterol nos enterócitos a qual é necessária para envolver o colesterol nas micropartículas do quilo introduzindo-as na circulação sanguínea através da linfa intestinal e pelo dueto torácico.
Estas substâncias são facilmente absorvidas e inibem a esterificação do colesterol livre dependente da ACAT não só nos interócitos mas também nas células do próprio ateroma. Consequentemente essas substâncias evitam a degeneração em células de xantoma provocada pela sobrecarga com ésteres do colesterol.
Os compostos de fórmula geral I são utilizados como preparações farmacêuticas em particular como agentes anti-ateroscleróticos devido ao seu efeito estabilizador sobre as lipoproteínas.
Além disso essas substâncias actuam antibióticamente, em particular anti-bacteriana, anti-infla-matória citoprotectora e também anti-asmáticamente. Contudo também podem ser utilizados como inibidores da peroxidação lipídica dependente da reperfusão e como estabilizadores do "factor tensio-activo do pulmão".
A preparação de compostos de fór-] mula geral I processa-se fazendo reagir uma amina de fórmula • geral II 4 na qual os símbolos R1# R2, A e X possuem as significações definidas antes, com cloretos de ácidos sulfónicos que possuem a fórmula geral III na qual
Houben-Weyl, Vol. 9, p. 613) O símbolo Y possui também as significações definidas antes. Esta reacção efectua-se normalmente à temperatura ambiente num solvente quimicamente inerte tal como o CI^C^/ o tolue-no ou semelhantes, de preferência em presença de um reagente que se ligue aos ácidos tal como, por exemplo, a piridina, a trietil-amina (por exemplo, em conformidade com F. Muth em
-A-NH + Élj x
j v.g. piridina Cl-S-Y -> I
II
III
Em alternativa as sulfonamidas que também são substituídas no grupo sulfona podem ser alquiladas com haletos de aralquilo adequadamente substituídos para proporcionar compostos que possuem a fórmula geral I.
No caso de os compostos obtidos por este processo possuírem a fórmula geral I mas não representa rem o produto final, é possível introduzir adicionalmente o radical X (por exemplo, o grupo CH3) no átomo de azoto da sulfonamida, se desejado utilizando haletos de alquilo (por exemplo, o iodeto de metilo).
As substâncias de partida necessárias de fórmulas gerais II e III são normalmente conhecidas de literatura ou podem ser preparadas de forma análoga recorrendo aos métodos habituais (para informação pormenorizada veja-se os exemplos).
Se os produtos de reacção individuais não forem produzidos com uma pureza suficiente esses 5
produtos impuros podem ser purificados por cristalização ou por cromatografia em coluna.
Constituem também um objectivo da presente invenção as novas sulfonamidas de fórmula geral I'.
em que os radicais R1 e R2 representam individualmente um grupo terc-butilo, o símbolo A representa uma cadeia alquileno linear possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono ou representa o grupo de fórmula ÇH3 -ch2-ch- o símbolo X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^C^ o símbolo Y representa um grupo aralquilo ou arilo, podendo o grupo arilo ser substituído entre uma e três vezes em todas as posições possíveis do anel por átomos de halogéneo ou por grupos trifluor-metilo, alquilo-(C1-C4), amino, acil--(C^-C^)-amino, dialquilo-(C1~C4)-amino ou nitro, e também os seus sais farmacológicamente aceitáveis.
Os compostos preferenciais de fórmula geral I' são; 4-cloro-benzeno-sulfo-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi)-fe-netil-amida (exemplo ld) 4-cloro-benzeno-sulfo-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi)-ben zil-amida (exemplo 2) N-metil-4-cloro-benzeno-sulfo-(3,5-di-terc-butil-4-hi-droxi)-benzil-amida (exemplo 3) 6
Benzil-sulfo-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi)-benzil-amida (exemplo 5,6) 2,4,6-tris-isopropil-benzeno-sulfo-(3,5-di-terc-butil--4-hidroxi)benzil-amida (exemplo 5,10) 2-[benzil-sulfo-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi)]-fenetil--amida (exemplo 5,13) 2-[2,4,6-tris-isopropil-benzeno-sulfo-(3,5-di-terc-bu-til-4-hidroxi)]fenetil-amida (exemplo 5,17) 2- [3-trifluoro-metil-benzeno-sulfo-(3,5-di-terc-butil--4-hidroxi)]-fenetil-amida (exemplo 5,18) 3- [2,4,6-tris-isopropil-benzeno-sulfo-(3,5-di-terc-bu-til-4-hidroxi)]fenil-amida (exemplo 5,25) 4- fluor-benzeno-sulfo-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi)-ben zil-amida (exemplo 5,27) 2-[4-fluoro-benzeno-sulfo-(3,5-di-terc-butil-4-hidro-xi)-fenetil-amida (exemplo 5,28) 2-[benzil-sulfo-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi)]-fenil--propil-amida (exemplo 5,32) 2-[(4-cloro-benzeno)-sulfo-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi)]-fenil-propil-amida (exemplo 5,37).
Os compostos de fórmula geral I podem reagir com as bases correspondentes para proporcionar sais com bases orgânicas ou inorgânicas fisiológicamente toleradas tais como, por exemplo, o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, o hidróxido de cálcio, o hidróxido de amónio, o metil-glucamina, a morfolina, a trietil-amina ou a etanol-amina. Também é possível utilizar misturas de compostos ácidos com um carbonato ou com um hidrogeno-carbonato de um metal alcalino adequado.
Para a preparação de composições farmacêuticas mistura-se os compostos de fórmula geral I, por um processo habitual, com veículos farmacêuticos adequados incorporando eventualmente agentes aromatizantes e agentes corantes, assumindo a forma de pastilhas ou de pastilhas revestidas sendo ainda possível preparar suspensões ou soluções aquosas ou oleosas utilizando,por exemplo, azeite e adi cionando eventualmente os correspondentes agentes adjuvantes. 7
As substâncias de fórmula geral I podem ser administradas no estado líquido ou no estado sólido, por via oral ou por via parenteral. Como meio de in-jecção utiliza-se preferencialmente a água contendo agentes estabilizadores, agentes solubilizadores e/ou agentes tampão normalmente utilizados nas soluções injectáveis. Como exemplos desses aditivos refere-se o tampão tartrato ou o tampão borato, o etanol, o dimetil-sulfóxido, os agentes complexan-tes (tais como o ácido etileno-diamina-tetra-acético), os polímeros de elevado peso molecular (tais como o óxido de polietileno no estado líquido) para regular a viscosidade, ou ainda derivados polietilénicos de anidridos de sorbitol.
Como exemplos de veículos sólidos refere-se o amido, a lactose, o manitol, a metil-celulose, o talco, o ácido sílicico altamente dispersado, os ácidos gordos de elevado peso molecular (tais como o ácido esteárico) a gelatina, a gelose, o fosfato de cálcio, o estearato de magnésio, as gorduras de origem animal e de origem vegetal ou os polímeros no estado sólido de elevado peso molecular (tais como os polietileno-glicóis). As preparações adequadas para administração oral podem conter, se desejado, agentes aromatizantes e agentes edulcorantes artificiais. 0 regime de dosagem administrado de pende da idade, da saúde e do peso do paciente, da gravidade da doença, do tipo de outros tratamentos que eventualmente possam estar a ser efectuados ao mesmo tempo, da frequência dos tratamentos e do tipo de efeito desejado. Uma dose diária de composto activo estará normalmente compreendida entre 0,1 e 10 mg/kg de massa corporal.
No âmbito da presente invenção os compostos preferenciais, para além dos compostos da fórmula geral I referidos nos exemplos são os seguintes: N-metil-4-cloro-benzeno-sulfo-(3,5-di-terc-butil-4-hi-droxi)fenetil-amida N-metil-4-fluor-benzeno-sulfo-(3,5-di-terc-butil-4-hi-droxi)fenetil-amida N-metil-4-cloro-benzeno-sulfo-(3,5-di-terc-butil-4-hi-droxi)fenil-propil-amida 8 %
EXEMPLO 1 a) Cloreto de 4-hidroxi-3,5-di-terc-butil-benzilo Dissolveu-se 52,8g (0,256 mol) de 2,6-di-terc-butil-fe-nol em 200 ml de n-heptano e adicionou-se 250 ml de uma solução de formalina a 37% e 500 ml de ácido clorídrico aquoso concentrado, e depois purificou-se com azoto e agitou-se durante 8 horas à temperatura de refluxo. Após o arrefecimento separou-se a fase orgânica, extraiu-se a fase aquosa com n-heptano e lavou-se com água as fases de heptano combinadas. Após a secagem com Na2~ S04 evaporou-se no vácuo e processou-se ainda o resíduo como produto impuro.
Produção: práticamente quantitativa (produto impuro).
Lit.: Neureither, 3. Org. Chem. 28, 3486 (1963). b) Cloreto de 4-hidroxi-3,5-di-terc-butil-benzilo Preparou-se uma solução de 104,5 g (0,41 mol) de clore to de 4-hidroxi-3,5-di-terc-butil-benzilo e de 155 ml de etanol e adicionou-se, gota a gota, durante 1 hora, a uma temperatura compreendida entre 80 e 85 sc, a uma mistura quente constituída por 38,4 g (0,71 mol) de cianeto de sódio por 50 ml de água e por 72 ml de etanol. Depois manteve-se durante mais 3 horas à temperatura de refluxo, arrefeceu-se e removeu-se por aspiração uma substância inorgânica. Evaporou-se a fase líqui da, adicionou-se a água ao resíduo de evaporação e extraiu-se com éter. Submeteu-se a fase etérea a secagem (Na2S04), evaporou-se e deixou-se cristalizar por adição de ligroina.
Produção: 61,1 g (61% do valor teórico); ponto de fusão: 109-1102C, por analogia com Fuson e Rabjohn. Org. Synth. , Vol. 25., 66. c) 3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenetil-amina Misturou-se numa autoclave, sob agitação, uma quantidade de 10 g de níquel de Raney e uma quantidade de 100 ml de amónia líquida e adicionou-se a uma mistura de 30 g (0,12 mol) de cianeto de 3,5-di-terc-butil-4-hidroxi--benzilo em 400 ml de metanol sob arrefecimento intenso 9
e depois hidrogenou-se em atmosfera de hidrogénio à tem peratura de 802C e à pressão de 140 bar durante 16 horas. Depois de se ter aberto a autoclave filtrou-se o catalisador e removeu-se o solvente do produto impuro no vácuo. Preparou-se nova dispersão do resíduo numa mistura de éter/água, separou-se a fase etérea e secou--se sobre MgS04. Após nova evaporação obteve-se cristais cerosos de cor verde.
Produção: quantitativa (produto impuro) d) 4-cloro-benzeno-sulfo-(3.5-di-terc-butil-4-hidroxi)-fe-
netil-amina IA
Preparou-se uma solução de 2,1 g (10 mmol) de sulfoclo-reto de 4-cloro-benzeno em 10 ml de dicloro-metano e adicionou-se gota a gota, â temperatura ambiente, a uma solução de 2,49 g (10 mmol) da amina obtida no passo c) em 30 ml de dicloro-metano e 0,81 ml (10 mmol) de piridina. Depois de se ter agitado durante 12 horas à temperatura ambiente verteu-se em HC1 IN, separou-se a fase orgânica, lavou-se e secou-se com Na2S04. Após a remoção do solvente no vácuo purificou-se o resíduo por filtração sobre gel de sílica utilizando como solvente da fase móvel uma mistura de hexano/acetato de etilo (3:1). Após a evaporação do produto assim obtido deixou-se recristalizar a partir de ciclo-hexano. Obteve--se uma quantidade de 1,4 g de cristais incolores cujo ponto de fusão é de 122-233C. EXEMPLO 2 4-cloro-benzeno-sulfo-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi)--benzil-amida Ib
Preparou-se uma solução de l,55g (8 mmol) de sulfoclo-reto de 4-cloro-benzeno em 10 ml de dicloro-metano e adicionou-se gota a gota, à temperatura ambiente, a uma mistura de 1,9 g (8 mmol) de 3,5-di-terc-butil-4-hidro-xi-benzil-amina (preparado por um processo análogo ao descrito por: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie Vol. 11/1, p 502, a partir de 3,5-di-terc-butil--4-hidroxi-benzaldóxima) e de 0,63 ml (8 mmol) de piridina em 20 ml de di-clorometano. Depois de se ter 10
agitado durante 24 horas à temperatura ambiente verteu--se em HC1 IN, separou-se a fase orgânica, secou-se com Na2SC>4 e removeu-se o solvente no vácuo. 0 produto impuro assim obtido recristalizou a partir de tolueno para proporcionar uma quantidade de 1,3 g de cristais incolores cujo ponto de fusão é de 119-2120. EXEMPLO 3 N-metil-4-cloro-benzeno-sulfo-(3,5-di-terc-butil-4--hidroxi);-benzi1-amida Ic (X = CH3)
Adicionou-se uma quantidade de 1,5 g (4 mmol) de 4-clo-ro-benzeno-sulfo-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi)benzil--amida Ib a uma suspensão de 0,1 g (4 mmol) de hidreto de sódio em 10 ml de THF. Depois de se ter agitado durante 30 minutos adicionou-se gota a gota uma quantidade de 0,31 ml (5 mmol) de iodeto de metilo e agitou-se durante 3 horas à temperatura ambiente. Depois verteu--se em HC1 IN, e extraiu-se a substância orgânica com éter. Após a secagem e a evaporação do extracto etéreo obteve-se um produto impuro oleoso que foi purificado recorrendo a uma coluna de pressão média (gel de sílica; solvente da fase móvel: mistura de heptano/ /acetato de etilo 9:1). Após a remoção do solvente o produto solidificou para proporcionar os cristais tendo-se obtido uma quantidade de 0,35 g de cristais amarelos cujo ponto de fusão é de 140-432c. EXEMPLO 4 a) 3-(3.5-di-terc-butil-4-hidroxi^ fenil-nropil-amina
Misturou-se numa autoclave sob agitação uma quantidade de 10 g de níquel de Raney e 100 ml de amónia líquida e adicionou-se esta mistura a 77,8 g (0,3 mol) 3-(3,5-di--terc-butil-4-hidroxi)fenil-propionitrilo (produzido em conformidade com: DOS 2 240 609 (1972) , da empresa HOECHST) em 500 ml de metanol sob arrefecimento intenso e depois hidrogenou-se em atmosfera de hidrogénio â tem peratura de 80sc e à pressão de 140 bar durante 16 horas. Após a abertura da autoclave filtrou-se o catalisador e removeu-se o solvente do produto impuro no vácuo. Preparou-se nova dispersão do resíduo numa mis- ll
tura de éter/ãgua, separou-se a fase etérea e secou-se sobre MgSO^. Após nova evaporação obteve-se uma massa semi-sólida que lentamente foi solidificando para proporcionar 70,2 g de cristais esverdeados (produto impuro) . b) 4-cloro-benzeno-sulfo-3-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi)-fenil-propil-amida Id
Adicionou-se inicialmente 2,04 ml (15 mmol) de trietil -amina a uma suspensão de 3,95 g (15 mmol) da amina o-btida no passo a) em 50 ml de tolueno e depois adicionou-se uma solução de 3,2 g (15 mmol) de sulfoclo-reto de 4-cloro-benzeno em 10 ml de tolueno, â temperatura ambiente. Depois de se ter agitado durante 12 horas à temperatura ambiente adicionou-se 50 ml de gelo/água, separou-se a fase orgânica, secou-se e removeu-se o solvente no vácuo. Purificou-se o produto im puro por filtração sobre o gel de sílica (utilizando co mo solvente da fase móvel uma mistura de hexano/acetato de etilo 1:1) para proporcionar 1,9 g de cristais acastanhados cujo ponto de fusão é de 152sc. EXEMPLO 5 É possível obter os compostos adiante indicados por um processo análogo ao utilizado para a preparação dos compostos referidos nos exemplos 1, 2, 3, ou 4 (ver qua dro)
I I " TERC.-BUTIL0
X - H 12
J
QUADRO 1
Exemplo Y A p.f. [BC] 5,1 h3c-(ch2)3- valência 115-18 5,2 (ch3)2ch- valência 160-61 5,3 {3 'c“2' valência 123-24 5,4 H30(CH2)3- -ch2- 74-75 5,5 (CH3)2CH- -qh2- 114-15 5,6 -ch2- 118-19 5,7 °2n-(> -CH2- 144-45 5,8 h2n-<^3~ -ch2- óleo 5,9 h3coc-n- -ch2- 174-76 5,10 -ch2- 145-46 5,11 H3C-(CH2)3- -ch2-ch2- 109-10 13
Quadro 1 continuação
Exemplo Y A p.f. [~ C] 5,12 (ch3)2ch- -ch2-ch2- 81-82 5,13 -ch2-ch2- 163-64 5,14 °2N-o ch2-ch2- 147-48 5,15 v-O -ch2-ch2- óleo 5,16 h3coc-n-^~^~ -ch2-ch2- 172-78 5,17 -ch2-ch2- 159-60 5,18 -ch2-ch2- 94-95 5,19 -i H3C-(CH2)3- -(CH2)3- Óleo 5,20 (CH3)2CH- -(CH2)3- óleo 5,21 {}-ch2- -<CH2> 3- óleo 5,22 -<CH2>3- óleo 14
Quadro 1 continuação
J
Exemplo I A p.f. [-C] 5,23 h2-0- -(ch2)3- 122 5,24 H-5COC-N- (f 3 H \J -(CH2)3- 164 5,25 -(ch2)3- 144 5,26 h3c- (TV. -(ch2)3- 129-30 5,27 O" -ch2- 131-32 5,28 O -ch2-ch2- 118-20 5,29 f\CH3 II CHU 1 121-22 5,30 n-Butil- -CH2-CH- 126 5,31 i-Propil- 11 113-21 5,32 Benzil- 11 147-48 5,33 f}-N02 ir 139-40 15
Quadro 1 continuação
J
Exemplo Y A p.f. [QC] 5,34 O*'™2 11 149-51 5,35 -N-COCH3 H 1! 92-93 5,36 o-< 11 128-29 5,37 0-ci If 139-40 5,38 n-Butil- -CH2-(CH3)2C- 90-91 5,39 Benzil- II 143-44 5,40 -no2 II 180-81 5,41 -nh2 0 II 147-48 5,42 ___ j r \ -N-C-CH3 A II 195-98 5,43 II 177-79 5,44 0- 11 168-70 16
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕES - lã - Processo para a preparação de um composto de fórmula geral 1'A I A-N-S02-Y I* na qual os radicais R^ e R2 representam individualmente um grupo terc-butilo, 0 símbolo A representa um grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono ou um grupo de fórmula -CH2-CH-o símbolo X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C1~C4), e o símbolo Y representa um grupo aralquilo ou arilo, podendo o resíduo arilo ser substituído entre uma e três vezes em to das as posições possíveis do anel por átomos de halogéneo ou por grupos trifluoro-metilo, alquilo(C1~C4), amino, acil(C1~ -C4)amino, dialquil(C^-C4)amino ou nitro, e, dos seus sais farmacologicamente aceitáveis, caracterizado pelo facto de a) se fazer reagir uma amina de fórmula geral II17na qual os símbolos R.^, R2, A e X possuem as significações anteriormente definidas, na presença de um agente de ligação ácido, com um sulfocloreto que possui a fórmula III 0 II CI-S-Y III II 0no qual o símbolo Y possui as significações anteriormen te definidas ou em alternativa b) no caso de o símbolo A representar um grupo alquileno, faz-se reagir uma sulfonamida de fórmula geral IV X I HN-S02-Y IV na qual os símbolos X e Y possuem as significações defi nidas antes, por um processo conhecido, com um haloge-neto de aralquilo possuindo a fórmula geral V.V na qual os radicais e R2 possuem as significações de finidas antes, o símbolo A representa um grupo alquilo e o símbolo Hal representa um átomo de halogéneo, e no caso de o símbolo X representar o átomo de hidrogé nio, se converterem os compostos assim obtidos, por um processo habitual, noutros compostos nos quais o símbolo X representa um grupo alquilo e, se desejado, se converter também os compostos obtidos nos seus sais far macologicamente aceitáveis. 18- 2ã - Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado pelo facto de se obterem os compostos seguintes: 4-cloro-benzeno-sulfo-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi)-fe-netil-amida 4-cloro-benzeno-sulfo-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi)-ben zil-amida N-metil-cloro-benzeno-sulfo-(3,5-di-terc-butil-4-hidro-xi)-benzil-amida benzil-sulfo-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi)-benzil-amida 2,4,6-tris-isopropil-benzeno-sulfo-(3,5-di-terc-butil--4-hidroxi)-benzil-amida 2-[benzil-sulfo-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi)]fenetil--amida 2-[2,4,6-tris-isopropil-benzeno-sulfo-(3,5-di-terc-bu-til-4-hidroxi)]fenetil-amida 2- [3-trifluoro-metil-benzeno-sulfo-(3,5-di-terc-butil--4-hidroxi)]fenetil-amida 3- [2,4,6-tris-isopropil-benzeno-sulfo-(3,5-di-terc-bu-til-4-hidroxi)]fenil-amida 4- fluoro-benzeno-sulfo-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi)-benzil-amida 2-[4-fluoro-benzeno-sulfo-(3,5-di-terc-butil-4-hidro-xi)]fenetil-amida 2-[benzil-sulfo-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi)]fenil--propil-amida 2-[(4-cloro-benzeno)-sulfo-(3,5-di-terc-butil-4-hidro-xi)]fenil-propil-amida. 19 * A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente alemão apresentado em 22 de Novembro de 1990, sob o na. P 40 37 174.3. Lisboa, 21 de Novembro de 1991. 0 LWíliii íiil OJSTI&Llí. 2Í-1 àaÁir.'—:. - - -i20
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