HUT68277A - Medicaments containing sulphonamides, novel sulphonamides and process for producing them - Google Patents

Medicaments containing sulphonamides, novel sulphonamides and process for producing them Download PDF

Info

Publication number
HUT68277A
HUT68277A HU9301498A HU149893A HUT68277A HU T68277 A HUT68277 A HU T68277A HU 9301498 A HU9301498 A HU 9301498A HU 149893 A HU149893 A HU 149893A HU T68277 A HUT68277 A HU T68277A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
tert
butyl
hydroxy
alkyl
formula
Prior art date
Application number
HU9301498A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9301498D0 (en
Inventor
Reinhard Heck
Hans Alois Dresel
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of HU9301498D0 publication Critical patent/HU9301498D0/hu
Publication of HUT68277A publication Critical patent/HUT68277A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/04—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/17—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/40—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A találmány olyan gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként az (I) általános képletű szulfonamidokat, valamint azok gyógyszerészetileg elfogadható sóit tartalmazzák. Az (I) általános képletben
R^ és R2 jelentése azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos egyenesláncú vagy elágazó láncú alkilcsoport,
A jelentése 1-5 szénatomos egyenesláncú vagy elágazó láncú alkiléncsoport,
X jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
Y jelentése 1-5 szénatomos egyenesláncú vagy elágazó láncú alkilcsoport, aralkilcsoport vagy arilcsoport, mimellett az árucsoport egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan a gyűrű bármely lehetséges helyzetében szubsztituálva lehet halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, aminocsoporttal, 1-4 szénatomos acil-amino-csoporttal, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal vagy nitrocsoporttal, azzal a megkötéssel, hogy A jelentése vegyértékvonal is lehet, ha Y jelentése árucsoporttól eltérő.
R4 és R2 jelentése előnyösen hidrogénatom, metilcsoport vagy terc-butil-csoport.
Az A szubsztituens jelentése hídként előnyösen -CH2~; -CH2-CH2-, vagy -CH2~CH(CH3)-, valamint -CH2-C(CH3)2- képletű csoport.
X jelentése előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport.
Az aralkilcsoport jelentése előnyösen benzilcsoport vagy • · · • · · • · · · • · · · · · · fenetilcsoport.
Az arilcsoport előnyösen fenilcsoportot jelent.
Az Y szubsztituens jelentése különösen előnyösen izopropilcsoport, n-butil-csoport, benzilcsoport vagy fenilcsoport, mimellett a fenilrész minden helyzetben egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituálva lehet fluoratommal, klóratommal, metilcsoporttal, aminocsoporttal, acetil-amino-csoporttal, dimetil-amino-csoporttal vagy nitrocsoporttal.
Az EP-A-384 279 számú európai közrebocsátási irat olyan szerkezetileg analóg benzolszulfonamidokat ismertet, amelyek csökkentik az atherogén lipidek mennyiségét.
Az EP-A-4011, EP-A-255 728 és az EP-A-325 245 számú európai szabadalmi bejelentésekben (I) általános képletű hidroxi-fenil-vegyületeket ismertetnek farmakolgóiailag hatásos fenoxi-alkil-karbonsavak előállításának köztitermékeként, anélkül, hogy azok saját farmakológiai hatását megadnák.
Más dokumentumokban, így például az US-A-3 737 316 számú amerikai egyesült államokbeli és az FR-A-2 309 524, valamint FR-A-2 193 216 számú franciaországi szabadalmi bejelentésekben olyan (I) általános képletű vegyületeket ismertetnek, amelyekben A jelentése vegyértékvonal, anélkül azonban, hogy közölnék a farmakológiai hatást.
A találmány szerinti vegyületek erős antioxidáns aktivitással rendelkeznek. Ezen antioxidáns csoport lipofil tulajdonsága azt idézi elő, hogy a vegyületek feldúsulnak az atherogén low-density lipoprotein (LDL) frakcióban (a kis sűrűségű lipoproteinekben), és az LDL érzékeny alkotórészeit hatékonyan • ·
védik a reaktív oxigénspecieszekkel szemben. Ezzel azonban az LDL-influx a makrofagocita habsejtekben egyértelműen lefékeződik; mivel az athoregén LDL patologikusán megnövekedett felvétele az atheromasejtekben annak oxidatív módosulását feltételezi .
Az antioxidánsok olyan anyagok, amelyek - általánosan tekintve - a védeni kívánt termékben jelentékenyen késleltetik az oxidatív folyamatokat. Hatékony antiatheroszklerotikus antioxidáns a Probucol(R), melynek hipolipidémiás hatása van különböző állatfajoknál és embernél. Ez egy szférikusán gátolt alkil-fenol, amely az LDL-ben akkumulálódik. Állatkísérletben kimutatták, hogy a Probucol blokkolja az artériafalban az LDL oxidatív átalakulását, és az atheromaképződést közvetlenül gátolja antioxidáns aktivitása alapján [D. Steinberg et al., Amer. J. Cardiol. 57, 16 M (1986)].
A Probucolhátrányai abban állnak, hogy az anyag reszorpciója csekély, valamint rendkívül hosszú ideig tartózkodik a testszövetekben; a Probucol főleg a széklettel választódik ki [vő. M.N. Cayen, Pharmacol. Ther. 29, 157 (1985)].
Továbbá az (I) általános képletű vegyületek úgy csökkentik a plazmalipidek mennyiségét, hogy blokkolják az intesztinális koleszterinreszorpciót, ennek következtében redukálják a szabad koleszterin intrahepatikus poolját és ennek megfelelően csökkentik a tápláléktól függő lipoproteineknek a májból a plazmába való szekrécióját. A koleszterinreszorpció inhibíciója az Acil-koenzim A: - koleszterintranszferáz (ACAT) reakció gátlásán alapul. Az enterocitákban az ACAT katalizálja a koleszterin észterezé sét, ami ahhoz szükséges, hogy a koleszterint a chylomicronok beburkolják, és a koleszterin a bélnyiroknedveken és a ductus thoracicuson át a vérkeringésbe jusson.
Az anyagok jó reszorpcióval rendelkeznek, és a szabad koleszterin ACAT-tól függő észterezését nemcsak az enterocitákban, hanem magukban az atheroma sejtjeiben is gátolják. Ezáltal megakadályozzák azok habsejtes degenerációját, ami a koleszterinészterrel való túltelítettség következtében lépne fel.
Az (I) általános képletű vegyületek a lipoproteinekre gyakorolt stabilizáló hatásuk alapján gyógyszerekként, különösen antiatheroszklerotikumokként alkalmazhatók.
Ezen felül antibiotikusan - különösen antibakteriálisan hatnak, és gyulladásgátló, sejtvédő, valamint asztmaellenes hatásuk van. Alkalmazhatók azonban a reperfúziófüggő lipidperoxidáció inhibitoraiként is, továbbá a lung surfactant factor stabilizátoraiként is.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására úgy járunk el, hogy valamely (II) általános képletű amint, melyben Rlf R2, A és X jelentése a fenti, reagáltatunk egy (III) általános képletű szulfonsavkloriddal, amelyben Y jelentése ugyancsak a fentiekben megadott. Ezt a reakciót - amelyet az 1. reakcióvázlat szemléltet - többnyire szobahőmérsékleten, kémiailag inért oldószerben úgymint CH2Cl2-ben, toluolban vagy hasonlókban, előnyösen savkötő reagens, így pl. piridin, trietil-amin jelenlétében végezzük (pl. a Houben-Weyl, 9. köt. 613. o., F. Muth által kidolgozott eljárással analóg módon).
Alternatív módon az (I) általános képletű vegyületeket • ♦ · · ·* ··· • ··· 9 «· , — 6 - ···· ···* ··.. *..* úgy is előállíthatjuk, hogy a szulfoncsoporton szubsztituált szulfamidokat alkalmasan szubsztituált aralkil-halogenidekkel alkilezünk.
Ha az így nyert (I) általános képletű vegyületek még nem a végtermékek, a szulfonamid-nitrogénatomon adott esetben alkil -halogenidekkel (pl. metil-jodiddal) pótlólag bevihetjük az X szubsztituenst (pl. (^-csoportot) .
A szükséges (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagok többnyire ismertek az irodalomból, illetve szokásos eljárásokkal analóg módon előállíthatók (részletezést a példák tartalmaznak).
Ha az egyes reakciótermékek nem kielégítő tisztaságban keletkeznek, a nyersterméket kristályosítással vagy oszlopkromatográfiával tisztíthatjuk.
Ugyancsak a találmány tárgyát képezik az (I') általános képletű új szulfonamidok, valamint azok gyógyszerészetileg elfogadható sóik. Az (I') általános képletben
R-j_ és R2 jelentése terc-butil-csoport,
A jelentése 1-5 szénatomos egyenesláncú alkiléncsoport vagy a -CH2-CH(CH3)- képletű csoport,
X jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
Y jelentése aralkilcsoport vagy arilcsoport, mimellett az arilcsoport egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan a gyűrű bármely lehetséges helyzetében szubsztituálva lehet halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, aminocsoporttal, 1-4 szénatomos acil-amino-csoport·· *··· ·· • · « a Λ......
» *·♦··♦
- 7 “ ···· ··· ···· ·« >β< tál, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal vagy nitrocsoporttal.
Különösen előnyösek a következő (I') általános képletű vegyületek:
4-klór-benzolszulfo-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi]-fenetil-amid (l.d példa)
4-klór-benzolszulfo-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi]-benzil-amid (2. példa)
N-metil-4-klőr-benzolszulfo-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi]-benzil-amid (3. példa) benzilszulfo-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi]-benzil-amid (5.6. példa)
2,4,6-trisz(izopropil)-benzolszulfo-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi]-benzil-amid (5.10 példa)
2-{benzilszulfo-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi]}-fene- til-amid (5.13 példa)
2-{2,4,6-trisz(izopropil)-benzolszulfo-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi]}-fenetil-amid (5.17 példa)
2- {3-(trifluor-metil)-benzolszulfo-[3,5-di(terc-butil)-4-
-hidroxi]}-fenetil-amid (5.18 példa)
3- {2,4,6-trisz(izopropil)-benzolszulfo-[3,5-di(terc-butil)-
-4-hidroxi]}-fenil-propil-amid (5.25 példa)
4- fluor-benzolszulfo-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi]-benzil-
-amid (5.27 példa)
2-{4-fluor-benzolszulfo-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi]}-fenetil-amid (5.28 példa) ···· • ·
- 8 2-{benzilszulfo-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi]}-fenil-propil-amid (5.32 példa)
2-{(4-klór-benzol)-szulfo-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi]}-fenil-propil-amid (5.37 példa).
Fizológiailag elviselhető szerves vagy szervetlen bázisokkal képzett sók, igy például nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, kalcium-hidroxiddal, ammónium-hidroxiddal, metil-glutaminnal, morfolinnal, trietil-aminnal vagy etanol-aminnal alkotott sók előállítására az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő bázisokkal reagáltathatjuk. Ugyancsak számításba jöhetnek a savas vegyületeknek alkalmas alkáli-karbonáttal , illetve alkáli-hidrogénkarbonáttal készített elegyei is.
Gyógyszerek előállítására az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon elegyíthetjük alkalmas gyógyszerészeti hordozóanyagokkal, aroma-, íz- és színezőanyagokkal, és például tablettákká vagy drazsékká formázhatjuk, vagy megfelelő segédanyagok hozzáadásával vízben vagy olajban, így pl. olívaolajban szuszpendálhatjuk vagy oldhatjuk azokat.
Az (I) általános képletű anyagok folyékony vagy szilárd alakban orálisan és parenterálisan alkalmazhatók. Injekciós médiumként előnyösen víz kerül felhasználásra, mely az injekciós oldatoknál szokásos stabilizáló anyagot, oldást segítőt és/vagy puffért tartalmaz. Ilyen adalékanyag pl. a tartarátvagy borát-puffér, az etanol, dimetil-szulfoxid, komplexképzők (mint az etilén-diamin-tetraecetsav), nagy molekulájú polimerek (mint a folyékony polietilén-oxid) viszkozitás szabályozásra vagy szorbit-anhidridek polietilén származékai.
· *··< ·« ·· · • · · ······ ·«·· · ·· · • · · · · · ···· ··· ···· ·· ···
Szilárd vivőanyagok pl. keményítő, laktóz, mannit, metil-cellulóz, talkum, nagy diszperzitású kovasav, nagy molekulájú zsírsavak (mint a sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, állati és növényi zsírok vagy szilárd nagy molekulájú polimerek, (mint a polietilén-glikolok). Orális felhasználásra alkalmas készítmények kívánt esetben tartalmazhatnak íz- és édesítő anyagokat.
Az adagolt dózis függ a beteg korától, egészségi állapotától és súlyától, a betegség mértékétől, az egyidejűleg adott esetben végzett további kezelésektől, a kezelések gyakoriságától és a kívánt hatás fajtájától. Szokás szerint a hatóanyag napi dózisa 0,1 - 10 mg/kg testtömeg.
A találmány értelmében előnyösek a példákban említett vegyületeken kívül a következő (I) általános képletű vegyületek:
N-metil-4-klór-benzolszulfo- [3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi]-fenetil-amid
N-metil-4-fluor-benzolszulfo- [3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi]-fenetil-amid
N-metil-4-klór-benzolszulfo-3- [3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi]-fenil-propil-amid.
1. példa
a) 4-hidroxi-3,5-di(terc-butil)-benzil-klorid
52,8 g (0,256 mól) 2,6-di(terc-butil)-fenolt feloldunk 200 ml n-heptánban, hozzáadunk 250 ml 37 %-os formalin-oldatot és 500 ml konc, sósavat, nitrogénnel átöblítjük és 8 órán * · ·· át keverjük reflux hőmérsékleten. Lehűlés után elválasztjuk a szerves fázist, a vizes fázist extraháljuk n-heptánnal, és az egyesített heptán-fázisokat vízzel mossuk. Na2SO4-en való szárítás után vákuumban bepároljuk, és a maradékot mint nyersterméket tovább feldolgozzuk.
Kitermelés: gyakorlatilag kvantitatív (nyerstermék)
Irodalom: Neureither- J. org. Chem. 28, 3486 (1963) .
b) 4-hidroxi-3,5-di(terc-butil)-benzil-clanid
Egy 80-85°C-os forró elegyhez, mely 38,4 g (0,71 mól) nátrium-cianidból, 50 ml vízből és 72 ml etanolból áll, hozzácsepegtetünk 1 órán belül egy olyan oldatot, mely 104,5 g (0,41 mól) 4-hidroxi-3,5-di(terc-butil)-benzil-kloridból és 155 ml etanolból áll. Utána további 3 órán keresztül melegítjük reflux hőmérsékleten, lehűtjük és a szervetlen anyagot leszívatjuk. A folyékony fázist bepároljuk, a bepárlási maradékhoz vizet adunk, és éterrel extraháljuk. Az éterfázist Na2S04-on szárítjuk, bepároljuk és ligroin hozzáadásával kristályosítjuk.
Kitermelés: 61,1 g (az elméleti érték 61 %-a)
Op: 109-110°C.
analóg Fuson und Rabjohn, Org. Synth. Vol. 25. 66 közleménye .
c) 3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-fenetil-amin
Egy rázóautoklávban 30 g (0,12 mól) 3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-benzil-cianidot 400 ml metanolban mélyhűtés mellett 10 g Raney-nikkellel és 100 ml folyékony ammóniával elegyítünk, és utána az elegyet hidrogénatmoszférában 80°C-on és 140 bar nyomáson 16 órán át hidrogénezzük. Az autoklávban lévő nyomás megszüntetése után a katalizátort leszűrjük, és a nyersterméket vákuumban megszabadítjuk az oldószertől. A maradékot megosztjuk ismételten éter/víz elegyben, az éterfázist elválasztjuk és MgS04~on szárítjuk. Ismételt bepárlás után zöldes, viaszszerű kristályok maradnak vissza.
Kitermelés: kvantitatív (nyers termék).
d) 4-klór-benzolszulfo-í3.5-di(terc-butil)-4-hidroxi]-
-fenetil-amid (la vegyület)
Egy 2,49 g (10 mmól), a c) pont szerint kapott amin 30 ml diklór-metánnal és 0,81 ml (10 mmól) piridinnel készült oldatához szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 2,10 g (10 mmól) 4-klór-benzolszulfoklorid-oldatot, mely 10 ml diklór-metánban van oldva. 12 óráig keverjük szobahőmérsékleten, utána 1 n sósavra öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, mossuk és Na2SO4gyel szárítjuk. Az oldószert leszívatjuk vákuumban, utána a maradékot Kieselgélen szűrjük és hexán/ecetészterrel (3:1) mint futtatószerrel tisztítjuk. Bepárlás után az így kapott terméket ciklohexánból átkristályosítjuk.
Hozam: 1,4 g színtelen kristályok, op: 122-123°C.
2.példa
4-klór-benzolszulfo-[3,5-di(terc-butil)~4-hidroxi]-benzil-amid (lb vegyület)
Egy olyan elegyhez, amely 1,9 g (8 mmól) 3,5-di(terc-butil)♦ · *4 · · ·· • « * • · ·4 « • · · ♦ 4 * * · ·
• 4 »44
-4-hidroxi]-benzil-amidből (előállítására analóg eljárás, ld: Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie Bd. 11/1, S. 502, 3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-benzaldoximból) és 0,63 ml (8 mmól) piridinből áll 20 ml diklór-metánban, hozzácsepegtetünk szobahőmérsékleten 1,55 g (8 mmól) 4-klór-benzolszulfokloridot, 10 ml diklór-metánban oldva. 24 óráig keverjük szobahőmérsékleten, majd 1 n sósavra öntjük, elválasztjuk a szerves fázist, Na2SÖ4-on szárítjuk, és eltávolítjuk az oldószert vákuumban. Az így kapott nyersterméket toluolból átkristályosítjuk.
Hozam: 1,3 g színtelen kristály, op.: 119-121°C.
3. példa
N-metil-4-klőr-benzolszulfo-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi] -benzil-amid (Ic vegyület, ahol X = CHg)
0,1 g (4 mmól) nátrium-hidrid 10 ml THF-fel készült szuszpenziójához 1,5 g (4 mmól) 4-klór-benzolszulfo-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi]-benzil-amidot (Ib vegyület) adunk. 30 perces keverés után 0,31 ml (5 mmól) metil-jodidot csepegtetünk hozzá, és 3 óráig keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 1 n sósavra öntjük, a szerves anyagot éterrel kivonjuk. Az éterkivonat szárítása és bepárlása után olaj szerű nyers terméket kapunk, amelyet egy közepes nyomású oszlopon (Kieselgel; futtató folyadék heptán/ecetészter 9:1) tisztítunk. Az oldószer eltávolítása után a termék kristályosán megszilárdul, Op.: 140-143°C.
4. példa
a) 3-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi]-fenil-propil-amin
Egy rázóautoklávban 77,8 g (0,3 mól) 3-[3,5-di(terc-butil)13 • ··· · 4· * • · · · · · ·«·· ··· 4«
-4-hidroxi]-fenil-propánsav-nitrilt (előállítása: a DOS 2 240 609 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat (1972), Farbw. Hoechst szerint) 500 ml metanolban mélyhűtés mellett 10 g Raney-nikkellel és 100 ml folyékony ammóniával elegyítünk, és utána hidrogénatmoszférában 80°C és 140 bar nyomáson 16 óráig hidrogénezünk. Az autoklávban lévő nyomás megszüntetése után a katalizátort leszűrjük, és a nyers terméket vákuumban megszabadítjuk az oldószertől. A maradékot megosztjuk ismét éter/víz elegyben, az éterfázist elválasztjuk, és MgS04-on szárítjuk. Ismételt bepárlás után egy félszilárd tömeg marad vissza, mely lassan teljesen megszilárdul.
Hozam: 70,2 g, zöldes kristályok (nyerstermék).
b) 4-klőr-benzolszulfo-3-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi] -fenil-propil-amid (Id vegyület)
3,95 g (15 mmól) az a) pont szerint nyert amin 50 ml toluollal készült szuszpenziójához először 2,04 ml (15 mmól) trietil-amint adunk, majd szobahőmérsékleten 3,2 g (15 mmól) 10 ml toluolban oldott 4-klór-benzolszulfokloridot. 12 óráig keverjük szobahőmérsékleten, utána 50 ml jeges vizet adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyersterméket Kieselgélen való szűréssel tisztítjuk (futtatófolyadék:hexán/ecetéter 1:1 arányú elegye).
Hozam: 1,9 g barnás színű kristály, op.: 152°C.
5. példa
Az 1., 2., 3. vagy 4. példákban megadott vegyületekkel analóg módon kapjuk az 1. táblázatban összefoglalt vegyületeket.
«
I. táblázat Az 1“4. példákban szereplő vegyületekkel analóg módon előállított (I) általános képletű vegyületek
Példa V A Op. (°C)
5.1 H3C—(CH2)3 vegyérték 115-18
5.2 (CH3)2CH- vegyérték 160-61
5.3 a) vegyérték 123-24
5.4 H3C-(CH2)3- -ch2- 74-75
5.5 (CH3)2CH- -€H2- 114-15
9999 4« 4«« • · ♦ «««*·· « ··« · ··· • · · · · · ··*· ··· ···· ···*·
- 15I. táblázat folytatása
Példa Y A Op. (°C)
5.6 (a) -CH2- 118-19
5.7 (b) -ch2- 144—45
5.8 (c) -CH2-
5.9 (d) -ch2- 174-76
5.10 (e) -0-5 — ** 145-46
5.11 H3C-(CH2)3- —CET2—CH2 — 109-10
5.12 (CH3)2CE- -ce2-ch2- 81-82
5.13 (a) —CH2 —<zh2— 163-64
5.14 (b) CH2-€H2- 147-48
5.15 (c) -ch2-ch2-
5.16 (d) -ch2-ch2 172-78
5.17 (e) -<zh2-ch2— 159-60
,5..18. ](f) —ch2—ch2—· 94-95
5.19 H3C-(CH2)3- -(CH2)3- olaj
5.20 (CH3)2CH- -<CH2)3- olaj
5.21 (a) -<CH2)3- olaj
5.22 (b) -(CS2)3- olaj
·· «··« ·» ·· * · · Λ V · « ··· · «4 '* · 4 · · ··«· ··· 4444 44 • 44
I. táblázat folytatása
1 ' Példa Y A op. (°C)
5.23 (c) -(CH2)3- 122
5.24 (d) -(CH2)3- 164
5.25 (e) -(CH2)3 144
5.2 6 (g) -(CH2)3- 129-30
5.27 (h) -ch2- 131-32
5.28 (h) -ch2-ch2- 118-20
5.29 (i) tt 121-22
n-butil- «3
5.30 -ch2-ch- 126
5.31 i-propil- II 113-21
5.32 benzil- II 147-48
5.33 (b) II 139-40
5.34 (c) II 149-51
5.35 (d) II 92-93
5.36 Cj) II 128-29
5.37 (k) It 139-40
5.38 n-butil- -ch2-(CH3)2C- 90-91
I. táblázat folytatása
Példa Y A Op. (°C)
5.39 benzil- -ch2-(ch3)2c .. 143-44
5.40 (b) II 180-81
5.41 (c) II 147-48
5.42 (d) II 195-93
5.43 (e) H 177-79
5.44 (k) ff 168-70
• · * · ·« ··· ···· · »· · • · · · · · ···· ··· ···· · · · · ·
- 18 6. példa
Farmakológiai vizsgálatok
Az (I), illetve az (I') általános képletű vegyületek olyan antioxidáns szulfonamidanalógok, amelyek az arterioszklerózis kezelésére az artériafalban végbemenő koleszterinészter képző, dés gátló anyagai.
a) Az atheromatosis citogenézise
A hiperkoleszterinémia és a hiperkoleszterinémia/hipertrigliceridémia szindrómák a korai arterioszklerózis rizikófaktorai. Magának az arterioszklerotikus léziónak a patogenézisében jelentős szerepet játszik az artériafalban lévő lipoproteinek oxidatív módosulása. Ez kemotaktikusan hatásos mediátorok felszabadulására és makrofagocita sejteknek a vérből az artériafalba való vándorlására vezet. Az érfalban a makrofágok különösen intenzíven vesznek fel oxidatívan módosult kis sűrűségű (low-density) lipoproteint (LDL) szabályozatlan módon. A koleszterininfluxnak az ezzel kapcsolatos megnövekedése és a celluláris anyagcsere terhelése az intracelluláris koleszterinszint növekedésére, a koleszterin újbóli acilezésének növekedésére és a koleszterinészter tárolódására vezet, ami ismét nagy citoplazmatikus koleszterinészter lerakódás (depó) kialakulását és ezeknek a makrofágoknak (habsejteknek) a degenerációját idézi elő. A habsejtek (Schaumzellen) képezik az atheroma celluláris szubsztárumát és okozzák azokat a makroszkopikusan látható zsírsávokat, amelyekből azután kifejlődnek a rostos plakkléziók a betegség előrehaladása során.
• · • · · · • · • · · · » · ··· ···· · ·· · • · · · · · ···· ··· ···· ·· ···
b) Atheroszklerózis elleni terápia alapjai zsíranyagcsere zavarok esetén
Egy okozati összefüggésekre orientált atheroszklerózis elleni terápia ideálisan legalább három pilléren nyugszik: 1. a plazma patologikusán megnövekedett lipidszintjének csökkentésén diéta és/vagy gyógyszerek révén, 2. hatásos antioxidáns védelmen, különösen az erősen atherogén LDL antioxidáns védelmén az atheromában végbemenő oxidatív LDL-katabolizmus csökkentése érdekében, 3. a zsírsávos korai léziók habsejtjeiben lejátszódó koleszterinészter képződés gátlásán.
A szérum-koleszterinszint egyes csökkentői úgy hatnak, hogy szűkítik a szabad koleszterin hepatikus poolját és megnövelik az atherogén LDL-koleszterin katabolizmusát: ioncserélők kölcsönhatásba lépnek például az enterhepatikus koleszterin-körfolyamattal, az epesavak depléciójára vezetnek a hepatocitákban, és növelik az LDL-koleszterinfelvételt a plazmarészből a koleszterinnek az LDL-en és a hepatikus apó B, E-receptorokon (LDL-receptorokon) keresztül történő megnövekedett hepatikus felvétele révén. Hasonlóan hatnak a koleszterinszintézis-blokkolók, pl. a Lovastatin. Ezek csökkentik a hepatikus koleszterin mennyiségét, és ugyancsak előidézik az LDL-koleszterin megnövekedett felvételét a plazmából az LDL receptorok szaporodása révén.
A koleszterinszorpció gátlói is előidézik a hepatikus koleszterinpool csökkenését úgy, hogy csökkentik a koleszterin általi exogén diétás terhelést. Erre példái az u.n. acil-CoA: koleszterinaciltranszferáz (ACAT)-gátlók, amelyek az entero• · · citákban megakadályozzák a chylomikronok általi koleszterinéi f luxot a szabad koleszterin észterezésének gátlása révén. A májban a koleszterinészter képződésének ezen gátlói révén tovább növekszik a szabad koleszterin mennyisége, és indirekt módon gátlódik az endogén hepatikus koleszterin bioszintézis a végtermék gátlás által. Az atheroma habsejtjeiben a koleszterinészter képződés blokádja által megnövekedett mennyiségű szabad koleszterin a nagy sűrűségű lipoprotein (high-density lipoprotein, HDL) reverse cholesterol transport pathway-ába kerül, és ebből egy pótlólagos direkt antiatherogén hatás keletkezik.
Az antioxidánsok olyan anyagok, amelyek - általánosan tekintve - a védeni kívánt termékben jelentékenyen késleltetik az oxidatív folymatokat. Hatékony antiatheroszklerotikus antioxidáns a Probucol, amelynek az antioxidáns hatása mellett hipolipidémiás hatása van különböző állatfajoknál és embernél. Ez egy sztérikusan gátolt alkil-fenol, amely az LDL-ben akkumulálódik. Állatkísérletekben kimutatták, hogy a Probucol blokkolja az LDL-nek az artériafalak atheroszklerotikus láziéiban fellépő igen erősen megnövekedett oxidatív módosulását, és erélyesen gátolja az atheromaképződést a habsejtekben lévő LDL-koleszterinnek az antioxidáns által lefékezett katabolizmusa által.
c) Antiatherogén hatású aminoszubsztituált fenolok
Az (I) és (I') általános képletű vegyületek megfelelnek mindhárom megnevezett követelménynek ahhoz, hogy hatékony gyógyszerek legyenek a korai atheromatózis és az előrehala%
• · · • · · · dott arterioszklerózis ellen, mivel hipolipidémiásan hatnak (1. táblázat), és a koleszterinészter képződés gátlása révén (2. táblázat), valamint az LDL-ben megnyilvánuló antioxidáns hatásuk alapján (2. táblázat) és a celluláris lipoxigenázokkal szembeni antioxidáns hatásuk alapján (2. táblázat) direkt antiatheroszklerotikus hatást fejtenek ki az atheromában.
d) Az 5.28 példa szerinti vegyület dózisfüggő hatása a szérum-koleszterin szintre patkányoknál diétával előidézett hiperkoleszterinémia esetén.
Módszer:
220-250 g tömegű SD patkányok 4 napon át olyan standard diétát kaptak, amelyet 2 % koleszterinnel/O,2 % kólsawal dúsítottunk. Az állatokat naponta 8:00 és 9:00 között megszondáztuk, és így kapták a megadott egyszeri dózist a gyomorszondán keresztül 2 ml növényi olajban. A szérum-koleszterint az 5. napon meghatároztuk (Boehringer Mannheim reagenskészlet alkalmazásával). Az eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze.
Patkányok szérum-koleszterinszintje az 5.28 példa szerinti vegyü22
1. táblázat let adagolásánál a dózis függvényében
Adagolás Szérum-koleszterin % Kontroll
Statisztika (mg/kg/d) (mg %)
0 248 + /- 36 100 -
5 187 + /- 23 75 P < 0,05
15 120 + /- 15 48 P < 0,05
50 114 + /- 14 46 P < 0,02
100 84 + /- 8 33 P < 0,01
Középérték +/- SEM, n= 6 állat/csoport, statiksztika
U-teszt.
e) Az (I) és (I1) általános képletű vegyületek in vitro hatása
Vizsgáljuk a koleszterinészter képződés gátlását makrofágokban [Huber et al. (1990) Free Rád. Rés. Comms. 8, 167-173 közleménye szerint].
Humán plazma-LDL-t izolálunk egészséges, nemdohányzó férfiak plazmájából szekvenciális ultracentrifugálással előre megválasztott sűrűségeknél és 5 órán át inkubálnak 37 °C-on F-10 médium + 1 μΜ Cu(II) közegben lipofil antioxidánsainak depléciója céljából. A koleszterinészter képződését P 388 D.l. makrofágokban kondicionált humán plazma-LDL hatására a sejtek • ♦ ···· ·4 ··· • ·· · · 4444 • ··· 4 ··· • · 4 · ·« •••4 444 ···· 44·4· (2xl06/ml) F-10 médium + 1 μΜ Cu(II) + 50 Mg/ml LDL + 5 % FCS közegben 18 órán át végzett inkubációja és a neutrális zsírok extrakciója után vékonyréteg-kromatográfiás eljárással mérjük.
Referenciaanyag: Probucol.10 μΜ, a koleszterinészter képződés gátlása 25-42 % (n=7).
Plazma-LDL stabilizálása [Huber et al. (1990) Free Rád.
Rés. Comms. 8, 167-173 közleménye szerint]:
LDL-t (125 μg fehérje/ml) oxidálunk 20 mM Tris-HCl (pH=8), 150 mM NaCl, 10 μΜ CUCI2 elegyben tesztvegyülettel vagy anélkül (etanolban oldva, etanol végső koncentráció 0,5 %) 42 °C-on. Minden esetben 3 molekula tesztvegyületet adagolunk egy LDL-részecskére számítva. Az oxidációt folyamatosan követjük fotometriásan 234 nm-en mért abszorpcióval a diénképződés meghatározásával. Az ún. lag fázist azon időintervallumként definiáljuk, amelyet a lipidperoxidáció előrehaladása során felvett görbe érintőjének és az időtengelynek a metszéspontja határoz meg.
Referenciaanyag: Probucol, 3 molekula egy LDL-részecskére számítva, az LDL-lag fázisát 10 %-kal hosszabbítja meg.
Szóiabab-lipoxigenáz (15-llpoxigenáz) gátlása LDL-szubsztrátumon [Cathcart et al. (1991) J. Lipid Rés.
32, 63-70 szerint]:
LDL-t (100 μg fehérje/ml) inkubálunk 20 mM Tris-Cl (pH = 8,3), 150 mM NaCl elegyben tesztvegyülettel vagy anélkül (etanolban oldva, az etanol végső koncentrációja 0,5 %), 5000 U/2 ml szőjabab-lipoxigenázzal (Sigma, München) 37 °C-on. Az oxidációt folyamatosan követjük a dién mérésével 234 nm-es abszorpciónál. IC5Q értékként a tesztvegyület azon mennyiségét adjuk meg, amely a tesztelegyben az idő függvényében lineáris diénképződés féleződésére vezet.
Referenciaanyag: Probucol, IC50-érték = 20 μΜ.
Az eredményeket a 2. táblázatban foglaljuk össze.
2. TÁBLÁZAT
Az in vitro vizsgálatok eredményei
Vegyület (példa) Koleszterinészter képződés gátlása makro fágokban Plazma LDL stabilizálása: a lag fázis meghosszabbítása % 15-lipoxigenáz okozta LDL-oxidá- , ció gátlása IC50(/uM)
(P388D.1) IC5O(/UM) 10/UM %
2 2,50 -78,7 44 0,2
3 -54,9 40 2
4b -49,2 0,2
5.10 7 -60,3 99 5
5.17 -78,0 50 3
5.19 -43,8 0,09
5,28 1,20 -92,6 25 <0,1
5.31 -33.9 18 0,2
«· ··«* 4« t

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Gyógyszerek, amelyek legalább egy (I) általános képletű szulfonamidot vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóit tartalmazzák szokásos hordozó- és segédanyagok mellett, ahol az (I) általános képletben
    R-L és R2 jelentése azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos egyenesláncú vagy elágazó láncú alkilcsoport,
    A jelentése 1-5 szénatomos egyenesláncú vagy elágazó láncú alkiléncsoport,
    X jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
    Y jelentése 1-5 szénatomos egyenesláncú vagy elágazó láncú alkilcsoport, aralkilcsoport vagy arilcsoport, mimellett az árucsoport egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan a gyűrű bármely lehetséges helyzetében szubsztituálva lehet halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, aminocsoporttal, 1-4 szénatomos acil-amino-csoporttal, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal vagy nitrocsoporttal, azzal a megkötéssel, hogy A jelentése vegyértékvonal is lehet, ha Y jelentése arilcsoporttól eltérő.
  2. 2. Az (I1) általános képletű szulfonamidok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol
    R-L és R2 jelentése terc-butil-csoport,
    A jelentése 1-5 szénatomos egyenesláncú alkiléncsoport vagy • ♦ ·♦ a -CH2CH(CH3) - képletű csoport,
    X jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
    Y jelentése aralkilcsoport vagy arilcsoport, mimellett az arilcsoport egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan a gyűrű bármely lehetséges helyzetében szubsztituálva lehet halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, aminocsoporttal, 1-4 szénatomos acil-amino-csoporttal, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal vagy nitrocsoporttal .
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek közül kiválasztott vegyületekként
  4. 4-klór-benzolszulfo-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi]-fenetil-amid
    4-klór-benzolszulfo-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi]-benzil-amid
    N-metil-4-klór-benzolszulfo-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi]-benzil-amid benzilszulfo-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi]-benzil-amid
    2,4,6-trisz(izopropil)-benzolszulfo-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi]-benzil-amid
    2-{benzilszulfo-[3, 5-di(terc-butil)-4-hidroxi]}-fenetil-amid
    2-{2,4,6-trisz(izopropil)-benzolszulfo-[3,5-di (terc-butil)-4-hidroxi]}-fenetil-amid
    2-{3-(trifluor-metil)-benzolszulfo-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi]}-fenetil-amid ·· ·· ···· ·« • * · * · • · ·· · • * * · · a ·♦·· ·*· ···< ·· ««·
    3- (2,4,6-trisz(izopropil)-benzolszulfo-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi]}-fenil-propil-amid
    4- fluor-benzolszulfo-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi]-benzil-amid
    2-{4-fluor-benzolszulfo- [3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi]}-fenetil-amid
    2-{benz ilszulfo-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi]}-fenil-propil-amid
    2-{(4-klór-benzol)-szulfo-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi]}-fenil-propil-amid.
    4. Eljárás az (I') általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol
    R-L és R2 jelentése terc-butil-csoport,
    A jelentése 1-5 szénatomos egyenesláncú alkiléncsoport vagy a -CH2-CH(CH^)- képletű csoport,
    X jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
    Y jelentése aralkilcsoport vagy arilcsoport, mimellett az arilcsoport egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan a gyűrű bármely lehetséges helyzetében szubsztituálva lehet halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, aminocsoporttal, 1-4 szénatomos acil-amino-csoporttal, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal vagy nitrocsoporttal, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű amint, melyben Rp R2- A és X jelentése a tárgyi körben megadott, egy (III) általános képletű szulfokloriddal - melyben Y jelentése a tárgyi körben megadott - savkötő reagens jelenlétében reagáltatunk, vagy • · · · · · ··«· ··* ···· *· *··
    b) ha A jelentése alkiléncsoport, valamely (IV) általános képletű szulfonamidot, melyben X és Y jelentése a tárgyi körben megadott, egy (V) általános képletű aralkil-halogeniddel melyben és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, A jelentése alkilcsoport és Hal jelentése halogénatom - reagáltatunk, majd ha X jelentése hidrogénatom, a kapott vegyületet szokásos módon egy másik (I*) általános képletű vegyületté alakítjuk, melyben X jelentése alkilcsoport, és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sókká átalakítjuk.
  5. 5. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása atheroszklerózis elleni hatású gyógyszerkészítmények előállítására.
HU9301498A 1990-11-22 1991-11-19 Medicaments containing sulphonamides, novel sulphonamides and process for producing them HUT68277A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4037174A DE4037174A1 (de) 1990-11-22 1990-11-22 Neue sulfonamide, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9301498D0 HU9301498D0 (en) 1993-09-28
HUT68277A true HUT68277A (en) 1995-06-28

Family

ID=6418735

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9301498A HUT68277A (en) 1990-11-22 1991-11-19 Medicaments containing sulphonamides, novel sulphonamides and process for producing them

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0558569B1 (hu)
JP (1) JPH06502632A (hu)
AT (1) ATE117674T1 (hu)
AU (1) AU659421B2 (hu)
CA (1) CA2096847A1 (hu)
DE (2) DE4037174A1 (hu)
FI (1) FI932323A (hu)
HU (1) HUT68277A (hu)
IE (1) IE914044A1 (hu)
IL (1) IL100120A0 (hu)
MX (1) MX9102127A (hu)
NZ (1) NZ240630A (hu)
PT (1) PT99572A (hu)
TW (1) TW264466B (hu)
WO (1) WO1992009571A1 (hu)
ZA (1) ZA919206B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5491170A (en) * 1994-12-19 1996-02-13 Warner-Lambert Company β-carboxy sulfonamide ACAT inhibitors
EP2970124B1 (en) 2013-03-14 2019-05-22 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Mitochondrial aldehyde dehydrogenase-2 modulators and methods of use thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3737316A (en) * 1971-08-31 1973-06-05 Eastman Kodak Co Two-equivalent sulfonamido couplers
US3801321A (en) * 1972-07-18 1974-04-02 Eastman Kodak Co Photothermographic element,composition and process
US4013621A (en) * 1975-04-29 1977-03-22 Ciba-Geigy Corporation Substituted sulfonamide derivatives of hindered phenols and stabilized compositions
DE2809377A1 (de) * 1978-03-04 1979-09-13 Boehringer Mannheim Gmbh Phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IL83230A (en) * 1986-08-06 1992-06-21 Tanabe Seiyaku Co Phenoxyacetic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE68909958D1 (de) * 1988-01-19 1993-11-25 Tanabe Seiyaku Co Phenoxyessigsäure-Derivate, ihre Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und deren Verwendung.

Also Published As

Publication number Publication date
IL100120A0 (en) 1992-08-18
IE914044A1 (en) 1992-06-03
ZA919206B (en) 1992-08-26
EP0558569A1 (en) 1993-09-08
AU659421B2 (en) 1995-05-18
CA2096847A1 (en) 1992-05-23
DE4037174A1 (de) 1992-05-27
WO1992009571A1 (de) 1992-06-11
EP0558569B1 (de) 1995-01-25
JPH06502632A (ja) 1994-03-24
FI932323A0 (fi) 1993-05-21
AU8905791A (en) 1992-06-25
HU9301498D0 (en) 1993-09-28
TW264466B (hu) 1995-12-01
MX9102127A (es) 1992-07-08
PT99572A (pt) 1992-10-30
ATE117674T1 (de) 1995-02-15
FI932323A (fi) 1993-05-21
DE59104443D1 (de) 1995-03-09
NZ240630A (en) 1994-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2003211617B2 (en) Ester compound and medicinal use thereof
SU1362401A3 (ru) Способ получени производных 8-хлор-1,5-бензотиазепина или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот
KR100275603B1 (ko) 아미노-치환된 벤조일구아니딘, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
KR0165131B1 (ko) 1,4-벤조티아제핀 유도체
US4728650A (en) 3,4-dihydrobenzopyran derivatives and medicinal uses thereof
EP0223593B1 (en) Phenoxyalkylcarboxylic acids and esters and their preparation and pharmaceutical formulation
KR0156538B1 (ko) 벤조피란 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
BG63940B1 (bg) Бифенилсулфонамидни инхибитори на металопротеиназата на матрикса
HU183085B (en) Process for preparing new phenoxy-alkyl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof
JP2001514167A (ja) 細胞増殖抑制薬およびコレステロール低下剤としての置換ベンゼン化合物
JPH0395154A (ja) ［ジ―ｔｅｒｔ―ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ］置換ヒドロキサム酸誘導体
JP2008546706A (ja) チューブリン結合活性を有するコンブレタスタチンアナログ
US5143937A (en) Benzenesulfonamides and a process for their preparation
KR19990076817A (ko) 아미디노 프로테아제 억제제
KR100383835B1 (ko) 신장질환치료제및장기보존제
JPS63290868A (ja) ジケトピペラジン誘導体およびその塩類
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
HUT68277A (en) Medicaments containing sulphonamides, novel sulphonamides and process for producing them
US4699928A (en) Fluoroallylamine derivatives
FR2521992A1 (fr) Nouveaux composes de pyridine utiles comme medicaments
US4840936A (en) Pharmaceutically useful derivatives of thiazolidine-4-carboxylic acid
US5004742A (en) Benzothiazine-1,1-dioxide derivatives
PL105799B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych/alfa-aminoacetylo/benzenu
WO2003039352A2 (en) Methods of reversing and preventing cardiovascular pathologies
AU2002352826A1 (en) Methods of reversing and preventing cardiovascular pathologies

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal