SU1362401A3

SU1362401A3 - Способ получени производных 8-хлор-1,5-бензотиазепина или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот

Info

Publication number: SU1362401A3
Application number: SU853856852A
Authority: SU
Inventors: Такеда Микио; Ох-Иси Токуро; Накадзима Хиромити; Нагао Таку
Original assignee: Танабе Сейяку Ко., Лтд (Фирма)
Priority date: 1983-06-03
Filing date: 1985-02-25
Publication date: 1987-12-23
Also published as: EP0127882A1; BG40964A3; CA1231097A; CA1237719A; NO162518C; DD218619A5; HU193865B; DK104792A; HUT37929A; KR850000033A; NO863823D0; PT78682A; NO163566B; KR900005697B1; ES533009A0; SU1299508A3; EP0127882B1; AU2887384A; NO842203L; DK167186B1

Abstract

Изобретение касаетс соединений бензотиазепинового класса, в частности веществ общей формулы (I) СС1 СН-С- S-C n-CgHif-QCH J-CCOlI i. СН-СН-С - NlCHiCH KT. 3 0 где R4 Н; R4-C 0; R Г алкил, иди их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот, которые , как обладающие гипотензивным действием, могут быть использованы в медицине. Дл вы влени физиологи-, ческой активности в р ду бензотиазе- пина получены новые вещества формулы (I) алкилированием гетероциклического азота в замещенном тензотиазепине гидрохлоридом формулы (II): Xr CH -CH, j где X - галоген. Процесс ведут при температуре от комнатной до кипени в среде органического растворител . Вьщеление соединени (I) ведут в виде основани или в виде соли, которые представл ют собой кристаллические продукты, существуют в форме оптических цис- и транс-изомеров. Соединени формулы (1) вл ютс малотоксичными (летальна доза L.D 25 г), про вл ют гипотонический, церебральный, коронарорасшир ющий эффект. 8 табл. I Гот : 35 о CN

Description

Изобретение относитс к способу получени новых соединений - производных 8-ХЛОР-1,5-бензотиазепина или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот, которые обладают гипотензивным действием и/или могут быть использованы в качестве агента, расширйющего мозговые и коронарные сосуды. .

Цель изобретени - получение новых соединений, обладающих повышенным гипотензивным действием в р ду бензо- тиазепина.

Пример 1. Смесь 6,8 г (+)- цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-8-хлор- 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)- она, 3,02 г 2-(диметиламино)этилхлорт ридридгидрохлорида, 6.1 г карбоната кали и 150 мл ацетона нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч. После того, как реакци завершаетс , нерастворимые вещества удал ют фильтрованием и промывают этанолом . промывные воды добавл ют к фильт-25 ацетатом, а затем подш;елачивают кар- рату, и объединенный раствор упарива- бонатом кали . Затем раствор экстрают при пониженном давлении дл удалени растворител . Остаток раствор ют в этилацетате, и раствор промывают водой, сушат и затем упаривают дл удалени растворител . Остаток кристаллизуют из смеси этилацетата и н- гексана. Таким образом получают 7,13 г (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-З-окси-5- 2-(диметиламино)этил |-8-хлор-2,3-дн- гидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она в виде бесцветных игл. Т.пл. 122-124 С

(разложение), (ci) 0,85; метанол).

20

и

+ 144,б (С

Оксалат: Т.пл. 201-203°С (разложение ) - перекристаллизованный из смеси хлороформа, этанол а и эфира. (о)д + + 78,4 (С 0,74, диметилформамид).

Пример 2. Смесь 6,4 г (-)Вычислено , %: С 53,96; Н 5,82; N 5,99; С1 15,17. ,

С 20 И г, О ,N S - С1 .НС1.; J /2 С.Н уОН

Найдено, %: С 53,61; Н 5,94; N 6,00; С1 15,31.

Пример 4.3г (±)-цис-2-(440

цис-2-(4-метоксифенил)-З-окси-8-хлор- метоксифенил)-3-окси-8-хлор-2,3-ди2 ,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)- она, 3,0 г гидрохлорида 2-(диметил- амино)этилхлорида, 5,8 г карбоната кали и 150 мл ацетона обрабатывают таким же образом, как описано в примере 1. Неочищенный продукт, полученный таким образом, кристаллизуют из смеси этилацетата и н-гексана. Таким образом получают 6,93 г (-)-цйс-2- (4-метоксифенш1)-3-окси-5- 2-(диме- тиламино)этилЗ -8-хлор-2,3-дигидро- i 1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она в виде .бесцветных игJ. Т.пл. 121-123 С (раз50

гидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она и 1,7 г гидрохлорида 2-(К-метш1 N-этш амино)этилхлорида обрабатывают таким же образом, как описано в примере 3. Продукт превращают в его гидро хлорид и кристаллизуют из смеси этанола и эфира. Получают таким образом 3,1 г гидрохлорида (+)-цИс-2-(4-ме- токсифенил)-З-окси-5- {2-(Ы-метил-Ы- этиламино)этил -8-хлор-2,3-дигидро- 1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она в виде бесцветных игл. Т.пл. 132-135 С (раз ложение) .

ложение). ()

- 142,7 (С 1,04, метанол).

Оксалат: Т.пл. 202-204 с (разложение ) (перекристаллизованный из смеси хлороформа, этанола и зфира).

«о

(Г; - 78,4

(С 0,83, диметил- формамид).

Пример 3. Смесь 6,72 г (+)- цис-2-(4-метоксйфенш1)-3-окси-8-хлор- 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)- она, 2,58 г гидроокиси кали и 90 мл диметилсульфоксида перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Затем к смеси добавл ют 3,16 г гидрохлорида 2-(диметш1амино) этилхлорида и указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь выпивают Б смесь льда с водой и выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и промывают водой. Кристаллы раствор ют в концентрированной сол ной кислоте и раствор промывают этил5

0

ируют хлороформом. Экстракт промыают водой, сушат и затем упаривают дл удалени растворител . Остаток превращают в его гидрохлорид, а затем кристаллизуют из этанола. Таким образом получают 6,65 г гидрохлорида (±)- цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-4-(2)- диметиламиноСэтил)-8-хлор-2,3-дигид- ро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она. Перекристаллизаци продукта из смеси хлороформа, этанола и эфира дает кристаллы (призмы), плав щиес при 136-1394.

Вычислено, %: С 53,96; Н 5,82; N 5,99; С1 15,17. ,

С 20 И г, О ,N S - С1 .НС1.; J /2 С.Н уОН

Найдено, %: С 53,61; Н 5,94; N 6,00; С1 15,31.

Пример 4.3г (±)-цис-2-(4

метоксифенил)-3-окси-8-хлор-2,3-ди0

гидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она и 1,7 г гидрохлорида 2-(К-метш1 N-этшI- амино)этилхлорида обрабатывают таким же образом, как описано в примере 3. Продукт превращают в его гидрохлорид и кристаллизуют из смеси этанола и эфира. Получают таким образом 3,1 г гидрохлорида (+)-цИс-2-(4-ме- токсифенил)-З-окси-5- {2-(Ы-метил-Ы- этиламино)этил -8-хлор-2,3-дигидро- 1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она в виде бесцветных игл. Т.пл. 132-135 С (разложение ) .

Вычислено, %: С 54,07; Н 5,84; N 6,01; С1 15,20.

Cj, . Cl.HCl.1/2

Найдено, %: С 54,32; Н 5,83; N 5,76; С1 ,15,31.

Пример 5. 2г (±)-цис-2-(4- метоксифенил)-3-окси-8-хлор-2,3-ди- гидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она и 1,13 г гидрохлорида 2-(К-метил-Ы-н- пропиламино)этилхлорида обрабатывают таким же образом, как описано в примере 3. Продукт превращают в его гидробромид и кристаллизуют из смеси

этанола и эфира. Таким образом полу- 15 метил-Ы-этиламино)этилхлорида, 0,95 г

чают 2,1 г гидробромида (+)-цис-2- (4-метоксифенил)-З-окси-5- 2-(N-ме- тил-Н-н-пропиламино)этил -8-хлор-2,3- дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она в виде бесцветных призм. Т.пл. 82- 83 С (разложение).

Пример 6. Смесь 3,4 г (±)- цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-8- хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин- 4(5Н)-она, т.е. гидрохлорида 2-(дине тиламино) этилхлорида, 3,23 г карбоната кали и 80 мл ацетона обрабатывают таким же образом, как описано в примере 1. Полученный таким образом

карбоната кали и 20 мл ацетона обрабатывают таким же образом, как описано в примере 1. Продукт, полученный таким образом, превращают в его

20 гидрохлорид и кристаллизуют из смеси хлороформа, этанола, и эфира. Таким образом, получают 1,03 г гидрохлорида (+)-цис-2-(4-метоксифенил)- 3-ацетокси-5-{ 2-(Ы-метил-Ы-этиламино)

25 этилЗ-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензо- тиазепин-4(5Н)-она.

Т.пл. 229-232°С (разложение). Пример 9. Смесь 1 г (±)-цис- 2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-8-хлорпродукт превращают в его гидрохлорид зо 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин 4(5Н)и перекристаллизуют из смеси ацетона и этанола. Таким образом получают 3,75 г гидрохлорида полугидрата (+)- цис-2-(4-метоксифенил)-З-ацетокси-5- 2-(диметиламино)этш1 -8-хлор-2,3- дигидро-1,5-бензотиазепин-А(5Н)-она. 1Т.пл. 127-131 с (разложение). (об)д° + + 92,4 °(С 0,81, этанол).

Малеат: иглы (перекристаллизаци из этанола). Т.пл. 158-160°С. (Ы-) + + 75, (С-1,0; метанол) ..

Фумарат: игль (перекристаллизаци из смеси этанола и эфира). Т.пл. 199- 201° С (разложение)..

35

она, 0,55 г гидрохлорида.2-(N-метил- N-н-пропиламино)этилхлорида, 0,95 г карбоната кали и 20 мл ацетона обрабатывают таким же образом, как описано в примере 1. Продукт, полученный таким образом, превращают в его оксалат и кристаллизуют из смеси хлороформа и этанола. Таким образом получают. 1,1 г оксалата (+)-цис-2-(4- 40 метоксифенил)-З-ацетокси-5- 2-(N-ме- тил-N-н-пpoпш aминo)этил -8-хлор-2,3- дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она в виде бесцветных игл. Т.пл. .197- 198 С (разложение).

Метансульфонат: призмы (перекрис- 45 Пример 10. Смесь 4,5 г (+)таллизаци из смеси этанола и эфира). Т.пл. 147-149 С.

Вычислено, %: С 49,05; Н 5,55; N 4,б 2;, S 11,86; С1 6,29.

Cl.HjO

Найдено, %: С 48,88; Н 5,42; N 5,03; S 11,38; С1 6,38.

Пример 7. Смесь 3,2 г (±)- цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-8- хлор-2,З-дигидро-1,5-бензотиазепин- 4(5Н)она, 1,46 г гидрохлорида 2-(ди- метиламино)этихлорида, 3 г карбоната кали и 75 мл ацетона обрабатывают таким же образом, как описано в при50

цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-8-хлор- 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)- она, 1,3 г гидрохлорида 2-(N-MeTmi- N-этиламино)этилхлорида, 3,01 г карбоната кали и 35 мл ацетона нагревают с обратным холодильником в течение 21 ч. Нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат упаривают при пониженном давлении дл удалени раст- сс ворител . Остаток превращаетс в его перхлорат и перекристаллизуетс из метанола. Получают 3,24 г перхлората (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-З-окси-5- 2-(ы-метил-Ы-этиламино)этил}-8-хлор3624014

мере 1. Продукт, полученный таким образом , превращают В его гидрохлорид и кристаллизуют из смеси хлороформа, 5 этанола и эфира. Таким образом получают 3,4 г гидрохлорида (+)-цис-2-(4- метоксифенил)-3-ацетокси-5- 2-(диме- тиламино)этилЗ-8-хлор-2,3-дигидро- 1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она. Т.пл. 10 159-1бГс.

Пример 8. Смесь 1 г (+)- цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси- 8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин- 4(5Н)-она, 0,5 г гидрохлорида 2-(Nкарбоната кали и 20 мл ацетона обрабатывают таким же образом, как описано в примере 1. Продукт, полученный таким образом, превращают в его

гидрохлорид и кристаллизуют из смеси хлороформа, этанола, и эфира. Таким образом, получают 1,03 г гидрохлорида (+)-цис-2-(4-метоксифенил)- 3-ацетокси-5-{ 2-(Ы-метил-Ы-этиламино)

этилЗ-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензо- тиазепин-4(5Н)-она.

Т.пл. 229-232°С (разложение). Пример 9. Смесь 1 г (±)-цис- 2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-8-хлор5

она, 0,55 г гидрохлорида.2-(N-метил- N-н-пропиламино)этилхлорида, 0,95 г карбоната кали и 20 мл ацетона обрабатывают таким же образом, как описано в примере 1. Продукт, полученный таким образом, превращают в его оксалат и кристаллизуют из смеси хлороформа и этанола. Таким образом получают. 1,1 г оксалата (+)-цис-2-(4- 0 метоксифенил)-З-ацетокси-5- 2-(N-ме- тил-N-н-пpoпш aминo)этил -8-хлор-2,3- дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она в виде бесцветных игл. Т.пл. .197- 198 С (разложение).

Пример 10. Смесь 4,5 г (+)

цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-8-хлор- 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)- она, 1,3 г гидрохлорида 2-(N-MeTmi- N-этиламино)этилхлорида, 3,01 г карбоната кали и 35 мл ацетона нагревают с обратным холодильником в течение 21 ч. Нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат упаривают при пониженном давлении дл удалени раст- ворител . Остаток превращаетс в его перхлорат и перекристаллизуетс из метанола. Получают 3,24 г перхлората (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-З-окси-5- 2-(ы-метил-Ы-этиламино)этил}-8-хлор2 ,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)она . Т.пл. 197-20Гс. ,

(oi) + 80,6° (С 0,5, метанол).

Пчз и м е р 11. Смесь 1 ,01 -г ( + )- 5 цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-8-хлор- 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)- она, 0,57 г гидрохлорида 2-(дизтил- амино)этилхлорида, 1,24 г карбоната .кали и 30 мл ацетона обрабатывают 10 таким же образом, как описано в примере 10. Неочищенный продукт превращают в его фумарат, а затем кристаллизуют из этанола. Получают 1,22 г фумарата (+)-цис-2-(4-метоксифенил)- , 3-окси-5- 2-(диэтиламино)этилЗ-8- хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепинамино )этил -З-хлор-2,3-дигидро-1,5- бензотиазепин-4(5Н)-она. Перекристаллизуетс из зтанола. Т.пл. 140- 142°С. Wf + 61,28°(С 0,320, метанол ) .

18. Оксалат. (+)-цис-2-(4-метокси фенил)-З-н-валерилокси-5 2-(диметил- амино)этил -8-хлор-2,3-дигидро-1,5- бензотиазепин-4(5Н)-она. Перекристал лизовываетс из этанола. Т.пл. 167- 169°С. (oi)J + 56,4 (С 0,328;

4(5Н)-она. Т.пл. 146-147,5 С. () + + (С 1,0, метанол).

Примеры, 12-18. Использу методику примеров 1, 3 или 10, получают следующие соединени :

12.. (-)-цис-2-(4-метоксифенил)- 3-ацетокси-5- 2-(диметиламино)-этил метанол ).

И р и м е р 19. 300 мл 60%-ного

15 гидрида натри (диспергированный в минеральном масле).суспендируют в 35 мл диметилформамиде и добавл ют к нему раствор.2,52 г (+)-цис-2-(4- метоксифенил)-3-гидрокси-8-хлрр-2,320 дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она в 15 мл диметилформамида. Смесь пере мешивают, при комнатной температуре в течение 20 мин, получа раствор натриевой соли (+)-цис-2-(4-метокси8-хлор-2 ,3-дигидро-1,5-бензотиазепин- 25 фенил)-3-гидрокси-8-хлор-2,3-дигид30

4(5Н)-она гидрохлорид полугидрат, Т.пл. 128-132 С (разложение) - перекристаллизаци из ацетона. (о)д - - (С 0,872, этанол).

13.(+)-цис-2-(4-меТоксифенил)-3- ацетокси-5- 2-(М-метил-К-этиламино)- этил -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензо- тиазепин-4(5Н)-она «; -тартгат. Т.пп. 128-133 С (разложение - перекристаллизаци из этанола. ( + 84,0° (С 1,0 метанол).

14.Оксалат. (+)-цис-2-(4-метокси- фенил-) -З-ацетокси-5- 2- (диэтиламино) - э тил -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензо- тиазепин-4(5Н)-она. Т.пл. 183-184,5°С (разложение) - перекристаллизуетс

из этанола. (о)д° + 86,6° (С 1,0-, метанол).

15.Оксалат. (+)-цис-2-(4-метокси- фенил)-3-формилокси-5- 2-(димeтил- aминo)этилJ-8-xлop-2,3-дигидpo-1 ,5- бензотиазепин-4(5Н)-она. Т.пл. 180- 183 С (разложение) - перекристаллизаци из смеси этанола и эфира. ( о;.)д° +

+ 117,8 (С 1,0, диметилформамид) . QQ

16.Оксалат. (+)-цис-2-(4-мет0кси- фенил)- 3-пропионш1окси-5- 2-(диметил- амино)этил -8-хлор-2,3-дигидро-1,5- бензотиазепин-4(5Н)-она. Т.пл. 13С С (разложение) - перекристаллизуетс

ро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она. Затем раствор 880 мг 2-(диметиламино)- этилхлорида в 30 мл бензола добавл ют к полученному раствору натриевой соли и смесь перемешивают при 70-80° в течение 4 ч. После завершени реак ции реакционную смесь конденсируют при пониженном давлении. Остаток раствор ют в этилацетате и экстрагирую

2g 10%-ной сол ной кислотой. Экстракт подщелачивают карбонатом кали и экстрагируют эфиром. Эфирный экстрак промывают водой, сушат и выпаривают, чтобы удалить эфир. Остаток перекрис

40 таллизовывают из смеси этилацетат-н- гексана. Получают (+)-цис-2-(4- метоксифенил)-3-гидрокси-5- 2-(диме- . тиламино)этилЗ-8-хлор-2,3-дигидро- 1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она. Т.пл.

45 122-124 с (разложение).

Получение исходного соединени . Приготовление 1.

Смесь 20,3 г 2-амино-5-хлортиофе- нола и 26,4 г метил (+)-транс-3-(4- метоксифенил)-глицидата перемешивают при 160°С в течение 16 ч в атмосфере аргона. После охлаждени к реакционной смеси добавл ют этанол и выпавши в осадок кристаллы собирают фильтрованием и промывают этанолом. Таким образом получают 11,3 г (±)-цис-2-(4 метоксифенил)-3-окси-3-хлор-2,3-дигидро- 1 ,5-бензотиазепин-4(5Н)-она. Т.пл. 230-232 С. Перекристаллизаци

55

из

ацетона. (ы);° + 85,82 (С 1;

диметулформамид).

17. Оксалат (+)-цис-2-(4-метокси- феиил) -З-н-бутирилЪкси-5. Г-2 -(диметш1

амино)этил -З-хлор-2,3-дигидро-1,5- бензотиазепин-4(5Н)-она. Перекристаллизуетс из зтанола. Т.пл. 140- 142°С. Wf + 61,28°(С 0,320, метанол ) .

18. Оксалат. (+)-цис-2-(4-метокси- фенил)-З-н-валерилокси-5 2-(диметил- амино)этил -8-хлор-2,3-дигидро-1,5- бензотиазепин-4(5Н)-она. Перекристал- лизовываетс из этанола. Т.пл. 167- 169°С. (oi)J + 56,4 (С 0,328;

метанол).

И р и м е р 19. 300 мл 60%-ного

гидрида натри (диспергированный в минеральном масле).суспендируют в 35 мл диметилформамиде и добавл ют к нему раствор.2,52 г (+)-цис-2-(4- метоксифенил)-3-гидрокси-8-хлрр-2,3дигидро-1 ,5-бензотиазепин-4(5Н)-она в 15 мл диметилформамида. Смесь перемешивают , при комнатной температуре в течение 20 мин, получа раствор натриевой соли (+)-цис-2-(4-метокси0

Q

ро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она. Затем раствор 880 мг 2-(диметиламино)- этилхлорида в 30 мл бензола добавл ют к полученному раствору натриевой соли и смесь перемешивают при 70-80°С в течение 4 ч. После завершени реакции реакционную смесь конденсируют при пониженном давлении. Остаток раствор ют в этилацетате и экстрагируют

g 10%-ной сол ной кислотой. Экстракт подщелачивают карбонатом кали и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, сушат и выпаривают, чтобы удалить эфир. Остаток перекрис0 таллизовывают из смеси этилацетат-н- гексана. Получают (+)-цис-2-(4- метоксифенил)-3-гидрокси-5- 2-(диме- . тиламино)этилЗ-8-хлор-2,3-дигидро- 1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она. Т.пл.

5 122-124 с (разложение).

Смесь 20,3 г 2-амино-5-хлортиофе- нола и 26,4 г метил (+)-транс-3-(4- метоксифенил)-глицидата перемешивают при 160°С в течение 16 ч в атмосфере аргона. После охлаждени к реакционной смеси добавл ют этанол и выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и промывают этанолом. Таким образом получают 11,3 г (±)-цис-2-(4- метоксифенил)-3-окси-3-хлор-2,3-дигидро- 1 ,5-бензотиазепин-4(5Н)-она. Т.пл. 230-232 С. Перекристаллизаци

5

1362401

продукта из диметилформамида дает ксилола нагревают с обратным холодиль- кристаллы (иглы), плав щиес при 230- никем в течение 25 ч при удалении об- 232°С;разующейс в результате воды с помоМаточную жидкость (этанольный щью дегидратационного аппарата. После раствор) упаривают при пониженном охлаждени выпавшие в осадок кристал- давлении дл удалени растворител . лы собирают фильтрованием и кристал- Остаток раствор ют в этилацетате и лизуют от диметилформамида. Таким об- раствор промывают 10%-ной сол ной разом получают 1,6 г (+)-цис-2-(4-ме- кислотой, водой, водным насыщенным JQ токсифенил)-3-окси-8-хлор-2,3-дигид- раствором бикарбоната натри и водой ро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она. Т.пл. последовательно. Затем раствор сушат 230-232 С. и упаривают дл удалени растворите- Приготовление 3.

л . Остаток очищают с помощью хромато- 450 мг (+)-трео-2-окси-3-(2-)ами- графии на силикагеле. (растворитель:. is но-5-хлорфенилтио)-3-(4-метоксифенил)- хлороформ). Получают соответственно пропионата раствор ют в 1,5 мл диме- 0,8 г С+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3- тилсульфоксида, и раствор добавл ют к окси-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиа- раствору метилсульфонилкарбониона зепин-4(5Н)-она (цис-изомера) и 1,5 г (полученного из 3 мл диметилсульфок- (+)-транс-2-(4-метоксифенил)-3-окси- 20 ида и 103 мг 60%-ного гидрида натри 8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин- и масл ной дисперсии) при темпера- 4(5Н)-она (тран,с-изомера) .туре ниже 15°С. Смесь перемешивают при

Цис-изомер. Т.пл. 230-232 С. комнатной температуре в течение 40 мин.

Транс-изомер. Иглы (после пере- Затем смесь выливают в 190 мл уксус- кристаллизации из смеси этилацетата 25 «и кислоты и льда. Кристаллические и н-гексана). Т.пл. 183-185°С. осадки собирают фильтрованием, промыПриготовление 2.вают водой, сушат, а затем кристалли1 .Смесь 63,1 г 2-амино-5-хлор- зуют диметилформамидом. Получают тиофенола, 90,4 г метил (+)-транс-3- . 00 мг (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3- (4-метоксифенш1)глицидата и 600 мл зо окси-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиа- толуола перемешивают при 65-70°С в зепин-4(5Н)-она.

течение 40 ч. После охлаждени выпав- Физико-химические свойства данного шие в осадок кристаллы собирают филь- продукта идентичны свойствам продук- трованием. Таким образом получают та, полученного согласно приготовле- 71,7 г метил (+)-трео-2-окси-3-(2- нию 2.3.

амино-5-хлорфенилтио)-3-(2-метокси- Приготовление 4. 1.. 30,5 г метило- фенил)пропионата. Т.пл. 131-132°С. вого эфира L-п-оксифенилглицина (гид- Перекристаллизаци продукта из смеси рохлорида) раствор ютс в 600 мл ме- этилацетата и н-гексана дает кристал- танола и к полученному раствору долы (иглы), плав щиес при 131-132°С. Q бавл ют раствор 7,85 г гидроокиси

2.Смесь 23,5 г метил (+)-трео-2- кали . Нерастворимые вещества удал - окси-3-(2-амино-5-хлорфенш1тио)-3-(4- ют фильтрованием. Раствор 24,7 г метоксифенил)пропионата, 150 мл вод- (+)-трео-2-окси-3-(2-амино-5-хлорфе- ного 5%- ного раствора гидроокиси нат- нш1Тио)-3-(4-метоксифенил)пропионовой ри и 150 мл метанола перемешивают . кислоты в 900 мл метанола добавл ют при комнатной температуре в течение к фйльтрату и затем смесь упаривают 2ч. Реакционную смесь довод т до рН при ниже 60 С при пониженном давлении с помощью разбавленной сол ной кисло- ДЛЯ удалени метанола. Остаток раст- те и выпавшие в осадок кристаллы со- вор ют в 500 мл этанола и нераствори- бирают фильтрованием. Кристаллы про- g вещества удал ют фильтрованием, мывают водой и кристаллизуют из смеси Фильтрат оставл ют сто ть при комнат- диметилформамида и этанола. Таким об- «ой температуре в течение ночи, нера- разом получают 17,5 г (+)-трео-2- . створимые вещества удал ют фильтрова- окси-3-(2-а1.1ино-5-хлорфёнилтио)-3-(4- -нием. Фильтрат упаривают при понижен- метоксифенил)пропионовой кислоты в ном давлении дл удалени раствори виде игл. Т.пл. 189-191 C (разложение), тел и остаток кристаллизуют из эта3 .Смесь 2 г (+)-трео-2-окси-3-(2- нола (маточна жидкость называетс : амино-5--хлорфенилтио)-3-(4-метокси- маточна жидкость (1), Полученные фенил)пропионовой кислоты и 150 мл таким образом кристаллы далее крис10

1362401

таллизуют из этанола. Таким образом получают 14,3 г соли (+)-трео-2-окси- 3-(2-амино-5-хлорфенилтиЬ)-3-(4-мет- оксифенил)пропионовой кислоты и метилового эфира L-п-оксифенилглицина. Т,пл. 169-172°С (разложение) .(( ) + + 316,7 ° (С 1,14, диметилформамид).

Полученный продукт (14,3 г) подкисл ют добавлением 10%-ной сол ной кислоты и водную смесь упаривают при пониженном давлении дл удалени растворител . К остатку добавл ют воду и выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой, а затем сушат. Таким образом получают 7,8 г (+)-трео-2-окси-3-(2-амино- 5-хлорфенш1тио)-3-(4-метоксифенил)- пропионовой кислоты. Т.пл. 173-175°С (разложение). (oi)° + 325,0 N - NaOH).

Полученную маточную жидкость (1) упаривают при пониженном давлении. Остаток подкисл ют добавлением 1С%-ной сол ной кислоты и к нему добавл ют в-оду. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием. Полученные таким образом кристаллы -(15,5 г), 2,92 г гидроокиси кали и 19,1 г гидрохлорида метилового эфира D-п-окси- фенилглицина обрабатывают указанным образом. Получают 13,9 г соли (-)- трео-2-окси-3-(2-амино-5-хлорфенш1- тио)-3-(4-метоксифенш1)пропионовой

10

2Ь, Смесь 9 г (-)-трео-2-окси-З- (2-амино-5-хлорфенилтио)-3-(4-меток- сифенил)пропионовой кислоты и 500 мл ксилола обрабатывают таким же образом , как описано в разделе 2а. Таким образом получают 6,5 г (-)-цис-2-(4- метоксифенил)-3-окси-8-хлор-2,3-ди- гидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она. Т.пл. 235-237°С (разложение) . (oi)° - -92,0° (с 1,06-, диметилформамид). Приготовление 5.

1а. 19,75 г 2-нитро-5-хлортиофе- нола и 27,6 г метил (+)-транс-3-(-415 метоксифенйл)глицидата суспендируют в 200 мл толуола и в смесь добавл ют 500 мг дигидрата ацетата цинка.Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь упаривают (,73)20 при пониженном давлении дл удалени растворител . К остатку добавл ют изопропиловый эфир и кристаллические осадки собирают из смеси. Кристаллы промывают водой и изопропиловым эфи-

25 ром, а затем кристаллизуют из смеси бензола и изопропилового эфира. Получают 27,66 г метилового эфира (±)- трео-2-окси-3-(2-нитро-5-хлорфенил- тио)-3-(4-метоксифенил)пропионовой

30 кислоты в виде игл. Т.пл. 141-143°С. 1Ь. 1,7 г 2-нитро-5-хлортиофено- ла, 2,38 г метилового эфира (+)- транс-3-(4-метоксифенил)глицидной кислоты, -17 мл толуола и 0,05 мл

кислоты и метилового эфира D-п-окси- 35 безводного хлористого олова (4) обфенилглицина .. Т.пл. 168-171 0 (разложение ), (ос) - 316.5° (,342; диметилформамид).

Полученный продукт (13,9 г) преврабатывают таким же образом, как описано в разделе 1а, с помощью чего получают 2,2.1 г метил (+)-трео-2-ок- си-3-(2-нитро-5-хлорфенилтио)-3-(4ращают в его свободную кислоту с ис- 40 метоксифенйл)пропионата. Т.пл. 141НЗ С .

пользованием 10%-ной сол ной кислоты указанным образом. Получают 7,3 г (-)-трео-2-окси-3-(2-амино-5-хлор- фенилтио)-3-(4-метоксифенил)пропионовой кислоты. Т.пл. 172-174°С (разложение ), (oi) - 323,4° (С 0,93i N - NaOH).

. 2а. Смесь 10 г (+)-трео-2-окси-3- (2-амино-5-хлорфенилтио)-3-(4-меток- сифеНИЛ)пропионовой кислоты и 600 мл ксилола нагревают с обратным холр- дил чиком в течение 20 ч. После охлаждени выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием. Таким образом получают 6,9 г (+)-цис-2-(4-мет- оксифенил)-3-ОКСИ-8-ХЛОР-2,3-дигидро- 1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она. Т.пл. 236-239 С (разложение), (ot- + + 92,1 ° (С 1,02, диметилформамид).

10

безводного хлористого олова (4) обрабатывают таким же образом, как описано в разделе 1а, с помощью чего получают 2,2.1 г метил (+)-трео-2-ок- си-3-(2-нитро-5-хлорфенилтио)-3-(440 метоксифенйл)пропионата. Т.пл. 141НЗ С .

1с. 1,7 г 2-нитро-5-хлортиофено- ла, 2,38 г метил (+)-транс-3-(4-мет- оксифенил)глицида, 17 мл толуола лс и 30 мг хлористого олова (4) обрабатывают таким же образом, как описа- нов:в разделе 1а, посредством чего получ ают 1,933 г метил (±)-трео-2- окси-3-(2-нитро-5-хлорфенилтио)-3- (4-метоксифенш1)пропионата. Т,пл.141- 143°С.

50

Id. 1,7 г 2-нитро-5-хлортиофенола, 2,38 г метил (+)-транс-3-(4-метокси- фенил)глицидата, 20 мл толуола и 55 0,05 мл октилата олова (2) обрабатывают таким же образом, как описано в разделе 1а,, посредством чего получают 2,14 г метил (+)-трео-2-окси-3- (2-нитро-5-хлорфенилтио)-3-(4-метоксифенил )пропионата, Т.пл. 141-143°С.

2. .Смесь 22,0 г (+)-трео-2-окси-3 - (2-нитро-5-хлорфенилтио)-3-(4-меток - сифенил)пропионата, 120 мл 10%-ной гидроокиси натри и 400 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакц1€онную смесь подкисл ют концентрированной сол ной

кислотой и кристаллические осадки со- ю Удалени растворител . Остаток крисбирают фильтрованием. Кристаллы промывают водой, сушат и затем кристаллизуют из метанола. Получают 17,49 г (+)-трео-2-окси-З-(2-нитро-5-хлорфеталлизуют из изопропенола. Получают 3,36 г (+)-трео-2-окси-3-(2-нит- ро-5-хлорфенилтио)-3-(4-метоксифенил) пропионовой кислоты. Т.пл. 93-97 С

нилтио)-3-(4-метоксифенил)пропионовой 15 (д 138,7 (С 0,623J хлороформ)

виде пластин. Т.пл. 179

кислоты в 182 С.

3. 350 мг (±)-трео-2-окси-3-(2-. нитро-5-хлорфенилтио)-3-(4-метокси- фенил) про пионовой кислоты раствор ют в смеси 5 мл этанола и 5 мл уксусной кислоты, и туда добавл ют 40 мл 10%-ного паллади на древесном угле. Смесь встр хивают при комнатной температуре в атмосфере водородного газа в течение 6 ч при атмосферном давлении. После того как реакцию завершают, нерастворимые вещества отфильтровывают . Фильтрат упаривают при пониженном давлении дл удалени растворител , и. остаток кристаллизую из смеси диметилформамида и этанола. Получают 269 мг (±)-трео-2-окси-3- (2-амино-5-хлорфенилтио)-3-С4-меток- сифенил)пропионовой кислоты.

Физико-химические свойства данного продукта идентичны свойствам продукта , полученного согласно приготовлению 2.2.

Приготовление 6.

1. 8,04 г (±)-тре,о-2-окси-3-(2- нитро-5-хлорфенилтио)-3-(4-метоксифе иил)пропионовой кислоты раствор ют в 110 мл метанола и к смеси добавл ют 3,85 г гидрохлорида L-лизина. При ох лаждении льдом к смеси добавл ют . 21 мл 1 н.гидроокиси кали в метаноле , и смесь оставл ют сто ть при комнатной температуре. Кристаллические осадки собирают фильтрованием при этом маточна жидкость называетс как маточна жидкость (1). Кристаллу , (10,56 г) кристаллизуют три раза из смеси диметилформамида и воды (1:1), причем маточна жидкость на- эьшаема как маточна жидкость (II). Получают 4,29 г L-лизиновой соли () трео-2-окси-З- (2-нитро-5-хлорфенил- тио)-3-(4-метоксифенил)пропионовой

кислоты. Т.пл. 244-246°С (разложение ) .

Продукт (4,29 г) суспендируют в воде и суспензию подкисл ют разбавленной сол ной кислотой, а затем экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат,-а затем упаривают при пониженном давлении дл

таллизуют из изопропенола. Получают 3,36 г (+)-трео-2-окси-3-(2-нит- ро-5-хлорфенилтио)-3-(4-метоксифенил) пропионовой кислоты. Т.пл. 93-97 С

5 (д 138,7 (С 0,623J хлороформ)

0

5

Вычислено, %: С 51,41; Н 4,99; N 3,16, S 7,22; С1 7,99.

Cl..

Найдено, С 51,25; Н 4,81; 0 N 3,30; S 7,21; С1 7,87.

Маточные жидкости (I) и (II) объедин ют и концентрируют при пониженном давлении. Кристаллические осадки собирают фильтрованием и кристалли- 5 зуют из смеси этанола и воды (1:1). Получают 3,61 г (-)-трео-2-ркси-3-(2- нитро-5-хлорфенилтио)-3-(4-метоксИфе- нил)пропионовой кислоты L-лизиновой соли. Т.пл. 229-231 0 (разложение).

Соль (3,61 г), полученную таким образом, превращают в ее свободную кислоту при использований разбавленной сол ной кислрты, а затем кристаллизуют из изопропанола. Подучают 2,80 (-)-трео-2-окси-З-(2-НИТРО-50

0

5

хлорфенилтио)-3-(4-метоксифёнш1)пропионовой кислоты. Т.пл. 92-97°С. (л)«д - 120,2° (С 0,323; хлороформ ) .

Вычислено, %: С 51,41; Н 4,93; N 3,16; S 7,22; С1 7,99.

CifcHi OgNS Cl.

Найдено, %: С 51,12; Н 4,64; N 3,68; S 7,63; С1 8,32.

2а. 362 мг (-I-)-трео-2-окси-З-(2- нитро-5-хлорфенш1Тио)-3-(4-метокси- фенил)-пропионовой кислоты обрабатывают таким же образом, как описано в приготовлени х 5,3, и неочищенный продукт кристаллизуют из метанола. Получают 301 мг (+)-трео-2-окси-3- (2-амино-5-хлорфенилтио)-3-(4-меток- сифенил)пропионовой кислоты.

Физико-химические свойства данного продукта идентичны свойствам продукта , полученного согласно приготовлени м 4.1.

2Ь. 350мг (-)-трео-2-окси-3-(2- нитро-5-хлорфенилтио)-3-(4-метоксифенил )пропионовой кислоты обрабатывают таким же образом, как описано в приготовлению 5,3, и неочищенный продукт кристаллизуют из метанола. Полу- .чают 260 мг (-)-трео-2-окси-3-(2-ами- но- 5-хлорфенилтио)-3-(4-метоксифе- нил)-пропионовой кислоты,Физико-химические свойства данного продукта идентичны свойствам продукта, полученного согласно приготовлени м 4,1.

Приготовление 7,

1,87 г (±)(4-метоксифенил) 3-окси-8-хлор-2,3-дигидро-1,5 бензоговые или коронарные сосуды. Соединение формулы (l) вл етс особенно характерным в том отношении, что оно

g показывает сильную гипотоническую активность. Например, когда оно назначаетс орально крысам с самопроизвольно повышенным давлением (дл кратности далее они будут называтьс

10 мопроизвольно гипертонические крысы или SHR) , ()-цис-2-(4-метоксифе- нил)-3-ацетокси-5-(2-)диметиламино (этил) -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-б.ензо- тиа:Зепин-4(5Н)-он-малеат в дозе

са- ,

тиазепин-4(5Н)-она раствор ют в 10 мл 5 30 мг/кг показывает снижение кров но .пиридина, и в смесь по капл м добавл ют 0,52 г ацетилхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. После того, как реакци завершаетс , к смеси до- 2о бавл ют хлороформ, и указанную смесь промывают 10%-ной сол ной кислотой, сушат и затем упаривают при пониженном давлении дл удалени растворител . Остаток кристаллизуют из хлоро- 25 активность. Например, (+)-цис-2-(4- форма, благодар чему получают 1,4 г метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2-)димего давлени примерно на 86 мм рт,ст, или 68 мм рт.ст. указанных SHP через один или 4.ч после введени ис- пь тываемого соединени .

Соединение формулы (I) также пока-- зывает сильную активность в отношении расширени мозговых (церебральных) или коронарных сосудов (церебральную или коронарную сосудорасшир ющую

(±)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацеток- си-8-хлор-2,3-дигидро-1 , 5-бензотиа- зепин-4(5Н)-она в виде бесцветных игл, Т,-пл, 220-223 С,

Приготовление 8,

3 г (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3- окси-8-хлор-253-дигидро-1,5-бёнзотиа- зепин-4(5Н)-она, 0,77 г ацетилхлорида и 20 мл пиридина обрабатывают таким же образом, как описано в приготовлении 7, Неочищенный продукт кристаллизуют из смеси эфира и н-гексана, С помощью указанных приемов получают 1,6 г (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3- ацетокси-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бен-. зотиазепин-4(5Н)-она в виде бесцветных игл. Т,Ш1, 120-122 С. (ci) + + 58,7 (С 1,0- метанол).

Известны производные бензотиазепи- , на, включа производные 7-хлор-1,5- бензотиазепина, такие как 2-(4-меток- Сифенш1)-3-окси (или ацетокси) (диметиламино)этилЗ-7-хлор-2,3-дигид- ро-155-бензотиазепин-4(5Н)-она, Эти производные бензотиазепина про вл ют противойепрессивную, успокаивающую и/или коронарную сосудорасшир ющую активности,

В результате различных исследова30

35

40

45

50

тиламино(этил)-8-хлор-2,3-дигидро- 1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он-гидрохло- рид и (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3- пропионилокси-5-(2-)диметиламино(этил) 8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиацепин- 4(5Н)-он- -оксалат при введении внутри- артериально анестезированным собакам показывают заметное увеличение протока крови в вертебральной артерии, а указанна церебральна сосудорасшир юща активность соединений изобретени примерно в 24-25 раз сильнее, чем активность папаверина, и примерно в 5 раз сильнее, чем активность (+)- . цис-2-(4-мето15Сифенил)-3-ацетокси-5- (2-)диметиламино(этил)-7-хлор-2,3- дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он- гидрохлорида. Причем, когда коронарна сосудорасшир юща активность оцениваетс по методу Лангендорфа с использованием изолированных сердец морских свинок, указанна активность (+)-цис-2-(4-метоксифенш1)-3-ацеток- си-5- 2-(диметиламино)этил 8-хлор- . 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)- он-гидрохлорида примерно в 10 раз сильнее, чем активность папаверина.

Кроме того, соединение формулы (I) отличаетс своими более долго дейстний обнаружили, что соединение форму- .вующими терапевтическими эффектами лы (I) вл етс полезным в качестве (т,пл. более длительной гипо тонической активностью и более длительной церебральной или коронарной сосудогипотенсивногб агента (гипотонического ) и/или агента, расшир ющего мозговые или коронарные сосуды. Соединение формулы (l) вл етс особенно характерным в том отношении, что оно

показывает сильную гипотоническую активность. Например, когда оно назначаетс орально крысам с самопроизвольно повышенным давлением (дл кратности далее они будут называтьс

мопроизвольно гипертонические крысы или SHR) , ()-цис-2-(4-метоксифе- нил)-3-ацетокси-5-(2-)диметиламино (этил) -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-б.ензо- тиа:Зепин-4(5Н)-он-малеат в дозе

са- ,

30 мг/кг показывает снижение кров ноактивность . Например, (+)-цис-2-(4- метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2-)димего давлени примерно на 86 мм рт,ст, или 68 мм рт.ст. указанных SHP через один или 4.ч после введени ис- пь тываемого соединени .

0

5

0

5

0

Кроме того, соединение формулы (I) отличаетс своими более долго дейст .вующими терапевтическими эффектами (т,пл. более длительной гипо тоничесрасшир ющей активностью) по сравнени с (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацето си-5- 2-(диметиламино)-этил 7-хлор- 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)- оном.

Кроме того, соединение формулы (I имеет сильную активность по ингибиро ванию аггрегировани тромбоцитов, не обнаруживает никаких существенных побочных действий (например, действи на центральную нервную систему) и в то же самое врем обладает низко токсичностью. Например, остра токсичность (ЛД ) (+)-циc-2-(4-мeтoкcи фeнил)-3-aцeтoкcи-5-(2-)димeтилaминo ( этил)-8-xлop-2,3-дигидpo-1 ,5-бензо- тиазепин-4(5Н)-он-гидрохлорида при оральном введении мышам составл ет более, чем 1000 мг/кг.

Хот соединение формулы (I) может существовать в форме двух стереоизо- меров, т.е. цис- и транс-изомеров, или четырех оптических изомеров, т.9 ( +)-цис, (-)-цис, (+)-транс и (-)- транс-изомеров, благодар двум асимметрическим атомам углерода. Среди указанных изомеров цис-изомер, особенно (+)-цис-изомер соединени формулы (I) вл етс предпочтительным дл .медицинского применени .

Соединение формулы (I) можно использовать дл фармацевтических целей или в виде свободного основани ,или в виде его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. Фарма- цевтичес ки приемлемые кислотно-аддитивные соли соединени (I) представл ют србой например аддитивные соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гйдробромид, гидро- иодид, перхлорат, сульфат или фосфат или аддитивные соли органических кислот, такие как оксалат, малеат, фумарат, или метансульфонат и т.д. Эти соли могут приготавливатьс ,например с помощьЪ нейтрализации соединени формулы (I) кислотой. Соединение (I) или его.фармацевтически приемлема кислотно-аддитивна соль может назначатьс дл приема орально или парэнтерально. Кроме того, соединение (I) ил его соль может использоватьс в форме фармацевтического препарата, содержащего указанное соединение в сочетании или в смеси с фармацевтическим эксципиен- том, подход щим дл орального или парзнтерального приема. Подход щие

0

5

эксципиенты включают например крахмал , лактозу, глюкозу, фосфат кали , кукурузный крахмал, арабскую камедь, стеариновую кислоту и другие известные медицинские зксципиенты. Фармацевтические препараты могут быть в твердом виде, в таком как таблетки, пилюли, капсулы или медицинские

свечи, или в жидком виде, таком как растворы, суспензии или эмульсии. ,Кроме того, при введении парэнтерально , фармацевтический препарат может использоватьс в форме инъецируемых

5 препаратов.

Соединение формулы (I) обладает сильной гипотонической активностью, и сильной церебральной или коронарной сосудорасшир ющей активностью, сильной активностью ингибировани аггрегировани тромбоцитов. Поэтому соединение формулы (I) вл етс полезным дл лечени , облегчени или профилактики гипертонии, заболеваний мозга, таких как спазмы сосудов головного мозга или инфаркт головного мозга, и сердечных заболеваний, таких как пекторальна ангина, аритми или коронарный или кардиальный инфаркт у теплокровных животных, включа людей . Ввиду того, что соединение формулы (I) показывает более.сильные и более длительно действутощие терапевтические эффекты (т.е. гипотони- ческую, церебральную и коронарную сосудорасшир ющую активности) и в то же самое врем вл етс менее токсичным по сравнению с известными 7-хлор- производными (например, (+)-цис-2- (4-метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2-ди- метиламино)этил -7-xлop-2,3-дигидpo- 1,5-бензотиазепин-4(5Н)-оном) , соединение формулы (I) вл етс гораздо более полезным в качестве гипотонического агента или циребрального или коронарного сосудорасшир ющего агента, чем 7-хлор-2-производное, Терапевти- . ческа доза соединени формулы (I) или его соли зависит от способа приема соединени , возраста, веса и состо ний пациентов и конкретных заболеваний , подвергаемых лечению. Обычно, оно может использоватьс ,в дозе 0,05- 10 мг/кг/дн., особенно в дозе 0,5- 10 мг/кг/дн. в случае орального вве- |дени или в дозе 0,05-2 мг/кг/дн. в iслучае парэнтерального введени (на- Jпример, при внутривенной инъекции).

0

5

0

5

0

Термин трео

означает, что окси- (ОН) и 2-амино-5-хлорфенилтио (или 2-нитро-5-хлорфенилтио)группы, замещенные во 2- и 3-м положени х пропио- новой кислоты, имеют конфигурацию трео-типа (т.е. указанные две группы размещены на противоположной стороне от центральной св зи в структурной формуле, данной Фишером).

Эксперимент 1, (гипотоническа активность).

Испытываемое соединение (доза: 30 мг/кг), растворенное или суспендированное в воде, вводилось орально самопроизвольно гипертоническим крысам (SHR), одна группа - 3 крысы, содержащимс в течение ночи в голоде. Систолическое кров ное давление крыс

(±)-цис-2-(4-метоксиизмер лось с помощью приема плетизмо- 20фенил)-З-ацетокси-5графии Хвоста. Гипотоническа актив-г-, /„ ..,

.1 -(.и-метил-Н-этиламиность испытываемых соединений оде- i- -

но) этил -8-ХЛОР-2,3- дигидро-1,5-бензотиа- зепин-4(5Н)-он-гидронивалась через один или четыре

часа после введени дозы и выражалась

если снижение кров ного дав-

как -,

лени составл ет менее,чем 10 ммрт.ст. +, если снижение составл ет не менее 10 мм рт.ст., но менее 20 ммрт.ст +4-, если снижение составл ет не менее 20 мм рт.ст., но менее, чем 40 мм рт.ст., +++,,если снижение составл ет не менее 40 мм рт;ст., но менее 60 мм рт.ст.; или ++++, если снижение давлени составл ет не менее 60 мм рт.ст.

Результаты представлены в табл. 1. Т а б л и ц а 1

Предлагаемые

(+)-цис-2-(4-метоксифенил )-З-ацетокси-5 2- (диметиламино)этил

8-хлор-2,3-дигидро1 ,5-бензотиазепин4 (5Н)-он-мапеат

(±)-цис-2-(4-метокси- фенил)-З-ацётокси-5

Продолжение табл.I

(диметиламино) этил 15 3-хлор-2,3-дигидро- 1,5-бeнзoтиaзeпин- 4(5H)-oн-гидpoxлopид

(±)-цис-2-(4-метокси

20фенил)-З-ацетокси-5 i- -

но) этил -8-ХЛОР-2,3- дигидро-1,5-бензотиа- зепин-4(5Н)-он-гидрохлорид

+++

Известное соединение (±.) -цис-2- (4-метокси- 30 фенил)-З-ацетокси-5- (диметиламино) этил 7-ХЛОР-2,3-дигидро- 1,5-бензотиазепин- 4 (5Н) -онтидрохло35

Эксперимент 2 (церебральна сосу- дорасшир юща активность).

Самцы собак весом 10-20 кг анестезировались пентобарбиталом натри (30 мг/кг, внутривенна инъекци ).

Поток крови в в.ертебральной артерии измер лс непрерывно с помощью электромагнитного расходомера при искусственном дыхании. Испытываемое соединение , растворенное в водном 5%-ном

растворе глюкозы, инъецировалось в вертебральную артерию. Церебральна сосудорасшир юща активность испытываемого соединени оценивалась по соотношению силы действи , указанного

соединени и папаверина, которое вычисл лось по кривым ответной Их дозы (дозы, при которой наблюдалась ответна реакци ).

Результаты показаны в табл. 2.

19

Таблица

соедине

Церебральна

сосудорасшир ю- 5 ща активность (соотношение силы действи )

Предлагаемые

(+)-цис-2-(4-метоксифенил )-З-ацетокси-5 2- (диметиламино) этил 8-хлор-2 ,3-дигидро-1,5бензотиазепин-4 (5Н)-онгидрохлорид

(±)-цис-2-(4-метокси- фенил)-3-пропионил- окси-5- 2-(диметил- амино)этилЗ 8-хлор- 2,3-дигидро-1,5-бен- зотиазепин-4(5Н)-он- оксилат

Известное

(+)-цис-2-(4-метокси- фенил)-З-ацетокси-5- 2-(диметиламино)этил 7-хлор-2,3-дигидро- 1,5-бензотиазепин- 4(5Н)-он-гидрохлорид

Папаверин (положительный контроль)

Эксперимент 3.

Самцы собак весом 20-24 кг (одна группа: 2 србаки) анестезировались натриевым пентобарбиталом (35 мг/кг, внутривенна инъекци ). Проток крови в вертебральной артерии измер лс с помощью электромагнитного расходомера при искусственном дыхании. Испытываемое соединение, т.е. (+)-цис-2-. : (4-метоксифенил)-З-ацетокси-5- 2-(диметиламино )-этил -8-хлор-2,3-дигид- ро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он-гидрохлорид , в физиологическом солевом растворе инъецировалось в бедренную вену в дозе 200 мкг/кг. Церебральна сосудорасшир юща активность испытываемого соединени оценивалась по увеличению ( и мл/мин) протока крови в вертебральной артерии, которое вычисл лось вычитанием протока крови , измеренного непосредственно перед

- 5

136240120

инъекцией испытываемого соединени из протока крови, измеренного в период времени после инъекции испытываемого соединени .

Результаты приведены в табл. 3.

Таблица

Период времени после инъекции испытываемого соединени (минуты)

Увеличение протока крови в вертебральной артерии, ,

iMr/MHH

15

1

3

5

10

20 30

58 53 52 38

21 14

25

0

5

0

5

0

Эксперимент 4. (коронарна сосудорасшир юща активность).

Дл испытани действи на коронарный проток крови в изолированном сердце морской свинки (около 280 г) использовалс метод Лангёндорфа. В изолированное сердце перфузировалс раствор Locke-Ringer, содержащий 2% дефибринированной крови кролика,который был насыщен смешанным газом, состо щим из 95% 0 и 5%, СО (30 С) . Давление при перфузии (пропускании) поддерживалось при 40 см Н,0. Раствор испытываемого соединени в водном 5%-ном растворе глюкозы инъецировалс в перфузирующий раствор в объеме 0,1 мл на сердце. Выход перфузи- рованного раствора (перфузата) измер лс с помощью счетчика капель.

Коронарна сосудорасшир юща активность испытываемого соединени выражалась в виде ±, если увеличение протока коронарной крови бьшо менее 0,5 мл/мин при дозе 100 мкг/сердце; +, если увеличение было не менее 0,5 мл/мин при дозе 100 мкг/сердце; , если увеличение составл ет не менее, чем 0,5 мл/мин при дозе 30 мкг/сердце; +++, если увеличение соЪтавл ет не менее 0,5 мл/мин при дозе не более 10 мкг/сердце.

Результаты представлены в табл. 4.

Предлагаемые (+)-циc-2-(4-мeт6кcи- фeнил) -3-ацетокси- (диметиламино) этил -8-хлор-2,3-ди- гидро-1,5-бензотиазе- пин-4(5Н)-он-гидро- хлорид

(±)-цис-2-(4-метокси- фенил)-3-ацетокси-t2- (диметиламино)этил -8- хлор-2,3-дигидро--1,5- бензотиазепин-4(5Н)- он-гидрохлорид

(+)-цис-2-(4-метоксифенил )-З-ацетокси-5 2- (Ы-метил-Ы-н-пропиламино ) этил -8-хлор2 ,3-дигидро-1,5-бензо- тиазепин-4(5Н)-оноксалат .

Папаверин (положи гельный контроль)

Эксперимент 5. (активность по ин- гибированию аггрегировани тромбоцитов ) ,

Кровь собиралась из брюшной аорты самцов крыс Sprague-Dawby, которые анестезировались эфиром. Дев ть объемов крови крыс смешивались с одним объемом водного раствора тринат- риевого цитрата и смесь центрифугировалась , дава плазму, богатую тромПредлагаемые . (+)-цис-2-(4-метокси- фенил)-З-ацетокси-5- 2-( диметиламино) этшх 8-хлор-2,3-дигидро- 1,5-бензотиазепин- 4(5Н)-он-гидрохлорид

40 (+)-цис-2-(4-метокси- фенил)-З-окси-5- 2- (диметиламино)зтшЛ- 8-хлор-2,3-дигидро- 1,5-бензотиазепинбоцитами PRP в виде плавающего свер-45;4(5Н)-он-оксалат ху раствора. Нижний слой далее центрифугировалс , дава плазму, обедненную тромбоцитами ррр в виде плавающего сверху раствора.Число подсчитанi (+)-цис-2-(4-метокси- ,фенил)-З-ацетокси-5- 2-(дизтш:амино)этш1 -по 8-хлор-2,3-дигидро-1.5НЫХ тромбоцитов доводилось до 0,8-СП .;/7cti

1чл / iiiiTiT.li.: бензотиазепин-4(5Н)-он- 1x10 /мм дл PRP с помощью разбав-ч / и

лени плазмой РРР. После того, как смесь 200 мкл разбавленной PRP и 25 мкл раствора испытываемого-соединени (конечна концентраци : 100 мкг/мл) перемешивалась в течение

2мин при 37 С, к ней добавл лось 25 мкг раствора коллагена. Степень аггрегировани тромбоцитов оцениваоксалат

(i)-цис-2-(4-метокси- фенил)-З-ацетокси-5- 55 Г2-(Н- метил К-н-про- пиламино)зтшз -8-хлор- 2,3-дигидро-1,5-бeнзo- тиaзeпин-4(5H)-oн-oк- caлaт

22

лась по методу Борна, и по зтой величине вычисл лс процент ингибировани скоплени тромбоцитов (аггрегировани ) . Активность испытываемого соединени по ингибированию скоплени тромбоцитов выражалась как (-), если испытываемое соединение показывалось менее, чем 10%-ное ингибирование скоплени тромбоцитов; (+), если испытываемое соединение показывало ,не менее, чем 10%-ное ингибирование скоплени тромбоцитов, но указанный процент ингибировани был ниже, чем процент ацетилсалициловой кислоты (100 мкг/мл); или (++), если испытываемое соединение показывало актив-. ность по ингибированию скоплени тромбоцитов, по крайней мере такую же сильную, как и активность ацетил

салициловой кислоты (100, мкг/мл).

Результаты представлены в табл. 5.: Таблица 5

Предлагаемые . (+)-цис-2-(4-метокси- фенил)-З-ацетокси-5- 2-( диметиламино) этшх 8-хлор-2,3-дигидро- 1,5-бензотиазепин- 4(5Н)-он-гидрохлорид

40 (+)-цис-2-(4-метокси- фенил)-З-окси-5- 2- (диметиламино)зтшЛ- 8-хлор-2,3-дигидро- 1,5-бензотиазепин

45;4(5Н)-он-оксалат

ц-чбензотиазепин-4 (5Н)-он- ч / и

оксалат

(i)-цис-2-(4-метокси- фенил)-З-ацетокси-5- 5 Г2-(Н- метил К-н-про- пиламино)зтшз -8-хлор- 2,3-дигидро-1,5-бeнзo- тиaзeпин-4(5H)-oн-oк- caлaт

++

23

Продолжение табл. 5

(+)-цис-2-(4-метокси- фенил)-З-пропионил- окси-5- 2-(диметилами- но)этил -8-хлор-2,3- дигидро-1,5-бензотиазе- пин-4(5Н)-он-оксалат

Сравнительные испытани .

Эксперимент 6. (гипотенсивна - понижающа давление активность).

Испытываемое соединение (доза: 30 мл или 10 мг/кг), растворенное или суспендированное в воде, вводилось орально крысам с самопроизвольно повышенным давлением (SHR), одна группа: 3 крысы, которых держали в

Предлагаемые

(+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-аце-

токси-5.- 2- (диметил амино) -зтил 8-хлор-2 ,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4 (5Н)-он хлоргидрат

(+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-аде- токси-5- 2-(диметш1амино)этил хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин 4(5Н)-он малеат

(±)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-аце- токси-5-С2-(диметиламино)-этшIJ- -8-xлop-2,3-дигидpo-1 ,5-бензоти- азепйн-4(5Н)-он хлоргидрат (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-аце- токси-5 2-(Ы-метил-К-этш1амино)- этил |-8-хлор-2,3-дигидро-1,5- бензотиазепин-4(5Н)-он хлоргидрат

(+)-цис-2-(4-метоксифенш1)-3-формилокси-5- 2-(диметиламино)-этилЗ8-хл ор-2 ,.3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4 (5Н)-он оксалат

(+)-цис-2-(4-метоксифенш1)-3-про- пионилокси-5- 2-(диметиламино)- .этил -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бен- зотиазепин-4(5Н)-он окСалат

6240124

голоде в течение ночи. С помощью приема плетизмографии хвоста измер лось систолическое давление у крыс.

5 Гипотенсивна активность испытываемого соединени оценивалась спуст 1 или 4 ч после введени дозы препарата и выражалаь в виде- -, если снижение давлени крови было менее

10 10 мм рт.ст.; +, если снижение было не менее 10 мм рт.ст. но менее, чем 20 мм рт.ст.; ++, если снижение давлени было не менее 20 мм рт.ст., но меньше, чем 40 мм рт.ст.; +++,

15 если снижение составл ло меньше,чем 40 мм рт.ст. ,но меньше,чем 60 мм рт.ст,; или , если снижение давлени крови составл ло не меньше, чем 60 мм рт.ст.

20 Результаты приведены .в табл. 6.

++++

+++

++++

+++425

Известное

(+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-аце- токси-5- 2-(диметиламино)этилJ- 7-хлор-2,3-дигидро-1 ,5-бензо- тиазепин-4(5Н)-он хлоргидрат

Эксперимент 7 (активность расширени сосудов головного мозга).

Самцы собак весом 10-20 кг анестезированы пентобарбиталом натри (30 мг/кг, внутренна инъекци ). Поток крови в вертебральной артерии измер лс непрерывно с помощью элект- ромагнитного расходомера при искусственном дыхании. Испытьшаемое соединение , растворенное в вод-ном 5%-ном глюкозном растворе, инъекцировалось в вертебральную артерию. Церебральна сосудорасшир юща активность соеди- нени к папаверину вычисл лась по кривым дл него (доза - ответна реакци ) .

Результаты представлены в табл.7.

Таблица 7

Предлагаемь1е (+)-цис-2-(4-меток- сифенил)-3-ацетркси- (диметиламино) э тил -8-хл ор- 2,3-ди- гидро-1,5-бензотиа- зепин-4Х5Н)-он хлор- гидрат

(+)-цис-2-(4-меток- сифенил)-З-ацетокси- (диметиламино) этилЗ -8-ХЛОР-2,3-ди- гидро-1,5-бензотиазе пин-4(5Н)-он малеат

1362401

26 Продолжение табл.6

30

++

Продолжение табл.7

20

25 ; зо ;

5 о

5

0

5

(+)-цис-2-(4-меток- сифенш1).-3-пропионил- окси-5- 2-(диметиламино ) этил -8-хлор- 2,3-дигидро-1,5-бен- зотиазепин-4(5Н)-он оксалат

(+)-цис-2-(4-меток- сифенил)-3-формил- окси-5- 2-(диметиламино ) этил -8-хлор- 2,3-дигидро-1,5-бен- зотиазепин-4(5Н)-он оксалат

(+)-цис-2-(4.-меток- сифенил)-3-ацетокси- (Н-метил-Н- этиламино)этилЗ-8- хлор-2,3-дигидро-1,5- бензотиазепин-4(5Н)- он тратрат

Известное

(+)-цис-2-(4-меток- сифе НИЛ)-3-ацеток си- (диаметиламино) этшГ -7-хлор-2,3-дигидро-1 ,5-бензотиазе- пин-4(5Н)-он хлор- гидрат

Пацаверин (положительный контроль)

23,7

11,8

10,4

5 1

Эксперимент 8 (остра токсичность ) .

27

1, Максимальна доза толерантности (МТД) .

Испытываемое соединение, раство- .ренное или суспендированное в физиологическом солевом растворе или в водном растворе, содержащем поверхностно-активный агент, вводилось внутрибрюшинно самцам мышей штамма slc-ddl (около 20 г) в дозе 300, 100 и 30 мг/кг. Мьш1и наблюдались в течение 2 дн. после введени , и МТД

Предлагаемые

(+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацеток- си-5-.2-(диметиламино)этил -8-хлор- 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)- он хлоргидрат

(+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацеток- си-5- 2-(диметш1амино)этил -8-хлор- 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)- он малеат

(+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацеток- си-5- 2-(К-метил-Ы-этиламино)этил - 8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин- 4(5Н)-он хлоргидрат

(+)-цис-2-(4-метоксифенил)-З-формил- окси-5- 2-(диметш1амино) зтшГ| -8-хлор- 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)- он оксалат

(+)-цис-2-(4-метоксифенш1)-3-пропио- нилокси-5- 2-(диметиламино) зтихГ -8- хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин- 4(5Н)-он оксалат

Известное

(+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацеток- си-5- 2-(диметиламино) этшт Т-хлор- 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)- он хлоргидрат

6240128

оценивалась как максимальна доза, при которой ни одна мьш1ь не погибала,

2. Летальна доза (ЛДуд) 50%. g Испытьгоаемое соединение, растворенное в физиологическом солевом растворе, вводилось внутривенно самцам мышей штамма slc-ddl (около 25 г), летальна доза () 50% 10 оценивалась по методу Ап знд Даун - метод повьш1ени и понижени .

Результаты представлены в табл.8.

Т а б л и ц а 8,

100

88,7

300

50

100

58,7

100

30

45,4

Фор-мула изобретени

Способ получени производных 8- хлор-1,5-бенз6тиазепина формулы OCHj

1 Кг сНгСНгХр

50 где R, - атом водорода или R| COгрупп а; RJ и RJ-С,-С5-алкил;

R4 - атом водорода или ,алкил ,

55 или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот, отличающийс тем, что соединение формулы

29

оснз

где R,,, имеет указанные значени , или его соль подвергают взаимодействию с соединением формулы

л

X-CH2CH2 N ,

.

где R, и R имеют указанные значени , .или его солью при температуре от комнатной до температуры кипени реак-.

136240130

ционной среды необ зательно в присутствии щелочного агента в среде инертного органического растворител с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде его фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты.

Приоритет по признакам

03.06.83при R, - атом водорода или R CO-группа, где R4. - С,-С,-алкил и R и R, - С,-С,-алкил;

14.01.84при R, - атом водорода или -группа, R - атом водорода или С,-Сф-алкш1 и R и R - С,-С,-ал- кил.

ор В. Данко 6306/59

Составитель И. Дь ченко Техред М.Дидык

Корр Подп

Тираж 372 ВНИШШ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035„ Москва, Ж-35, Раушска наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предпри тие, г. Ужгород, ул. Проектна , 4

Корректор М. Шароши Подписное

Claims

Формула изобретения

Способ получения производных 8хлор-1,5-бенздтиазепина формулы

СН_гСН₂Х^

50 где R| - атом водорода или R^COгруппа;

R₂ и R - С,-С^-алкил;

R₄ - атом водорода или С₄-С₄,алкил,

55 или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот, отличающийся тем, что соединение формулы

1362401 30

Х>осн₃ θ’γΎ^S VORi ι ⁰н где R_v, имеет указанные значения, илй его соль подвергают взаимодействию с соединением формулы - 1θ

Х-СН,СНоЫ<

Рг где к,и R₄ имеют указанные значения, или его солью при температуре от комнатной до температуры кипения реак-. ционной среды необязательно в присутствии щелочного агента в среде инертного органического растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты.

Приоритет по признакам

03.06.83 при R₍ - атом водорода, или R₄CO-rpynna, где R₄ - С^-С^-алкил и R₂ и R, - С₍-С_э-алкил;

14.01.84 при R₍ - атом водорода или R₄C0 -группа, R₃ - атом водорода или С(-С₄-алкип и R₂ и R^- С,-С_?-алкил.

_г Составитель И. Дьяченко Редактор В. Данко Техред М.Дидык Корректоры. Шароши .

Заказ 6306/59 Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4