NO163566B - 1,5-benzothiazepinderivater som er anvendelige som utgangsmaterialer ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 8-klor-1,5-benzothiazepinderivater. - Google Patents
1,5-benzothiazepinderivater som er anvendelige som utgangsmaterialer ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 8-klor-1,5-benzothiazepinderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO163566B NO163566B NO863823A NO863823A NO163566B NO 163566 B NO163566 B NO 163566B NO 863823 A NO863823 A NO 863823A NO 863823 A NO863823 A NO 863823A NO 163566 B NO163566 B NO 163566B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methoxyphenyl
- compound
- hydroxy
- chloro
- threo
- Prior art date
Links
- KJFRSZASZNLCDF-UHFFFAOYSA-N 1,5-benzothiazepine Chemical class S1C=CC=NC2=CC=CC=C12 KJFRSZASZNLCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- JQNJUZUDWVHVHJ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1,5-benzothiazepine Chemical class N1=CC=CSC2=CC(Cl)=CC=C21 JQNJUZUDWVHVHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 62
- KAANMZCKNKVSAA-CABCVRRESA-N (2s,3s)-8-chloro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-3,5-dihydro-2h-1,5-benzothiazepin-4-one Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](O)C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2S1 KAANMZCKNKVSAA-CABCVRRESA-N 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IKJIITMEIPMVQE-SJORKVTESA-N [(2s,3s)-8-chloro-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-3,5-dihydro-2h-1,5-benzothiazepin-3-yl] acetate Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2S1 IKJIITMEIPMVQE-SJORKVTESA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 4
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 23
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- TYRZAGMAVZESQX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-chlorobenzenethiol Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1S TYRZAGMAVZESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- RQEQBGNHQNCKCS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-nitrobenzenethiol Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1S RQEQBGNHQNCKCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 4
- HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N p-cymene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 3
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229940085242 benzothiazepine derivative selective calcium channel blockers with direct cardiac effects Drugs 0.000 description 2
- 150000007657 benzothiazepines Chemical class 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 2
- SZBDOFWNZVHVGR-MRVPVSSYSA-N methyl (2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)[C@H](N)C1=CC=C(O)C=C1 SZBDOFWNZVHVGR-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- SZBDOFWNZVHVGR-QMMMGPOBSA-N methyl (2s)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)C1=CC=C(O)C=C1 SZBDOFWNZVHVGR-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 2
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAANMZCKNKVSAA-GJZGRUSLSA-N (2s,3r)-8-chloro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-3,5-dihydro-2h-1,5-benzothiazepin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@H](O)C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2S1 KAANMZCKNKVSAA-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSQFVBWFPBKHEB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trichlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1Cl HSQFVBWFPBKHEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVAZKUDTZUIOQK-UHFFFAOYSA-M 2-bromo-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Br DVAZKUDTZUIOQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)N=NC2=C1 HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UINRCHSSGCCNDO-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1,5-benzothiazepine Chemical compound S1C=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C21 UINRCHSSGCCNDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N L-lysine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- UYCKVJUNDXPDJH-DDWIOCJRSA-N methyl (2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H](N)C1=CC=C(O)C=C1 UYCKVJUNDXPDJH-DDWIOCJRSA-N 0.000 description 1
- UYCKVJUNDXPDJH-QRPNPIFTSA-N methyl (2s)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)C1=CC=C(O)C=C1 UYCKVJUNDXPDJH-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- DKLZRLRMFNWRFB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-hydroxyanilino)acetate Chemical compound COC(=O)CNC1=CC=C(O)C=C1 DKLZRLRMFNWRFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- CYCFYXLDTSNTGP-UHFFFAOYSA-L octadecanoate;tin(2+) Chemical compound [Sn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CYCFYXLDTSNTGP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- CASUWPDYGGAUQV-UHFFFAOYSA-M potassium;methanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[K+].OC CASUWPDYGGAUQV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N tin(2+) Chemical compound [Sn+2] IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYRHIZPPCHMRIT-UHFFFAOYSA-N tin(4+) Chemical compound [Sn+4] SYRHIZPPCHMRIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- YZYKBQUWMPUVEN-UHFFFAOYSA-N zafuleptine Chemical compound OC(=O)CCCCCC(C(C)C)NCC1=CC=C(F)C=C1 YZYKBQUWMPUVEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09J—ADHESIVES; NON-MECHANICAL ASPECTS OF ADHESIVE PROCESSES IN GENERAL; ADHESIVE PROCESSES NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE; USE OF MATERIALS AS ADHESIVES
- C09J123/00—Adhesives based on homopolymers or copolymers of unsaturated aliphatic hydrocarbons having only one carbon-to-carbon double bond; Adhesives based on derivatives of such polymers
- C09J123/02—Adhesives based on homopolymers or copolymers of unsaturated aliphatic hydrocarbons having only one carbon-to-carbon double bond; Adhesives based on derivatives of such polymers not modified by chemical after-treatment
- C09J123/04—Homopolymers or copolymers of ethene
- C09J123/08—Copolymers of ethene
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår nye 1,5-benzothiazepinderi-
vater som er anvendelige som utgangsmaterialer for frem-
stilling av nye 8-klor-l,5-benzothiazepinderivater med sterk hypotensiv virkning og/eller hjerne- eller hjértekarutvidende virkning. Fremstillingen av de terapeutisk aktive sluttpro-
dukter er beskrevet i utlegningsskrift nr. 162.518.
I US patentskrift nr. 3 562 257 beskrives mange benzothiazepinderivater,. deriblant 7-klor-1,5-benzothiazepin-
derivater, såsom 2-( 4-methoxyf enyl.)-3-hydroxy (eller acetoxy)-5-[2-(dimethylamino)-ethyl] -7-klor-2,3-dihydro-1,5-benzo-thiazepin-4(5H)-on. I dette US patentskrift angis det også
at disse benzothiazepinderivater oppviser antidepressiv,
beroligende og/eller hjértekarutvidende aktivitet.
De som utgangsmaterialer anvendelige nye 1,5-benzothiazepinderivater ifølge oppfinnelsen er forbindelser med den generelle formel:
5 4 4
hvor R er hydrogen eller en gruppe R CO- hvor R er hydro-
gen eller lavere alkyl, eller et salt av slik forbindelse.
Blant de nye forbindelser utgjøres en foretrukken
undergruppe av de forbindelser med formel II hvor R^ er hydrogen eller R <4>er methyl.
Eksempler på salter av forbindelsene med formel II
omfatter alkalimetallsalter (f.eks. natrium- eller kalium-
salter og jordalkalimetallsalter (f.eks. kalsium- eller bariumsalter). Slike salter fås lett ved å behandle for-
bindelsene (II) med f.eks. alkalimetallhydroxyd eller jord-alkalimetallhydroxyd i et oppløsningsmiddel, butyryl eller valeryl.
De nye forbindelser (II) kan foreligge i form av to stereoisomerer (dvs. som cis- og trans-isomerer) eller fire optiske isomerer (dvs. som (+)-cis-, (+)-trans- og (-)-trans-isomerer) som følge av.de to asymmetriske carbonatomer som forbindelsene inneholder, og alle disse optiske isomerer og blandinger derav innbefattes innenfor rammen av oppfinnelsen. Blant disse isomerer foretrekkes imidlertid cis-isomeren, spesielt (+)-cis-isomeren av forbindelsene (II).
Forbindelser ifølge oppfinnelsen som er særlig fore-trukket er (+)-cis-2-(4-methoxyfenyl)-3-hydroxy-8-klor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on eller et salt derav, og (+)-cis-2-(4-methoxyfenyl)-3-acetpxy-8-klor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on eller et salt derav.
Forbindelsen, ifølge oppfinnelsen med formel (II)
hvor R er hydrogen kan fremstilles i henhold til de metoder som er vist i det følgende reaksjonsskjema:
I henhold til Metode A kan forbindelsen (II-a) fremstilles ved omsetning av 2-amino-5-klorthiofenol (VI) med et 3-(p-methoxyfenyl)-glycidat (VII).
På den annen side kan forbindelsen (II-a) i henhold til Metode B fremstilles ved at (i) 2-amino-5-klorthiofenol (VI) omsettes med et 3-(p-methoxyfenyl)-glycidat (VII) for dannelse av propionatforbindelsen (VIII), (ii) forbindelsen (VIII) eventuelt hydrolyseres til propionsyreforbindelsen (IX) og (iii) forbindelsen (VIII) eller (IX) underkastes intramolekylær ringslutning.
Videre kan forbindelsen (II-a) i henhold til Metode C fremstilles ved at (i) 2-nitro-5-klorthiofenol (X) omsettes med et 3-(p-methoxyfenyl)-glycidat (VII) for dannelse av propionatforbindelsen (XI), (ii) forbindelsen (XI) hydrolyseres til forbindelsen (XII), (iii) forbindelsen (XII) reduseres til forbindelsen (IX) og (iv) forbindelsen (IX) underkastes intramolekylær ringslutning.
Reaksjonen som utføres ved Metode A, nemlig omsetningen av forbindelsen (VI) med forbindelsen (VII), kan ut-føres ved at en blanding av forbindelsen (VI) og forbindelsen (VII) oppvarmes ved en temperatur på fra 150 til 160°C. Reaksjonen kan utføres enten i et oppløsningsmiddel (f.eks. xylen, difenylether eller p-cymen) eller uten oppløsningsmid-del. Når forbindelsen (II-a) dannes i form av. en blanding av to stereoisomerer (cis- og trans-isomerer), kan disse skilles fra hverandre som følge av deres ulike oppløselighet i et oppløsningsmiddel, såsom en lavere alkanol (f.eks. ethanol) eller ved søylekromatografering.
Det første trinn i Metode B, dvs. omsetningen av forbindelsen (VI) med forbindelsen (VII) kan utføres ved at en blanding av forbindelsene (VI) og (VII) oppvarmes ved en temperatur på fra 40 til 110°C, spesielt ved en temperatur fra 60 til 100°C, i et oppløsningsmiddel. ;Toluen, benzen, acetonitril og dioxan er egnede som oppløsningsmiddel. Når den som utgangsmateriale anvendte forbindelse (VII) er et lavere-alkyl-trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidat, fåes threo-:someren av forbindelsen (VIII).
Den derpå følgende valgfrie hydrolyse av forbindelsen (VIII) kan utføres ved at forbindelsen behandles med et alkalisk middel i et oppløsningsmiddel. Det alkaliske middel kan for eksempel være kaliumhydroxyd, natriumhydroxyd, kalium-carbonat eller natriumcarbonat. Alkanol (f.eks. methanol eller ethanol) og en blanding av vann og en slik alkanol er velegnede som oppløsningsmiddel. Det foretrekkes å utføre reaksjonen ved en temperatur i området fra 0 til 100°C, spesielt i området fra 25 til 100°C.
Om nødvendig, kan den således erholdte forbindelse (IX) spaltes optisk i de forskjellige optisk aktive enantiomerer ved anvendelse av et optisk aktivt spaltningsmiddel, såsom en optisk aktiv isomer av p-hydroxyfenylglycinester eller cinchonidin. Eksempelvis kan den optiske spaltning av (i)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-klorfenylthio)-3-(4-methoxy-fenyl)-propionsyre foretas ved å omsette forbindelsen med en optisk aktiv p-hydroxyfenylglycinmethylester for dannelse av forbindelsens diastereoisomere salter og så skille de diastereoisomere salter fra hverandre ved selektiv krystallisasjon. Ved denne selektive krystallisasjon fås det mindre oppløse-lige diastereoisomere salt som krystaller fra oppløsningen, mens det mer oppløselige salt forblir oppløst i oppløsningen. For å illustrere dette mer konkret danner (+)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-klorfenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)-propionsyre det mindre oppløselige diastereoisomere salt dersom L-p-hydroxyfenylglycinmethylester benyttes som spaltningsmiddel, mens (-)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-klorfenyl-thio) -3-(4-methoxyfenyl)-propionsyre danner det mindre opp-løselige diastereoisomere salt dersom D-p-hydroxyfenylglycinmethylester benyttes som spaltningsmiddel. Selektiv krystallisasjon utføres ved å omkrystallisere de diastereoisomere salter fra et oppløsningsmiddel, såsom en lavere alkanol
(f.eks. methanol eller ethanol). Etter utført optisk spaltning kan den optisk aktive forbindelse (IX) i den frie form gjendannes ved behandling av det således erholdte diastereoisomere salt med en syre (f.eks. saltsyre).
Den intramolekylære ringslutning av den erholdte racemiske eller optisk aktive forbindelse (VIII) eller (IX) kan utføres ved oppvarmning, enten i et oppløsningsmiddel eller uten anvendelse av oppløsningsmiddel. Xylen, toluen, difenylether, p-cymen og eddiksyre er egnede som oppløsnings-middel. Det foretrekkes å utføre reaksjonen ved en temperatur i området fra 110 til 160°C, spesielt ved kokning med tilbakeløpskjøling. Alternativt kan den intramolekylære ringslutning av forbindelsen (VIII) utføres ved 0-50°C i nærvær av methylsulfinylcarbanion (CH^SOCr^ ) (fremstilt ut fra dimethylsulfoxyd og natriumhydrid) i dimethylsulfoxyd. Videre kan den intramolekylære ringslutning av forbindelsen (IX) utføres i et oppløsningsmiddel i nærvær av et kondenseringsmiddel. Dicyclohexylcarbodiimid benyttes alene som kondenseringsmiddel eller i kombinasjon med 1-hydroxybenzotriazol, 4-dimethylaminopyridin, N-hydroxyfthalimid, N-hydroxysuccinimid, triklorfenol, p-nitrofenol eller 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin. Også carbonyldiimidazol, ethoxyacetylen og 1-methyl-2-halopyridiniumhalogenid (f.eks. 1-methyl-2-klorpyridiniumjodid, 1-methyl-2-brompyridiniumjodid kan anvendes som kondenseringsmiddel. Kondenseringsmidlet 1-methyl-2-halogenpyridiniumhalogenid kan anvendes i kombinasjon med en base, såsom triethylamin eller tributylamin. Kloroform, dimethylformamid, carbontetraklorid, diklormethan, 1,2-diklorethan, ethylacetat, tetrahydrofuran og dioxan er egnede som oppløsningsmiddel. Det foretrekkes å utføre reaksjonen ved en temperatur i området fra -10 til 70°C.
Det første trinn i Metode C, dvs. omsetningen av forbindelsen (X) med forbindelsen (VII), kan utføres i nærvær eller i fravær av en katalysator i et oppløsningsmiddel. Katalysatoren kan for eksempel være en Lewis-syre, såsom sinkacetat, sinkjodid, sinkklorid, tinn (II) klorid, tinn (II) octylat, tinn (IV) klorid, tinn (IV) octylat, tinn (II) stearat, bortrifluorid, svovelsyre og perklorsyre. Andre Lewis-syrer, sem er beskrevet i europeisk patentpublikasjon nr. 0 059 335, kan også anvendes som katalysator. Toluen, benzen, xylen, dioxan, tetrahydrofuran, acetonitril, carbontetraklorid, kloroform og ether er egnede som oppløsningsmid-del. Det foretrekkes å utføre reaksjonen ved en temperatur i området fra 20 til 100°C, spesielt i området fra 25 til 60°C. Når utgangsmaterialet (VII) er et lavere-alkyl-trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidat, fåes threo-isomeren av forbindelsen (XI) .
Hydrolysen av forbindelsen (XI) kan utføres ved at forbindelsen behandles med et alkalisk middel i et oppløs-ningsmiddel. Det alkaliske middel kan for eksempel være natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, natriumcarbonat eller kalium-carbonat. En blanding av vann og en laverealkanol (f.eks. methanol, ethanol eller propanol), dimethylsulfoxyd eller dimethylf ormamid er velegnet som oppløsningsmiddel. Det foretrekkes å utføre reaksjonen ved en temperatur fra 0 til 80°C, spesielt fra 20 til 40°C.
Om nødvendig, kan den således erholdte forbindelse (XII) spaltes i sine optisk aktive' enantiomerer ved bruk av et optisk aktivt spaltningsmiddel, såsom en optisk aktiv isomer av glycin. Eksempelvis kan den optiske spaltning av (1)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-klorfenylthio)-3-(4-methoxy-fenyl)-propionsyre utføres ved å omsette forbindelsen med et optisk aktivt lysin for dannelse av de diastereoisomere salter av forbindelsen og så skille de diastereoisomere salter fra hverandre ved selektiv krystallisasjon. (+)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-klorfenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)-propionsyre danner det mindre oppløselige diastereoisomere salt dersom L-lysin benyttes som spaltningsmiddel, mens (-)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-klorfenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)-propionsyre danner det minst oppløselige diastereoisomere salt dersom D-lysin benyttes som spaltningsmiddel. Selektiv krystallisasjon utføres ved at de diastereoisomere salter omkrystalliseres fra et oppløsningsmiddel, såsom dimethylformamid eller en laverealkanol (f.eks. methanol). Etter den optiske spaltning kan den optisk aktive forbindelse (XII) i den frie form gjendannes ved behandling av det erholdte diastereoisomere salt med en syre (f.eks. saltsyre eller svovelsyre).
Reduksjonen av den erholdte racemiske eller optisk aktive forbindelse (XII) kan utføres ved at forbindelsen underkastes katalytisk hydrogenering eller ved at forbindelsen behandles med et metall eller et metallsalt og en syre. Den katalytiske hydrogenering av forbindelsen (XII) utføres i nærvær av en katalysator i hydrogengassatmosfære i et oppløs-ningsmiddel. Katalysatoren kan for eksempel være palladium på trekull, palladium sort, Raneynikkel eller Raneykobolt.
En laverealkanol (f.eks. methanol, ethanol eller propanol), eddiksyre, tetrahydrofuran, dioxan eller en blanding av slike egner seg som oppløsningsmiddel. Det foretrekkes å utføre reaksjonen ved en temperatur i området fra 20 til 50°C ved et trykk på fra 1 til 20 atm. Behandlingen av forbindelsen (XII) med metallet eller med metallsaltet og syren utføres i et oppløsningsmiddel. Metallet eller metallsaltet kan for eksempel være tinn, zink, jern, tinn (II) klorid eller ferrosulfat. Syren kan for eksempel være saltsyre, hydrobromsyre, eddiksyre eller propionsyre. Vann, methanol, ethanol, eddiksyre, ether, tetrahydrofuran og blandinger av slike egner seg som oppløsningsmiddel. Det foretrekkes å utføre reaksjonen ved en temperatur i området fra 20 til 80°C.
Den intramolekylære ringslutning av den således erholdte forbindelse (IX) kan utføres på samme måte som beskrevet for Metode B.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den generelle
5 4 4 formel (II) hvor R er en gruppe av formelen R CO- (hvor R
er som ovenfor angitt), er også nye og kan fremstilles ved kondensering av forbindelsen (II-a) eller et salt derav med
4 4
en forbindelse av formelen R COOH (hvor R er som ovenfor angitt) eller et reaktivt derivat derav under de samme beting-elser som dem benyttet ved kondenseringen av forbindelse (I-b) ifølge utlegningsskrift nr. 162.518.
Alle de ovenfor omtalte reaksjoner kan utføres uten racemisering.
Praktiske og for tiden foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen er vist i illustrasjonsøyemed nedenfor. Gjennom hele beskrivelsen og i kravene er betegnelsene "lavere-alkyl", "laverealkanoyl" og "laveralkansyre" ment å skulle forstås som henholdsvis rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1- 5 carbonatomer, rettkjedet eller forgrenet alkanoyl med 2-6 carbonatomer og rettkjedet eller forgrenet alkansyre med 2-6 carbonatomer.
Med uttrykket "threo" er det gjennom hele beskrivelsen og i kravene ment at hydroxy- og 2-amino-5-klorfenyl-thio- (eller 2-nitro-5-klorfenylthio)-gruppene i propionsyrens 2- og 3-stillinger har threo-konfigurasjon, hvilket vil si at de to grupper befinner seg på hver sin side av midtbindingen i Fisher's projeksjonsformel.
Eksempel 1
En blanding av 20,3 g 2-amino-5-klorthiofenol og 26,4 g methyl-(1)-trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidat omrøres ved 160°C i 16 timer under argonatmosfære. Etter avkjøling settes ethanol til reaksjonsblandingen, og de utfelte krystaller oppsamles ved filtrering og vaskes med ethanol. Det fåes derved 11,3 g (1)-cis-2-(4-methoxyfenyl)-3-hydroxy-8-klor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on. Smeltepunkt 230-232°C. Ved omkrystallisering av produktet fra dimethylformamid fåes krystaller (nåler) som smelter ved 230-232°C.
Moderluten (ethanoloppløsning) inndampes under forminsket trykk for å fjerne oppløsningsmiddel. Residuet opp-løses i ethylacetat, og oppløsningen vaskes suksessivt med
10%-ig saltsyre, vann, en vandig mettet natriumbicarbonat-oppløsning og vann. Oppløsningen tørres så og inndampes for å fjerne oppløsningsmiddel. Residuet renses ved silicagel-kromatografering (oppløsningsmiddel: kloroform). Det fåes henholdsvis 0,8 g (i)-cis-2-(4-methoxyfenyl)-3-hydroxy-8-klor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (cis-isomer) og 1,5 g (i)-trans-2-(4-methoxyfenyl)-3-hydroxy-8-klor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (trans-isomer).
Cis-isomerens smeltepunkt: 230-232°C.
Trans-iscmerens smeltepunkt: 183-185°C. Nåler (om-krystållisert fra en blanding av ethylacetat og n-hexan)
. Eksempel 2
(1) En blanding av 63,1 g 2-amino-5-klorthiofenol, 90,4 g methyl-(±)-trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidat og 600 ml toluen omrøres ved 65-70°C i 40 timer. Etter avkjøling oppsamles de utfelte krystaller ved filtrering. Det erholdes derved 71,7 g methyl-(i)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-klor-fenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)-propionat. Smeltepunkt 131— 132°C. Ved omkrystallisering av produktet fra en blanding av ethylacetat og n-hexan fåes krystaller (nåler) som smelter ved 131-132°C. (2) En blanding av 23,5 g methyl-(i)-threo-2-hydroxy-3-{2-amino-5-klorfenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)-propionat, 150 ml av en vandig 5%-ig natriumhydroxydoppløsning og 150 ml methanol omrøres ved romtemperatur i to timer. Reaksjons-blandingens pH-verdi innstilles på 4 med fortynnet saltsyre, og de utfelte krystaller oppsamles ved filtrering. Krystallene vaskes med vann og omkrystalliseres fra en blanding av dimethylformamid og ethanol. Det fåes derved 17,5 g (1)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-klorfenylthio)-3-(4-methoxy-fenyl)-propionsyre som nåler. Smeltepunkt 189-191°C (spaltes) . (3) En blanding av 2 g (±)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-klorfenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)-propionsyre og 150 ml xylen kokes med tilbakeløpskjøling i 25 timer, samtidig som det resulterende vann fjernes ved hjelp av et dehydratise-ringsapparat. Etter avkjøling oppsamles de utfelte krystaller ved filtrering. De omkrystalliseres så fra dimethylformamid. Det fåes derved 1,6 g (i)-cis-2-(4-methoxyfenyl)-3-hydroxy-8-klor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on. Smeltepunkt 230-232°C.
Eksempel 3
450 mg methyl-(1)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-klor-fenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)-propionat oppløses i 1,5 ml dimethylsulfoxyd, og oppløsningen settes til en methylsulfinylcarbanion-oppløsning (tilberedt ut fra 3 ml dimethylsulfoxyd og 103 mg 60%-ig natriumhydrid i oljedispersjon) ved temperatur lavere enn 15°C. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 40 minutter. Deretter helles blandingen over i 190 mg eddiksyre og is. Den krystallinske utfeining oppsamles ved filtrering, vaskes med vann, tørres og omkrystalliseres fra dimethylformamid. Det erholdes 300 mg (i)-cis-2-(4-methoxyfenyl)-3-hydroxy-8-klor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on.
De fysikalsk-kjemiske egenskaper av dette produkt er identiske med egenskapene av produktet erholdt i eksempel 2-(3) .
Eksempel 4
(1) 30,5 g L-p-hydroxyfenylglycin-methylester-hydroklorid oppløses i 600 ml methanol, og en oppløsning av 7,85 g kaliumhydroxyd i 150 ml methanol tilsettes. Uoppløse-lige materialer fjernes ved filtrering. En oppløsning av 24,7 g (i) -threo-2-hydroxy-3-( 2-amino-5-klorf enylthio) -3-(4-methoxyfenyl)-propionsyre i 9 00 ml methanol settes til filtratet, og blandingen inndampes ved en temperatur under 60°C under forminsket trykk for å fjerne methanol. Residuet oppløses i 500 ml ethanol, og uoppløselige materialer fjernes ved filtrering. Filtratet tillates å stå ved romtemperatur natten over, og uoppløselige materialer frafiltreres. Filtratet inndampes under forminsket trykk for å fjerne oppløsningsmiddel, og residuet omkrystalliseres fra ethanol (moderluten betegnes i det nedenstående som "raoder-lut (I)"). De således erholdte krystaller omkrystalliseres ytterligere fra ethanol. Det fåes derved 14,3 g (+)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-klorfenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)-propionsyre • L-p-hydroxyfenylglycin-methylestersalt. Smeltepunkt 169-172°C (spaltes).
[o0q° + 316,7° (C = 1,14, dimethylf ormamid)
De erholdte 14,3 g produkt surgjøres ved tilsetning av 10%-ig saltsyre, og den vandige blanding inndampes under forminsket trykk for å fjerne oppløsningsmiddel. Vann settes til residuet, og de utfelte krystaller frafiltreres, vaskes med vann og -tørres. Det fåes derved 7,8 g (+)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-klorfenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)-propionsyre. Smeltepunkt 173-175°C (spaltes).
0]p° + 325,0° (C = 0,73, N-NaOH)
Den ovenfor erholdte moderlut (I) inndampes under forminsket trykk. Residuet surgjøres ved tilsetning av 10%-ig saltsyre, og vann tilsettes. De utfelte krystaller frafiltreres. De erholdte 15,5 g krystaller behandles sammen med 4,9 2 g kaliumhydroxyd og 19,1 g D-p-hydroxyfenylglycinmethylester-hydroklorid på samme måte som beskrevet ovenfor. Det fåes derved 13,9 g (-)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-klorfenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)-propionsyre • D-p-hydroxyfenylglycin-methylestersalt. Smeltepunkt 168-171°C (spaltes).
[a]p° - 316,5° (C = 1 , 342, dimethylf ormamid)
De 13,9 g av det erholdte produkt overføres til den frie syre ved anvendelse av 10%-ig saltsyre på samme måte som beskrevet ovenfor. Det fåes derved 7,3 g (-)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-klorfenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)-propionsyre. Smeltepunkt 172-174°C (spaltes).
[a]p° - 323 , 4° (C = 0,93, N-NaOH)
(2-a) En blanding av 10 g (+)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-klorfenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)-propionsyre og 600 ml xylen kokes med tilbakeløpskjøling i 20 timer. Etter av-kjøling frafiltreres de utfelte krystaller..Det fåes derved 6,9 g (+)-cis-2-(4-methoxyfenyl)-3-hydroxy-8-klor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on. Smeltepunkt 236-239°C (spaltes).
[a]^° + 92,1° (C = 1,02, dimethylformamid)
(2-b) En blanding av 9 g (-)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-klorfenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)-propionsyre og 500 ml xylen behandles på samme måte som beskrevet i avsnitt (2-a). Det fåes derved 6,5 g (-)-cis-2-(4-methoxyfenyl)-3-hydroxy-8-klor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on. Smeltepunkt 23<y>5-237°C (spaltes) .
[a]p° 9 2,0° (C = 1,06, dimethylformamid)
Eksempel 5
(1-a) 19,75 g 2-nitro-5-klorthiofenol og 27,6 g methyl-(1)-trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidat oppslemmes i 200 ml toluen, og 500 mg zinkacetat-dihydrat tilsettes. Blandingen omrøres ved romtemperatur i tre timer. Blandingen inndampes under forminsket trykk for å fjerne oppløsnings-middel. Isopropylether settes til residuet, og den krystallinske utfeining fraskilles. Krystallene vaskes med vann og isopropylether og omkrystalliseres deretter fra en blanding av benzen og isopropylether. Det fåes 27,66 g methyl-(±)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-klorfenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)-propionat i form av nåler. Smeltepunkt 141-143°C.
(1-b) 1,7 g 2-nitro-5-klorthiofenol, 2,38 g methyl-(i)-trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidat, 17 ml toluen og 0,05
ml vannfritt tinn(IV)klorid behandles på samme måte som beskrevet i avsnitt (1-a) hvorved det fåes 2,21 g methyl-(±)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-klorfenylthio)-3-(4-methoxy-fenyl)-propionat. Smeltepunkt 141-143°C.
(1-c) 1,7 g 2-nitro-5-klorthiofenol, 2,38 g methyl-( t)-trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidat, 17 ml toluen og 30 mg tinn(IV)klorid behandles på samme måte som beskrevet i avsnitt (1-a), hvorved det fåes 1,933 g methyl-(i)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-klorfenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)-propionat. Smeltepunkt 141-143°C.
(1-d) 1,7 g 2-nitro-5-klorthiofenol, 2,38 g methyl-(!)-trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidat, 20 ml toluen og 0,05 ml tinn(IV)octylat behandles på samme måte som beskrevet i avsnitt (1-a), hvorved det erholdes 2,14 g methyl-(±)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-klorfenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)-propionat. Smeltepunkt 141-143°C. (2) . En blanding av 22,0 g methyl-(i) - threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-klorfenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)-propionat, 120 ml 10%-ig natriumhydroxyd og 400 ml methanol omrøres ved romtemperatur i fem timer. Réaksjonsblandingen surgjøres med konsentrert saltsyre, og en krystallinsk utfelning frafiltreres. Krystallene vaskes med vann, tørres og omkrystalliseres så fra methanol. Det fåes 17,49 g (i)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-klorfenylthio)-3-(4-methoxy-fenyl)-propionsyre som flak. Smeltepunkt 179-182°C. (3) . 350 mg (1)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-klor-fenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)-propionsyre oppløses i en blanding i 5 ml ethanol og 5 ml eddiksyre, og 40 mg 10%-ig palladium-på-trekull tilsettes. Blandingen rystes ved romtemperatur i hydrogengassatmosfære i seks timer ved atm<p>sfære-trykk. Etter fullført reaksjon frafiltreres uoppløselig materiale. Filtratet inndampes under forminsket trykk for å fjerne oppløsningsmiddel, og residuet omkrystalliseres fra en blanding av dimethylformamid og ethanol. Det fås 269 mg (±)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-klorfenylthio)-3-(4-methoxy-fenyl)-propionsyre.
De fysikalsk-kjemiske egenskaper av dette produkt er identiske med egenskapene av produktet erholdt i eksempel 2-(2).
Eksempel 6
(1) 8,04 g (1)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-klor-fenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)-propionsyre oppløses i 110 ml methanol; og 3,85 g L-lysin-hydroklorid tilsettes. Det settes så 21 ml 1N kaliumhydroxyd-methanol til blandingen under kjøling med is, og blandingen tillates å stå ved romtemperatur. En krystallinsk utfelning frafiltreres (moderluten vil i det nedenstående bli betegnet som "moderlut (I) "). De 10,56 g krystaller omkrystalliseres tre ganger fra en blanding av dimethylformamid og vann (1:1) (moderluten vil i det nedenstående bli betegnet som "moderlut (II)"). Det fåes 4,29 g (+)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-klorfenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)-propionsyre-L-lysinsalt. Smeltepunkt 244-246°C (spaltes).
De erholdte 4,29 g produkt oppslemmes i vann, og opp-slemningen surgjøres med fortynnet saltsyre og ekstraheres så med kloroform. Ekstrakten vaskes med vann, tørres og inndampes under forminsket trykk for å fjerne oppløsningsmiddel. Residuet omkrystalliseres fra isopropanol. Det fåes 3,36 g (+)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-klorfenylthio)-3-(4-methoxy-fenyl)-propionsyre. Smeltepunkt 93-97 °C.
Analyse beregnet for C1gH1406NSC1-C3H7OH
C 51,41, H 4,99, N 3,16, S 7,22, Cl 7,99 Funnet: C 51,25, H 4,81, N 3,30, S 7,21, Cl 7,87
De ovenfor erholdte moderluter (I) og (II) slåes sammen og inndampes under forminsket trykk. En krystallinsk utfelning frafiltreres og omkrystalliseres fra en blanding av ethanol og vann (1:1). Det fåes 3,61 g (-)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-klorfenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)-propionsyre-L-lysinsalt. Smeltepunkt 229-231°C (spaltes).
De således erholdte 3,61 salt overføres til den frie syre ved anvendelse av fortynnet saltsyre, hvoretter det foretas omkrystallisering fra isopropanol. Det fåes 2,80 g
(-)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-klorfenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)-propionsyre. Smeltepunkt 92-97°C.
Analyse beregnet for C, gH1^OgNSCl-C^OH
C 51,41, H 4,99, N 3,16, S 7,22, Cl 7,99 Funnet: C 51,12, H 4,64, N 3,68, S 7,63, Cl 8,32
(2-a) 362 mg (+ )-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-klorfenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)-propionsyre behandles på samme måte som beskrevet i eksempel 5-(3), og det urene produkt omkrystalliseres fra methanol. Det fåes 301 mg (+)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-klorfenylthio)-3-(4-methoxy-fenyl)-propionsyre.
De fysikalsk-kjemiske egenskaper av dette produkt er identiske med egenskapene av produktet erholdt i eksempel 4-(1).
(2-b) 350 mg (-)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-klor-fenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)-propionsyre behandles på samme måte som beskrevet i eksempel 5-(3), og det urene produkt omkrystalliseres fra methanol. Det fåes 260 mg (-)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-klorfenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)-propionsyre.
De fysikalsk-kjemiske egenskaper av dette produkt er identiske med egenskapene av produktet erholdt i eksempel 4-(1).
Eksempel 7
1,87 g (1)-cis-2-(4-methoxyfenyl)-3-hydroxy-8-klor-2,3-dihydro-1,5-benzothlazepin-4(5H)-on oppløses i 10 ml. pyridin, og.0,52 g acetylklorid tilsettes dråpevis. Blandingen omrøres ved romtemperatur i én time. Etter fullført reaksjon settes kloroform til blandingen, og blandingen vaskes med 10%-ig saltsyre, tørres og inndampes under forminsket trykk for å fjerne oppløsningsmiddel. Residuet omkrystalliseres fra kloroform, hvorved det fåes 1,4 g (±)-cis-2-(4-methoxyfenyl)-3-acétoxy-8-klor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on i form av farveløse nåler. Smeltepunkt 220-223°C.
Eksempel 8
3 g (+)-cis-2-(4-methoxyfenyl)-3-hydroxy-8-klor-2,3-dihydro-1,5-benzothazepin-4(5H)-on, 0,77 g acetylklorid og 20 ml pyridin behandles på samme måte som beskrevet i eksempel 7. Det urene produkt omkrystalliseres fra en blan
ding av ether og n-hexan. Det fåes derved 1,6 g (+)-cis-2-(4-methoxyfenyl)-3-acetoxy-8-klor-2,3-dihydro-1,5-benzothia-zepin-4(5H)-on i form av farveløse nåler. Smeltepunkt 120— 122°C.
[a] p° + 58,7° (C = 1,0, methanol)
Claims (3)
1. 1,5-benzothiazepinderivat, karakterisert ved at det er en forbindelse med den generelle formel:
hvor R<5> er hydrogen eller en gruppe R<4>CO- hvor R<4> er hydrogen eller lavere alkyl, eller et salt av slik forbindelse.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er (+)-cis-2-(4-methoxyfenyl)-3-hydroxy-8-klor-2,3-dihydro-l,5-benzothiaze-pin-4(5H)-on eller et salt derav.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er (+)-cis-2-(4-methoxyfenyl)-3-acetoxy-8-klor-2,3-dihydro-l,5-benzothiaze-pin-4(5H)-on eller et salt derav.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO863823A NO163566C (no) | 1983-06-03 | 1986-09-25 | 1,5-benzothiazepinderivater som er anvendelige som utgangsmaterialer ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 8-klor-1,5-benzothiazepinderivater. |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838315364A GB8315364D0 (en) | 1983-06-03 | 1983-06-03 | 8-chloro-1 5-benzothiazepine derivatives |
| GB848400983A GB8400983D0 (en) | 1984-01-14 | 1984-01-14 | 8-chloro-1,5-benzothiazepine derivatives |
| NO842203A NO162518C (no) | 1983-06-03 | 1984-06-01 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive 8-klor-1,5-benzothiazepinderivater. |
| NO863823A NO163566C (no) | 1983-06-03 | 1986-09-25 | 1,5-benzothiazepinderivater som er anvendelige som utgangsmaterialer ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 8-klor-1,5-benzothiazepinderivater. |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO863823L NO863823L (no) | 1984-12-04 |
| NO863823D0 NO863823D0 (no) | 1986-09-25 |
| NO163566B true NO163566B (no) | 1990-03-12 |
| NO163566C NO163566C (no) | 1990-06-27 |
Family
ID=26286299
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO842203A NO162518C (no) | 1983-06-03 | 1984-06-01 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive 8-klor-1,5-benzothiazepinderivater. |
| NO863823A NO163566C (no) | 1983-06-03 | 1986-09-25 | 1,5-benzothiazepinderivater som er anvendelige som utgangsmaterialer ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 8-klor-1,5-benzothiazepinderivater. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO842203A NO162518C (no) | 1983-06-03 | 1984-06-01 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive 8-klor-1,5-benzothiazepinderivater. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4567175A (no) |
| EP (1) | EP0127882B1 (no) |
| KR (1) | KR900005697B1 (no) |
| AT (1) | ATE22889T1 (no) |
| AU (1) | AU563093B2 (no) |
| BG (2) | BG40964A3 (no) |
| CA (2) | CA1237719A (no) |
| DD (1) | DD218619A5 (no) |
| DE (1) | DE3460972D1 (no) |
| DK (2) | DK167185B1 (no) |
| ES (2) | ES8506677A1 (no) |
| HK (1) | HK81888A (no) |
| HU (2) | HU191933B (no) |
| MY (1) | MY101748A (no) |
| NO (2) | NO162518C (no) |
| PH (1) | PH21627A (no) |
| PT (1) | PT78682B (no) |
| SU (2) | SU1299508A3 (no) |
Families Citing this family (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4585768A (en) * | 1984-04-10 | 1986-04-29 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | 1,5-benzothiazepine derivatives and processes for preparing the same |
| GB2167063A (en) * | 1984-11-17 | 1986-05-21 | Tanabe Seiyaku Co | 6 or 9-chloro-1, 5-benzothiazepine derivatives |
| US4584131A (en) * | 1985-06-20 | 1986-04-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzothiazepine derivatives |
| USRE33072E (en) * | 1985-06-20 | 1989-09-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzothiazepine derivatives |
| JPS62161776A (ja) * | 1986-01-07 | 1987-07-17 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
| US4652561A (en) * | 1986-02-26 | 1987-03-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Naphtho[1,2-b]-1,4-thiazepinones |
| IL81954A0 (en) * | 1986-03-24 | 1987-10-20 | Hoffmann La Roche | Naphthothiazocinones,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| US4778791A (en) * | 1986-05-16 | 1988-10-18 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for improving constitution of lipids in blood |
| JPS63107925A (ja) * | 1986-05-23 | 1988-05-12 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 動脈硬化症予防・治療剤 |
| ES2038668T3 (es) * | 1986-08-20 | 1993-08-01 | Mcneilab, Inc. | Vasodilatadores de benzotiazepina dotados de sustitucion aralquilica. |
| IL85257A (en) * | 1987-02-10 | 1993-02-21 | Tanabe Seiyaku Co | Pharmaceutical compositions containing 2-(4-methoxyphenyl) 3-acetoxy-5-- (2-(dimethylamino) ethyl) -8-chloro-2,3- dihydro-1,5-benzothiazepin -4 (5h)-one having renal function-improving effect and diuretic effect |
| JPS6445376A (en) * | 1987-08-12 | 1989-02-17 | Tanabe Seiyaku Co | Production of 1,5-benzothiazepine derivative |
| JPS6450872A (en) * | 1987-08-21 | 1989-02-27 | Tanabe Seiyaku Co | Production of 1,5-benzothiazepine derivative |
| AT389446B (de) * | 1987-10-08 | 1989-12-11 | Tanabe Seiyaku Co | Verwendung eines 8-chlorobenzothiazepins zur herstellung eines arzneimittels |
| US4808580A (en) * | 1987-12-17 | 1989-02-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Naphtho[1,2-b][1,4]thiazepin-4(5H)-ones and use thereof in treatment of ischemia and blood pressure lowering |
| US4908469A (en) * | 1988-05-18 | 1990-03-13 | Marion Laboratories, Inc. | 2-Hydroxy-propanoic acid acyclic alkyl esters for benzothiazepines |
| US4879289A (en) * | 1988-05-24 | 1989-11-07 | Marion Laboratories, Inc. | Method of ameliorating epileptic seizures |
| US4963545A (en) * | 1988-05-24 | 1990-10-16 | Marion Laboratories, Inc. | Benzothiazepine anti-seizure method |
| US4902684A (en) * | 1988-06-20 | 1990-02-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzazepine and benzothiazepine derivatives |
| US5002942A (en) * | 1988-07-25 | 1991-03-26 | Sankyo Company, Limited | 1,5-benzothiazepine derivatives, their preparation and their use in the treatment of cardiovascular disorders |
| IT1226301B (it) * | 1988-07-26 | 1990-12-27 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di intermedi per la sintesi del diltiazem. |
| FR2637285B1 (fr) * | 1988-10-03 | 1991-04-12 | Synthelabo | Procede de preparation de derives de l'acide propionique et produits obtenus |
| US4952692A (en) * | 1989-04-04 | 1990-08-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzazepine derivatives |
| US4946840A (en) * | 1989-04-06 | 1990-08-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzazepine and benzothiazepine derivatives |
| IT1230057B (it) * | 1989-04-13 | 1991-09-27 | Zambon Spa | Processo di risoluzione di intermedi utili per la preparazione di 1,5-benzotiazepine |
| US5128469A (en) * | 1989-04-28 | 1992-07-07 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives |
| ATE116643T1 (de) * | 1989-04-28 | 1995-01-15 | Tanabe Seiyaku Co | Verfahren zur herstellung von 1,5- benzothiazepinderivaten. |
| ZA906810B (en) * | 1989-08-31 | 1991-10-30 | Marion Merrell Dow Inc | Heterogeneous synthesis of azepinones from esters |
| US5250680A (en) * | 1989-08-31 | 1993-10-05 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Heterogeneous synthesis of azepinones from esters |
| US5244803A (en) * | 1989-09-13 | 1993-09-14 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing optically active 3-phenylglycidic acid esters |
| US5001236A (en) * | 1989-11-22 | 1991-03-19 | Marion Laboratories, Inc. | Benzothiazepines |
| CA2030160A1 (en) * | 1989-11-22 | 1991-05-23 | Nahed K. Ahmed | Benzothiazepine metastasis treatment |
| CA2030159A1 (en) * | 1989-11-22 | 1991-05-23 | Nahed K. Ahmed | Anti-cancer drug potentiators |
| US5112969A (en) * | 1990-04-02 | 1992-05-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cyano esters and azepinones |
| US5055575A (en) * | 1990-04-12 | 1991-10-08 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives |
| IT1240651B (it) * | 1990-05-17 | 1993-12-17 | Zambon Spa | Processo per la risoluzione di derivati glicidici |
| CA2049655C (en) * | 1990-09-17 | 1996-11-12 | Akio Odawara | Pharmaceutical composition for inhibiting platelet aggregation |
| ES2073301T3 (es) * | 1991-05-20 | 1995-08-01 | Marion Laboratories Inc | Composicion multi-capa de liberacion controlada. |
| US5378698A (en) * | 1991-10-21 | 1995-01-03 | Shionogi & Co., Ltd. | Benzothiazepine derivatives |
| CA2087743C (en) * | 1992-02-06 | 1999-04-27 | Akio Odawara | Pharmaceutical composition for inhibiting platelet aggregation |
| KR950003279A (ko) * | 1993-07-29 | 1995-02-16 | 고사이 아끼오 | 플루오로알칸 카르복사미드 유도체의 제조방법 |
| US5705638A (en) * | 1995-12-05 | 1998-01-06 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing optically active 3-hydroxy-1,5-benzothiazepine derivative and intermediate therefor |
| DE778272T1 (de) * | 1995-12-05 | 1997-11-20 | Tanabe Seiyaku Co | Optisch aktive Benzothiazepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| CA2197816A1 (en) * | 1996-02-23 | 1997-08-24 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivative |
| IT1302261B1 (it) | 1998-09-24 | 2000-09-05 | Zambon Spa | Processo per la risoluzione cinetica enzimatica di 3-fenilglicidatiper transesterificazione con amminoalcoli |
| AP2005003232A0 (en) | 2002-08-19 | 2005-03-31 | Pfizer Prod Inc | Combination therapy for hyperproliferative diseases. |
| US20050037063A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-17 | Bolton Anthony E. | Combined therapies |
| AU2005269465A1 (en) * | 2004-07-26 | 2006-02-09 | Cotherix, Inc. | Treatment of pulmonary hypertension by inhaled iloprost with a microparticle formulation |
| CA2590533C (en) * | 2004-11-23 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihydroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for the treatment of lipidemia |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| EP2351569B1 (en) | 2005-10-26 | 2012-08-22 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| ATE551059T1 (de) * | 2005-10-26 | 2012-04-15 | Asahi Kasei Pharma Corp | Fasudil in kombination mit bosentan zur behandlung von pulmonaler arterieller hypertonie |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| US7919506B2 (en) | 2006-03-10 | 2011-04-05 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
| ES2382009T3 (es) | 2006-12-01 | 2012-06-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares |
| WO2012037665A1 (en) | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Oral Delivery Technology Ltd. | Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions |
| CN105143203A (zh) | 2013-04-17 | 2015-12-09 | 辉瑞大药厂 | 用于治疗心血管疾病的n-哌啶-3-基苯甲酰胺衍生物 |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| WO2020150473A2 (en) | 2019-01-18 | 2020-07-23 | Dogma Therapeutics, Inc. | Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3562257A (en) * | 1967-10-28 | 1971-02-09 | Tanabe Seiyaku Co | Benzothiazepine derivatives |
| BR6915295D0 (pt) * | 1969-01-25 | 1973-04-12 | Tanabe Seiyaku Co | Indicador cronologico de evento em transmissao televisada |
-
1984
- 1984-05-16 US US06/610,856 patent/US4567175A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-05-29 CA CA000455370A patent/CA1237719A/en not_active Expired
- 1984-05-30 BG BG065689A patent/BG40964A3/xx unknown
- 1984-05-30 EP EP84106187A patent/EP0127882B1/en not_active Expired
- 1984-05-30 DE DE8484106187T patent/DE3460972D1/de not_active Expired
- 1984-05-30 AT AT84106187T patent/ATE22889T1/de active
- 1984-05-30 BG BG069785A patent/BG41130A3/xx unknown
- 1984-05-31 AU AU28873/84A patent/AU563093B2/en not_active Ceased
- 1984-05-31 ES ES533009A patent/ES8506677A1/es not_active Expired
- 1984-05-31 PH PH30744A patent/PH21627A/en unknown
- 1984-06-01 PT PT78682A patent/PT78682B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-06-01 SU SU843749937A patent/SU1299508A3/ru active
- 1984-06-01 DK DK272884A patent/DK167185B1/da active
- 1984-06-01 DD DD84263713A patent/DD218619A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-01 NO NO842203A patent/NO162518C/no unknown
- 1984-06-01 HU HU842144A patent/HU191933B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-06-01 HU HU863905A patent/HU193865B/hu unknown
- 1984-06-02 KR KR1019840003088A patent/KR900005697B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-02-25 SU SU853856852A patent/SU1362401A3/ru active
- 1985-03-25 ES ES541557A patent/ES541557A0/es active Granted
-
1986
- 1986-09-25 NO NO863823A patent/NO163566C/no unknown
- 1986-11-27 CA CA000524033A patent/CA1231097A/en not_active Expired
-
1987
- 1987-06-24 MY MYPI87000877A patent/MY101748A/en unknown
-
1988
- 1988-10-06 HK HK818/88A patent/HK81888A/xx not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-08-24 DK DK104792A patent/DK167186B1/da active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO163566B (no) | 1,5-benzothiazepinderivater som er anvendelige som utgangsmaterialer ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 8-klor-1,5-benzothiazepinderivater. | |
| CA2150355C (en) | Process of resolving phenylpropionic acids using alpha-methylbenzylamine | |
| KR910005414B1 (ko) | 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법 | |
| EP0154838A1 (en) | Novel 1,5-benzothiazepine derivatives, processes for preparing the same and pharmaceutical compositions | |
| Floyd et al. | Synthesis of benzazepinone and 3-methylbenzothiazepinone analogs of diltiazem | |
| JP2619280B2 (ja) | ラセミ酸の光学的分割方法 | |
| EP0182273B1 (en) | 1,5-benzothiazepine derivatives, a process for preparing the same, pharmaceutical compositions as well as the use thereof | |
| US5144025A (en) | Process for the resolution of intermediates useful in the preparation of 1,5-benzothiazepines | |
| JPS6324511B2 (no) | ||
| IE60280B1 (en) | "Preparation process for derivatives of octahydroindole and preparation intermediates" | |
| JP2860300B2 (ja) | ２―ヒドロキシー３―（４―メトキシフェニル）―３―（２―アミノフェニルチオ）プロピオン酸 ８’―フェニルメンチル エステル および その製法 | |
| KR940003290B1 (ko) | 나프토티아제핀 유도체 및 이의 제조방법 | |
| US4640930A (en) | Naphtho(1,8-bc)-1,5-thiazocinones | |
| US5087698A (en) | Process for the optical resolution of dropopizine | |
| US5097059A (en) | Resolution process of intermediates useful for the preparation of diltiazem | |
| US4983758A (en) | Process for producing an optically active α-isopropyl-p-chlorophenylacetic acid | |
| US5705638A (en) | Process for preparing optically active 3-hydroxy-1,5-benzothiazepine derivative and intermediate therefor | |
| NO891898L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av naftotiazepinoner. | |
| US4996352A (en) | Enantiomers of β-[(2-amino-1-naphthalenyl) thiol]-α-hydroxy-4-methoxybenzene propanoic acid | |
| IE61168B1 (en) | Process for preparing 1.5-benzothiazepine derivatives | |
| JPH0573749B2 (no) | ||
| JPH0645611B2 (ja) | １，５―ベンゾチアゼピン誘導体の製法 | |
| JPH09216875A (ja) | 光学活性ベンゾチアゼピン誘導体およびその製法 | |
| JPH10218840A (ja) | 光学活性シクロプロパン誘導体の製造方法 | |
| JPH045040B2 (no) |