HU191933B

HU191933B - Process for producing 8-chloro-1,5-benzothiazepine derivatives

Info

Publication number: HU191933B
Application number: HU842144A
Authority: HU
Inventors: Mikio Takeda; Hiromichi Nakajima; Tokuro Oh-Ishi; Taku Nagao
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co
Priority date: 1983-06-03
Filing date: 1984-06-01
Publication date: 1987-04-28
Also published as: ES8602720A1; ES533009A0; US4567175A; EP0127882B1; NO863823D0; NO842203L; PT78682B; AU563093B2; ES8506677A1; BG40964A3; DK167186B1; KR900005697B1; DE3460972D1; CA1231097A; CA1237719A; DK104792A; PH21627A; HK81888A; EP0127882A1; HUT37929A

Description

A találmány tárgya eljárás új 8-klór-1,5-benzotiazepin-szórmazékok előállítására. Részletesebben, eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol az általános képletben

R¹ jelentésee hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R² és R³ jelentése egyaránt 1-4 szénatomos alkilcsoport.

A 3 562 257 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban különféle benzotiazepin-Bzármazékokat, közöttük 7-klór-1,5-benzotiazepin-származékokat, mint például a 2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi(vagy acetoxi)- 5-[ 2- (dimetil-amino )-etil]-7-klór- 2,3-dihldro-1,5-benzo-tiazepln-4(5H)-ont, Írtak le. A fenti szabadalmi leírásban leirták, hogy ezek a benzotiazepin-származékok depresszió elleni, nyugtató és/vagy szivkoszorúér-tágitó hatással rendelkeznek.

Széleskörű vizsgálatok alapján kimutattuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik vérnyomáscsökkentő és/vagy agyér- vagy szivkoszorúér-tágitó hatással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képeletű vegyületekre különösképpen jellemző, hogy erős vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. Például, amennyiben spontán magasvérnyomású patkányoknak (SHR) orálisan 30 mg/kg dózisban (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetÍl-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on maleátot adagolunk, a vizsgált vegyület beadagolása után 1-4 órával az SHR állatok vérnyomása 86 Hgmm vagy 68 Hgmm értékkel csökken.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek erős agyérés szivkoszorúér-tágitó hatással is rendelkeznek. Például, amennyiben (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-sósavas sót és (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-propioniloxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-oxalátot adagolunk intravénásán érzéstelenített kutyáknak, a gerinc artéria vérárama jelentős mértékben megnő és a vegyületeknek agyér-tágitó hatása a papaverinhez képest körülbelül 24-25-ször, a (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-7-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidrokloridhoz képest 5-ször erősebb. A szivkoszorúér-tágitó hatást izolált tengerimalac eziven Langerdorff módszerével határoztuk meg és a (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil)-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidroklorid körülbelül tízszer erősebb hatást mutatott, mint a papaverin.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek a (+)-cisz-2- (4-metoxi-f enil )-3-acetoxi-5- [ 2- (dimetil-amino)-etil]-7-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidrokloridhoz képest, ezenkívül hosszabb ideig megmaradó terápiás hatással (azaz hosszabb ideig fennmaradó vérnyomáscsökkentő hatással és hosszabb ideig fennmaradó agyér- és szivkoszorúér-tágitó hatással) rendelkeznek.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek erős vérleroezke-aggregációt inhibiáló hatással is rendelkeznek, nem mutatnak jelentős mellékhatásokat (például a központi idegrendszerre) és ugyanakkor kis toxicitásuk van. Például egerek számára orálisan adagolva a (+)-cisz-2- (4-metoxi-f enil )-3-acetoxi-5- [ 2- (dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidroklorid akut toxicitás (LDso) értéke nagyobb, mint 1000 mg/kg.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekben R¹ jelentése hidrogénatom vagy kis, maximálisan négyszénatomszámú alkilcsoport, mint például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport vagy butilcsoport; és R³, valamint R³ jelentése szintén egyenként kis, maximálisan négyszénatomszámú alkilcsoport, mint például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport vagy butilcsoport. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül előnyösen alkalmazhatók azok, amelyek (I) általános képletében R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R² és R³ jelentése pedig 1-3 szénatomszámú alkilcsoport. Különösen előnyösen alkalmazhatók azok a vegyületek, melyek (I) általános képletében R¹ hidrogénatom, metilvagy etilcsoport, R² és R³ metil- vagy etilcsoport, főleg azok, melyek (I) általános képletében R¹ metil- vagy etilcsoport, R² metilcsoport és R³ metil- vagy etilcsoport, leginkább pedig azok, melyek (I) általános képletében R¹ metil- vagy etilcsoport és R² és R³metilcsoport.

Mivel a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek két sítereoizomer (azaz cisz- és transz izomer) és négy optikai izomer [azaz (+)-cisz, (-)-cisz, (+)-transz és (-)-transz izomer] formájában lehetnek jelen a vegyületben található két asszimmetrikus szénatom következtében; a találmány szerinti eljárás valmennyi fenti izomerre és ezek keverékére is vonatkozik. Azonban gyógyszerészeti alkalmazásra az (I) általános képletű vegyületek cisz-izomerjei, különösen (+)-cisz izomerjei előnyösek.

A találmány szerinti eljárás során az (I) általános képletű vegyületeket egy (II) általános képletű vegyület vagy sója, ahol R² és R³ jelentése a fentiekben megadott, és egy (III) általános képletű vegyület vagy reaktív származéka, ahol R¹ jelentése a fentiekben megadott kondenzációs reakciójával állítjuk elő.

A (Π) általános képletű vegyületek vagy sóik és a (XII) általános képletű vegyületek reaktív származékainak kondenzációs reakcióját valamilyen oldószerben, savmegkötőszer jelenlétében, vagy anélkül végezzük. A (II) általános képletű vegyületek alkalmazható sói lehetnek például savaddiciós sók, mint például a hidrokloridok, hidrobromidok és hasonlók. A (III) általános képletű vegyületek reaktív származékai lehetnek például a vegyes savanhidridek (mint például a hangyasav és ecetsav vegyes savanhidridje), a klsszénatomszámü alifás karbonsav-anhidridek (mint például az ecetsavanhidrld, propionsavanhidrld), és a kisszénatomszámú alifás karbonsav-halogenidek (mint például az acetil-klorld, proplonll-klorid, butirll-klorld). A savmegkötószer lehet piridin, trietilamin, N-metil-piperidin, N-metil-morfolin, N-metil-pirrolidin és N-etil-N,N-diizopropil-amin. Alkalmas oldószer lehet például az ecetsav, a kloroform, a diklórmetán, a dimetilfor mamid és a tetrahidrofurán. (A reakciót előnyösen -10-140 °C közötti hőmérsékleten végezzük.) Amennyiben a (III) általános képletű vegyület reaktív származékaként feleslegben alkalmazott ecetsavanhidridet alkalmazunk a reakcióban, nem minden esetben szükséges oldószer alkalmazása, mert az ecetsavanhidrid szolgál oldószerként is. Amennyiben a (III) általános képletű vegyület reaktív származékaként kis szénatomszámú alkán-karbonsav-anhidridet alkalmazunk, a reakciót előnyösen 20-140 °C közötti hőmérsékleten, amennyiben kevert savanhidridet vagy kis szénatomszámú alkán-karbonsav-halogenidet alkalmazunk reaktív származékként, a reakciót előnyösen -10-100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Más esetben, amennyiben a (III) általános képletű vegyületet savformában alkalmazzuk a (II) általános képletű vegyűlettel vagy sójával végzett kondenzációs reakcióban, .a reakciót oldószerben, kondenzálószer jelenlétében végezhetjük. A kondenzálószer lehet diciklohexil-karbodiimid, N,N’-karbodiimidazol, l-metil-2-halo-piridinium-jodid (például l-metil-2-bróm-piridinium-jodid), metoxi-acetilén és trifenilfoszfin-széntetraklorid-rendszer. Oldószerként diklórmetán, 1,2-diklór-etán, kloroform, benzol, toluol, tetrahidrofurán és dioxán alkalmazható a reakcióban. A reakciót előnyösen 0-50 °C közötti, különösen előnyösen 0-25 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

A (II) általános képletű kiindulási anyagok a találmány szerinti eljárásban a benzotiazepin-váz 2- és 3-helyzetében található két aszimmetrikus szénatom jelenléte miatt, négy optikai izomer alakjában lehetnek jelen [(+)-cisz, (-)-cisz, (+)-transz és (-)-transz izomer]. Mivel a találmány szerinti eljárás fent leírt reakciója recemizáció nélkül hajtható végre, a találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületek könnyen előállíthatok optikailag aktív formában, amennyiben a megfelelő optikailag aktív (II) általános képletű vegyületet alkalmazzuk kiindulási anyagként az eljárásban.

A (II) általános képletű kiindulási anyagok is új veyületek és a (IV) képletű vegyület és egy (V) általános képletű vegyület - R² és R³ jelentése a fenti, X halogénatom kondenzációjával állítható elő, használhatjuk a megfelelő sókat is.

A (IV) képletű vegyület vagy sói és az (V) képletű vegyületek vagy sóik kondenzációs reakcióját valamilyen oldószerben végezzük. A (IV) képletű vegyület megfelelő sói például az alkálifém-sók, így a nátrium- és kálium-sók. Amennyiben a (IV) képletű vegyületet szabad formában alkalmazzuk, előnyösen a reakciót egy alkálifém-vegyület jelenlétében végrehajtani. Megfelelő alkálifém-vegyület például egy alkálifém-hidroxid (így kálium-, nétrium-hidroxid), egy alkálifém-karbonát (igy kálium-, nátrium-karbonát) vagy egy alkálifém-hidrid (igy nátrlum-hldrid). Az (V) képletű vegyület sói lehetnek például a savaddiciós sók, mint a hidroklorid vagy hidrobromid. Oldószerként aceton, etilacetát, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, acetonitril, tetrahidrofurán vagy dioxán alkalmazható. A reakciót előnyösen 0-100 °C, különösen előnyösen 20-70 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

A (IV) képletű vegyületek is újak és az A, B vagy C eljárás szerint állíthatók eló.

Az A eljárás alkalmazásával a (II) képletű vegyületet a (VI) képletű 2-amino-5-klór-tiofenol és egy (VII) általános képletű 3-(p-metoxi-fenilj-glicidát reakciójával állíthatjuk elő.

A B eljárás szerint a (IV) képletű vegyületet (I) a (VI) képletű 2-amlno-5-klór-tiofenol és egy (VII) általános képletű 3-(p-metoxi-fenil)-glicidát reakciójával, majd adott esetben fii) a kapott (VIII) általános képletű propionát-vegyület (IX) képletű propionsav-vegyületté történő hidrolízisével, és íiii) a (VIII) vagy (IX) képletű vegyület intramolekuláris ciklizálásával állíthatjuk elő. A C eljárás szerint a (IV) képletű vegyület (i) a (X) képletű 2-nitro-5-klór-tiő?enol és egy (VII) általános képletű 3-(p-metoxi-fenil)-glicinát reakciójával, majd (ii) a kapott (XI) általános képletű vegyület (XII) képletű vegyületté történő hidrolízisével, és (iii) a (XII, képletű vegyület redukciójával, majd (iv) a kapott (IX) képletű vegyület intramolekuláris ciklizálásával állíthatjuk eló.

Az A eljárásban a (VI) képletű vegyület és a (VII) általános képletű vegyület reakcióját a (VI) képletű vegyület és a (VII) általános képletű vegyület keverékének 150-160 °C közötti hőmérsékleten való hevítésével végezhetjük. A reakciót oldószerben (például xilolban, difenil-éterben, p-ciménben) vagy oldószer jelenléte nélkül végezhetjük. Amikor a (IV) képletű vegyület két sztereoizomer keveréke formájában (azaz cisz és transz Izomer keverékként) keletkezik, ezek különböző oldószerekben, mint például kis szénatomszámú al kanotokban (például metanolban) való eltérő oldahatóséguk révén, vagy oszlopkromatografálás segítségével elválaszthatók egymástól.

A B eljárás első lépése, azaz a (VI) képletű vegyület és a (VII) általános képletű vegyület reakciója a (VI) és (VII) képletű vegyületek elegyének valamilyen oldószerben 40-110 °C közötti, különösen előnyösen 60-100 °C közötti hőmérsékleten való melegítésével hajtható végre. Oldószerként toluol, benzol, acetonitril és dioxán alkalmazható. Amennyiben a kiindulási anyag egy (VII) általános képletű kis szénatomszámú alkil-transz-3-(4-metoxi-fenil)-glicidát, a (VIII) általános képletű vegyület megfelelő izomerjét kapjuk termékként.

A (VIII) általános képletű vegyület adott esetben ezt kővető hidrolízisét a kiindulási anyag oldószerben alkélikus reagenssel való reakciójával végezhetjük. Az alkalmazott alkálikus reagens lehet például kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-karbonát és nátrium-karbonét. Oldószerként alkalmasan alkanolt (például metanolt, etanolt) viz/alkanol elegyet alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen 0-100 °C, különösen előnyösen 25-100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Kívánt esetben az igy előállított (IX) képletű vegyületet rezolválással, optikailag aktív rezolváló ágens, mint például a (p-hidroxi-fenil)-glicin-észter vagy kinkonidin optikailag aktív izomerje, alkalmazásával optikailag aktív enantiomerjeivé választhatjuk szét Például a (±)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-klór-feniltio)-3-(4-metoxi-feníl)-propionsavat a vegyület optikailag aktív (p-hidroxi-fenil)-glicin-metilés2terrel való reagáltatásával, majd a kapott diasztereomer sók szelektív szétkristályosÍtésával rezolválhatjuk. A szelektív kristályosítás során a kevésbé oldható diasztereomer sót az oldatból kristályos formában kinyerjük, míg a jobban oldható só oldatban marad. Részletesebben például ebben az esetben a (+)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-klór-fenil-tio)-3-(4-metoxi-feníl)-propionsav képez kevésbé oldható diasztereomer sót az L-(p-hidroxi-fenil)-glicin-metilészterrel és a (-)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-klór-feniltio)-3-(4-metoxi-fenil)-propionsav képez kevésbé oldható diasztereomer sót a D-(p-hidroxi-fenil)-glicín-metilészterrel. A szelektív kristályosítást a diasztereoizomer sók oldószerből például kisszénatomszámú alkanolból (például metanolból, etanolból) történő átkristályositása segítségével végezzük. Az optikai rezolválás után a szabad formájú (IX) képletű optikailag aktív vegyület a diasztereomer sóból sav (például sósav) segítségével nyerhető vissza.

Az igy előállított optikailag aktív vagy racém (VIII) vagy (IX) képletű vegyületek intramolekuláris ciklizálását a vegyületek oldószerben vagy oldószer nélkül történő hevítésével végezzük. Oldószerként xilol, toluol, difenil-éter, p-cimén és ecetsav alkalmazhatók a reakcióban. A reakciót előnyösen 110-160 °C közötti, különösen előnyösen visszafolyatás melletti hőmérsékleten hatjhatjuk végre. Más módon a (VIII) képletű vegyület intramolekuláris ciklizálását 0-50 °C közötti hőmérsékleten, dimetilszulfoxidban, metil-szulfinil-karbanion (amelyet dimetilszulfoxidból és nátriumhidridből állítunk elő) jelenlétében hajthatjuk végre. Továbbá a (IX) képletű vegyület intramolekuláris ciklizálását ugyancsak végrehajthatjuk valamilyen oldószerben, kondenzálószer jelenlétében. Kondenzálószerként dicíklohexil-karbodiimidet, vagy ezt 1-hidroxi-benzotiazollal, 4-(dimetil-amino)-pirídinnel, N-hidroxi-ftálimiddel, N-hidroxi-szukcinimiddel, triklór-fenollal, p-nitro-fenollal vagy 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-l,2,3-benzotriazollal kombinálva alkalmazzuk. Karbonil-diimidazol, etoxi-metilén és l-metil-2-halo-piridinium-halogenid (például 1 -etil-2- klór- pír idinium- jodid, 1- metil-2-bróm-piridinium-jodid) ugyancsak alkalmazhatók kondenzálószerként a reakcióban. Az l-metil-2-halo-piridinium-halogenid-kondenzálószert bázissal, mint például trietil-aminnal vagy tributil-aminnal konbinálva is alkalmazhatjuk.

A reakciót alkalmasan kloroform, dimetilformamid-, széntetraklorid-, diklórmetán-, 1,2-diklór-etán-, etilacetát-, tetrahidrofuránés dioxán-oldószerben hajtjuk végre. A reakciót előnyösen -10-70 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

A C eljárás első lépésében a (X) képletű és a (VII) általános képletű vegyületek reakcióját valamilyen oldószerben, katalizátor jelenlétében vagy anélkül végezhetjük. A katalizátor például lehet egy Lewis sav, mint például cinkacetét, cinkjodid, cinkklorid, ón(IV)klorid, ón(IV)oktilát, ón(II)klorid, ón(II)oktilát, ón(II)sztearát, bórtrifluorid, kénsav és perklórsav. Más a 0 059 335 számú európai szabadalmi leírásban leírt Lewis savak is alkalmazhatók katalizátorként a reakcióban. Oldószerként alkalmasan toluolt, benzolt, xilolt, díoxánt, tetrahidrofuránt, acetonitrilt, széntetrakloridot, kloroformot és étert alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen 20-100 °C közötti, különösen előnyösen 25-60 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Amennyiben a kiindulási anyag egy (VII) általános képletű, kisszénatomszámú alkil-49

-transz-3-(4-metoxi-fenil)-glicidát, a (XI) képletű vegyület treoizoraerjét kapjuk termékként.

A (XI) képletű vegyületek hidrolízisét a vegyületek alkélikus reagensekkel oldószerben végrehajtott reakciójával végezhetjük. Alkélikus reagensként például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot és kálium-karbonátot alkalmazhatunk. Oldószerként víz és kisszénatomszámú alkanol, (például metanol, etanol, propanol), dimetilszulfoxid vagy dimetilformamid elegyét alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen 0-80 °C közötti, különösen előnyösen 20-40 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

Kívánt esetben az igy előállított (XII) képletű vegyületet rezolválással optikailag aktív enantlomerjeire választhatjuk szét, amely eljárásban optikailag aktív rezol váló ágenst, (mint például a lizln optikailag aktív Izomerjét) alkalmazunk. Például a (±)-treo-2hldroxi-3-(2-nitro-5-klór-fenlltio)-3-(4-metoxl-fenil)-proplonsav rezolválását a vegyület optikailag aktív lizln izomerrel történő reagál tatásával, majd a kapott diasztereomer sók szelektív szétkristályositésával végezhetjük. A (+)-treo-2-hldroxi-3-(2-nltro-5-klór-fenlltlo)-3-(4-metoxi-fenil)-proplonsav képezi az L-Ilzlnnel és a (-)-treo-2-hldroxi-3-(2-nitro-5-klór-fenlltio)-3-(4-metoxi-fenll)-proplonsav képezi a D-Ilzlnnel a kevésbé oldható diasztereomer sót. A szelektív szétkrlstályositést a diasztereomer sók oldószerből, mint például dlmetllformamidból vagy kisszénatomszámú alkoholból (például metanolból) való átkrlstályositása segítségével végezzük. Az optikai rezolválás után a (XII) képletű, optikailag aktív vegyület szabad formáját a kapott diasztereomer só és egy sav (például sósav, kénsav, stb.) reakciójával állíthatjuk elő.

Az így előállított racém vagy optikailag aktív (XII) képletű redukcióját a vegyület katalitikus hidrogénezése segítségével, vagy a vegyület fémsóval és savval történő reakciójával végezhetjük. A (XII) képletű vegyüld katalitikus hidrogénezését oldószerben, katalizátor jelenlétében, hidrogéngáz-atmoszférában végezzük. A katalizátor lehet például aktív szénhordozóra felvitt palládium, palládium-korom, Raney-nikkel és Raney-kobalt katalizátor. Oldószerként kisszénatomszámú alkanol (például metanol, etanol, propanol), ecetsav, tetrahidrofurán, dioxan és ezek keverékei alkalmazhatók a reakcióban. A reakciót előnyösen 20-50 °C közötti hőmérsékleten, 100-2000 KPa nyomás alatt végezzük. Más eljárás szerint a (XII) képletű vegyületet valamely oldószerben fémmel vagy fémsóval és savval redukáljuk. Az alkalmazott fém vagy fémsó lehet például ón, cink, vas, ón(II)klorid és vas(II)szulfát. Az alkalmazott sav lehet például sósav, hidrogénbromid, ecetsav és propionsav. Alkalmas oldószer a reakció számára a víz, a metanol, az etanol, az ecetsav, az éter, a tetrahidrofurán és ezek keverékei. A reakciót előnyösen 20-80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az így előállított (IX) általános képletű vegyület intramolekuláris ciklizálását a B eljárásban leírt módszerrel hajthatjuk végre.

Valemennyi fent leirt reakció racemizálócás nélkül zajlik le.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészeti célokra szabad bázisformájéban vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós só formájában használhatók fel. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sói lehetnek például szervetlen savakkal, mint például sósavval, hidrogénbromiddal, hidrogénjodiddal, perli lórsavval, kénsavval vagy foszfor savval, valamint szerves savakkal, mint például oxálsavval, malonsavval, fumársavval, borkősavval, vagy metánszulfonsavval képezett savaddiciós sók. A fenti sókat például az (I) általános képletű vegyületek savval történő semlegesítésével állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóikat orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóik a vegyületet tartalmazó gyógyszerészeti készítmények formájában alkalmazhatók, amely készítmények orális vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyszerészeti adalékanyagokat tartalmaznak. Alkalmas hordozóanyagok lehetnek például a keményítő, a laktóz, a glükóz, a káliumfoszfát, a gabonakeméryitő, a gumiarabikum, a sztearinsav és más ismert gyógyszerészeti hordozóanyagok. A gyógyszerészeti készítmény lehet szilárd formált alak, mint például tabletta, labdacs, kapszula vagy kúp; vagy folyadék formált alak, mint például oldat, szuszpenzió vagy emulzió. Továbbá a parenterális adagolás esetében a készítmény lehet injekció formájú.

Mint korábban leírtuk az (I) általános képletű, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek erős vérnyomáscsökkentő hatással, erős agyér- vagy szívkoszorúér-tágító hatással és erős vérlemez-aggregáció inhibiáló hatással rendelkeznek. Ennélfogva az (I) általános képletű vegyületeket magas vérnyomás, agyér-betegségek, mint agyérgörcs vagy agyérinfraktus és sziv-beteségek, mint angina pectoris, arritmia vagy koronaér- vagy szívinfraktus kezelésére, a betegség állapotának javítására, illetve megelőző kezelésére alkalmazhatjuk, melegvérű állatok, beleértve az embert is, esetében. Mivel a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek erősebb és hosszabb ideig fennmaradó hatást (vérnyomáscsökkentő, agyér- és szlvkoszorúér-tágító hatást) mutatnak és ugyanakkor kisebb a toxieitásuk, mint a 3 562 257 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leí't 7-klór-származékoknak {például a (t)-511

-cisz-2-(4-metoxi-f enil)-3-acetoxi-5- [ 2- (dimetil-amino)-etil]-7-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on), a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek sokkal hatékonyabb vérnyomáscsökkentő, agyér- vagy szivkoszorúér-tágitó szerek, mint a fent említett 7-klór-származék. Az (I) általános képletű vegyűletek vagy sóik alkalmazott terápiás dózisa függ az adagolás módjától, a beteg korától, súlyától és a betegség állapotától, különösen a betegség fajtájától. Általában azonban 0,05-10 mg/kg/nap dózisban, pontosabban orális adagolás esetében 0,5-10 mg/kg/nap dózisban, parenterális (például intravénás injekció) adagolás esetében 0,05-2 mg/kg/nap dózisban alkalmazzuk.

A találmány szerinti eljárás leírásában a .treo elnevezés alatt azt értjük, hogy a hidroxl- és a 2-amlno-5-klór-feniltlo-, Illetve 2-nltro-5-klór-fenlltio-csoport, amelyek a (VIII), Illetve (XI) általános képletű, propionsav 2- és 3-helyzetében találhatók treotipusú konflgurációJúak (azaz a Fischer proJekciós képletben a két csoport a központi kötés elletétes oldalán helyezkedik el).

1.

	Vérnyomáscsökkentő hatás
Az adagolás után eltelt idő
1 óra	4 óra
(A találmány szerinti eljárással előállított vegyűletek) (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4 (5H )-on-maleát	++++	++++
(±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi- -5-[2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3- -dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidroklorid	++	++++
(±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi- 5- [ 2- (N-metil-N-etil-amino )-etil]-8-klór-2,3- dihidro-1,5-benzotiazepin-4 (5H )-on-hidroklorid	+++	+++
(Ismert vegyület) (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi- -5-[2-(dimetil-amino)-etil]-7-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4 (5H )-on-hidroklorid		++

2. Kísérlet (Agyértágító hatás)

10-20 kg-οε, hím kutyákat érzéstelenítettünk nátrium-pentobarbital (30 mg/kg, intravénás injekció) segítségével. A gerinc-artéria véráramét mértük folyamatosan, elektromágneses áramlásmérő segítségével,

1. Kísérlet (Vérnyomáscsökkentő hatás)

A vizsgált vegyületet (dózis: 30 mg/kg) vízben oldva vagy szuszpendálva orálisan adagoltuk spontán magasvérnyomású patkányoknak (SHR). Ezeket 3 patkányból álló csoportokban alkalmaztuk és előzetesen éj1° szakán át éheztettük. A szisztolikus vérnyomást mértük a patkányokban, a vérbőség-követő méréstechnika alkalmazása segítségével [Journal of Laboratory and Clinical Medicine 78, (1971), 957]. A vizsgált vegyület vérnyomáscsökkentő hatását az adagolás után egy vagy négy órával értékeltük. Ez értékelésű, amennyiben a vérnyomás csökkenése kisebb, mint 10 Hgmm, .+ ' értékelésű, amennyiben a vérnyomáscsökkenés 10 Hgmm²⁰ -nél nagyobb, de 20 Hgmm-nél kisebb, .++’ értékelésű, amennyiben a vérnyomsácsökkenés 20 Hgmm-nél nagyobb, de 40 Hgmm-nél kisebb, .+++' értékelésű, amennyiben a vérnyomáscsökkenés 40 Hgmm-nél nagyobb, de ²⁵ 63 Hgmm-nél kisebb, és .++++' értékelésű, amennyiben a vérnyomáscsökkenés 60 Hgmm-nél nagyobb.

A kísérlet eredményeit az 1. Táblázatban foglaltuk össze.

Táblázat miközben a lélegzést mesterségesen tartottuk fenn. A vizsgált vegyületet 5%-os vizes glükózoldatban oldva a gerinc-artériába injektáltuk. A vegyület agyértágító hatását a papaverin hatására vonatkoztatott arányban becsültük, amelyet a vegyület és a papaverin dózis-válasz-görbéjéből számítottunk.

A kísérlet eredményeit a 2. Táblázatban 65 adjuk meg.

-613

2. Táblázat

Vizsgált vegyület	Agyér tágító hatás (hatás arány)
(A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek) (+ )-cisz-2- (4-metoxi-fenil)-3-acetoxi- 5- -[2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3- -dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidroklorid	25
(+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-propioniloxi-5-
-[2-dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-
-1,5-benzotiazepin-4 (5H )-on-oxalót	23.7
(Ismert vegyület) (±)-cisz-2-(4- metoxi-f enil)-3-acetoxi-5- [ 2- (dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4 (5H )-on-hidroklorid	5
(Pozitív kontroll)
Papaverin	1

3. Kísérlet

20-24 kg-os (egy-egy csoportban 2 állat) hím kutyákat érzéstelenítettünk (35 mg/kg, intravénás injekció) nótrium-pentabarbital segítségével. A gerinc-artéria véráramát mértük folyamatosan, elektromágneses áramlásmérő segítségével, miközben a lélegzést mesterségesen tartottuk fenn. Valamely vizsgálandó anyag {például (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amÍno)-etil]-8-klór-2,3- dihidro-1,5-benzotiazepin-4 (5H )-on-hidroklorid] fiziológiás sóoldatban készített oldatát 200 mikrogramm/kg dózisban a combérbe injektáltuk. Az agyértágitó hatást a gerinc-artéria véráramának növekedése (δ ml/perc) értékében adtuk meg, amelyet úgy kaptunk, hogy közvetlenül a vizsgált vegyület beadagolása előtt mért véráramot levontuk az adott idóben a beadagolás után mért véráramból.

Az eredményeket a 3. Táblázatban foglaltuk össze.

3. Táblázat

A vizsgált vegyület beadagolása után eltelt idó (perc)	A gerinc-artéria véráramának növekedése (δ ml/perc)
1	58
3	53
5	52
10	38
20	21
30	14

4. Kísérlet (Szivkoszorúér-tágitó hatás)

Izolált tengerimalac-szív (kb. 280 g-os) szívkoszorúér-véráramára kifejtett hatást vizsgáltuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek esetében Langendorff módszere szerint. Az izolált szivén 2% fib35 rinmentesitett nyulvért tartalmazó Locke-Ringer-oldatot vezettünk ót (perfuzió segítségével), amelyet 30 °C-on 95% oxigént és 5% széndioxidot tartalmazó gázeleggyel telítettünk. A perfuzió nyomását 40 vizem értéken tartottuk. A vizsgált vegyület 5%-os vizes glukozoldatban készült oldatát injektáltuk a perfúziós oldatba 0,1 ml/szív térfogat menynyiségben. A perfúziós kimenő oldat mennyiségét mértük ezután cseppszámláló segít45 ségével.

A vizsgált vegyület szívkoszorúér-tágító hatása .±, amennyiben a szivkoszorúér-véréram növekedése kisebb, mint a 0,5 ml/perc 100 mikrogramm/szlv dózis esetében; .+ ’, amennyiben a szívkoszorúér-véráram növekecése nem kevesebb mint 0,5 ml/perc 100 mikrogramm/szív dózis esetében; .++', amennyiben a szívkoszorúér-véráram növekedése nem kevesebb, mint 0,5 ml/perc, 30 mikrogramm/sziv dózis esetében, és .+++’, amennyiben a szívkoszorúér-véráram növekedése nem kisebb, mint 0,5 ml/perc 10 mikrogramm/szív dózis esetében.

Az eredményeket a 4. Táblázatban fog60 laltuk össze.

-715

4. Táblázat

Vizsgált vegyület

Szivkoszorúér-tégitó hatás (A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek) (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-8-klör-2,3-dihidro-

-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidroklorid	+++
(±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-ainino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4 (5H )-on-hi d roklorid	+++
(±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(N-metil-N-propil-amino)-etil]-8-klór-2,3- dihidro-1,5-benzotiazepin-4 (5H )-on-oxalát	+++
(Pozitív kontroll)
Papaverin	+

5. Kísérlet (Vérlemez-aggregáció inhibitáló hatás)

Hím, Sprague-Dawley, éterrel érzéstelenített patkányok hasi aortájából vért vettünk. Kilenc térfogatrész patkányvért egy térfogatrész vizes trinátrium-citrát-oldattal elegyítettünk és az elegyet centrifugáltuk, így vérlemezben gazdag plazmát (.PRP) kaptunk az oldat felülúszójaként. Az alsó réteget továbbcentrifugáltuk a felülúszóként egy vérlemezben szegény plazmát (.PPP) kaptunk. A PRP plazma vérlemez-koncentrációját a PPP plazma segítségével 0,8 x 10⁶/mm³ értékre állítottuk be. Ezután 200 mikroliter hígított PRP és 25 mikroliter vizsgált vegyület elegyét, amelynek végkoncentrációja 100 mikrogramm/ml volt, 2 percen át 37 °C-on kevertünk, majd 25 mikroliter kollagén-oldatot [Biochim. Biophys. Acta, 186, 254 (1969)] adtunk hozzá. A vérlemez-aggregációt Born módszerével [Natúré, 194, 927 (1962)] határoztuk meg, és ebből számítottuk a vérlemez-aggregáció-inhibiálás százalékát. A vizsgált vegyület vérlemez-aggregáció inhibiáló hatása amennyiben a vegyület kisebb, mint 10% vérlemez-aggregáció-inhibiálást mutat, .+ ', amennyiben a vizsgált vegyület 10%-nál nem kisebb vérleraez-aggregáció inhibiáló hatást mutat, de hatása kisebb, mint az acetil-szalicilsav (100 mikrogramm/ml) által kifejtett hatás; vagy .++, amennyiben a vizsgált vegyület vérlemez-aggregáció inhibiáló hatása legalább olyan erős, mint az acetil-szalicileavé (100 mikrogramm/ml).

A kísérlet eredményeit az 5. Táblázatban foglaltuk össze.

5. Táblázat

Vizsgált vegyület	Vérlemez-aggregáció inhibiáló hatás
(A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek) (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5- [ 2- dime til-amino )-etil)-8- klór-2,3- dihid ro-1,5-benzotieazepin-4 (5H )-on-hidroklorid	++
(±)-cisz-2-(4-metoxi-f enil)-3-acetoxi-5-[2-(N-metil-N-propil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4 (5H )-on-oxalát	++
(+ )-cisz-2- (4-metoxi-f enil)-3-acetoxi-5-[2-(dietil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-1,5- benzotiazepin-4 (5H )-on-oxalát	++
(+)-cisz~2-(4-metoxi-fenil)-3-propionil-oxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4 (5H) -on-oxalát	++

-817

1. példa (1) 6,8 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-8-klór- 2,3-dihidro-benzotiazepin-4(5H)-on, 3,02 g 2-(dimetil-amino)-etil-klorid-hidroklorid, 6,1 g káliumkarbonát és 150 ml aceton elegyét 20 órán ót visszafolyatás mellett forraljuk. Miután a reakció lejátszódott, az oldhatatlan anyagot leszűrjük és etanollal mossuk. A mosófolyadékot egyesítjük a szürlettel és az egyesitett oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, és az oldatot vízzel mossuk, megszárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot etilacetát-hexán-oldószerelegyből átkristályositjuk. 7,13 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4 (5H )-ont kapunk, tűs kristályos anyagként.

O.p.: 122-124 °C (bomlik).

(oc)d²⁰ + 144,6 ° (C = 0,85, metanol)

Oxalát:

O.p.: 201-203 °C (bomlik), (kloroform, etanol, éter oldószerelegyból átkristályositva).

(ocJd²⁰ + 78,4° (C = 0,74, dimetil-formamid).

(2) 6,4 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxl-5-[2-(dimetil-amlno)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on, 65 ml ecetsavanhidrid és 0,7 ml piridin elegyét 3 órán át 110 °C-on bepóroljuk. A maradékot sósavas sóvá alakítjuk és aceton-etanol-oldószerelegyből étkristályosítjuk. 4,7 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidrokloridot kapunk.

O.p.: 127-131 °C (bomlik) (oc)d²⁰ + 92,2° (C = 0,796, etanol)

Elemanalizis a C22H25O4SCI.HCI.I/2H2O képlet alapján:

számított: C 53,44; H 5,50; N 5,67; Cl 14,34; mért: C 53,11; H 5,38; N 5,60; Cl 13,98.

Maleát:

Tűs, kristályos anyag (etanolból átkristályosítva).

O.p.: 158-160 °C, (oc)d²⁰ + 75,4° (C = 1,0, metanol)

Fumarát:

Tűs, kristályos anyag (etanol-éter-oldószerelegyból átkristályositva).

O.p.: 199-201 °C (bomlik).

Metánszulfonát:

Prlzmás, kristályos anyag (etanol-éter oldószerelegyból átkristályositva).

O.p.: 147-149 °C

Elemanalizis a C23H29O7N2S2CI.H2O képlet alapján:

számított: C 49,05; H 5,55; N 4,62 S 11,38;

Cl 6,29;

mért: C 48,88; H 5,42; N 5,03; S 11,38;

Cl 6,38.

2. példa (1) 6,4 g (-)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-310

-hidroxi-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on, 3,0 g 2-(dimetil-amino)-etilklorid-hidroklorid, 5,8 g káliumkarbonát és 150 ml aceton elegyet reagáltatjuk az 1—(1) példa eljárása szerint. A kapott nyersterméket etil— acetát-hexán-oldószerelegyből átkristályositjuk és 6,93 g (-)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3- hidroxi- 5- [ 2- (dimetil-amino)-etil]- 8- klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont kapunk, színtelen, tűs, kristályos anyagként.

O.p.: 121-123 °C (bomlik).

(oc)d²⁰: -142,7° (C = 1,04, metanol).

Oxalát:

O.p.: 202-204 °C (bomlik), (kloroform-etanol-éter-oldószerelegyből átkristályositva).

(oc)d²⁰: -78,4° (C = 0,88, dimetilformamid).

(2) 6,35 g (-)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on, 65 ml ecetsavanhidrid és 0,7 ml piridin elegyét reagáltatjuk az 1—(2) példa eljárása szerint, a terméket sósavas sóvá alakítjuk és acetonból átkristélyosítjuk. 4,28 g (-)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidrokloridot kapunk.

O.p.: 128-132 °C (bomlik).

(oc)d^z°: -93,3° (C = 0,872, etanol).

Elemanalizis a C22H25O4N2SCI. I/2H2O képlet alapján:

számított: C 53,44; H 5,50; N 5,67; Cl 14,34; mért: C 53,17; H 5,45; N 5,59; Cl 14,28.

3. példa (1) 6,72 g (±)-cisz-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on, 2,58 g kálium-hidroxid és 90 ml dimetilszulfoxid elegyét keverjük egy órán át szobahőmérsékleten. Ezután 3,16 g 2-(dimetil-amino)-etil-klorid-hidrokloridot adunk az elegyhez és 16 órán szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután jeges vízbe öntjük és a kiváló kristályos anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, majd a kristályos anyagot tömény sósavban oldjuk. Az oldatot etilacetáttal mossuk, majd káliumkarbonáttal meglúgositjuk. Ezután az oldatot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, megszéritjuk és bepároljuk. A maradékot sősavas sóvá alakítjuk és etanolból átkristályositjuk. 6,65 g (±)-cisz-2-(4-metoxl-fenil)-3-hldröxi-5-l2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihi<lro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidrokloridot kapunk. A terméket kloroform-etanol-éter-oldószerelegyből átkristályositjuk és prizmás kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja: 136-139 °C.

Elemanalizis a C20H23O3N2SCIHCI.I/2H2O képlet alapján:

számított: C 53,96; H 5,82; N 5,99; Cl 15,17;

-919 mért: C 53,61; H 5,94; N 6,00; Cl 15,31.

(2) 1 g (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5- [ 2- (diraetil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidroklo- 5 rid, 2 ml ecetsavanhidrid és 2 ml ecetsav elegyet 110 °C-on négy órén át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz étert adunk és a kristályos anyagot leszűrjük. 1,08 g (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acet- 10 oxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4 (5H )-on-hidrokloridot kapunk. Az anyagot kloroform-etanol-éter oldószerelegyböl ótkristályosltjuk és tűs, kristályos terméket kapunk; o.p.: 159- 15 -161 °C.

Elemanalizis a C22H25N2O4SCI.HCIC2H5OH képlet alapján:

számított: C 54,23; H 5,88; N 5,27; Cl 13,34;

mért C 53,99; H 5,70; N 5,47; Cl 13,45. 20

4. példa mással a 3—(1) példa eljárása szerint, majd a terméket hidrobromiddá alakítjuk és etanol-éter-oldószerelegyből átkristályositjuk.

2,1 g színtelen, prizmás, kristályos (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-[2-N-metil-N-propil-amino)-etil]-8-klór-2,3-díhidro-l,5- be nzotiazepin-4 (5H )-on- hidrobromidot kapunk.

O.p.: 82-83 °C (bomlik).

(2) 0,82 g (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-[2-(N-metil-N-propil-amino)-etil]-8- klór-2,3-dihidro-l ,5- benzotiazepin-4 (5H )-on, 10 ml ecetsavanhidrid és 1 ml piridin elegyét 3 órán át 100 °C-on keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oxaláttá alakítjuk és kloroform-etanol-oldószerelegyből átkristályositjuk. 0,75 g tűs, színtelen, kristályos (± )-cisz-2- (4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(N-metil-N-propil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-oxalótot kapunk.

O.p.: 197-198 °C (bomlik).

(1) 3 g (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont és 1,7 g 2-(N-metil-N-etil-amino)-etilklorid-hidrokloridot reagáltatunk az 5. példa eljárása szerint. A terméket hidrokloriddá alakítjuk és etanol-éter-oldószerelegyből átkristályositjuk. 3,1 g (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-[2-(N-metil-N-etil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidrokloridot kapunk, színtelen, tűs, kristályként.

O.p.: 132-135 °C (bomlik).

Elemanalizis a C21H25O3N2SCI.HCI 1/2H2O képlet alapján:

számított: C 54,07; H 5,84; N 6,01; Cl 15,20; mért: C 54,32; H 5,88; N 5,76; Cl 15,31.

(2) 0,9 g (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-[2-(N-metil-N-etil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidrokloridot, 5 ml ecetsavanhidridet és 5 ml ecetsav a 3-(2) példa eljárása szerint reagáltatunk, majd a nyersterméket kloroform-etanol-éter-oldószerelegyból átkristólyositjuk. 0,9 g tus, kristályos (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(N-metil-N-etil-amino)-etil]-8-klór-2,3- dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidrokloridot kapunk.

O.p.: 229-232 °C (bomlik).

Elemanalizis a C23H27N2O4SCI.HCI I/2H2O képlet alapján:

számított: C 54,22; H 5,75; N 5,51; Cl 13,95; mért: C 53,97; H 5,82; N 5,87; Cl 13,73.

5. példa (1) 2 g (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont és 1,13 g 2-(N-metil-N-propil-amino)-etilklorid-hidrokloridot reagáltatunk egy25

6. példa (1) 2,5 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3- hidroxi-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on, 1,3 g 2-(N-metil-N-etil-amino)-etilklorid-hidroklorid, 3,01 g kálium-karbonát és 35 ml aceton elegyét 21 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet váluumban bepárol33 juk. A maradékot perkloráttá alakítjuk és etanolból átkristályositjuk. 3,24 g (+)-cisz-2- (4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-[2-(N-metil-N-etil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-perklorátot kapunk.

⁴⁰ O.p.: 197-201 °C (oc)d²⁰: +80,6° (C = 0,5, metanol).

(2) 2,74 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3- hidroxi-5-[2-(N-metil-N-etil-amino)-etil]-8⁴⁵ - klór-2,3- dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on, ml ecetsavanhidrid és 12 csepp piridin elegyét 3 órán át 100 °C-on tartjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk és az oldatot híg sósavval extraháljuk. Az extraktumot éterrel mossuk, 10%-os nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, megszáritjuk, majd vágg kuumban bepároljuk. A maradékot L-tartaráttá alakítjuk és etanolból átkristályositjuk.

3,28 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxl-5-[2-(N-metil-N-etil-amino)-etil]-8-klór-2,3-di~ hidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-L-tartarótot kapunk.

O.p.: 128-133 °C (bomlik).

(oc)d²⁰: +84,0° (C = 1,0, metanol).

7. példa (1) 1,01 g (+)-císz-2-(4-metoxi-fenil)-311

-1021

-hidroxi-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont, 0,57 g 2-(dietil-amino)-etilklorid-hidrokloridot, 1,24 g kálium-karbonátot és 30 ml acetont reagéltatunk a 6—(1) példa eljárása szerint. A terméket fumaráttá alakítjuk és etanolból átkristályositjuk 1,22 g (+)-cisz-2- (4-metoxi-f enil)-3-hidroxi- 5- [ 2- (dietil-amino)-etil]-8-klör-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-fumarátot kapunk.

O.p.: 146-147,5 °C.

(dc)d²⁰: +91,0 (C = 1,0, metanol).

(2) 0,67 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-[2-(dietil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont, 7 ml ecetsavanhidridet és 2 csepp piridint reagáltatunk a 6-(2) példa eljárása szerint. A terméket oxaláttá alakítjuk és etanolból átkristályositjuk 0,634 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil )-3-acetoxi-5-[2- (dietil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-oxalátot kapunk.

O.p.: 183-184,5 °C (bomlik).

(oc)d²⁰: +86,6° (C = 1,0, metanol).

8. példa.

0,8 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on, 9 ml hangyasav, 3 ml ecetsavanhidrid és 1 ml piridin elegyét 3 napon ét szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióele gyet vákuumban bepároljuk, a maradékot oxaláttá alakítjuk és etanol-éter-oldószerelegyböl átkristályosítjuk. 0,725 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-formiloxi-5-[2-(dimetíl-amino)-etil]-8-klör-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-oxalátot kapunk.

O.p.: 180-183 °C (bomlik).

(oc)d²⁰: +117,8° (C = 1,0, dimetil-formamid).

9. példa g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-[2-(dimetil-amino)~etil-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on, 0,47 g propionil-klorid és 20 ml piridin elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot oxaláttá alakítjuk és acetonból átkristályositjuk. 0,947 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-propioniloxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin-4 (5H )-on-oxalátot kapunk.

O.p.: 130 °C (bomlik).

(oc)d²⁰: +85,82 ° (C = 1, dimetil-formamid).

10. példa

900 mg (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-f2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3- ¹²

-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on, 300 mg butirilklorid és 1 ml piridin elegyét a 9. példa eljárása szerint reagáltatjuk. A terméket oxaláttá alakítjuk és etanolból átkristályositjuk. 1,216 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-butiriloxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-oxalátot kapunk.

C.p.: 140-142 °C.

(í)d²⁰: +61,28° (C = 0,320, metanol).

11. példa

900 mg (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3- hidroxi-5- [ 2- (dimetil-amino )-etil]-8-klór-2,3- dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont, 300 mg valeril-kloridot és 1 ml piridint reagáltatunk a 9. példa eljárása szerint és a nyersterméket oxaláttá alakítjuk, majd etanolból átkristályosítjuk. 1,218 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-valeriloxi-5-(2-(dimetil-amino)-etill-8-klór-2,3-dihidro~l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-oxalátot kapunk.

O.p.: 167-169 °C.

(tt)D²⁰: +56,4° (C = 0,328, metanol).

A kiindulási anyagok előállítása

1. Előállítás

20,3 g 2-amino-5-klór-tiofenol és 26,4 g metil-(±)-3-(4-metoxi-fenil)-glicidát elegyét 16 órán ét, argon-atmoszférában, 160 °C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük és etanolt adunk hozzá. A kiváló kristályos anyagot leszűrjük és etanollal mossuk. 11,3 g (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin 4(5H)-ont kapunk.

O.p.: 230-232 °C.

A terméket dimetil-formamidból átkristályositjuk és tűs, kristályos anyagot kapunk; o.p.: 230-232 °C.

Az etanolos oldat anyalúgot vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot 10%-os sósavval, vízzel, telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk. Ezután bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografálás segítségével tisztítjuk (eluens: kloroform). 0,8 g (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotfazepin-4(5H)-ont (cisz-izomer) 1,5 g (±)-transz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont (transz-izomer) kapunk.

Cisz izomer:

O.p.: 230-232 °C.

Transz izomer:

Tűs, kristályos anyag, etilacetát-hexán-oldószerelegyből átkristályosítva.

O.p.: 183-185 °C.

-1123

2. Előállítás (1) 63,1 g 2-amino-5-klór-tiofenol,

90.4 g metil-(±)-transz-3-(4-metoxi-fenil)glicidát és 600 ml toluol elegyét 40 órán át 65-70 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük. A kivált kristályos anyagot leszűrjük. 71,7 g metil-(±)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-klór-feniltio)-3-(4-metoxi-fenil)-propinátot kapunk.

O.p.: 131-132 °C.

A terméket etilacetát-hexán-oldószerelegyből átkristályositjuk és tűs, kristályos anyagot kapunk; o.p.: 131-132 °C.

(2) 23,5 g metil-(±)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-klór-feniltio)-3-(4-metoxi-fenil)-propionát, 150 ml 5%-os nátrium-hidroxid-oldat és 150 ml metanol elegyét 2 órán át, szobahőmérsékleten keverjük. Ezután híg sósavval a reakcióelegy pH-értékét 4-re állítjuk be, és a kiváló csapadékot leszűrjük. A kristályos anyagot vízzel mossuk és etanol-dimetilformamid-oldószerelegyból átkristályososítjuk,

17.5 g (±)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-klór-feniltio)-3-(4-metoxi-fenil)-propionsavat kapunk. Tus, kristályos anyag: op. 189-191 °C (bomlik).

(3) 2 g (±)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-klór-feniltio)-3-(4-metoxi-fenil)-propionsav és 150 ml xilol elegyét 25 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, miközben a keletkező vizet vizelválasztó feltét segítségével eltávolítjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és a kiváló kristályos anyagot leszűrjük. A terméket dimetilformamidból átkristályositjuk, 1,6 g (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-8-klór-2,3- dihidro-1,5-benzotiazepin-4 (5H )-ont kapunk.

O.p.: 230-232 °C.

3. Előállítás

450 g metil-(±)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-klór-feniltio)-3-(4-metoxi-fenil)-propionátot oldunk 1,5 ml dimetil-szulfoxidban és az oldatot 15 °C alatti hőmérsékleten 3 ml dimetil-szulfoxidból és 103 mg 60%-os olajos szuszpenziójú nátriumhidridből előállított metil-szulfinil-karbanion-oldathoz adjuk. A reakcióelegyet 40 percen ét szobahőmérsékleten keverjük, majd 190 mg ecetsav ée jég elegyére öntjük.

A kiváló kristályos anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, megszáritjuk, majd dimetil-formamidból átkristályositjuk. 300 mg (±)— -cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont kapunk.

A termék fiziakai-kémiai jellemzői megegyeznek a 2—(3) Előállításban kapott anyagéval.

4. Előállítás (1) 30,5 g L-(p-hidroxi-fenil)-glicin-metilészter-hidrokloridot 600 ml metanolban oldunk, és 7,85 g káliumhidroxid 150 ml metanolban készült oldatát adjuk ehhez az oldathoz. Az oldhatatlan csapadékot leszűrjük. A szürlethez 24,7 g (±)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-klór-feniltio)-3-(4-metoxi-fenil)-propionsav 900 ml, etanolban készült oldatát adjuk és az elegyet 60 °C alatti hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot 500 ml etanolban oldjuk és az oldhatatlan csapadékot leszűrjük. A szűrletet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot etanolból átkristályositjuk (az anyalúgot a továbbiakban .1 anyalúgnak ’ nevezzük). Az így kapott kristályos anyagot etanolból újra átkristályositjuk. 14,3 g (+)-t:-eo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-klór-feniltio)-3-(l-metoxi-fenil)-propionsav-L-(p-hidroxi-fenr )-glicin-metilészter-sót kapunk.

O.p.: 169-172 °C (bomlik).

(ccId²⁰: +316,7° (C = 1,14, dímetilformamid).

Az így kapott (14,3 g) terméket 10%-os sósav hozzáadásával megsavanyítjuk és a vizes elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk és a kiváló kristályos anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és megszáritjuk. 7,8 g (+)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-klór-feniltio)-3-(4-metoxi-fenil)-propionsavat kapunk.

O.p.: 173-175 °C (bomlik).

(oc)d²⁰: +325,0° (C = 0,73, nNaOH).

A kapott I anyalúgot vákuumban bepároljuk és a maradékot 10%-os sósav segítségével megsavanyítjuk. A kiváló csapadékot leszűrjük. A kapott kristályos anyag (15,5 g), 4,92 g kálium-hidroxid és 19,1 g D-(p-hidroxi-fenil)-glicin-metilészter-hidroklorid elegyét a fent leírt módon reagáltatjuk. 13,9 g (-)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-klór-feniltio)-3-(4-metoxi-fenil)-propionsav-E-(p-hidroxi-fenil)-glicin-metilészter-sót képünk.

O.p.: 168-171 °C (bomlik).

(a)D²⁰: -316,5° (C = 1,342, dímetilformamid).

A kapott (13,9 g) terméket 10%-os sósavval a fenti módszer szerint szabad sav formájúvá alakítjuk. 7,3 g (-)-treo-2-hidroxi- 3- (2-amino-5- klór-f eniltio)- 3- (4- metoxi- f enil)-propionsavat kapunk.

O.p.: 172-174 °C (bomlik).

(oc)d²⁰: -323,4° (C = 0,93, nNaOH).

(2-a) 10 g (+)-treo-2-hidroxi-3-(2-aminci-5-klór-feniltio)-3-{4-metoxi-fenil)-prop ionsav és 600 ml xilol elegyét 20 órán át viszszafolyatás mellett forraljuk. Ezután lehűtjük és a kiváló kristályos anyagot leszűrjük.

-1225

6)9 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont kapunk.

O.p.: 236-239 °C (bomlik).

(oc)d²⁰: +92,1° (C = 1,02, dimetilformamid).

(2-b) 9 g (-)-treo-2-hidroxi-(2-amino-5-klór-feniltio)-3-(4-metoxi-fenil)-propionsav és 500 ml xilol elegyét a (2-a) pontban leírt módon reagéltatjuk és 6,5 g (-)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont állítunk elő.

O.p.: 235-237 °C (bomlik).

(oc)d²⁰: -92,0° (C = 1,06, dimetilformamid).

5. Elöállitás (1-a) 19,75 g 2-nitro-5-klór-tiofenolt és

27,6 g metil-(±)~transz-3-(4-metoxi-fenil)-glicidátot 200 ml toluolban szuszpendálunk és 500 mg cinkacetát-dihidrátot adunk szuszpenzióhoz. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepóroljuk. A maradékhoz izopropil-étert adunk és a szilárd anyagot leszűrjük. A kristályos anyagot vízzel, majd izopropil-éterrel mossuk, ezután benzol-izopropil-éter-oldószerelegyból átkristályositjuk.

27,66 g tűs, kristályos metil-(±)-treo-2-hidroxi-3-(2-nitro-5-klór-feniltio)-3-(4-metoxi-fenil)-propinátot kapunk.

O.p.: 141-143 °C.

(1—b) 1,7 g 2-nitro-5-klór-tiofenol,

2,38 g metil-(±)-transz-3-(4-metoxi-fenil)-glicidát, 17 ml toluol és 0,05 ml ón(II)klorid elegyét az (1-a) pontban leírt eljárás szerint reagáltatjuk. 2,21 g metil-(±)-treo-2-hidroxi-3-(2-nitro-5-klór-feniltio)-3-(4-metoxi-fenil)-propionátot kapunk.

O.p.: 141-143 °C.

(1-c) 1,7 g 2-nitro-5-klór-tiofenol,

2,38 g metil-(±)-transz-3-(4-metoxi-fenil)-glicidát, 17 ml toluol és 30 mg ón(II)klorid elegyét reagáltatjuk és (1-a) pontban leírt eljárás szerint és 1,933 g metil-(±)-treo-2-hidroxi-3-(2-nitro-5-klór-feniltio)-3-(4-metoxi-fenil)-propionátot kapunk.

O.p.: 141-143 °C.

(1-d) 1,7 g 2-nitro-5-klór-tiofenol,

2,38 g metil-(±)-transz-3-(4-metoxi-fenil)-glicidát, 20 ml toluol és 0,05 ml ón(II)oktilát elegyét reagáltatjuk az (1-a) pont eljárása szerint és 2,14 g metil-(±)-treo-2-hidroxi-3-(2-nitro-5-klór-feniltio)-3-(4-metoxi-fenil)-propionátot állítunk elő.

O.p.: 141-143 °C.

(2) 22,0 g metil-(±)-treo-2-hidroxi-3-(2-nitro-5-klór-feniltio)-3-(4-raetoxi-fenil)-propionát, 120 ml 10%-os nátriumhidroxid és 400 ml metanol elegyét 5 órán át szobahómérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet tömény sósavval megsavanyítjuk és a kiváló kristályos anyagot leszűrjük. A kristályos anyagot vízzel mossuk, megszáritjuk, majd etanolból átkristályositjuk. 17,49 g (+)-treo-2-hidroxi-3-(2-nitro-5-klór-feriiltio)-3-(4-metoxi-fenil)-propionsavat kapunk, lemezes kristályos anyagként.

O.p.: 179-182 °C.

(3) 350 mg (±)-treo-2-hidroxi-3-(2-n!tro-5-klór-feniltio)-3-(4-metoxi-fenil)-propior>savat 5 ml etanol és 5 ml ecetsav elegyében oldunk, majd 40 mg 10%-os palládium tartalmú aktiv szénre felvitt palládium katalizátort adunk az oldathoz. Az elegyet 6 órán ét szobahőmérsékleten, hidrogéngáz-atmoszférában rézatjuk. A reakció befejeződése után az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot dimetilformamid-etanol-oldószerelegyből átkristályosítjuk. 269 mg (±)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-klór-feniltio)-3-(4-metoxi-fenil)-propionsavat kapunk.

A termék fizikai-kémiai jellemzői azonosak a 2-(2) Előállításban kapott anyagéval.

6. Előállítás (1) 8.04 g (±)-treo-2-hidroxi-3-(2-nitro- 5-klór-feniltio)-3-(4-metoxi-fenil)~propionsavat oldunk 110 ml metanolban és 3,85 g L-lizin-hidrokloridot adunk az oldathoz. Az elegyhez jeges hűtés közben 21 ml 1 n metanolos káliumhidroxid-oldatot adunk, majd hagyjuk szobahőmérsékleten állni. A kivált kristályos anyagot leszűrjük (a kapott anyalúgot I anyalúgnak nevezzük a továbbiakban).

A kristályos anyagot (10,56 g) háromszor átkristályositjuk dimetilformamid-viz-oldószerelegyből (1 : 1); (az itt kapott anyalúgokat a továbbiakban II anyalúgnak nevezzük). 4,29 g (+)-treo-2-hidroxi-3-(2-nitro-5-klór-feniltio)-3-(4-metoxi-fenil)-propionsav-L-lizin-sót kapunk.

O.p.: 244-246 °C (bomlik).

A fent kapott terméket (4,29 g) vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenziót híg sósavval megsavanyítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, megszáritjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot izopropanolból átkristályositjuk. 3,36 g (+)-treo-2-hidroxi-3-(2-nitro-5-klór-feniltío)-3-(4-metoxi-fenil)-propionsavat kapunk.

C.p.: 93-97 °C.

U)»²⁰: +138,7° (C = 0,623, kloroform) Elemanalizis a C16H14O6NSCI.C3H7OH képlet alapján:

számított: C 51,41; H 4,99; N 3,16; S 7,22;

Cl 7,99;

mért: C 51,25; H 4,81; N 3,30; S 7,21;

Cl 7,87.

-1327

A kapott I és II anyalúgokat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A kristályos kiváló csapadékot leszűrjük és etanol-viz (1:1) oldószerelegyból átkristályosítjuk. 3,61 g (-)-treo-2-hidroxi-3-(2-nitro-5-klór-feniltio)-3- (4-metoxi-f enil )-propionsav-L-lizin- sót kapunk.

O.p.: 229-231 °C (bomlik).

A kapott sót (3,61 g) szabad sav formává alakítjuk híg sósav segítségével, és a terméket izopropanolból átkristályosítjuk. 2,80 g (-)-treo-2-hidroxi-3-(2-nitro-5-klór-feniltio)-3-(4-metoxi-fenil)-propionsavat kapunk.

O.p.: 92-97 °C.

(oc)d²⁰: -120,2° (C = 0,323, kloroform). Elemanalizis a C16H14O6NSCI.C3H7OH képlet alapján:

számított: C 51,41; H 4,99; N 3,16; S 7,22;

Cl 7,99;

mért: C 51,12; H 4,64; N 3,68; S 7,63;

Cl 8,32.

(2-a) 362 g (+)-treo-2-hidroxi-3-(2-nitro-5-klór-feniltio)-3-(4-metoxi-fenil)-propionsavat reagáltatunk az 5—(3) Előállítás eljárása szerint, és a nyersterméket metanolból átkristályositjuk. 301 mg (+)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-klór-feniltio)-3-(4-metoxí-fenil)-propíonsavat kapunk.

A termék fizikai-kémiai jellemzői megegyeznek a 4—(1) Előállításban kapott anyagéval.

(2-b) 350 mg (-)-treo-2-hidroxi-3-(2-nitro-5-klór-feniltio)-3-(4-metoxi-fenil)-propionsavat reagáltatunk az 5-(3) Előállítás eljárás szerint, és a nyersterméket metanolból átkristályosítjuk. 260 mg (-)-treo-2-hidroxi-3- (2-amino- 5-klór-feniltio)-3- (4-metoxi-f enil)-propionsavat kapunk.

A termék fizikai-kémiai jellemzői megegyeznek a 4-(l) Előállításban kapott termékével.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű 8-klór-1,5-benzotiazepin-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóik előállítására ahol a képletben

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R² és R³ mindegyikének jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R² és R³jelentése a fenti, egy (III) általános képletű vegyülettel vagy egy reaktív származékával, ahol R¹ jelentése a fenti, kondenzálunk és kívánt esetben a terméket gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984. január 14.)
2. Eljárás (I) általános képletű 8-klór-1,5-benzotiazepin-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóik előállítására, ahol a képletben

R¹ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport,

R² és R³ mindegyikének jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R² és R³jelentése a fenti, egy (III) általános képletű vegyülettel vagy egy reaktív származékával, ahol R¹ jelentése a fenti, kondenzálunk és kívánt esetben a terméket gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983. június 3.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R¹ jelentése hidrogénatom vagy 4 szénatomos alkilcsoport, R² és R³mindegyikének jelentése 1-3 szénatomos alkl csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 19B4. január 14.)
4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (It általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R¹ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, R² és R³ mindegyikének jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983. Június 3.)
5. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R¹ jelentése hidrogénatom, R² és R³ mindegyikének jelentése metilvagy etilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1984. január 14.)
6. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R¹ jelentése metil- vagy etilcsoport, R² és R³ mindegyikének jelentése metil- vagy etilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983. június 3.)
7. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R¹ jelentése metil- vagy etilcsoport, R² metilcsoport és R³ metil- vagy etilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983. június 3.)
8. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan fi) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R¹ metil- vagy etilcsoport, R² és R³ metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983. június 3.)
9. A 7, igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R¹ metilcsoport, R² metil15

-1429 csoport és R³ metilcsoport vagy etilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983. június 3.)
10. A 9. igénypont szerinti eljárás (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-[2-{dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1983. június 3.)
11. A 9. igénypont szerinti eljárás (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[N-metil-N-etil-amÍno)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-[2-(N5 -metil-N-etil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-3,5-benzotiazepin-4(5H)-ont alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1983. június 3.)
12. A 8. igénypont szerinti eljárás (+)— -cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-propioniloxi-5-[210 -(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-l,3-benzotiazepin-4(5H)-on vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-[2-(di15 metil-amino)-etil)-8-klór-2,3-dihidro-l, 5-benzotíazepín-4(5H)-ont alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1983. június 3.)