DK167185B1 - 5-alkyl-8-chlor-1,5-benzothiazepinderivater, fremgangsmaader til fremstilling deraf samt et farmaceutisk praeparat indeholdende disse derivater - Google Patents
5-alkyl-8-chlor-1,5-benzothiazepinderivater, fremgangsmaader til fremstilling deraf samt et farmaceutisk praeparat indeholdende disse derivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK167185B1 DK167185B1 DK272884A DK272884A DK167185B1 DK 167185 B1 DK167185 B1 DK 167185B1 DK 272884 A DK272884 A DK 272884A DK 272884 A DK272884 A DK 272884A DK 167185 B1 DK167185 B1 DK 167185B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- methoxyphenyl
- cis
- ethyl
- chloro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09J—ADHESIVES; NON-MECHANICAL ASPECTS OF ADHESIVE PROCESSES IN GENERAL; ADHESIVE PROCESSES NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE; USE OF MATERIALS AS ADHESIVES
- C09J123/00—Adhesives based on homopolymers or copolymers of unsaturated aliphatic hydrocarbons having only one carbon-to-carbon double bond; Adhesives based on derivatives of such polymers
- C09J123/02—Adhesives based on homopolymers or copolymers of unsaturated aliphatic hydrocarbons having only one carbon-to-carbon double bond; Adhesives based on derivatives of such polymers not modified by chemical after-treatment
- C09J123/04—Homopolymers or copolymers of ethene
- C09J123/08—Copolymers of ethene
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
i DK 167185 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 5-alkyl-8-chlor- 1,5-benzothiazepinderivater, fremgangsmåder til fremstilling deraf samt et farmaceutisk præparat indeholdende disse derivater. Mere præcist angår opfindelsen forbindelser med den almene formel: 5 /0^3
citr-V
10 Vfl-<T , (1) I >sr CH.CHr 15 hvori R1 er hydrogen, C15 alkyl eller en gruppe med formlen: R4C0-, hver af R2 og R3 er Cj g al kyl og R4 er hydrogen eller Cj 5 al kyl eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
USA patentskrift nr. 3.562.257 omhandler forskellige benzo-20 thiazepinderivater incl. 7-chlor-l,5-benzothiazepinderivater såsom 2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy (eller acetoxy)-5-[2-(dimethyl ami no)-ethyl]-7-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on. Nævnte USA patentskrift omtaler også, at disse benzothiazepinderivater viser antidepressiv, beroligende og/eller koronar vasodilator!sk 25 aktivitet.
Som et resultat af forskellige undersøgelser har det nu vist sig, at forbindelserne (I) ifølge den foreliggende opfindelse eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf er nyttige som hypotensive midler og/eller cerebrale eller koronare vasodi latorer.
30 Forbindelserne (I) ifølge opfindelsen er især karakteristiske ved, at de udviser en kraftig hypotensiv aktivitet. Når f.eks. (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(dimethyl ami no)ethyl]-8-chlor-2,3-di-hydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on maleat administreres oralt til spontant hypertensive rotter (SHR) i en dosis på 30 mg/kg udviser 35 rotterne en sænkning af blodtrykket på ca. 86 mm Hg eller 68 mm Hg 1 eller 4 timer efter administreringen af testforbindelsen.
Forbindelserne (I) ifølge den foreliggende opfindelse udviser også en kraftig cerebral eller koronar vasodilatorisk aktivitet. Når f. eks. (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino)- DK 167185 B1 2 ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, hydrochlorid og (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-propionyloxy-5-[2-(dimethyl-amino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on oxalat administreres intraarterialt til an æstetiserede hunde udviser de en 05 bemærkelsesværdig forøgelse af blodstrømmen i de cerebrale arterier og den nævnte cerebrale vasodilatorisk aktivitet af forbindelserne ifølge opfindelsen er ca. 24 til 25 gange kraftigere end papaverins og ca. 5 gange kraftigere end (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-ace-toxy-5-[2-dimethylamino)ethyl]-7-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiaze-10 pin-4(5H)-on, hydrochlorid. Når, pi den anden side, den koronare vasodilatoriske aktivitet beregnes ved Langendorff-metoden under anvendelse af isolerede marsvinehjerter, er den nævnte aktivitet af (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzo-thiazepin-4(5H)-on, hydrochlorid ca. 10 15 gange kraftigere end papaverins.
Desuden karakteriseres forbindelserne (I) ifølge den foreliggende opfindelse af deres længerevarende terapeutiske virkninger (dvs. længerevarende hypotensiv aktivitet og længerevarende cerebral eller koronar vasodilatorisk aktivitet) sammenlignet med (±)-cis-20 2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-[2-(dimethylamino)ethyl]-7-chlor-2,3- dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
Ydermere har forbindelserne (I) ifølge den foreliggende opfindelse en kraftig blodpladeaggregerende-inhiberende aktivitet, udviser ingen væsentlige bivirkninger (f.eks. virkninger på central-25 nervesystemet) og har på samme tid en lav toksicitet. For eksempel er den akutte toksicitet (LD^q) af (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzo-thiazepin-4(5H)-on, hydrochlorid, når den administreres oralt til mus større end 1000 mg/kg.
30 Repræsentative eksempler på forbindelser ifølge den foreliggen de opfindelse omfatter sådanne med den almene formel (I), hvori R1 er hydrogen, lavere alkyl med 1 til 5 carbonatomer, såsom methyl, ethyl, propyl, butyl eller pentyl eller en gruppe med formel: R4CO-(hvori R4 er hydrogen eller lavere alkyl med 1 til 5 carbonatomer 35 såsom methyl, ethyl, propyl, butyl eller pentyl), og hver af R2 eller R3 er lavere alkyl med 1 til 5 carbonatomer, såsom methyl, DK 167185 B1 3 ethyl, propyl, butyl eller pentyl. Blandt forbindelserne ifølge opfindelsen er en foretrukket undergruppe sådanne med den almene formel (I), hvori R1 er hydrogen, methyl, formyl, acetyl, propio-nyl, butyryl eller valeryl, og hver af R2 og R3 er al kyl med 1 til 3 05 carbonatomer. En mere foretrukket undergruppe er sådanne med den almene formel (I), hvori R1 er hydrogen, methyl, formyl, acetyl eller propionyl, og hver af R2 og R3 er methyl eller ethyl.
Andre foretrukne undergrupper er sådanne med den almene formel (I), hvori R1 er hydrogen, eller hvori R1 er en gruppe med formlen: 10 R4CO- (hvori R4 er hydrogen eller lavere alkyl). Endnu andre foretrukne undergrupper er sådanne med den almene formel (I), hvori R1 er acetyl eller propionyl, R2 er methyl og R3 er methyl eller ethyl; hvori R1 er acetyl eller propionyl, og R2 og R3 er methyl. Den mest foretrukne undergruppe er sådanne med den al-15 mene formel (I), hvori R1 er acetyl, R2 er methyl og R3 er methyl eller ethyl.
Da forbindelser (I) ifølge den foreliggende opfindelse kan optræde i form af to stereoisomere (dv.s. cis- og trans- isomere) eller fire optiske isomere (dvs. (+)-cis-, (-)cis-, (+)-trans- (-)-20 trans-isomerene) på grund af de heri involverede to asymmetriske carbonatomer falder alle disse optiske isomere eller en blanding heraf inden for opfindelsens rammer. Blandt disse isomere foretrækkes imidlertid især (+)-cis isomere af forbindelserne med den almene formel (I) til medicinsk anvendelse.
25 I overensstemmelse med den foreliggende opfindelse kan forbin delserne med den almene formel (I), hvori R1 er hydrogen eller en gruppe med formel: R4CO- (hvori R4 er som ovenfor defineret) fremstilles ved, at man kondenserer en forbindelse,med formlen: 30 /Γλ Λ —/0CH3 di.
H V 35 hvori R5 er hydrogen eller en gruppe med formel: R4CO- (hvori R4 DK 167185 B1 4 er som ovenfor defineret) eller et salt deraf med en forbindelse med formlen: /R2
05 X-CH2CH2N\r3 (HD
hvori R2 og R3 er som ovenfor defineret, og X er halogen, eller et salt deraf til dannelse af en forbindelse med formlen -YT >-OR5 d-a) 2 15 CH2CH2N\r3 hvori R2, R3 og Rs er som ovenfor defineret.
Alternativt kan forbindelserne med den almene formel (I), bvori R1 er en gruppe med formlen: R4CO- (hvori R4 er som oven-20 for defineret) fremstilles ved, at man kondenserer en forbindelse med formlen 25 /^'0CH3 . Il >OH (I-b) CH CH Nf _ 2 2 \r3 30 hvori R2 og R3 er som ovenfor defineret eller et salt deraf med en forbindelse med formlen: 35 R4COOH (IV) DK 167185 B1 5 hvori R4 er som ovenfor defineret eller et reaktivt derivat deraf til dannelse af en forbindelse med formlen 05 C3YYS J^OCOR4 (I-C) 2 CHCHNCT 2 2 \.r3 10 hvori R2, R3 og R4 er som ovenfor defineret.
På den anden side kan forbindelserne med den almene formel (I), hvori R1 er lavere al kyl , fremstilles ved, at man omsætter forbinde!-15 sen med formlen (l-b) eller et salt deraf med en forbindelse med form len:
Re-X' (V) hvori R6 er lavere alkyl, og X' er en reaktiv rest, til dannelse af en forbindelse med formlen: 20 // y-ocH3 ΧΧ,Ζ>°*6 25 ( % 2 CH2CH2<R3 hvori R2, R3 og R6 er som ovenfor defineret.
30 Kondensationen af en forbindelse med formel (II) eller et salt deraf med forbindelse (III) eller et salt deraf kan udføres i et opløsningsmiddel. Egnede salte af forbindelsen (II) omfatter f. eks. alkalimetalsalte såsom natrium- eller kaliumsalte. Nar forbindelse (II) anvendes i fri form, foretrækkes det at udføre reaktionen i nærvæ-35 relse af et basisk middel. Basiske midler omfatter f.eks. alkålimetal-hydroxid (f.eks. kaliumhydroxid, natriumhydroxid), al kalimetal karbonat (f.eks. kaliumkarbonat, natriumkarbonat) og alkalimetalhydrid (f. eks. natriumhydrid). Eksempler pi salte af forbindelse (III) DK 167185 B1 6 omfatter syreadditionssaltene deraf såsom hydrogenchlorid, hydrogen-bromid etc. Acetone, ethylacetat, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, acetonitril, tetrahydrofuran og dioxan er egnede som opløsningsmidlet. Det foretrækkes at udføre reaktionen ved en temperatur mellem 05 0° og 100°C, især mellem 20° og 70°C.
Kondensationen af forbindelse (l-b) eller et salt deraf med et reaktivt derivat af forbindelse (IV) kan udføres i et opløsningsmiddel med eller uden en syreacceptor. Eksempler på salte af forbindelse (l-b) omfatter syreadditionsalte deraf, såsom hydrogenchlorid, 10 hydrogenbromid etc. De reaktive derivater af forbindelse (IV) omfatter f.eks. blandet syreanhydrid (f.eks. syreanhydrid af myre-og eddikesyre), lavere alkansyreanhydrid (f.eks. eddike-, propionsy-reanhydrid) og lavere alkanoylhalogenid (f.eks. acetyl-, propionyl-, butyryl- og valerylchlorid). Syreacceptorer omfatter f.eks. pyridin, 15 triethylamin, N-methylpiperidin, N-methylmorpholin, N-methylpyrro-lidin og N-ethyl-N,N-diisopropylamin. Eddikesyre, chloroform, dichlormethan, dimethylformamid og tetrahydrofuran er egnede som opløsningsmidlet. Når der som reaktivt derivat af forbindelse (IV) anvendes et overskud af eddikesyreanhydrid, er det ikke altid 20 nødvendigt at anvende et opløsningsmiddel, da eddikesyreanhydridet virker som opløsningsmiddel. Såfremt et lavere alkansyreanhydrid anvendes som reaktivt derivat af forbindelse (IV), foretrækkes det at udføre reaktionen ved en temperatur mellem 20° og 140°C, eller hvis et blandet syreanhydrid eller et lavere alkansyrehalogenid 25 anvendes som det reaktive derivat, ved en temperatur mellem -10° og 100°C.
Når, pi den anden side, forbindelse (IV) anvendes i form af en fri syre, kan kondensation deraf med forbindelse (l-b) eller et salt deraf udføres i et opløsningsmiddel i nærværelse af et kondense-30 ringsmiddel. Kondenseringsmidler omfatter f.eks. dicyklohexylcarbo-diimid, N,N'-carbonyldiimidazol, 1-methyl-2-halogenpyridiniodid (f. eks. 1-methyl-2-brompyridiniodid), methoxyacetylen og (CgHg)gP-CCI^. Methylenchlorid, 1,2-dichlorethan, chloroform, benzen, toluen, tetrahydrofuran og dioxan er egnede som opløsningsmidlet. Det 35 foretrækkes at udføre reaktionen ved en temperatur mellem 0° og 50°C, især mellem 0° og 25°C.
DK 167185 B1 7
Reaktionen mellem forbindelse (l-b) eller et salt deraf og forbindelse (V) kan udføres i et opløsningsmiddel i nærværelse af en syreacceptor. Eksempler på forbindelse (V) omfatter di-(lavere alkyl)sulfat (f.eks. dimethylsulfat) og lavere alkylhalogenid (f.eks.
05 methyliodid, ethyliodid). Syreacceptorer omfatter f.eks. natriumhy-drid, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, kaliumkarbonat og natriumkarbonat. Benzen, toluen, tetrahyd rof uran, dioxan, dimethylformamid, dimethylsulfoxid og lignende er egnede som opløsningsmidlet. Det foretrækkes at udføre reaktionen ved en temperatur mellem 20° og 10 100°C, især mellem 20° og 60°C.
Udgangsforbindelserne (II) og (l-b) for den foreliggende opfindelse omfatter fire optiske isomere (dvs. (+)-cis-, (-)-cis-, (+)-trans- og (-)-trans-isomerene) på grund af de to asymmetriske carbonatomer i 2- og 3-stillingerne af benzothiazepinskelettet. Da 15 alle de ovennævnte reaktioner ifølge opfindelsen imidlertid kan udføres uden racemisering, kan forbindelsen (I) ifølge opfindelsen let opnås i en optisk aktiv form ved at anvende den tilsvarende optiske aktive isomer af forbindelse (II) eller (l-b) som udgangsforbindelse.
20 Udgangsforbindelsen (II), hvori R1 er hydrogen, antages at være hidtil ukendt og kan fremstilles i overensstemmelse med de fremgangsmåder, som er vist i følgende reaktionsskema: (Fremgangsmåde A) 25 Λ-Λ /°\ 7 + CH,0-i' V-CH—CH-COOH -> ^ΛνΗ, 3 \=/ 2 (VII) (VI) 30 (Il-a) 35 DK 167185 Bl 8 (Fremgangsmåde B)
CI'-t^'Y'-sh _ O
WArø + CH3°~{^cK-CH-COOR7 -^ 05 2 —' ^ (VI) (wi)
Yfjf ^y-OH _-> VV VOH
NH2 COOR7 j ^X/^NH2 COOH
(VIII) J (IX) 15 /—v /Υ°°η3
-'tiCZF
H X0 20 (Il-a) (Fremgangsmåde C) C1YYSH + CH O-^VcH^CH-COOR7 -» kJ^N02 3 \=/ (X) (VIS) 30 c_^>CH3 Cl s-^^3 01γγ5 Or -> γΥ f0E ->
COOR7 N02 C00H
35 (XI) (XII) DK 167185 B1 9 C1 s_
05 XX r —> XX /0H
^A*H, COOH VXN-4
2 H O
(IX) (Il-a) 10 hvori R7 er lavere al kyl.
I overensstemmelse med fremgangsmåde A, kan forbindelse (Il-a) fremstilles ved, at man omsætter 2-amino-5-chlor-thiophenol (VI) med 3-(p-methoxyphenyl)glycidat (VII).
15 p| den anden side kan forbindelse (Il-a) fremstilles i overens stemmelse med fremgangsmåde B ved, at man (i) omsætter 2-amino-5-chlorthiophenol (VI) med 3-(p-methoxyphenyl)glycidat (VII) til dannelse af propionatforbindelse (VIII), (ii) eventuelt hydrolyserer forbindelse (VIII) til dannelse af propionsyreforbindelsen (IX) og 20 (iii) underkaster forbindelse (VIII) eller (IX) intramolekylær cykli-sering.
Desuden kan forbindelse (Il-a) fremstilles i overen stemmel se med fremgangsmåde (C) ved, at man (i) omsætter 2-nitro-5-chlor-thiophenol (X) med 3-(p-methoxypheny!)glycidat (VII) til dannelse 25 af propionatforbindelse (XI), (ii) hydrolyserer forbindelse (XI) til dannelse af forbindelse (XII), (iii) reducerer forbindelse (XII) til dannelse af forbindelse (IX) og (iv) underkaster forbindelse (IX) intramolekylær cyklisering.
Reaktionen ifølge fremgangsmåde A, dvs. omsætningen af 30 forbindelse (VI) med forbindelse (VII), kan udføres ved at opvarme en blanding af forbindelse (VI) og forbindelse (VII) til en temperatur på 150° til 160°C. Reaktionen kan udføres enten i et opløsningsmiddel (f.eks. xylen, diphenylether, p-cymol) eller uden opløsningsmiddel. Når forbindelse (Il-a) dannes i form af en blanding af to 35 stereoisomere (dvs. cis- og trans-isomere) kan de adskilles fra hinanden ved hjælp af forskellen mellem deres opløselighed i et opløsningsmiddel såsom lavere alkanol (f.eks. ethanol) eller søjlekromatografi.
DK 167185 B1 10
Det første trin af fremgangsmåde B, dvs. omsætningen af forbindelse (VI) med forbindelse (VII) kan udføres ved, at man opvarmer en blanding af forbindelserne (VI) og (VII) i et opløsningsmidlet til en temperatur mellem 40° og 110°C, især mellem 60° 05 og 100°C. Toluen, benzen, acetonitril og dioxan er egnede som opløsningsmidlet. Når udgangsforbindelsen (VII) er lavere alkyl-trans-3-(4-methoxyphenyl)glycidat, opnås threo-isomeren af forbindelse (VIII).
Den eventuelt efterfølgende hydrolyse af forbindelse (VIII) kan 10 udføres ved, at man behandler nævnte forbindelse med et basisk middel i et opløsningsmiddel. Basiske midler omfatter f.eks. kaliumhydroxid, natriumhydroxid, kaliumkarbonat og natriumkarbonat.
Alkanol (f.eks. methanol, ethanol) og en blanding af vand og nævnte alkanol er egnede som opløsningsmidlet. Det foretrækkes at 15 udføre reaktionen ved en temperatur mellem 0° og 100°C, især mellem 25° og 100°C.
Om nødvendigt kan den således opnåede forbindelse (IX) opspaltes til optisk aktive enantiomere under anvendelse af et optisk aktivt opspaltningsmiddel, såsom en optisk aktiv isomer af p-hydro-20 xyphenylglycinester eller cinchonidin. For eksempel kan optisk opspaltning af (±)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-chlorphenylthio)- 3-(4-methoxyphenyl)propionsyre udføres ved de trin, at man omsætter nævnte forbindelse med en optisk aktiv p-hydroxyphenylglycin-methylester til dannelse af de diastereoisomere salte deraf og skil-25 ler de diastereoisomere salte fra hinanden ved selektiv krystallisation. Ved nævnte selektive krystallisation opnås det mindre opløselige diastereoisomere salt som krystaller fra opløsningen, og det mere opløselige forbliver opløst i opløsningen· Til nærmere belysning af dette danner (+)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-chlorphenylthio)-3-30 -(4-methoxyphenyl)propionsyre det mindre opløselige diastereoisomere salt, hvis L-p-hydroxyphenylglycinmethylester anvendes som opspaltningsmiddel, mens (-)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-chlor-phenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre danner det mindre opløselige diastereoisomere salt, hvis D-p-hydroxyphenylglycinmethyl-35 ester anvendes som opspaltningsmiddel. Selektiv krystallisation udføres ved at omkrystallisere de diastereoisomere salte fra et opløsningsmiddel, såsom lavere alkanol (f.eks. methanol, ethanol).
DK 167185 B1 11
Efter den optiske opspaltning kan den optisk aktive forbindelse (IX) på fri form regenereres ved at behandle det således opnåede diastereoisomere salt med en syre (f.eks. saltsyre).
Den intramolekylære cyklisering af den således opnåede race-05 miske eller optisk aktive forbindelse (VIII) eller (IX) kan udføres ved, at man opvarmer den enten i et opløsningsmiddel eller uden et opløsningsmiddel. Xylen, toluen, diphenylether, p-cymol og eddikesyre er egnede som opløsningsmidlet. Det foretrækkes at udføre reaktionen ved en temperatur mellem 110° og 160°C, især under 10 tilbagesvaling. Alternativt kan den intramolekylære cyklisering af forbindelse (VIII) udføres ved 0° til 50°C i nærværelse af methyl-sulfinylcarbanioner (CH3SOCH2~) (fremstillet ud fra dimethylsulfo-xid og natriumhydrid) i dimethylsulfoxid. Desuden kan den intramolekylære cyklisering også udføres i et opløsningsmiddel i nærværelse 15 af et kondenseringsmiddel. Dicyklohexylcarbodiimid anvendes alene som kondenseringsmiddel eller kombineret med 1-hydroxybenzotriazol, 4-dimethylaminopyridin, N-hydroxyphthalimid, N-hydroxysuccinimid, trichlorphenol, p-nitrophenol eller 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro- 1,2,3-benzotriazin. Carbonyldiimidazol, ethoxyacetylen og 1-methyl-2-20 halogenpyridinhalogenid (f.eks. 1-methyl-2-chlorpyrimidiniodid, 1-methyl-2-brompyridiniodid) anvendes også som kondenseringsmiddel. Kondenseringsmidlerne 1-methyl-2-halogenpyridinhalogenid kan anvendes kombineret med en base såsom triethylamin eller tributylamin. Chloroform, dimethylformamid, carbontetrachlorid, dichlormethan, 25 1,2-dichlorethan, ethylacetat, tetrahyd rof uran og dioxan er egnede som opløsningsmidlet. Det foretrækkes at udføre reaktionen ved en temperatur mellem -10° og 70°C.
Det første trin i fremgangsmåde C, dvs. omsætningen af forbindelse (X) med forbindelse (VII) kan udføres i opløsningsmiddel eller 30 uden opløsningsmiddel. Katalysatorer omfatter f.eks. Lewissyrer såsom zinkacetat, zinkiodid, zinkchlorid, stannochlorid, stannoocty-lat, stannichlorid, stannioctylat, stannostearat, bortrifluorid, svovlsyre og perchlorsyre. Andre Lewissyrer, som er beskrevet i Europa-patentskrift nr. 0 059 335 kan også anvendes som katalysatorer.
35 Toluen, benzen, xylen, dioxan, tetrahyd rof uran, acetonitril, carbontetrachlorid, chloroform og ether er egnede som opløsningsmidlet.
Det foretrækkes at udføre reaktionen ved en temperatur mellem 20° DK 167185 B1 12 og 100°C, især mellem 25° og 60°C. Når udgangsforbindelsen er lavere al kyl trans-3-(4-methoxyphenyl)glycidat, opnås threo-isome-ren af forbindelse (XI).
Hydrolysen af forbindelse (XI) kan udføres ved, at man behand-05 ler nævnte forbindelse med et basisk middel i et opløsningsmiddel.
Det basiske middel omfatter f. eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumkarbonat og kaliumkarbonat. En blanding af vand og lavere alkanol (f.eks. methanol, ethanol, propanol), dimethylsulfoxid eller dimethylformamid er egnede som opløsningsmidlet. Det foretrækkes 10 at udføre reaktionen ved en temperatur mellem 0° og 40°C.
Om nødvendigt kan den således opnåede forbindelse (XII) opspaltes til optisk aktive enantiomere under anvendelse af et optisk aktivt opspaltningsmiddel, såsom optisk aktiv isomer af lysin. For eksempel kan optisk opspaltning af (±)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-15 chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsyre udføres ved, at man omsætter nævnte forbindelse med en optisk aktiv lysin til dannelse af de diastereoisomere salte deraf og skille de diastereoisomere salte fra hinanden ved selektiv krystallisation. Hvis L-lysin anvendes som opspaltningsmiddel, danner (+)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-20 chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre det mindre opløse lige diastereoisomere salt, og hvis D-lysin anvendes som opspaltningsmiddel, danner (-)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-chlorpheny!thio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre det mindre opløselige diastereoisomere salt. Selektiv krystallisation udføres ved, at man omkrystalliserer 25 de diastereoisomere salte fra et opløsningsmiddel såsom dimethylformamid eller lavere alkanol (f.eks. methanol). Efter den optiske opspaltning kan den optiske aktive forbindelse (XII) i fri form regenereres ved at behandle det således opnåede diastereoisomere salt med en syre (f.eks. saltsyre, svovlsyre).
30 Reduktionen af den således opnåede racemiske eller optisk aktive forbindelse (XII) kan udføres ved, at man underkaster den katalytisk hydrogenering eller ved, at man behandler den med et metal eller et metalsalt og en syre. Den katalytiske hydrogenering af forbindelse (XII) udføres i nærværelse af en katalysator i hydro-35 gengasatmosfære i et opløsningsmiddel. Katalysatorerne omfatter f.eks. palladium-trækul, palladium sort, Raney nikkel og Raney kobolt. En lavere alkanol (f.eks. methanol, ethanol, propanol) DK 167185 B1 13 eddikesyre, tetrahyd rof uran, dioxan og en blanding deraf er egnet som opløsningsmidlet. Det foretrækkes at udføre reaktionen ved en temperatur mellem 20° og 50°C under 1 til 20 atmosfære tryk. På den anden side kan behandlingen af forbindelse (XII) med et metal 05 eller et metalsalt og syre udføres i et opløsningsmiddel. Metallet eller metalsaltet omfatter f.eks. tin, zink, jern, stannochlorid og ferrosulfat. Syren omfatter f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, eddikesyre og propionsyre. Vand, methanol, ethanol, eddikesyre, ether, tetrahyd rof uran og en blanding deraf er egnede som opløs-10 ningsmidlet. Det foretrækkes at udføre reaktionen ved en temperatur mellem 20° og 80°C.
Dem intramolekylære cyklisering af den således opnåede forbindelse (IX) kan udføres på samme måde som beskrevet for fremgangsmåde B.
15 Udgangsforbindelserne med formel (II), hvori R1 er en gruppe med formlen: R4CO- (hvori R4 er som ovenfor defineret) er også hidtil ukendte, og de kan fremstilles ved, at man acylerer forbindelse (Il-a) med en forbindelse med formel: R4COOH (hvori R4 er som ovenfor defineret) eller et reaktivt derivat deraf under samme 20 betingelser som anvendt ved acyleringen af forbindelse (l-b).
Alle de ovennævnte reaktioner kan udføres uden racemisering.
Forbindelse (I) ifølge opfindelsen kan anvendes til farmaceutisk brug enten som den fri base eller som et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte 25 af forbindelse (I) er f.eks. uorganiske syreadditionssalte såsom hydrogenchlorid, hydrogenbromid, hydrogeniodid, perchlorat, sulfat eller phosphat eller organiske syreadditionssalte, såsom oxalat, maleat, fumarat, tartrat eller methansulfonat etc. Disse salte kan f.eks. fremstilles ved at neutralisere forbindelse (I) med en syre.
30 Forbindelse (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf kan administreres enten oralt eller parenteralt. Desuden kan forbindelse (I) eller dens salte anvendes i form af et farmaceutisk præparat, som indeholder forbindelsen sammen med eller blandet med en farmaceutisk excipiens, som er egnet til oral eller parenteral 35 administrering. Egnede excipienter omfatter f.eks. stivelse, laktose, glukose, kaliumphosphat, majsstivelse, gummi arabikum, stearinsyre og andre kendte medicinske excipienter. De farmaceutiske præpara- DK 167185 B1 14 ter kan være på fast form, såsom tabletter, piller, kapsler eller suppositorier, eller på flydende form, såsom opløsninger, suspensioner eller emulsioner. Desuden kan det farmaceutiske præparat, når det administreres parenteralt, anvendes i form af injektioner.
05 Forbindelse (I) har som ovenfor nævnt en kraftig, hypotensiv aktivitet, en kraftig cerebral eller koronar vasodilatorisk aktivitet og en kraftig inhiberende virning over for blodpladeaggregering. Forbindelse (I) er derfor nyttig til behandling eller bedring eller profylakse af hypertension, cerebrale sygdomme, såsom cerebral vaso-10 spasme eller cerebral infarktion samt hjertesygdomme såsom angina pectoris, arrhytmi eller koronar eller kardial infarktion i varmblodede dyr og mennesker. Især da forbindelserne (I) ifølge den foreliggende opfindelse viser kraftigere og længerevarende terapeutiske virkninger (dvs. hypotensiv aktivitet, cerebral og koronar vasodilatorisk 15 aktivitet) og på samme tid er mindre toksiske end 7-chlor-derivaterne (f.eks. (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino)-ethyl]-7-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on) ifølge USA patentskrift nr. 3.562.257, er forbindelserne (I) ifølge den foreliggende opfindelse langt mere nyttige som hypotensive midler eller 20 cerebrale eller koronare vasodilatorer end de ovennævnte 7-chlor-derivater. Den terapeutiske dosis af forbindelse (I) afhænger af administreringsvejen, patientens alder, vægt og tilstand og de særlige sygdomme, der behandles. Almindeligvis kan det imidlertid, når det administreres oralt, anvendes i en dosis på 0,05 til 10 25 mg/kg/dag, især i en dosis på 0,5 til 10 mg/kg/dag , og når de administreres parenteralt (f.eks. intravenøs injektion) anvendes i en dosis pi 0,05 til 2 mg/kg/dag.
Praktisk anvendelige og i dag foretrukne udførelsesformer af opfindelsen belyses nærmere i det følgende. Overalt i beskrivelsen 30 og kravene henviser udtrykkene "lavere alkyl", "lavere alkanoyl" og "lavere alkansyre" til henholdsvis forgrenet eller ligekædet alkyl med 1 til 5 carbonatomer, forgrenet eller ligekædet alkanoyl med 2 til 6 carbonatomer og forgrenet eller ligekædet alkansyre med 2 til 6 carbonatomer.
35 Ligeledes betyder udtrykket "threo" overalt i beskrivelsen og kravene, at hydroxygruppen og 2-amino-5-chlor-phenylthio (eller 2-nitro-5-chlor-phenylthio)-gruppen, som er substitueret i 2- og „ DK 167185 B1 15 3-stillingerne i propionsyren har threo-type konfiguration (dvs. at de to nævnte grupper er placeret pi hver sin side af den centrale binding i Fishers projektionsformel.
05 Forsøg 1
Hypotensiv aktivitet
En testforbindelse (dosis: 30 mg/kg) opløst eller suspenderet i vand administreredes oralt til spontant hypertensive rotter (SHR) (en gruppe: 3 rotter), som havde fastet natten over. Rotternes 10 systoliske blodtryk måltes ved hjælp af haleplethysmografiteknikken ("The Journal of Laboratory and Clinical Medicine" 78 (1971), s. 957). Testforbindelsernes hypertensive aktivitet vurderedes 1 time eller 4 timer efter doseringen og udtryktes som hvis blodtrykssænkningen var mindre end 10 mm Hg, ,l+" hvis blodtrykssænkningen var 15 større end eller lig med 10 mm Hg, men mindre end 20 mm Hg, "++" hvis blodtrykssænkningen var større end eller lig med 20 mm Hg, men mindre end 40 mm Hg, "+++" hvis blodtrykssænkningen var større end eller lig med 40 mm Hg, men mindre end 60 mm Hg, eller "++++" hvis blodtrykssænkningen var større end eller lig med 60 mm Hg.
20 Resultaterne vises i den følgende tabel I.
25 30 35
Tabel I
DK 167185 B1 16
Hypotensiv aktivitet Tidsforløb efter dosering
Testforbindelser 1 time 4 timer 05 - (Forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse) (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-5- [2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3- dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, ++++ ++++ 10 maleat (+)-cis-2-(4~methoxyphenyl-3-acetoxy-5- [2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3- dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on ++ ++++ hydrochlorid 15 - (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl-3-acetoxy- 5-[2-(N-methyl-N-ethylamino)ethyl]-8- chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin- +++ +++ 4(5H)-on, hydrochlorid 20 (kendt forbindelse) (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-7-chlor-2,3- dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)- - ++ on, hydrochlorid 25 Forsøg 2
Cerebral vasodilatorrsk aktivitet
Hanhunde, som vejede 10 til 20 kg, anæstetiseredes med natrium-pentobarbital (30 mg/kg, intravenøs injektion). Blodstrømmen i de ver-tebrale arterier miltes kontinuert ved hjælp af en elektromagnetisk 30 blodstrømmåler under kunstig respiration. En testforbindelse opløst i vandig 5% glucoseopløsning injiceredes i vertebra I arterien. Testforbindelsernes cerebrale vasodilatoriske aktivitet vurderedes udtrykt som styrkeforholdet mellem forbindelsen og papaverin, som beregnedes fra dosisresponskurverne deraf.
35 Resultaterne vises i den følgende tabel II
Tabel II
DK 167185 B1 17
Cerebral vasodi I atoris k
Testforbindelser aktivitet (styrkeforhold) 05 - (Forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse) (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 25 10 hydrochlorid (+)-c?s-2-(4-methoxyphenyl)-3-propionyloxy--5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 23,7 oxalat 15 - (kendt forbindelse) (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy- 5-[2-(dimethylamino)ethyl]-7-chlor- 2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H)- 5 on, hydrochlorid 20 _ (positiv kontrol) papaverin 1 25 Forsøg 3
Hanhunde, som vejede 20 - 24 kg (en gruppe: 2 hunde) anæ-stetiseredes med natriumpentobarbital (35 mg/kg, intravenøs injektion). Blodstrømmen i de vertebrale arterier måltes, ved hjælp af en elektromagnetisk blodstrømsmåler under kunstig respiration. En test-30 forbindelse (dvs. (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(dime- thylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, hydrochlorid) opløst i fysiologisk saltvand injiceredes i femoralvenen i en dosis på 200 pg/kg. Testforbindelsens cerebrale vasodi latoris ke aktivitet beregnedes udtrykt i forøgelse (Aml/minut) af blodstrøm-35 men i vertebralarterien, som beregnedes ved at trække 11 bl od strømmen målt umiddelbart før injektionen af testforbindelsen" fra "blodstrømmen målt i en tid efter injektionen af testforbindelsen".
DK 167185 Bl 18
Resultaterne vises i den efterfølgende tabel III.
Tabel III 05
Tidsforløb efter injek- Forøgelse i vertebral tion af testforbindelse arteriebi od strøm (minut) (Aml/minut) 1 58 10 3 53 5 52 10 38 20 21 30 14 15
Forsøg 4
Koronar vasodilatorisk aktivitet
Langendorff's metode anvendtes for at teste virkningen på den 20 koronare blodstrøm fra hjerter isoleret fra marsvin (ca. 280 g). De isolerede hjerter perfuseredes med Locke Ringer-opløsning indeholdende 2% defibrineret kaninblod, som var blevet mættet med en gasblanding (95% C>2 og 5 % COg/ 30°C). Perfusionstrykket holdtes pi 40 cm
HpO. En opløsning af en testforbindelse i en vandig 5% glucoseopløs- 25 ning injiceredes i perfusionsopløsningen i et volumen på 0,1 ml pr. hjerte. Perfusatudstømningen miltes ved hjælp af en dråbetæller.
Testforbindelsernes koronare vasodilatoriske aktvitet udtryktes som “i", hvis forøgelsen i den koronare blodstrøm var mindre end 0,5 ml/minut ved en dosis på 100 pg/hjerte, "+" hvis forøgelsen var ΟΛ større end eller lig med 0,5 ml/minut ved en dosis på 100 pg/hjerte; "++" hvis forøgelsen var større end eller lig med 0,5 ml/minut ved en dosis på 30 pg/hjerte, og u+++" hvis forøgelsen var større end eller lig med 0,5 ml/minut ved en dosis mindre end eller lig med 10 pg/hjerte.
•5K
Resultaterne vises i den efterfølgende tabel IV.
Tabel IV
DK 167185 B1 19
Koronar vasodllatorisk
Testforbindelser aktivitet 05 (Forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse) (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-5- [2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3- dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, ++++ hydrochlorid 10 ___ (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-5- [2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3- dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, +++ hydrochlorid 15 (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy- 5-[2-(N-methyl-N-n-propylamino)ethyl]-> 8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin- +++ 4(5H)-on, oxalat (positiv kontrol) 20
Papaverin +
Forsøg 5 25 Inhibitorisk aktivitet over for blodpladeaggregering
Blod opsamledes fra abdominalaortaen i Sprague-Dawley rotter af hankøn, som var blevet anæstetiseret med ether. Ni rumfang rotteblod blandedes med et rumfang af en vandig trinatriumcitratopløsning, og blandingen centrifugeredes til dannelse af en blodpladerig plasma 30 ("PPR") som supernatantopløsning. Det nederste lag centrifugeredes yderligere og gav en blodpladefattig plasma ("PPP") som supernatant-opløsning. Antallet af blodplader i PRP justeredes til 0,8 - 1 x 106/mm3 ved fortynding ved PPP. Efter omrøring i 2 minutter ved 37°C af en blanding af 200 μΙ fortyndet PRP og 25 μΙ testforbindelseop-35 løsning (slutkoncentration: 100 μg/ml) tilsattes 25 μΙ kollagenopløsning [Biochim.Biophys.Acta, 186, s.254(1969)]. Blodpladeaggre-geringsgraden vurderedes ved hjælp af Born's metode [Nature, DK 167185 B1 20 194, s. 927(1962)], og den procentvise inhibering af blodpladeaggre-beregnedes heraf. Testforbindelsens inhibitoriske aktivitet over for pladeaggregering udtryktes som (-), hvis testforbindelsen viste mindre end 10% inhibering af blodpladeaggregeringen, (+) hvis testforbindelsen 05 viste mindst 10% inhibering af blodpladeaggregering, men hvor den procentvise inhibering var mindre end acetyl salicyl sy res (100 pg/ml), eller (++) hvis testforbindelsen viste en inhibitorisk aktivitet over for blodpladeaggregering, der var mindst lige si stor som acetylsalicylsy-res (100 pg/ml).
10 Resultaterne vises i den følgende tabel V.
Tabel V
Inhibitorisk aktivitet
Testforbindelser over for pladeaggregering 15 - (Forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse) (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-5- [2-(dimethylamino)ethyl]“8-chlor-2,3- dihydro-1,5-benzothiazepin~4(5H)-on, ++ 20 hydrochlorid (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5- [2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3- dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, ++ oxalat 25 - (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy- 5-[2-diethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3- dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, ++ oxalat 30 (+) -ci s -2- (4-methoxy pheny I)-3-acetoxy- 5-[2-(N-methyl-N-n-propylamino)ethyl]- 8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H) ++ on, oxalat (+)-cis-2-(4-methoxyphenyI)-3-propionyloxy- 5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-^ dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, ++ oxalat DK 167185 B1 21
Eksempel 1
En blanding af 6,8 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 3,02 g 2-(dimethyl-amino)ethylchlorid, hydrochlorid, 6,1 g kaliumkarbonat og 150 ml 05 acetone tilbagesvales i 20 timer. Efter fuldført omsætning fjernes uopløselige materialer ved filtrering og vaskes med ethanol. Vaskevæskerne sættes til filtratet, og den samlede opløsning inddampes under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen opløses i ethylacetat, og opløsningen vaskes med vand, tørres og inddampes 10 derefter til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen omkrystalliseres fra en blanding af ethylacetat og n-hexan. 7,13 g (+)-cis-2-(4-me-thoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihy-dro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on opnås derved som farveløse nåle.
smp. 122 - 124°C (dekomp.) 15 [er]*0 + 144,6° (C= 0,85, methanol)
Oxalat: smp. 201 - 203°C (dekomp.) (omkrystalliseret fra en blanding af chloroform, ethanol og ether) ?Ω [α]ρ + 78,4° (C=0,74, dimethylformamid) 20 Eksempel 2
En blanding af 6,4 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2“(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 65 ml eddikesyreanhydrid og 0,7 ml pyridin omrøres ved 110°C i 3 timer. Efter fuldført omsætning inddampes reaktionsblandin-25 gen til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen omdannes til hydrochlorid deraf og omkrystalliseres fra en blanding af acetone og ethanol. 4,7 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(dimethyl-amino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, hydrochlorid opnås derved.
30 smp. 127 - 131°C (dekomp.) [of]p° +92,2° (C= 0,796, ethanol)
Analyse. Beregnet for C22^25<“>4N2S<“'*'HC:I'1/^ l-^O
C, 53,44; H, 5,50; N, 5,67; Cl, 14,34 Fundet: C, 53,11; H, 5,38; N, 5,60; Cl, 13,98 35 DK 167185 B1 22
Maleat:
Nile (omkrystalliseret fra ethanol) smp. 158 - 160°C
PO
[o]q + 75,4° (C=1,0, methanol) 05 Fumarat:
Nile (omkrystalliseret fra en blanding af ethanol og ether) smp. 199 - 201 °C (dekomp.)
Methansulfonat: Prismer (omkrystalliseret fra en blanding af ethanol og ether) 10 smp. 147 - 149°c
Analyse. Beregnet for C23H29°7N2S2CI,H2° C, 49,05; H, 5,55; N, 4,62; S, 11,38; Cl, 6,29 Fundet: C, 48,88; H, 5,42; N. 5,03; S, 11,38; Cl, 6,38 15 Eksempel 3
En blanding af 6,4 g (-)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-8- chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 3,0 g 2-(dimethyI-amino)ethylchlorid, hydrochlorid, 5,8 g kaliumkarbonat og 150 ml acetone behandles pi samme mide som beskrevet i eksempel 1. Det 20 siledes opnåede rå produkt omkrystalliseres fra en blanding af ethylacetat og n-hexan. 6,93 g (-)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydro-xy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on opnås derved som farveløse nåle. smp. 121 - 123°C (dekomp.) 25 [a]^° - 142,7° (C= 1,04, methanol)
Oxalat: smp. 202 - 204°C (dekomp.) (omkrystalliseret fra en blanding af chloroform, ethanol og ether) [α]^ - 78,4° (C=0,88, dimethylformamid) 30 Eksempel 4
En blanding af 6,35 g (-)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-(2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 65 ml eddikeanhydrid og 0,7 ml pyridin behandles på samme måde som beskrevet i eksempel 2. Produktet omdannes til 35 hydrochlorid deraf og omkrystalliseres fra acetone. 4,28 g (-)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, hydrochlorid opnås derved.
DK 167185 B1 23 smp. 128 - 132°C (dekomp.) on [a]p - 93,3° (C= 0,872, ethanol)
Analyse. Beregnet for ^2^5^^25^ f^O
C, 53,44; H, 5,50; N, 5,67; Cl, 14,34 05 Fundet: C, 53,17; H, 5,45; N, 5,59; Cl, 14,28
Eksempel 5
En blanding af 6,72 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 2,58 g kaliumhydroxid og 90 ml dimethylsulfoxid omrøres ved stuetemperatur i 1 10 time. Derefter sættes 3,16 g 2-(dimethylamino)ethylchlorid, hydro- chlorid til blandingen, og der omrøres ved stuetemperatur i 16 timer. Reaktionsblandingen hældes i isvand, og de udfældede krystaller opsamles ved filtrering og vaskes med vand. Krystallerne opløses i koncentreret eddikesyre, opløsningen vaskes med 15 ethylacetat og gøres derefter basisk med kaliumkarbonat. Derefter ekstraheres opløsningen med chloroform. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes derefter til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen omdannes til hydrochlorid deraf og om krystalliseres fra ethanol. 6,65 g (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dime-20 thylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, hydrochlorid opnås derved. Omkrystallisation af produktet fra en blanding af chloroform, ethanol og ether giver krystaller (prismer) med et smp. på 136 - 139°C.
Analyse. Beregnet for ο2Η5ΟΗ 25 C, 53,96; H, 5,82; N, 5,99; Cl, 15,17
Fundet: C, 53,61; H, 5,94; N, 6,00; Cl, 15,31
Eksempel 6
En blanding af 1 g (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-30 4(5H)-on, 2 ml eddikesyreanhydrid og 2 mi eddikesyre omrøres ved 110°C i 4 timer. Derefter inddampes reaktionsblandingen under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Ether sættes til remanensen, og de udfældede krystaller opsamles ved filtrering og vaskes med vand. 1,08 g (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-35 [2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin- 4(5H)-on, hydrochlorid opnås derved. Omkrystallisation af produktet fra en blanding af chloroform, ethanol og ether giver krystaller (nåle) med et smp. på 159 - 161°C.
DK 167185 Bl 24
Analyse. Beregnet for C22H25N2('V5C*'Hi':l'1//^ C2HgOH C, 54,23; H, 5,88; N, 5,27; Cl, 13,34 Fundet: C, 53,99; H, 5,70; N, 5,47; Cl, 13,45
Eksempel 7 05 3 g (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-dihydro- 1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, og 1,7 g 2-(N-methyl-N-ethylamino)ethyl-chlorid, hydrochlorid behandles pi samme mide som beskrevet i eksempel 5. Produktet omdannes til hydrochlorid deraf og omkrystalliseres fra en blanding af ethanol og ether. 3,1 g (±)-cis-2-(4-metho-10 xyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-methyl-N-ethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, hydrochlorid opnås derved som farveløse nile.
smp. 132 - 135°C (dekomp)
Analyse. Beregnet for C21H25°3N2SCI'HC1,1/2 HgO 15 C, 54,07; H, 5,84; N, 6,01; Cl, 15,20
Fundet: C, 54,32; H, 5,88; N, 5,76; Cl, 15,31
Eksempel 8
En blanding af 0,9 g (±)-cis-2-(4-methoxyphenyf)-3-hydroxy-5-[2-(N-methyl-ethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-20 4(5H)-on, hydrochlorid, 5 ml eddikesyreanhydrid og 5 ml eddikesyre behandles på samme måde som beskrevet i eksempel 6. Det således opnåede rå produkt om krystalliseres fra en blanding af chloroform, ethanol og ether. 0,9 g (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(N-methyl-N-ethylamino)ethyl]-8-chior-2,3-dihydro-1,5-benzothia-25 zepin-4(5H)-on, hydrochlorid opnås derved som nåle. smp. 229 - 232°C (dekomp).
Analyse. Beregnet for C23H27N204SCI,HCI,1/2 HgO
C, 54,22; H, 5,75; N, 5,51; Cl, 13_,95 Fundet: C, 53,97; H, 5,82; N, 5,87; Cl, 13,73 30 Eksempel 9 2 g (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-8~chlor-2,3-dihy-dro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on og 1,13 g 2-(N-methyl-N-n-propyI- -amino)ethylch!orid, hydrochlorid behandles på samme måde som beskrevet i eksempel 10. Produktet omdannes til hydrobromid deraf og 35 om krystalliseres fra en blanding af ethanol og ether.
2,1 g (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-methyl-N-n-pro-pylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on hydrobromid opnås som farveløse prismer.
DK 167185 B1 25 smp. 82 - 83°C (dekomp).
Eksempel 10
En blanding af 0,82 g (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5“ [2-(N-methyl-N-n-propylamino)ethyl]8-chlor-2,3-dihydro-1,5-ben-05 zothiazepin-4(5H)-on, 10 ml eddikesyreanhydrid og 1 ml pyridin omrøres ved 100°C i 3 timer. Derefter inddampes reaktionsblandingen til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen omdannes til oxalat og omkrystalliseres fra en blanding af chloroform og ethanol. 0,75 g (±)-cis-2-(4-methoxyphenyi)-3-acetoxy-5-[2-(N-methyl-N-n-propyl-10 amino)ethyI]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, oxalat opnås som farveløse nåle.
smp. 197 - 198°C (dekomp).
Eksempel 11
En blanding af 3,4 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-8-15 chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 1,5 g (dimethylamino)- ethylchlorid, hydrochlorid, 3,23 g kaliumkarbonat og 80 ml acetone behandles på samme måde som beskrevet i eksempel 1. Det således opnåede produkt omdannes til hydrochlorid og omkrystalliseres fra en blanding af acetone og ethanol. 3,75 g (+)-cis-2-(4-methoxyphe-20 nyl)-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3~dihydro-1,5- benzothiazepin-4(5H)-on, hydrochlorid opnås derved, smp. 127 - 131°C (dekomp.) [a]p° + 92,4° (C= 0,81, ethanol)
Eksempel 12 25 En blanding af 3,2 g (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy- 8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 1,46 g 2-(dimethyl-amino)ethylchlorid, hydrochlorid, 3 g kaliumkarbonat og 75 ml acetone behandles på samme måde som i eksempeM. Det således opnåede produkt omdannes til hydrochlorid og om krystalliseres fra 30 en blanding af chloroform, ethanol og ether. 3,4 g (±)-cis-2-(4-me- thoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-di-hydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, hydrochlorid opnås derved.
smp. 159 - 161°C (dekomp.)
Eksempel 13 35 En blanding af 1 g (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy- 8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 0,5 g 2-(N-methyl-N-ethylamino)ethylchlorid, hydrochlorid, 0,95 g kalium karbonat og DK 167185 B1 26 20 ml acetone behandles på samme måde som i eksempel 1. Det således opnåede produkt omdannes til hydrochlorid og omkrystalliseres fra en blanding af chloroform, ethanol og ether. 1,03 g (±)-cis-2-(4-me-thoxy phenyl )-3-acetoxy-5-[2-(N-methyl-N-ethy lamino )ethy I]-8-chlor-05 2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, hydrochlorid opnås derved, smp. 229 - 232°C (dekomp.)
Eksempel 14
En blanding af 1 g (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 0,55 g 2-(N-me-10 thyl-N-n-propylamino)ethylchlorid, hydrochlorid, 0,95 g kaliumkarbo nat og 20 ml acetone behandles på samme måde som i eksempel 1.
Det således opnåede produkt omdannes til oxalat deraf og omkrystalliseres fra en blanding af chloroform og ethanol. 1/1 g (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(N-methyI-N-n-propylamino)ethyl]-8-15 chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, oxalat opnås derved som farveløse nåle.
smp. 197 - 198°C (dekomp.)
Eksempel 15
En blanding af 2,5 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-8-20 chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 1,3 g 2-(N-methyl- N-ethylamino)ethylchlorid, hydrochlorid, 3,01 kalium karbonat og 35 ml acetone tilbagesvales i 21 timer. Uopløselige materialer frafiltreres, og filtratet inddampes under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen omdannes til perchlorat og omkrystalliseres 25 fra methanol. 3,24 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy~5-[2- ( N -methyl-N-ethy!amino)ethyl ] -8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiaze-pin-4(5H)-on, perchlorat opnås, smp. 197 - 201 °C.
[otjp® + 80,6° (C= 0,5, methanol) 30 Eksempel 16
En blanding af 2,74 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy- 5-[2-(N-methyl-N-ethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-ben-zothiazepin-4(5H)-on, 25 ml eddikesyreanhydrid og 12 dråber pyridin opvarmes til en temperatur på 100°C i 3 timer. Blandingen inddam-35 pes under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen opløses i ether, og opløsningen ekstraheres med fortyndet saltsyre. Ekstrakten vaskes med ether, gøres basisk med en vandig DK 167185 Bl 27 10% natriumhydroxidopløsning og ekstraheres derefter med chloroform. Chloroformopløsningen vaskes med vand, tørres og inddampes derefter under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen omdannes til L-tartrat deraf og omkrystalliseres fra ethanol. 3,28 g 05 (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(N-methyl-N-ethylamino)- ethyl ]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, L-tartrat opnås.
smp. 128 - 133°C (dekomp.) [«]“ + 84,° (C= 1,0, methanol) TO Eksempel 17
En blanding af 1,01 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 0,57 g 2-(diethyl-amino)ethylchlorid, hydrochlorid, 1,24 g kaliumkarbonat og 30 ml acetone behandles pi samme mide som i eksempel 15. Det rå produkt T5 omdannes til fumarat deraf og om krystalliseres derefter fra ethanol.
1,22 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(diethylamino)-ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, fumarat opnås, smp. 146 - 147,5°C
[a]p^ + 91,0° (C= 1,0, methanol) 20 Eksempel 18
En blanding af 0,67 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy- 5-[2-(diethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)~ on, 7 ml eddikesyreanhydrid og 2 dråber pyridin behandles på samme måde som beskrevet i eksempel 16. Det rå produkt omdannes til 25 oxalat deraf og omkrystalliseres fra ethanol. 0,634 g (+)-cis-2-(4-me-thoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(diethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihy-dro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on oxalat opnås, smp. 183 - 184,5°C (dekomp.) [a]p^ + 86,6° (C= 1,0, methanol) 30 Eksempel 19
En blanding af 0,8 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy--5-[2-(dimethylamino)ethyl-]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 9 ml myresyre, 3 ml eddikesyreanhydrid og 1 ml pyridin omrøres ved stuetemperatur i 3 dage. Reaktionsblandingen inddam-35 pes under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanen sen omdannes til oxalat deraf og omkrystalliseres fra en blanding af ethanol og ether. 0,725 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-formyloxy- DK 167185 B1 28 5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, oxalat opnås.
smp. 180 - 183°C (dekomp.) + 117,8° (C= 1,0, dimethylformamid) 05 Eksempel 20
En blanding af 1 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl ^-hydroxys'[2-(dimethyIamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 0,47 g propionylchlorid og 20 ml pyridin omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen inddampes under 10 reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen omdannes til oxalat deraf og om krysta Miseres fra acetone. 0,947 g (+)-cis- 2-(4-methoxyphenyl)-3-propionyloxy-5-[2-(dimethylammo)ethyl]-8-chlor- 2.3- dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, oxalat opnås.
smp. 130°C (dekomp.) ?0 15 [“lp + ^5,82° (C— 1, dimethylformamid)
Eksempel 21
En blanding af 900 mg (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 300 mg n-butyrylchlorid og 1 ml pyridin behandles på samme 20 måde som beskrevet i eksempel 20. Det rå produkt omdannes til
oxalat deraf og omkrystalliseres fra ethanol. 1,216 g (+)-cis-2-(4-me-thoxyphenyl)-3-n-butyryloxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, oxalat opnås, smp. 140 - 142°C
25 [a]p° + 61,28° (C=0,320, methanol).
Eksempel 22
En blanding af 900 mg (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy- 5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 300 mg n-valerylchlorid og 1 ml pyridin behandles på 30 samme måde som beskrevet i eksempel 20. Det rå produkt omdannes til oxalat deraf og om krystalliseres fra ethanol. 1,218 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyI)-3-n-valeryloxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-chIor- 2.3- dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, oxalat opnås.
smp. 167 - 169°C
?o 35 [alp + 56,4° (C=0,328, methanol).
Eksempel 23
En blanding af 1,5 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy- 5- [2-(dimethylamino)ethyl ] -8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin- DK 167185 B1 29 4(5H)-on, 0,22 g natriumhydrid (62,2% oliedispersion) og 45 ml benzen tilbagesvales 1 time. Efter afkøling sættes 0,53 g dimethylsulfat til blandingen, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 68 timer. Blandingen omrøres yderligere ved 50°C i 3 timer. Reaktions-05 blandingen vaskes successivt med en vandig 10% natriumhydroxidopløsning og vand. Den vaskede opløsning tørres og inddampes under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen renses ved silicagelkromatografi (opløsningsmiddel, chloroform : ethanol (9 : 1), omdannes til hydrochlorid deraf og omkrystalliseres derefter 10 fra en blanding af fra ethanol og ether. 0,7 g (+)-cis-2-(4-methoxy-phenyl)-3-methoxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihy-dro-1,5-benzothiazepin-4(5H)~on, hydrochlorid opnås, smp. 212 - 216°C [«]q° + 89,16° (C=1,0, dimethylformid).
15
Fremstilling af udgangsforbindelser Præparation 1
En blanding af 20,3 g 2-amino-5-chlorthiophenol og 26,4 g methyl-(±)-trans-3-(4-methoxyphenyl)glycidat omrøres ved 160°C i 20 16 timer under argonatmosfære. Efter afkøling sættes ethanol til reaktionsblandingen, og de udfældede krystaller opsamles ved filtrering og vaskes med ethanol. 11,3 g (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on opnås derved. Smp. 230-232°C. Omkrystallisation af produktet fra dime-25 thylformamid giver krystaller (nåle), smp. 230-232°C.
Moderluden (ethanolopløsning) inddampes under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen opløses i ethylace-tat, og opløsningen vaskes successivt med 10% eddikesyre, vand, en vandig mættet natriumbi karbonatopløsning og vand. Derefter tørres 30 opløsningen og inddampes til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen renses ved sillcagelkromatografi (opløsningsmiddel: chloroform).
0,8 g (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-dihydro- 1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (cis-isomer) henholdsvis 1,5 g (±)-trans- 2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiaze-35 pin-4(5H)-on (trans-isomer) opnås.
Cis-isomer:
Smp. 230-232°C.
DK 167185 B1 30
Trans-isomer: Nåle (om krysta I liseret fra en blanding af ethylacetat og n-hexan) smp. 183-185°C.
05 Præparation 2 (1) En blanding af 63,1 g 2-amino-5-chlorthiophenol, 90,4 g methyl-(±)-trans-3-(4-methoxyphenyl)glycidat og 600 ml toluen omrøres ved 65 - 70 °C i 40 timer. Efter afkøling opsamles de udfældede krystaller opsamles ved filtrering. 71,7 g methyI-(±)- 10 threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-chIorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)- propionat opnås derved. Smp. 131-132°C. Omkrystallisation af produktet fra en blanding af ethylacetat og n-hexan giver krystaller (nåle) smp. 131-132°C.
(2) En blanding af 23,5 g methyl-(±)-threo-2-hydroxy-3-(2-ami- 15 no-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionat, 150 ml af en vandig 5% natriumhydroxidopløsning og 150 ml methanol omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen indstilles til pH 4 med fortyndet saltsyre, og de udfældede krystaller opsamles ved filtrering. Krystallerne vaskes med vand og omkrystalliseres fra en 20 blanding af dimethylformamid og ethanol. 17,5 g (±)-threo-2-hydroxy- 3-(2-amino-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre opnås derved som nåle. Smp. 189-191°C (dekomp.).
(3) En blanding af 2 g (±)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-chlor-phenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre og 150 ml xylen til- 25 bagesvales i 25 timer, mens det resulterende vand fjernes ved hjælp af et dehydratiseringsapparat. Efter afkøling opsamles de udfældede krystaller ved filtrering og om krysta Miseres fra dimethylformamid. 1,6 g (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzo-thiazepin-4(5H)-on opnås derved. Smp. 230-232°C (dekomp).
30 Præparation 3 450 mg methyl-(±)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-chlorphenyl--thio)-3-(4-methoxyphenyl)propionat opløses i 1,5 ml dimethylsulfoxid, og opløsningen sættes til en methylsulfinylcarbanionopløsning (fremstillet af 3 ml dimethylsulfoxid og 103 mg 60% natriumhydrid i olie-35 dispersion) ved en temperatur under 15°C. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 40 minutter. Derefter hældes blandingen på 190 mg eddikesyre og is. Krystallinsk bundfald opsamles ved filtrering, DK 167185 B1 31 vaskes med vand, tørres og omkrystaliiseres derefter fra dimethyl-formamid. 300 mg (±)-cis-2-(4-metoxyphenyl)-3-hydroxy-8-chlor- 2,3-dihydro-175-benzothiazepin-4(5H)-on opnås.
De fysisk-kemiske egenskaber af dette produkt er identiske 05 med egenskaberne af produktet opnået i præparation 2-(3).
Præparation 4 (1) 30,5 g L-p-hydroxyphenylglycinmethylester, hydrochlorid, opløses i 600 ml methanol, og en opløsning af 7,85 g kaliumhydroxid i 150 ml methanol sættes dertil. Uopløselige materialer fjernes ved 10 filtrering. En opløsning af 24,7 g (±)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre i 900 ml methanol sættes til filtratet, og blandingen inddampes ved en temperatur under 60°C under reduceret tryk til fjernelse af methanol. Remanensen opløses i 500 ml ethanol, og uopløselige materialer fjernes ved fil-15 trering. Filtratet henstilles ved stuetemperatur natten over, og uopløselige materialer fjernes ved filtrering. Filtratet inddampes under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet, og remanensen omkrystalliseres fra ethanol (der refereres herefter til moderluden som "moderlud (I)". De således opnåede krystaller omkrystallise-20 res yderligere fra ethanol. 14,3 g (±)-threo-2-hydroxy~3-(2-amino-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre, L-p-hydroxyphe-nylglycinmethylestersalt opnås derved, smp. 169 - 172° (dekomp.) [aj^ + 316,7° (C= 1,14, dimethylformamid) 25 Det ovenfor opnåede produkt (14,3 g) gøres sur ved tilsætning af 10% saltsyre, og den vandige blanding inddampes under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Vand sættes til remanensen, og de udfældede krystaller opsamles ved filtrering, vaskes med vand og tørres derefter. 7,8 g (+)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-30 chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre opnås derved.
smp. 173 - 175° (dekomp.) ?0 [ct]p + 325,0° (C= 0,73, IN.NaOH)
Den ovenfor opnåede moderlud (I) inddampes under reduceret tryk. Remanensen gøres sur ved tilsætning af 10% saltsyre, og 35 vand sættes dertil. De udfældede krystaller opsamles ved filtrering.
De således opnåede krystaller (15,5 g), 4,92 kaliumhydroxid og 19,1 g D-p-hydroxyphenylglycinmethylester, hydrochlorid behandles DK 167185 B1 32 pi samme måde som beskrevet ovenfor. 13,9 g (-)-threo-2-hydroxy-3 -(2-amino-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre, D-p- hydroxyphenylglycinmethylestersalt opnås derved.
smp. 168 - 171° (dekomp.) ?n 05 [a]ø + 316,5° (C= 1,342, dimethylformamid)
Det ovenfor opnåede produkt (13,9 g) omdannes til dets frie syre under anvendelse af 10% saltsyre på samme måde som beskrevet ovenfor. 7,3 g (-)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre opnås derved.
10 smp. 172 - 174° (dekomp.) po [a]p - 323,4° (C= 0,93, N-NaOH) (2-a) En blanding af 10 g (+)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino- 5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre og 600 ml xylen tilbagesvales i 20 timer. Efter afkøling opsamles de udfældede krystal-15 ler ved filtrering. 6,9 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)opnås derved, smp. 236 - 239°C (dekomp.) [a]p^ + 92,1° (C=1,02, dimethylformamid) (2-b) En blanding af 9 g (-)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino- 20 5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre og 500 ml xylen behandles på samme måde som i beskrevet i afsnit (2-a). 6,5 g (-)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-ben-zothiazepin-4(5H)opnås derved.
smp. 235 - 237°C (dekomp.) 25 [a]* ” 92,0° (C=1,06, dimethylformamid)
Præparation 5 (1-a) 19,75 g 2-nitro-5-chlorthiophenol og 27,6 g methyl (±)-trans-3-(4-methoxyphenyl)glycidat suspenderes i 200 ml toluen, og 500 g zinkacetat,dihydrat sættes dertil. Blandingen omrøres ved 30 stuetemperatur i 3 timer. Blandingen inddampes under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. I sop ropy lether sættes til remanensen, og krystallinsk bundfald opsamles derfra. Krystallerne vaskes med vand og isopropylether og omkrystalliseres fra en blanding af benzen og isopropylether. 27,66 g methyl-(±)-threo-35 2-hydroxy-3-(2-nitro-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propio-
nat opnås derved som nåle. smp. 141 - 143° C
DK 167185 B1 33 (1-b) 1,7 g 2-nitro-5-chlorthiophenol, 2,38 g methyl-(±)- trans-3-(4-methoxyphenyl)glycidat, 17 ml toluen og 0,05 ml vandfri stannichlorid behandles på samme mide som beskrevet i afsnit (1-a), hvorved 2,21 g methyl-(±)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-chlor-05 phenylthio)-3-(4-methoxyphenyI)propionat opnås.
smp. 141 - 143° C
(1-c) 1,7 g 2-nitro-5-chlorthiophenol, 2,38 g methyl (+)- trans-3-(4-methoxyphenyl)glycidat, 17 ml toluen og 30 mg Stan-nochlorid behandles pi samme mide som beskrevet i afsnit (1-a), 10 hvorved 1,933 g methyl+(±)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-chlorphe- nylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionat opnås.
smp. 141 - 143° C
(1-d) 1/7 g 2-nitro-5-chlorthiophenol, 2,38 g methyl (±)- trans-3-(4-methoxyphenyl)glycidat, 20 ml toluen og 0,05 ml stanno-15 octylat behandles på samme made som beskrevet i afsnit (1-a), hvorved 2,14 g methyl (±)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-chlorphe-nylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionat opnås.
smp. 141 - 143° C
(2) En blanding af 22,0 g methyl-(±)-threo-2-hydroxy-3- 20 (2-nitro-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionat, 120 ml 10% natriumhydroxid og 400 ml methanol omrøres ved stuetemperatur i 5 timer. Reaktionsblandingen gøres sur med koncentreret saltsyre, og krystallinsk bundfald opsamles ved filtrering. Krystallerne vaskes med vand, tørres og omkrystalliseres fra methanol. 17,49 g (±)-25 threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)- propionsyre opnås som plader.
smp. 179 - 182°C
(3) 350 mg (±)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-chlorphenyl- thio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre opløses i en blanding af 5 ml 30 ethanol og 5 ml eddikesyre, og 40 mg 10% palladium-trækul sættes dertil. Blandingen omrystes ved stuetemperatur i hydrogengasatmosfære i 6 timer under atmosfærisk tryk. Efter fuldført omsætning frafil-treres uopløselige materialer. Filtratet inddampes under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet, og remanensen omkrystalliseres fra 35 en blanding af dimethylformamid og ethanol. 269 mg (±)-threo-2-hy-droxy-3-(2-amino-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre opnås.
DK 167185 B1 34
De fysisk-kemiske egenskaber af dette produkt er identiske med egenskaberne af produktet opnået ifølge præparation 2-(2). Præparation 6 (1) 8,04 g (±)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-chlorphenyl-05 thio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre opløses i 110 ml methanol, og 3,85 g L-lysin, hydrochlorid sættes dertil. 21 ml 1N kaliumhydro-xid-methanol sættes til blandingen under isafkøling, og blandingen henstilles ved stuetemperatur. Krystallinsk bundfald opsamles ved filtrering (der refereres herefter til moderluden som "moderlud 10 (i)")· Krystallerne (10,56 g) omkrystalliseres tre gange fra en blanding af dimethylformamid og vand (1:1) (der refereres herefter til moderluderne som "moderlud (II)"). 4,29 g (+)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphe-nyl)propionsyre, L-lysinsait opnås.
15 Smp.244 - 246°C (dekomp.)
Det ovenfor opnåede produkt suspenderes i vand, og suspensionen gøres sur med fortyndet saltsyre og ekstraheres derefter med chloroform. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes under redeuceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen 20 omkrystalliseres fra isopropanol. 3,36 g (+)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre opnås.
smp. 93 - 97°C
[a]p° + 138,7° (C= 0,623, chloroform)
Analyse. Beregnet for C^gH^OgNSC^CgH^OH 25 C, 51,41; H, 4,99; N, 3,16; S, 7,22; Cl, 7,99
Fundet C, 51,25; H, 4,81; N, 3,30; S, 7,21; Cl, 7,87
De ovenfor opnåede moderlude (I) og (II) samles og koncentreres under reduceret tryk. Krystallinsk bundfald opsamles ved 30 filtrering og omkrystalliseres fra en blanding af ethanol og vand (1 : 1). 3,61 g (-)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre, L-lysinsalt opnås.
smp. 229 - 231°C (dekomp.)
Det således opneåde salt (3,61 g) omdannes til dets fri syre 35 under anvendelse af fortyndet saltsyre og om krystalliseres derefter fra isopropanol. 2,80 g (-)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-chlorphe-nylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre opnås.
DK 167185 B1 35
smp. 92 - 97°C
[oi]p° - 120,2° (C= 0,323, chloroform)
Analyse. Beregnet for C^gH^OgNSC^CgHyOH
C, 51,41; H, 4,99; N, 3,16; S, 7,22; Cl, 7,99 05 Fundet C, 51,12; H, 4,64; N, 3,68; S, 7,63; Cl, 8,32 (2-a) 362 mg (+)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-chlorphe- nylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre behandles på samme mide som beskrevet i præparation 5-(3), og det rå produkt om krystal I ise-10 res fra methanol. 301 mg (+)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-chlor-phenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre opnås.
De fysisk-kemiske egenskaber af dette produkt er Identiske med egenskaberne af produktet opnået ifølge præparation 4-(1).
(2-b) 350 mg (-)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-chlorthiophenol)-15 -3-(4-methoxyphenyl)propionsyre behandles på samme måde som beskrevet i fremstilling 5-(3), og det rå produkt om krystalliseres fra methanol. 260 mg (-)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-chlorphenyl-thio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre opnås.
De fysisk-kemiske egenskaber hos dette produkt er identiske 20 med egenskaberne af produktet opnået ifølge præparation 4-(1). Præparation 7 1,87 g (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-di-hydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 10 ml pyridin, og 0,52 g acetylchlorid sættes dråbevis dertil. Blandingen omrøres ved 25 stuetemperatur i 1 time. Efter fuldendt omsætning sættes chloroform til blandingen, og denne blanding vaskes med 10% saltsyre, tørres og inddampes under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen omkrystalliseres fra chloroform, hvorved der opnås 1,4 g (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-30 benzothiazepin-4(5H)-on som farveløse nåle.
smp. 220 - 223°C Præparation 8 3 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-dihy-dro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 0,77 g acetylchlorid og 20 ml 35 pyridin behandles på samme måde som beskrevet i præparation 7.
Det rå produkt omkrystalliseres fra en blanding af ether og n-hexan.
DK 167185 Bl 36
1,6 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-8-chlor-2/3-dihydro-1,5-ben-2othIazepin-4(5H)-on opnås derved som farveløse nåle. smp. 120 - 122°C
ΟΓ) [oJq + 58,7° (C=1,0, methanol) 05 10 15 20 25 30 35
Claims (21)
- 2. Forbindelse ifølge krav 1 med den almene formel // y-ocH^ -C L 11 >«H (I-b) 20 <3 r2 'ΐ!20ϊ2<83 hvori hver af R2 og R3 er Cj_g al kyl, eller et salt deraf.
- 3. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at R1 er 25 hydrogen, methyl, formyl, acetyl, propionyl, butyryl eller valeryl, og hver af R2 og R3 er al kyl med 1 til 3 carbonatomer.
- 4. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at R1 er hydrogen, methyl, formyl, acetyl eller propionyl, og hver af R2 og R3 er methyl eller ethyl.
- 5. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at R1 er hydrogen.
- 6. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at R1 er en gruppe med formlen: R4C0-, hvori R4 er hydrogen eller Cj_g alkyl.
- 7. Forbindelse ifølge krav 6, KENDETEGNET ved, at R1 er acetyl 35 eller propionyl, R2 er methyl, og R3 er methyl eller ethyl.
- 8. Forbindelse ifølge krav 6, KENDETEGNET ved, at R1 er acetyl eller propionyl, og R2 og R3 er methyl.
- 9. Forbindelse ifølge krav 6, KENDETEGNET ved, at R1 er acetyl, R2 er methyl og R3 er methyl eller ethyl. DK 167185 B1
- 10. Forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-9, KENDETEGNET ved, at den er en cis-isomer.
- 11. Forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-9, KENDETEGNET ved, at den er en (+)-cis-isomer.
- 12. Forbindelse ifølge krav 9, KENDETEGNET ved, at den er (+)-cis- 2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(dimethyl ami no)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
- 13. Forbindelse ifølge krav 9, KENDETEGNET ved, at den er (+)-cis- 10 2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(N-methyl-N-ethylamino)ethyl]-8- chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
- 14. Forbindelse ifølge krav 8, KENDETEGNET ved, at den er (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-propionoxy-[2-(dimethyl amino)ethyl]-8-chlor-2,3- 15 dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
- 15. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den almene formel // /-00¾
- 20 C1V:VS-\ 5 IX—>0R (I-a) CH CH Nr , 25 hvori R5 er hydrogen eller en gruppe med formlen: R4C0-, hver af R2 og R3 er C^_g alkyl, og R4 er hydrogen eller C-^g alkyl, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, KENDETEGNET ved, at man kondenserer en forbindelse med den almene formel 30 cl'^Trs—\ s on Η Ό hvori R5 er som ovenfor defineret, eller et salt deraf, med en forbin-. 35 del se med den almene formel: R1 (III) x-ch,ch.nX , K 1 2 DK 167185 B1 hvori R2 og R3 er som ovenfor defineret, og X er halogen eller et salt deraf, og om nødvendigt yderligere omdanner produktet til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionsalt deraf.
- 16. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den 5 almene formel: ,—. /Q^3 I /R 10 0HoCH 3 2 * hvori hver af R2 og R3 er Cj_g al kyl, og R4 er hydrogen eller Cj_g al kyl eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, KENDETEGNET ved, at man kondenserer en forbindelse med den almene formel 15 A^—'/ °°Η3 U jT >oh -< 2 (I-b)
- 20 CH CH NC^R, 2 2 \r3 hvori R2 og R3 er som ovenfor defineret, eller et salt deraf med en forbindelse med formlen: 25 R4C00H (IV) hvori R4 er som ovenfor defineret eller et reaktivt derivat deraf, og om nødvendigt yderligere omdanner produktet til et farmaceutisk 30 acceptabelt syreadditionssalt deraf.
- 17. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelse med den almene formel
- 35 C1^YS >or6 (1-<U W-N-ζ 2 CH CH NCT , 2 2 \r3 hvori hver af R2 og R3 er Cj ^ alkyl, og R6 er al kyl eller et DK 167185 B1 farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, KENDETEGNET ved, at man omsætter en forbindelse med formlen eOCH 3 - I -O r2 ^ CH CH NC^ -* 10 hvori R2 og R3 er som ovenfor defineret eller et salt deraf med en forbindelse med formlen: R6-X' (V) 15 hvori X' er en reaktiv rest, og R6 er som ovenfor defineret, og om nødvendigt yderligere omdanner produktet til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
- 18. Farmaceutisk præparat, KENDETEGNET ved, at det indeholder en 20 terapeutisk effektiv mængde af en forbindelse ifølge krav 1 og med den almene formel: // y-0CH3
- 25. I Vor1 -< 2 CH2CH2S\r3 30 hvori R1 er hydrogen, Cj_g alkyl eller en gruppe med formlen R4C0-, hver af R2 og R3 er C15 alkyl, og R4 er hydrogen eller Cj 5 alkyl eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og en farmaceutisk acceptabel bærer derfor. 35
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8315364 | 1983-06-03 | ||
GB838315364A GB8315364D0 (en) | 1983-06-03 | 1983-06-03 | 8-chloro-1 5-benzothiazepine derivatives |
GB848400983A GB8400983D0 (en) | 1984-01-14 | 1984-01-14 | 8-chloro-1,5-benzothiazepine derivatives |
GB8400983 | 1984-01-14 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK272884D0 DK272884D0 (da) | 1984-06-01 |
DK272884A DK272884A (da) | 1984-12-04 |
DK167185B1 true DK167185B1 (da) | 1993-09-13 |
Family
ID=26286299
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK272884A DK167185B1 (da) | 1983-06-03 | 1984-06-01 | 5-alkyl-8-chlor-1,5-benzothiazepinderivater, fremgangsmaader til fremstilling deraf samt et farmaceutisk praeparat indeholdende disse derivater |
DK104792A DK167186B1 (da) | 1983-06-03 | 1992-08-24 | 8-chlor-1,5-benzothiazepinderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK104792A DK167186B1 (da) | 1983-06-03 | 1992-08-24 | 8-chlor-1,5-benzothiazepinderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4567175A (da) |
EP (1) | EP0127882B1 (da) |
KR (1) | KR900005697B1 (da) |
AT (1) | ATE22889T1 (da) |
AU (1) | AU563093B2 (da) |
BG (2) | BG41130A3 (da) |
CA (2) | CA1237719A (da) |
DD (1) | DD218619A5 (da) |
DE (1) | DE3460972D1 (da) |
DK (2) | DK167185B1 (da) |
ES (2) | ES533009A0 (da) |
HK (1) | HK81888A (da) |
HU (2) | HU191933B (da) |
MY (1) | MY101748A (da) |
NO (2) | NO162518C (da) |
PH (1) | PH21627A (da) |
PT (1) | PT78682B (da) |
SU (2) | SU1299508A3 (da) |
Families Citing this family (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4585768A (en) * | 1984-04-10 | 1986-04-29 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | 1,5-benzothiazepine derivatives and processes for preparing the same |
GB2167063A (en) * | 1984-11-17 | 1986-05-21 | Tanabe Seiyaku Co | 6 or 9-chloro-1, 5-benzothiazepine derivatives |
US4584131A (en) * | 1985-06-20 | 1986-04-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzothiazepine derivatives |
USRE33072E (en) * | 1985-06-20 | 1989-09-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzothiazepine derivatives |
JPS62161776A (ja) * | 1986-01-07 | 1987-07-17 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 1,5−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
US4652561A (en) * | 1986-02-26 | 1987-03-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Naphtho[1,2-b]-1,4-thiazepinones |
IL81954A0 (en) * | 1986-03-24 | 1987-10-20 | Hoffmann La Roche | Naphthothiazocinones,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
US4778791A (en) * | 1986-05-16 | 1988-10-18 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for improving constitution of lipids in blood |
US4786634A (en) * | 1986-05-23 | 1988-11-22 | Tanabe Seikyaku Co., Ltd. | Method for treating arteriosclerosis |
EP0256888B1 (en) * | 1986-08-20 | 1991-07-03 | McNeilab, Inc. | Benzothiazepine vasodilators having aralkyl substitution |
IL85257A (en) * | 1987-02-10 | 1993-02-21 | Tanabe Seiyaku Co | Pharmaceutical compositions containing 2-(4-methoxyphenyl) 3-acetoxy-5-- (2-(dimethylamino) ethyl) -8-chloro-2,3- dihydro-1,5-benzothiazepin -4 (5h)-one having renal function-improving effect and diuretic effect |
JPS6450872A (en) * | 1987-08-21 | 1989-02-27 | Tanabe Seiyaku Co | Production of 1,5-benzothiazepine derivative |
JPS6445376A (en) * | 1987-08-12 | 1989-02-17 | Tanabe Seiyaku Co | Production of 1,5-benzothiazepine derivative |
AT389446B (de) * | 1987-10-08 | 1989-12-11 | Tanabe Seiyaku Co | Verwendung eines 8-chlorobenzothiazepins zur herstellung eines arzneimittels |
US4808580A (en) * | 1987-12-17 | 1989-02-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Naphtho[1,2-b][1,4]thiazepin-4(5H)-ones and use thereof in treatment of ischemia and blood pressure lowering |
US4908469A (en) * | 1988-05-18 | 1990-03-13 | Marion Laboratories, Inc. | 2-Hydroxy-propanoic acid acyclic alkyl esters for benzothiazepines |
US4963545A (en) * | 1988-05-24 | 1990-10-16 | Marion Laboratories, Inc. | Benzothiazepine anti-seizure method |
US4879289A (en) * | 1988-05-24 | 1989-11-07 | Marion Laboratories, Inc. | Method of ameliorating epileptic seizures |
US4902684A (en) * | 1988-06-20 | 1990-02-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzazepine and benzothiazepine derivatives |
US5002942A (en) * | 1988-07-25 | 1991-03-26 | Sankyo Company, Limited | 1,5-benzothiazepine derivatives, their preparation and their use in the treatment of cardiovascular disorders |
IT1226301B (it) * | 1988-07-26 | 1990-12-27 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di intermedi per la sintesi del diltiazem. |
FR2637285B1 (fr) * | 1988-10-03 | 1991-04-12 | Synthelabo | Procede de preparation de derives de l'acide propionique et produits obtenus |
US4952692A (en) * | 1989-04-04 | 1990-08-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzazepine derivatives |
US4946840A (en) * | 1989-04-06 | 1990-08-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzazepine and benzothiazepine derivatives |
IT1230057B (it) * | 1989-04-13 | 1991-09-27 | Zambon Spa | Processo di risoluzione di intermedi utili per la preparazione di 1,5-benzotiazepine |
ATE116643T1 (de) * | 1989-04-28 | 1995-01-15 | Tanabe Seiyaku Co | Verfahren zur herstellung von 1,5- benzothiazepinderivaten. |
US5128469A (en) * | 1989-04-28 | 1992-07-07 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives |
ZA906810B (en) * | 1989-08-31 | 1991-10-30 | Marion Merrell Dow Inc | Heterogeneous synthesis of azepinones from esters |
US5250680A (en) * | 1989-08-31 | 1993-10-05 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Heterogeneous synthesis of azepinones from esters |
JPH088879B2 (ja) * | 1989-09-13 | 1996-01-31 | 田辺製薬株式会社 | 光学活性3―フェニルグリシッド酸エステル類化合物の製法 |
CA2030159A1 (en) * | 1989-11-22 | 1991-05-23 | Nahed K. Ahmed | Anti-cancer drug potentiators |
CA2030160A1 (en) * | 1989-11-22 | 1991-05-23 | Nahed K. Ahmed | Benzothiazepine metastasis treatment |
US5001236A (en) * | 1989-11-22 | 1991-03-19 | Marion Laboratories, Inc. | Benzothiazepines |
US5112969A (en) * | 1990-04-02 | 1992-05-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cyano esters and azepinones |
US5055575A (en) * | 1990-04-12 | 1991-10-08 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives |
IT1240651B (it) * | 1990-05-17 | 1993-12-17 | Zambon Spa | Processo per la risoluzione di derivati glicidici |
CA2049655C (en) * | 1990-09-17 | 1996-11-12 | Akio Odawara | Pharmaceutical composition for inhibiting platelet aggregation |
DK0585355T3 (da) * | 1991-05-20 | 1995-06-06 | Tanabe Seiyaku Co | Flerlagspræparat med reguleret frigivelse |
US5378698A (en) * | 1991-10-21 | 1995-01-03 | Shionogi & Co., Ltd. | Benzothiazepine derivatives |
CA2087743C (en) * | 1992-02-06 | 1999-04-27 | Akio Odawara | Pharmaceutical composition for inhibiting platelet aggregation |
KR950003279A (ko) * | 1993-07-29 | 1995-02-16 | 고사이 아끼오 | 플루오로알칸 카르복사미드 유도체의 제조방법 |
US5705638A (en) * | 1995-12-05 | 1998-01-06 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing optically active 3-hydroxy-1,5-benzothiazepine derivative and intermediate therefor |
DE778272T1 (de) * | 1995-12-05 | 1997-11-20 | Tanabe Seiyaku Co | Optisch aktive Benzothiazepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
SG50796A1 (en) * | 1996-02-23 | 1998-07-20 | Tanabe Seiyaku Co | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivative |
IT1302261B1 (it) | 1998-09-24 | 2000-09-05 | Zambon Spa | Processo per la risoluzione cinetica enzimatica di 3-fenilglicidatiper transesterificazione con amminoalcoli |
MXPA05001958A (es) | 2002-08-19 | 2005-04-28 | Pfizer Prod Inc | Terapia de combinacion para enfermedades hiperproliferativas. |
US20050037063A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-17 | Bolton Anthony E. | Combined therapies |
CN101090714A (zh) * | 2004-07-26 | 2007-12-19 | 康泽里克斯公司 | 通过吸入伊洛前列素和微粒制剂治疗肺动脉高血压症 |
MX2007005137A (es) * | 2004-11-23 | 2007-06-22 | Warner Lambert Co | Derivados del acido 7-(2h-pyrazol-3-il)-3, 5-dihidroxi-heptanoico como inhibidores de hmg co-a reductasa para el tratamiento de lipidemia. |
US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
ATE551059T1 (de) | 2005-10-26 | 2012-04-15 | Asahi Kasei Pharma Corp | Fasudil in kombination mit bosentan zur behandlung von pulmonaler arterieller hypertonie |
EP2351569B1 (en) | 2005-10-26 | 2012-08-22 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
US7919506B2 (en) | 2006-03-10 | 2011-04-05 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
CN101663262B (zh) | 2006-12-01 | 2014-03-26 | 百时美施贵宝公司 | 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物 |
WO2012037665A1 (en) | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Oral Delivery Technology Ltd. | Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions |
CN105143203A (zh) | 2013-04-17 | 2015-12-09 | 辉瑞大药厂 | 用于治疗心血管疾病的n-哌啶-3-基苯甲酰胺衍生物 |
WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
CN113574055B (zh) | 2019-01-18 | 2024-07-23 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | Pcsk9抑制剂及其使用方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3562257A (en) * | 1967-10-28 | 1971-02-09 | Tanabe Seiyaku Co | Benzothiazepine derivatives |
BR6915295D0 (pt) * | 1969-01-25 | 1973-04-12 | Tanabe Seiyaku Co | Indicador cronologico de evento em transmissao televisada |
-
1984
- 1984-05-16 US US06/610,856 patent/US4567175A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-05-29 CA CA000455370A patent/CA1237719A/en not_active Expired
- 1984-05-30 EP EP84106187A patent/EP0127882B1/en not_active Expired
- 1984-05-30 BG BG8569785A patent/BG41130A3/xx unknown
- 1984-05-30 AT AT84106187T patent/ATE22889T1/de active
- 1984-05-30 BG BG8465689A patent/BG40964A3/xx unknown
- 1984-05-30 DE DE8484106187T patent/DE3460972D1/de not_active Expired
- 1984-05-31 AU AU28873/84A patent/AU563093B2/en not_active Ceased
- 1984-05-31 ES ES533009A patent/ES533009A0/es active Granted
- 1984-05-31 PH PH30744A patent/PH21627A/en unknown
- 1984-06-01 HU HU842144A patent/HU191933B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-06-01 SU SU843749937A patent/SU1299508A3/ru active
- 1984-06-01 NO NO842203A patent/NO162518C/no unknown
- 1984-06-01 DK DK272884A patent/DK167185B1/da active
- 1984-06-01 DD DD84263713A patent/DD218619A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-01 HU HU863905A patent/HU193865B/hu unknown
- 1984-06-01 PT PT78682A patent/PT78682B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-06-02 KR KR1019840003088A patent/KR900005697B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-02-25 SU SU853856852A patent/SU1362401A3/ru active
- 1985-03-25 ES ES541557A patent/ES8602720A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-09-25 NO NO863823A patent/NO163566C/no unknown
- 1986-11-27 CA CA000524033A patent/CA1231097A/en not_active Expired
-
1987
- 1987-06-24 MY MYPI87000877A patent/MY101748A/en unknown
-
1988
- 1988-10-06 HK HK818/88A patent/HK81888A/xx not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-08-24 DK DK104792A patent/DK167186B1/da active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK167185B1 (da) | 5-alkyl-8-chlor-1,5-benzothiazepinderivater, fremgangsmaader til fremstilling deraf samt et farmaceutisk praeparat indeholdende disse derivater | |
EP0154838B1 (en) | Novel 1,5-benzothiazepine derivatives, processes for preparing the same and pharmaceutical compositions | |
US4585768A (en) | 1,5-benzothiazepine derivatives and processes for preparing the same | |
FI80881C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,5-bentsotiazepinderivat. | |
US4665068A (en) | Novel 9-chloro-1,5-benzothiazepine derivatives and their pharmaceutical use | |
JPH0228594B2 (ja) | 1*55benzochiazepinjudotai | |
JPS6313994B2 (da) | ||
KR900005680B1 (ko) | 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법 | |
DK172192B1 (da) | Nye benzothiazepinderivater, fremgangsmåder til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater | |
KR940003290B1 (ko) | 나프토티아제핀 유도체 및 이의 제조방법 | |
US4640930A (en) | Naphtho(1,8-bc)-1,5-thiazocinones | |
JPH0374661B2 (da) | ||
JPH0421667B2 (da) | ||
JP2954962B2 (ja) | 8位置換1,5―ベンゾチアゼピン誘導体 | |
JPS6313966B2 (da) | ||
JPH0421668B2 (da) |