DK167186B1 - 8-chlor-1,5-benzothiazepinderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf - Google Patents
8-chlor-1,5-benzothiazepinderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK167186B1 DK167186B1 DK104792A DK104792A DK167186B1 DK 167186 B1 DK167186 B1 DK 167186B1 DK 104792 A DK104792 A DK 104792A DK 104792 A DK104792 A DK 104792A DK 167186 B1 DK167186 B1 DK 167186B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- methoxyphenyl
- chloro
- hydroxy
- cis
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09J—ADHESIVES; NON-MECHANICAL ASPECTS OF ADHESIVE PROCESSES IN GENERAL; ADHESIVE PROCESSES NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE; USE OF MATERIALS AS ADHESIVES
- C09J123/00—Adhesives based on homopolymers or copolymers of unsaturated aliphatic hydrocarbons having only one carbon-to-carbon double bond; Adhesives based on derivatives of such polymers
- C09J123/02—Adhesives based on homopolymers or copolymers of unsaturated aliphatic hydrocarbons having only one carbon-to-carbon double bond; Adhesives based on derivatives of such polymers not modified by chemical after-treatment
- C09J123/04—Homopolymers or copolymers of ethene
- C09J123/08—Copolymers of ethene
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
i DK 167186 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 8-chlor-l,5-ben-zothiazepinderivater og fremgangsmåder til fremstilling deraf. Mere præcist angår opfindelsen forbindelser med den almene formel: 5 ,— // y-am C1'XjC >or5 (II) 10 hvori R5 er hydrogen eller en gruppe med formlen: R4C0-, og R4 er hydrogen eller Cj 5 al kyl eller et salt deraf.
USA patentskrift nr. 3.562.257 omhandler forskellige benzo-15 thiazepinderivater incl. 7-chlor-l,5-benzothiazepinderivater såsom 2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy (eller acetoxy)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-7-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on. Nævnte USA patentskrift omtaler også, at disse benzothiazepinderivater viser antidepressiv, beroligende og/eller koronar vasodilatorisk aktivitet.
20 Som et resultat af forskellige undersøgelser har det nu vist sig, at forbindelserne (II) ifølge den foreliggende opfindelse eller et salt deraf er nyttige som mellemprodukter ved fremstilling af 5-alkyl-8-chlor-1,5-benzothiazepinderivater med kraftig hypotensiv og/eller cerebral eller koronar vasodilaterende aktivitet.
25 Repræsentative eksempler på forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse omfatter sådanne med den almene formel (II), hvori R1 er hydrogen eller en gruppe med formel: R4C0- (hvori R4 er hydrogen eller lavere al kyl med 1 til 5 carbonatomer såsom methyl, ethyl, propyl, butyl eller pentyl). Blandt forbindelserne ifølge opfindelsen er en 30 foretrukket undergruppe sådanne med den almene formel -(II), hvori R1 er hydrogen, formyl, acetyl, propionyl, butyryl eller valeryl. En mere foretrukket undergruppe er sådanne med den almene formel (II), hvori R1 er hydrogen, formyl, acetyl eller propionyl. Andre foretrukne undergrupper er sådanne med den almene formel (II), hvori R1 er 35 hydrogen, eller hvori R1 er en gruppe med formlen: R4C0- (hvori R4 er hydrogen eller Chalky!). Endnu andre foretrukne undergrupper er sådanne med den almene formel (II), hvori R1 er acetyl eller propionyl.
På den anden side omfatter passende eksempler på salte af 2 DK 167186 B1 forbindelsen (II) fx alkalimetalsalte (fx natrium- eller kaliumsalte), og jordal kalimetal sal te (fx calcium- eller bariumsalte). Sådanne salte kan let opnås ved at behandle forbindelsen (II) med fx al kalimetal -hydroxid eller jordal kalimetal hydroxid i et opløsningsmiddel.
5 Da forbindelser (II) ifølge den foreliggende opfindelse kan optræde i form af to stereoisomere (dv.s. cis- og trans- isomere) eller fire optiske isomere (dvs. (+)-cis-, (-)cis-, (+)-trans- (-)-trans-isomerene) på grund af de heri involverede to asymmetriske carbonatomer falder alle disse optiske isomere eller en blanding heraf inden for opfindelsens 10 rammer.
Udgangsforbindelsen (II) ifølge opfindelsen, hvori R1 er hydrogen, er hidtil ukendt og kan fremstilles i overensstemmelse med de fremgangsmåder, som er vist i følgende reaktionsskema: (Fremgangsmåde A) 15
Cl-^T^SH r—\ yO\ η _ II + CH .0-(/ 7-CH—CH-COOR -> 2 (VII) 20 (VI) H N0 25 (H-a) (Fremgangsmåde B) 30 . I + CH 0-(7 7~CH—CH-COOR7 -^ , (VII) 35 (VI) 3 DK 167186 B1
yH-ocH
. ΧΓΚ -y— XTr (VIII) / (IX) /a-°cH3 - —
H O
(Il-a) 15 (Fremgangsmåde C) /-\ /0\ η il + CH O-v \>-CH—CH-COOR -“> 3 '—' 20 ^ 2 (X) <VII> ^-och3 C1 s__yØ-0CH3 «ν=γ—<oy _, ΥΥ Γ* -,
25 ^Άθ, COOR7 ^^NO COOH
2 ^ (XI) <XII) 30 T^VOCH, /<^0CH3 — X£r 35 ti ti 2 COOH H % (IX) (II_a) 4 DK 167186 B1 hvori R7 er 1avere al kyl.
I overensstemmelse med fremgangsmåde A, kan forbindelse (Il-a) fremstilles ved, at man omsætter 2-amino-5-chlor-thiophenol (VI) med 3-(p-methoxyphenyl)glycidat (VII).
5 På den anden side kan forbindelse (Il-a) fremstilles i overens stemmelse med fremgangsmåde B ved, at man (i) omsætter 2-amino-5-chlorthiophenol (VI) med 3-(p-methoxyphenyl)glycidat (VII) til dannelse af propionatforbindelse (VIII), (ii) eventuelt hydrolyserer forbindelse (VIII) til dannelse af propionsyreforbindel sen (IX) og (iii) underkaster 10 forbindelse (VIII) eller (IX) intramolekylær cyklisering.
Desuden kan forbindelse (Il-a) fremstilles i overenstemmelse med fremgangsmåde (C) ved, at man (i) omsætter 2-nitro-5-chlor-Othiophenol (X) med 3-(p-methoxyphenyl)glycidat (VII) til dannelse af propionatforbindelse (XI), (ii) hydrolyserer forbindelse (XI) til 15 dannelse af forbindelse (XII), (iii) reducerer forbindelse (XII) til dannelse af forbindelse (IX) og (iv) underkaster forbindelse (IX) intramolekylær cyklisering.
Reaktionen ifølge fremgangsmåde A, dvs. omsætningen af forbindelse (VI) med forbindelse (VII), kan udføres ved at opvarme en blanding af 20 forbindelse (VI) og forbindelse (VII) til en temperatur på 150° til 160eC. Reaktionen kan udføres enten i et opløsningsmiddel (fx xylen, diphenyl ether, p-cymol) eller uden opløsningsmiddel. Når forbindelse (Il-a) dannes i form af en blanding af to stereoisomere (dvs. cis- og trans-isomere) kan de adskilles fra hinanden ved hjælp af forskellen 25 mellem deres opløselighed i et opløsningsmiddel såsom lavere alkanol (fx ethanol) eller søjlekromatografi.
Det første trin af fremgangsmåde B, dvs. omsætningen af forbindelse (VI) med forbindelse (VII) kan udføres ved, at man opvarmer en blanding af forbindelserne (VI) og (VII) i et opløsningsmidlet til en temperatur 30 mellem 40“ og 110°C, især mellem 60° og 100eC. Toluen,-benzen, aceto-nitril og dioxan er egnede som opløsningsmidlet. Når udgangsforbindelsen (VII) er lavere alkyl-trans-3-(4-methoxyphenyl)glycidat, opnås threo-isomeren af forbindelse (VIII).
Den eventuelt efterfølgende hydrolyse af forbindelse (VIII) kan 35 udføres ved, at man behandler nævnte forbindelse med et basisk middel i et opløsningsmiddel. Basiske midler omfatter fx kaliumhydroxid, natriumhydroxid, kaliumkarbonat og natriumkarbonat. Alkanol (fx methanol, ethanol) og en blanding af vand og nævnte alkanol er egnede som opløsningsmidlet. Det foretrækkes at udføre reaktionen ved en temperatur 5 DK 167186 B1 mellem 0° og 100°C, især mellem 25° og 100°C.
Om nødvendigt kan den således opnåede forbindelse (IX) opspaltes til optisk aktive enantiomere under anvendelse af et optisk aktivt opspaltningsmiddel,· såsom en optisk aktiv isomer af p-hydroxyphenyl-5 glycinester eller cinchonidin. For eksempel kan optisk opspaltning af (+)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsyre udføres ved de trin, at man omsætter nævnte forbindelse med en optisk aktiv p-hydroxyphenylglycinmethylester til dannelse af de diastereoisomere salte deraf og skiller de diastereoisomere salte fra 10 hinanden ved selektiv krystallisation. Ved nævnte selektive krystallisation opnås det mindre opløselige diastereoisomere salt som krystaller fra opløsningen, og det mere opløselige forbliver opløst i opløsningen.
Til nærmere belysning af dette danner (+)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre det mindre opløselige 15 diastereoisomere salt, hvis L-p-hydroxyphenylglycinmethylester anvendes som opspaltningsmiddel, mens (-)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-chlor-phenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre danner det mindre opløselige diastereoisomere salt, hvis D-p-hydroxyphenylglycinmethyl-ester anvendes som opspaltningsmiddel. Selektiv krystallisation 20 udføres ved at omkrystallisere de diastereoisomere salte fra et opløsningsmiddel, såsom lavere alkanol (fx methanol, ethanol).
Efter den optiske opspaltning kan den optisk aktive forbindelse (IX) på fri form regenereres ved at behandle det således opnåede diastereoisomere salt med en syre (fx saltsyre).
25 Den intramolekylære cyklisering af den således opnåede race-miske eller optisk aktive forbindelse (VIII) eller (IX) kan udføres ved, at man opvarmer den enten i et opløsningsmiddel eller uden et opløsningsmiddel. Xylen, toluen, diphenylether, p-cymol og eddikesyre er egnede som opløsningsmidlet. Det foretrækkes at udføre 30 reaktionen ved en temperatur mellem 110° og 160eC, især under tilbagesvaling. Alternativt kan den intramolekylære cyklisering af forbindelse (VIII) udføres ved 0* til 50*C i nærværelse af methyl-sulfinylcarbanioner (CHgSOCl·^’) (fremstillet ud fra dimethyl sul foxid og natriumhydrid) i dimethyl sul foxid. Desuden kan den intramole-35 kylære cyklisering også udføres i et opløsningsmiddel i nærværelse af et kondenseringsmiddel. Dicyklohexylcarbodiimid anvendes alene som kondenseringsmiddel eller kombineret med 1-hydroxybenzotriazol, 4-dimethylaminopyridin, N-hydroxyphthalimid, N-hydroxysuccinimid, trichlorphenol, p-nitrophenol eller 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro- 6 DK 167186 B1 1,2,3-benzotriazin. Carbonyldiimidazol, ethoxyacetylen og l-methyl-2-halogenpyridinhalogenid (fx 1-methyl-2-chlorpyrimidiniodid, 1-methyl-2-brompyridiniodid) anvendes også som kondenseringsmiddel. Kondenseringsmidlerne l-methyl-2-halogenpyridinhalogenid kan 5 anvendes kombineret med en base såsom tri ethylamin eller tri butylamin. Chloroform, dimethyl formamid, carbontetrachlorid, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, ethyl acetat, tetrahydrofuran og dioxan er egnede som opløsningsmidlet. Det foretrækkes at udføre reaktionen ved en temperatur mellem -10° og 70°C.
10 Det første trin i fremgangsmåde C, dvs. omsætningen af forbindelse (X) med forbindelse (VII) kan udføres i opløsningsmiddel eller uden opløsningsmiddel. Katalysatorer omfatter fx Lewissyrer såsom zinkacetat, zinkiodid, zinkchlorid, stannochlorid, stannoocty-lat, stannichlorid, stannioctylat, stannostearat, bortri fluorid, svovl-15 syre og perch!orsyre. Andre Lewissyrer, som er beskrevet i Europa-patentskrift nr. 0 059 335 kan også anvendes som katalysatorer.
Toluen, benzen, xylen, dioxan, tetrahydrofuran, acetonitril, carbontetrachlorid, chloroform og ether er egnede som opløsningsmidlet.
Det foretrækkes at udføre reaktionen ved en temperatur mellem 20" 20 og 100eC, især mellem 25° og 60°C. Når udgangsforbindelsen er lavere al kyl trans-3-(4-methoxyphenyl)glycidat, opnås threo-isomeren af forbindelse (XI).
Hydrolysen af forbindelse (XI) kan udføres ved, at man behandler nævnte forbindelse med et basisk middel i et opløsningsmiddel. Det 25 basiske middel omfatter f. eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumkarbonat og kaliumkarbonat. En blanding af vand og lavere alkanol (fx methanol, ethanol, propanol), dimethyl sulfoxid eller dimethyl formamid er egnede som opløsningsmidlet. Det foretrækkes at udføre reaktionen ved en temperatur mellem 0° og 40*C.
30 Om nødvendigt kan den således opnåede forbindelse (XII) op- spaltes til optisk aktive enantiomere under anvendelse af et optisk aktivt opspaltningsmiddel, såsom optisk aktiv isomer af lysin. For eksempel kan optisk opspaltning af (±)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsyre udføres ved, at 35 man omsætter nævnte forbindelse med en optisk aktiv lysin til dannelse af de diastereoisomere salte deraf og skille de diastereo-isomere salte fra hinanden ved selektiv krystallisation. Hvis L-lysin anvendes som opspaltningsmiddel, danner (+)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro- 5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre det mindre opløselige 7 DK 167186 B1 diastereoisomere salt, og hvis D-lysin anvendes som opspaltningsmiddel, danner (-)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxy-phenyl)propionsyre det mindre opløselige diastereoisomere salt. Selektiv krystallisation udføres ved, at man omkrystalliserer de diastereoisomere 5 salte fra et opløsningsmiddel såsom dimethyl formamid eller lavere alkanol (fx methanol). Efter den optiske opspaltning kan den optiske aktive forbindelse (XII) i fri form regenereres ved at behandle det således opnåede diastereoisomere salt med en syre (fx saltsyre, svovlsyre).
10 Reduktionen af den således opnåede racemi ske eller optisk aktive forbindelse (XII) kan udføres ved, at man underkaster den katalytisk hydrogenering eller ved, at man behandler den med et metal eller et metalsalt og en syre. Den katalytiske hydrogenering af forbindelse (XII) udføres i nærværelse af en katalysator i hydro-15 gengasatmosfære i et opløsningsmiddel. Katalysatorerne omfatter fx palladium-trækul, palladium sort, Raney nikkel og Raney kobolt. En lavere alkanol (fx methanol, ethanol, propanol) eddikesyre, tetrahydrofuran, dioxan og en blanding deraf er egnet som opløsningsmidlet. Det foretrækkes at udføre reaktionen ved en 20 temperatur mellem 20° og 50°C under 1 til 20 atmosfære tryk. På den anden side kan behandlingen af forbindelse (XII) med et metal eller et metalsalt og syre udføres i et opløsningsmiddel. Metallet eller metalsaltet omfatter fx tin, zink, jern, stannochlorid og ferrosulfat. Syren omfatter fx saltsyre, hydrogenbromidsyre, eddike-25 syre og propionsyre. Vand, methanol, ethanol, eddikesyre, ether, tetrahydrofuran og en blanding deraf er egnede som opløsningsmidlet. Det foretrækkes at udføre reaktionen ved en temperatur mellem 20° og 80eC.
Den intramolekylære cykl i sering af den således opnåede forbindelse (IX) kan udføres på samme måde som beskrevet for fremgangsmåde B.
30 Udgangsforbindelserne med formel (II), hvori R1 er en gruppe med formlen: R4C0- (hvori R4 er som ovenfor defineret) er også hidtil ukendte, og de kan fremstilles ved, at man kondenserer en forbindelse med formlen (Il-a) eller et salt deraf med en forbindelse med formlen: 35 R4C00H (IV) hvori R4 er som ovenfor defineret, eller et reaktivt derivat deraf.
Kondensationen af forbindelse (II-a) eller et salt deraf med et 8 DK 167186 B1 reaktivt derivat af forbindelse (IV) kan udføres i et opløsningsmiddel med eller uden en syreacceptor. Eksempler på salte af forbindelse (Il-a) omfatter syreadditionsalte deraf, såsom hydrogenchlorid, hydrogenbromid etc. De reaktive derivater af forbindelse (IV) omfatter fx blandet syre-5 anhydrid (fx syreanhydrid af myre- og eddikesyre), lavere alkansyrean-hydrid (fx eddike-, propionsyre-anhydrid) og lavere alkanoylhalogenid (fx acetyl-, propionyl-, butyryl- og valerylchlorid). Syreacceptorer omfatter fx pyridin, tri ethylamin, N-methylpiperidin, N-methylmorpholin, N-methylpyrrolidin og N-ethyl-N,N-diisopropylamin. Eddikesyre, chloro-10 form, dichlormethan, dimethyl formamid og tetrahydrofuran er egnede som opløsningsmidlet. Når der som reaktivt derivat af forbindelse (IV) anvendes et overskud af eddikesyreanhydrid, er det ikke altid nødvendigt at anvende et opløsningsmiddel, da eddikesyreanhydridet virker som opløsningsmiddel. Det foretrækkes at udføre reaktionen ved en temperatur 15 mellem -10° og 140°C, dvs. såfremt et lavere alkansyreanhydrid anvendes som reaktivt derivat af forbindelse (IV), foretrækkes det at udføre reaktionen ved en temperatur mellem 20° og 140°C, eller hvis et blandet syreanhydrid eller et lavere alkansyrehalogenid anvendes som det reaktive derivat, ved en temperatur mellem -10° og 100°C.
20 Når, på den anden side, forbindelse (IV) anvendes i form af en fri syre, kan kondensation deraf med forbindelse (Il-a) eller et salt deraf udføres i et opløsningsmiddel i nærværelse af et kondenseringsmiddel. Kondenseringsmidler omfatter fx dicyklohexylcarbodiimid, N,N'-carbonyldiimidazol, l-methyl-2-halogenpyridiniodid (fx 1-methyl-2-brom-25 pyridiniodid), methoxyacetylen og (CgH5)3P-CCl4. Methylenchlorid, 1,2-dichlorethan, chloroform, benzen, toluen, tetrahydrofuran og dioxan er egnede som opløsningsmidlet. Det foretrækkes at udføre reaktionen ved en temperatur mellem 0° og 0eC, især mellem 0° og 25eC.
Udgangsforbindelsen (VIII) og (XI) ifølge opfindelsen involverer 30 fire optiske isomerer på grund af de to asymmetriske carbonatomer ved 2-og 3-sti11 i ngen af propionsyreforbindel sen med formel (VIII) og (XI). Da ovennævnte reaktioner ifølge opfindelsen kan udføres uden racemi sering, kan forbindelsen (II) ifølge opfindelsen i en optisk aktiv form let opnås fra den tilsvarende optisk aktive isomer af forbindelsen (VIII) og 35 (XI).
Forbindelsen (II) ifølge opfindelsen er nyttig som mellemprodukt ved fremstilling af 5-alkyl-8-chlor-l,5-benzothiazepinderivater med formlen 9 DK 167186 B1
y-ocH
“TT Vor1 (I) 5 i Vr2 C8 CH NCf .
2 2 ^R3 hvori R1 er hydrogen, Cj_5 al kyl eller en gruppe med formlen: R4C0-, 10 og R4 er som ovenfor defineret, hver af R2 og R3 er Cj_5 alkyl.
Forbindelsen (I), hvori R1 er hydrogen eller en gruppe med formlen R4C0-, (hvori R4 har ovennævnte betydning) kan fremstilles ud fra forbindelsen (II) ifølge opfindelsen, fx ved at kondensere forbindelsen (II) eller et salt deraf med en aminoal kyl forbindel se med 15 formlen R2
/R
X-CHCHNQ 3 (III)
20 R
hvori X er halogen, og R2 og R3 er som ovenfor defineret, eller et salt deraf (fx hydrochloridet eller hydrobromidet) i nærvær eller fravær af 25 alkali, såsom al kalimetal hydroxid (fx kalium- eller natriumhydroxid), alkalimetalcarbonat (fx kalium - eller natriumcarbonat) og alkalimetalhydrid (fx natriumhydrid ) i et opløsningsmiddel (fx acetone, ethylacetat, dimethyl sul foxid, dimethyl formamid, acetonitril, dioxan eller tetrahydrofuran) og om ønsket, når R1 er hydrogen, kondensere det 30 resulterende produkt med forbindelsen med formel (IV) eller et reaktivt derivat deraf på samme måde som kondensationen af forbindelsen (Il-a) med forbindelsen (IV) eller et reaktivt derivat deraf.
På den anden side kan forbindelsen (I), hvori R1 er lavere al kyl, fremstilles ved at omsætte forbindelsen (I), hvori R1 er hydrogen, med 35 et di-lavere alkylsulfat (fx dimethyl sul fat), eller er et lavere al kyl hal ogenid (fx methyliodid, ethyliodid), i nærvær af en syreacceptor (fx natriumhydrid, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, kaliumcarbonat, natriumcarbonat) i et opløsningsmiddel (fx benzen, toluen, tetrahydrofuran, dioxan, dimethyl formamid, dimethyl sul foxid).
10 DK 167186 B1
Ovennævnte reaktioner kan udføres uden racemi sering.
Den således opnåede forbindelse (I) har en kraftig, hypotensiv aktivitet, en kraftig cerebral eller koronar vasodilatorisk aktivitet og en kraftig inhiberende virkning over for blodpladeaggregering. Forbin-5 del se (I) er derfor nyttig til behandling eller bedring eller profylakse af hypertension, cerebrale sygdomme, såsom cerebral vasospasme eller cerebral infarktion samt hjertesygdomme såsom angina pectoris, arrhytmi eller koronar eller kardi al infarktion i varmblodede dyr og mennesker.
Især da forbindelserne (I) viser kraftigere og længerevarende terapeu-10 tiske virkninger (dvs. hypotensiv aktivitet, cerebral og koronar vasodilatorisk aktivitet) og på samme tid er mindre toksiske end 7-chlor-deri-vaterne (fx (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(dimethyl ami no)-ethyl]-7-chloi—2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on) ifølge USA patentskrift nr. 3.562.257, er forbindelserne (I) langt mere nyttige som 15 hypotensive midler eller cerebrale eller koronare vasodilatorer end de ovennævnte 7-chlor-derivater.
Praktisk anvendelige og i dag foretrukne udførelsesformer af opfindelsen belyses nærmere i det følgende. Overalt i beskrivelsen og kravene henviser udtrykkene "lavere al kyl", "lavere alkanoyl" og "lavere alkan-20 syre" til henholdsvis forgrenet eller ligekædet alkyl med 1 til 5 car-bonatomer, forgrenet eller ligekædet alkanoyl med 2 til 6 carbonatomer og forgrenet eller ligekædet alkansyre med 2 til 6 carbonatomer.
Ligeledes betyder udtrykket "threo" overalt i beskrivelsen og kravene, at hydroxygruppen og 2-amino-5-chlor-phenylthio (eller 2-nitro-5-25 chlor-phenylthio)-gruppen, som er substitueret i 2- og 3-stillingerne i propionsyren har threo-type konfiguration (dvs. at de to nævnte grupper er placeret på hver sin side af den centrale binding i Fishers projektionsformel).
30 Forsøg 1
Hypotensiv aktivitet
En testforbindelse (dosis: 30 mg/kg) opløst eller suspenderet i vand administreredes oralt til spontant hypertensive rotter (SHR) (en gruppe: 3 rotter), som havde fastet natten over. Rotternes systoliske 35 blodtryk måltes ved hjælp af haleplethysmografi teknikken ("The Journal of Laboratory and Clinical Medicine" 78 (1971), s. 957). Testforbindelsernes hypertensive aktivitet vurderedes 1 time eller 4 timer efter doseringen og udtryktes som hvis blodtrykssænkningen var mindre end 10 mm Hg, "+" hvis blodtrykssænkningen var større end eller lig med 10 11 DK 167186 B1 mm Hg, men mindre end 20 mm Hg, "++" hvis bl odtrykssænkningen var større end eller lig med 20 mm Hg, men mindre end 40 mm Hg, "+++" hvis blodtrykssænkningen var større end eller lig med 40 mm Hg, men mindre end 60 mm Hg, eller "++++", hvis blodtrykssænkningen var større end eller lig 5 med 60 mm Hg.
Resultaterne vises i den følgende tabel I.
Tabel I
Hypotensiv aktivitet 10 Tidsforløb efter dosering
Testforbindelser 1 time 4 timer (Forbindelser med formel I) 15 (+)-ci s-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3- dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on, ++++ ++++ maleat 20 (+)-ci s-2-(4-methoxyphenyl-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3- dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on, ++ ++++ hydrochlorid 25 _ (±)-ci s-2-(4-methoxyphenyl-3-acetoxy- 5-[2-(N-methyl-N-ethylami no)ethyl]-8- chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin- +++ +++ 30 4(5H)-on, hydrochlorid (kendt forbindelse) (+)-ci s-2-(4-methoxyphenyl-3-acetoxy-5-35 [2-(dimethylamino)ethyl]-7-chlor-2,3- dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)- - ++ on, hydrochlorid 12 DK 167186 B1
Forsøg 2
Cerebral vasodilatorisk aktivitet
Hanhunde, som vejede 10 til 20 kg, anæstetiseredes med natrium-pentobarbital (30 mg/kg, intravenøs injektion). Blodstrømmen i de ver-5 tebrale arterier måltes kontinuert ved hjælp af en elektromagnetisk blodstrømmåler under kunstig respiration. En testforbindelse opløst i vandig 5% glucoseopløsning injiceredes i vertebral arterien. Testforbindelsernes cerebrale vasodilatoriske aktivitet vurderedes udtrykt som styrkeforholdet mellem forbindelsen og papaverin, som beregnedes fra 10 dosisresponskurverne deraf.
Resultaterne vises i den følgende tabel II
Tabel II
Cerebral vasodilatorisk 15 Testforbindelser aktivitet (styrkeforhold) (Forbindelser med formel I) (+)-ci s-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-20 [2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3- di hydro-1,5-benzothi azepi n-4(5H)-on, 25 hydrochlorid 25 (+)-ci s-2-(4-methoxyphenyl)-3-propi onyloxy- -5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-di hydro-1,5-benzothi azepi n-4(5H)-on, 23,7 oxalat 30 (kendt forbindelse) (±)-ci s-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy- 5-[2-(dimethyl ami no)ethyl]-7-chlor- 2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4 (5H)- 5 35 on,hydrochlorid (positiv kontrol) papaverin --1 13 DK 167186 B1
Forsøg 3
Hanhunde, som vejede 20 - 24 kg (en gruppe: 2 hunde) anæstetiseredes med natriumpentobarbital (35 mg/kg, intravenøs injektion). Blodstrømmen i de vertebrale arterier måltes ved hjælp af en elektromagne-5 tisk blodstrømsmåler under kunstig respiration. En testforbindelse (dvs.
(+)-ci s-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl ]-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on, hydrochlorid) opløst i fysiologisk saltvand injiceredes i femoralvenen i en dosis på 200 Mg/kg. Testforbindelsens cerebrale vasodilatoriske aktivitet beregnedes udtrykt 10 i forøgelse (åml/minut) af blodstrømmen i vertebralarterien, som beregnedes ved at trække "blodstrømmen målt umiddelbart før injektionen af testforbindelsen" fra "blodstrømmen målt i en tid efter injektionen af testforbindelsen".
Resultaterne vises i den efterfølgende tabel III.
15
Tabel III
Tidsforløb efter injek- Forøgelse i vertebral 20 ti on af testforbindelse arteriebi odstrøm (minut) (Aml/minut) 1 58 25 3 53 5 52 10 38 20 21 30 14 30 _^_
Forsøg 4
Koronar vasodilatorisk aktivitet
Langendorff's metode anvendtes for at teste virkningen på den koro-35 nare blodstrøm fra hjerter isoleret fra marsvin (ca. 280 g). De isolerede hjerter perfuseredes med Locke Ringer-opløsning indeholdende 2% de-fibrineret kaninblod, som var blevet mættet med en gasblanding (95% Og og 5 % C0g, 30’C). Perfusionstrykket holdtes på 40 cm -H-gO. En opløsning af en testforbindelse i en vandig 5% glucoseopløsning injiceredes i per- 14 DK 167186 B1 fusionsopløsningen i et volumen på 0,1 ml pr. hjerte. Perfusatudstømnin-gen måltes ved hjælp af en dråbetæller.
Testforbindelsernes koronare vasodilator!ske aktvitet udtryktes som "±", hvis forøgelsen i den koronare blodstrøm var mindre end 0,5 ml/mi-5 nut ved en dosis på 100 /tg/hjerte, "+" hvis forøgelsen var større end eller lig med 0,5 ml/minut ved en dosis på 100 øg/hjerte; "++" hvis forøgelsen var større end eller lig med 0,5 ml/minut ved en dosis på 30 pg/hjerte, og "+++" hvis forøgelsen var større end eller lig med 0,5 ml/minut ved en dosis mindre end eller lig med 10 /ig/hjerte.
10 Resultaterne vises i den efterfølgende tabel IV.
Tabel IV
Koronar vasodilatorisk
Testforbindelser aktivitet 15 _____ (Forbindelser med formel I) (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-20 dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on, ++++ hydrochlorid (±)-ci s-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-25 [2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3- dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on, +++ hydrochlorid 30 (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl )-3-acetoxy- 5-[2-(N-methyl-N-n-propylami no)ethyl]- 8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin- +++ 4(5H)-on, oxalat 35 (positiv kontrol)
Papaverin + 15 DK 167186 B1
Forsøg 5
Inhibitorisk aktivitet over for blodpladeaggregering
Blod opsaml edes fra abdominalaortaen i Sprague-Dawley rotter af hankøn, som var blevet anæstetiseret med ether. Ni rumfang rotte-5 blod blandedes med et rumfang af en vandig tri natriumcitratopløsning, og blandingen centrifugeredes til dannelse af en blodpladerig plasma ("PPR") som supernatantopløsning. Det nederste lag centrifugeredes yderligere og gav en blodpladefattig plasma ("PPP") som supernatantopløsning. Antallet af blodplader i PRP justeredes til 0,8 - 1 x 10 106/mm3 ved fortynding ved PPP. Efter omrøring i 2 minutter ved 37°C af en blanding af 200 μΐ fortyndet PRP og 25 μΐ testforbindel seopløsning (slutkoncentration: 100 /zg/ml) tilsattes 25 μΐ kollagenopløsning [Biochim.Biophys.Acta, 186, s.254(1969)]. Blodpladeaggregeringsgra-den vurderedes ved hjælp af Born's metode [Nature, 194, s. 927(1962)], 15 og den procentvise i nhi bering af bl odpiadeaggre beregnedes heraf. Testforbindelsens inhi bitori ske aktivitet over for pladeaggregering udtryktes som (-), hvis testforbindelsen viste mindre end 10% inhibering af blodpladeaggregeringen, (+) hvis testforbindelsen viste mindst 10% inhibering af blodpladeaggregering, men hvor den procentvise inhibering var 20 mindre end acetyl salicyl syres (100 jtfg/ml), eller (++) hvis testforbindelsen viste en inhibitorisk aktivitet over for blodpladeaggregering, der var mindst lige så stor som acetyl salicyl syres (100 øg/ml).
Resultaterne vises i den følgende tabel V.
DK 167186 B1 5 16
Tabel V
Inhibitorisk aktivitet
Testforbindel ser over for pladeaggregering (Forbindelser med formel I) (±)-ci s-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3- di hydro-1,5-benzothi azepi n-4(5H)-on, ++ 10 hydrochlorid (+)-ci s-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl amino)ethyl]-8-chlor-2,3-15 dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on, ++ oxalat (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-20 5-[2-diethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3- dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, ++ oxalat 25 (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy- 5-[2-(N-methyl-N-n-propylamino)ethyl ]- 8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H) ++ on, oxalat 30 (+)-ci s-2-(4-methoxyphenyl)-3-propi onyloxy- 5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3- dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, ++ oxalat 35 17 DK 167186 B1
Fremstilling af forbindelser med formel I Eksempel 1
En blanding af 6,8 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5 8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 3,02 g 2-(dimethyl-amino)ethylchlorid, hydrochlorid, 6,1 g kaliumkarbonat og 150 ml acetone tilbagesvales i 20 timer. Efter fuldført omsætning fjernes uopløselige materialer ved filtrering og vaskes med ethanol. Vaskevæskerne sættes til filtratet, og den samlede opløsning inddampes under 10 reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen opløses i ethyl acetat, og opløsningen vaskes med vand, tørres og inddampes derefter til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen omkrystalliseres fra en blanding af ethylacetat og n-hexan. 7,13 g (+)-cis-2-(4-me-thoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihy-15 dro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opnås derved som farveløse nåle. smp. 122 - 124°C (dekomp.) [a]2° + 144,6° (C= 0,85, methanol)
Oxalat: smp. 201 - 203°C (dekomp.) (omkrystalliseret fra en 20 blanding af chloroform, ethanol og ether) [α]2ρ + 78,4° (C=0,74, dimethyl formamid)
Eksempel 2
En blanding af 6,4 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-25 [2-(dimethyl ami no)ethyl]-8-chloi—2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin- 4(5H)-on, 65 ml eddikesyreanhydrid og 0,7 ml pyridin omrøres ved 110°C i 3 timer. Efter fuldført omsætning inddampes reaktionsblandingen til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen omdannes til hydrochlorid deraf og omkrystalliseres fra en blanding af acetone og 30 ethanol. 4,7 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(dimethyl -amino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on, hydrochlorid opnås derved.
smp. 127 - 131°C (dekomp.) 0]2p + 92,2° (C= 0,796, ethanol)
35 Analyse. Beregnet for C22H25°4N2SC1,^C1,1/2 HgO
C, 53,44; H, 5,50; N, 5,67; Cl, 14,34 Fundet: C, 53,11; H, 5,38; N, 5,60; Cl, 13,98
Maleat: Nåle (omkrystalliseret fra ethanol) 18 DK 167186 B1
snip. 158 - 160°C
[a]2p + 75,4“ (01,0, methanol)
Fumarat: Nåle (omkrystalliseret fra en blanding af ethanol og ether) 5 smp. 199 - 201°C (dekomp.)
Methansulfonat: Prismer (omkrystalliseret fra en blanding af ethanol og ether) smp. 147 - 149°c
Analyse. Beregnet for C23H29°7N2S2C1,H2° 10 C, 49,05; H, 5,55; N, 4,62; S, 11,38; Cl, 6,29
Fundet: C, 48,88; H, 5,42; N. 5,03; S, 11,38; Cl, 6,38
Eksempel 3
En blanding af 3,4 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-8-15 chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 1,5 g (dimethyl amino)-ethylchlorid, hydrochlorid, 3,23 g kaliumkarbonat og 80 ml acetone behandles på samme måde som beskrevet i eksempel 1. Det således opnåede produkt omdannes til hydrochlorid og omkrystalliseres fra en blanding af acetone og ethanol. 3,75 g (+)-cis-2-(4-methoxyphe-20 nyl)-3-acetoxy-5-[2-(dimethyl amino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, hydrochlorid opnås derved.
smp. 127 - 131°C (dekomp.) [a]2p + 92,4° (C= 0,81, ethanol) 25 Eksempel 4
En blanding af 0,8 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy--5-[2-(dimethylamino)ethyl-]-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 9 ml myresyre, 3 ml eddikesyreanhydrid og 1 ml pyridin omrøres ved stuetemperatur i 3 dage. Reaktionsblandingen inddam-30 pes under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen omdannes til oxalat deraf og omkrystalliseres fra en blanding af ethanol og ether. 0,725 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-formyloxy- 5-[2-(dimethyl ami no)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, oxalat opnås.
35 smp. 180 - 183°C (dekomp.) [a]2p + 117,8° (C= 1,0, dimethyl formamid)
Eksempel 5
En blanding af 1 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-4iydroxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin- 19 DK 167186 B1 4(5H)-on, 0,47 g propionylchlorid og 20 ml pyridin omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen inddampes under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen omdannes til oxalat deraf og omkrystalliseres fra acetone. 0,947 g (+)-cis- 5 2-(4-methoxyphenyl)-3-propionyloxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor- 2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on, oxalat opnås, snip. 130°C (dekomp.) [a]^j + 85,82° (C= 1, dimethyl formamid) 10 Eksempel 6
En blanding af 1,5 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl^-hydroxys'[2-(dimethyl amino) ethyl ]-8-chlor-2,3-di hydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 0,22 g natriumhydrid (62,2% oliedispersion) og 45 ml benzen tilbagesvales 1 time. Efter afkøling sættes 0,53 g dimethyl sul fat 15 til blandingen, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 68 timer. Blandingen omrøres yderligere ved 50°C i 3 timer. Reaktionsblandingen vaskes successivt med en vandig 10% natriumhydroxidopløsning og vand. Den vaskede opløsning tørres og inddampes under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen renses 20 ved silicagelkromatografi (opløsningsmiddel, chloroform : ethanol (9 : 1), omdannes til hydrochlorid deraf og omkrystalliseres derefter fra en blanding af fra ethanol og ether. 0,7 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl )-3-methoxy-5-[2-(dimethyl ami no)ethyl)-8-chlor-2,3-di hydro-1, 5-benzothiazepin-4(5H)-on, hydrochlorid opnås.
25 smp. 212 - 216°C
[aj^p + 89,16° (C=l,0, dimethylformid).
Eksempel 7-20 30 Efterfølgende forbindelser vist i tabel VI er opnået ud fra tilsvarende udgangsforbindelser på samme måde som beskrevet i eksempel 1-5.
35 20 DK 167186 B1
Tabel VI
• /^>-och3 S C1^VS—V0-*1 (I> —<r 2
CH CH nQ 3 2 2 \RJ
10 -
Ref.* Forbindelse (XI) - fysiske egenskaber
Nr. R1 R2 R3 OA** salt 15 smp. 121-123°C (dekomp.) (omkrystalliseret fra ethyl 20 fri acetat-n-hexane) [a] ^ - 142,7° (C = 1,04 methanol) 7 H CH3 CH3 -- 20 smp. 202-204°C (dekomp.) (omkrystal!i seret fra chloro- 20 form-ethanol-ether) [a] q oxalat - 78,4° (C = 0,88 dimethyl formamid) 25 - 8 H CH3 CH3 ± HC1 smp. 136-139eC (omkrystal!i- 0 seret fra ethanol) 9 H CH3 C2H5 + HC104 smp. 197-201eC (omkrystalli- 30 seret fra methanol) 1 2 H CH3 C2H5 ± HC1 smp. 132-135°C (dekomp.) * C2H50H (omkrystalliseret fra ethanol-ether) 35 - 2 H CH3 n-C3H^ ± HBr smp. 82-83°C (dekomp.) (om- krystalliseret fra ethanol-ether) 21 DK 167186 B1 12 H CgHjj CgHg + fumarat smp. 146-147,5eC (omkrystal liseret fra ethanol) 5 [α]2° +91,00 (c = i,o, methanol) 13 COCH3 CH3 CH3 - HC1 smp. 128-132°C (dekomp.) (om- ' ^20 krystalliseret fra acetone) 10 [a]2° -93,3° (C = 0,872, ethanol) 14 C0CH3 CH3 CH3 ± HC1 smp. 159-161°C (dekomp.) (om- krystalliseret fra chloroform- 15 ethanol-ether) 15 C0CH3 CH3 C^Hg + L-tertrat smp. 128-133°C (dekomp.) (om- krystalliseret fra ethanol) [a]2J5 +84,00 (C = 1,0, 20 methanol) 16 C0CH3 CH3 C2H5 + HC1 smp. 229-232°C (dekomp.) (om- ' ½H20 krystalliseret fra ethanol - ether) 25 -:- 17 C0CH3 CH n-CjHy + oxalat smp. 197-198°C (dekomp.) (om- krystalliseret fra chloroform-ether) 30 18 C0CH3 C2Hg C2Hg + oxalat smp. 183-184,5°C (dekomp) (om krystalliseret fra ethanol) [<*]2p +86,6“ (C = 1,0, methanol) 35 19 C0-n-C3H7 CH3 CH3 + oxalat smp. 140-142°C (omkrystalli seret fra ethanol) [α]2° +61,28° (C = 0,320, methanol) - 22 DK 167186 B1 20 C0C4Hg CH3 CH3 + oxalat smp. 167-169'C (omkrystalli - seret fra ethanol) [α]2° +56,4° (C = 0,328, 5 methanol) *: "Ref. Nr." betyder reference eksempel nr.
**: "OA" betyder optiske aktiviteter.
10 Præparation 1
En blanding af 20,3 g 2-amino-5-chlorthiophenol og 26,4 g methyl -(±)-trans-3-(4-methoxyphenyl)glycidat omrøres ved 160eC i 16 timer under argonatmosfære. Efter afkøling sættes ethanol til reaktionsblandingen, og de udfældede krystaller opsamles ved filtrering og vaskes med etha-15 nol. 11,3 g (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-dihydro-1, 5-benzothiazepin-4(5H)-on opnås derved. Smp. 230-232°C. Omkrystallisation af produktet fra dimethyl formamid giver krystaller (nåle), smp. 230-232eC.
Moderluden (ethanolopløsning) inddampes under reduceret tryk til 20 fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen opløses i ethylacetat, og opløsningen vaskes successivt med 10% eddikesyre, vand, en vandig mættet natriumbikarbonatopløsning og vand. Derefter tørres opløsningen og inddampes til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen renses ved silica-gelkromatografi (opløsningsmiddel: chloroform). 0,8 g (±)-cis-2-(4-me-25 thoxyphenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on (cis-isomer) henholdsvis 1,5 g (±)-trans-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on (trans-isomer) opnås. Cis-isomer:
Smp. 230-232°C.
30 Trans-isomer: Nåle (omkrystalli seret fra en blanding af ethylacetat og n-hexan) smp. 183-185eC.
Præparation 2 (1) En blanding af 63,1 g 2-amino-5-chlorthiophenol, 90,4 g 35 methyl-(+)-trans-3-(4-methoxyphenyl)glycidat og 600 ml toluen omrøres ved 65 - 70 °C i 40 timer. Efter afkøling opsamles de udfældede krystaller opsamles ved filtrering. 71,7 g methyl-(±)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionat -opnås derved.
Smp. 131-132°C. Omkrystallisation af produktet fra en blanding af 23 DK 167186 B1 ethylacetat og n-hexan giver krystaller (nåle) smp. 131-132°C.
(2) En blanding af 23,5 g methyl-(+)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionat, 150 ml af en vandig 5% natriumhydroxidopløsning og 150 ml methanol omrøres ved stuetemperatur i 5 2 timer. Reaktionsblandingen indstilles til pH 4 med fortyndet saltsyre, og de udfældede krystaller opsamles ved filtrering. Krystallerne vaskes med vand og omkrystalliseres fra en blanding af dimethyl formamid og ethanol. 17,5 g (±)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-chlorphenylthio)-3-(4-me-thoxyphenyl)propionsyre opnås derved som nåle. Smp. 189-191eC (dekomp).
10 (3) En blanding af 2 g (+)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-chlor-phe- nylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre og 150 ml xylen tilbagesvales i 25 timer, mens det resulterende vand fjernes ved hjælp af et dehydrati-seringsapparat. Efter afkøling opsamles de udfældede krystaller ved filtrering og omkrystalliseres fra dimethyl formamid. 1,6 g (±)-ci s-2-(4-15 methoxyphenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opnås derved. Smp. 230-232#C (dekomp).
Præparation 3 450 mg methyl-(±)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-chlorphenyl-thio)-3-20 (4-methoxyphenyl)propionat opløses i 1,5 ml dimethyl sul foxid, og opløsningen sættes til en methyl sulfinylcarbanionopløsning (fremstillet af 3 ml dimethyl sul foxid og 103 mg 60% natriumhydrid i oliedispersion) ved en temperatur under 15°C. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 40 minutter. Derefter hældes blandingen på 190 mg eddikesyre og is. Krystallinsk 25 bundfald opsamles ved filtrering, vaskes med vand, tørres og omkrystalliseres derefter fra dimethyl formamid. 300 mg (±)-cis-2-(4-metoxy-phenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opnås.
De fysisk-kemi ske egenskaber af dette produkt er identiske med egenskaberne af produktet opnået i præparation 2-(3).
30
Præparation 4 (1) 30,5 g L-p-hydroxyphenylglycinmethylester, hydrochlorid, opløses i 600 ml methanol, og en opløsning af 7,85 g kaliumhydroxid i 150 ml methanol sættes dertil. Uopløselige materialer fjernes ved 35 filtrering. En opløsning af 24,7 g (±)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre i 900 ml methanol sættes til filtratet, og blandingen inddampes ved en temperatur under 60°C under reduceret tryk til fjernelse af methanol. Remanensen opløses i 500 ml ethanol, og uopløselige materialer fjernes ved filtrering.
24 DK 167186 B1
Filtratet henstilles ved stuetemperatur natten over, og uopløselige materialer fjernes ved filtrering. Filtratet inddampes under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet, og remanensen omkrystalli seres fra ethanol (der refereres herefter til moderluden som "moderlud (I)".
5 De således opnåede krystaller omkrystalliseres yderligere fra ethanol.
14,3 g (±)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyp-henyl)propionsyre, L-p-hydroxyphenylglycinmethylestersalt opnås derved, smp. 169 - 172° (dekomp.) [a]2g + 316,7“ (C= 1,14, dimethyl formamid) 10 Det ovenfor opnåede produkt (14,3 g) gøres sur ved tilsætning af 10% saltsyre, og den vandige blanding inddampes under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Vand sættes til remanensen, og de udfældede krystaller opsamles ved filtrering, vaskes med vand og tørres derefter. 7,8 g (+)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-chlorphenyl-15 thio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre opnås derved, smp. 173 - 175° (dekomp.) [a]2§ + 325,0° (C= 0,73, lN.NaOH)
Den ovenfor opnåede moderlud (I) inddampes under reduceret tryk. Remanensen gøres sur ved tilsætning af 10% saltsyre, og vand sættes der-20 til. De udfældede krystaller opsamles ved filtrering. De således opnåede krystaller (15,5 g), 4,92 kaliumhydroxid og 19,1 g D-p-hydroxyphenylgly-cinmethylester, hydrochlorid behandles på samme måde som beskrevet ovenfor. 13,9 g (-)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-chlorphenylthio)-3-(4-me-thoxyphenyl)propionsyre, D-p-hydroxyphenylglycinmethylestersalt opnås 25 derved.
smp. 168 - 171° (dekomp.) [a]2g + 316,5° (C= 1,342, dimethyl formamid)
Det ovenfor opnåede produkt (13,9 g) omdannes til dets frie syre under anvendelse af 10% saltsyre på samme måde som beskrevet ovenfor.
30 7,3 g (-)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxy-phenyl)propionsyre opnås derved, smp. 172 - 174° (dekomp.) [a]2p - 323,4° (C= 0,93, N-NaOH) (2-a) En blanding af 10 g (+)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-35 5-chlorphenylthi o)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre og 600 ml xylen tilbagesvales i 20 timer. Efter afkøling opsamles de udfældede krystaller ved filtrering. 6,9 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H) opnås derved, smp. 236 - 239°C (dekomp.) 25 DK 167186 B1 ?n [a] p + 92,1° (C=l,02, di methylformamid) (2-b) En blanding af 9 g (-)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre og 500 ml xylen behandles på samme måde som i beskrevet i afsnit (2-a). 6,5 g (-)-cis-2-(4-5 methoxyphenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H) opnås derved.
smp. 235 - 237°C (dekomp.) ?o [a] q - 92,0° (C=l,06, dimethyl formamid) 10 Præparation 5 (1-a) 19,75 g 2-nitro-5-chlorthiophenol og 27,6 g methyl (+)-trans-3-(4-methoxyphenyl)glycidat suspenderes i 200 ml toluen, og 500 g zinkacetat,dihydrat sættes dertil. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 3 timer. Blandingen inddampes under reduceret tryk til 15 fjernelse af opløsningsmidlet. Isopropyl ether sættes til remanensen, og krystallinsk bundfald opsamles derfra. Krystallerne vaskes med vand og isopropyl ether og omkrystalliseres fra en blanding af benzen og isopropyl ether. 27,66 g methyl-(±)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionat opnås derved som nåle.
20 smp. 141 - 143°C
(1-b) 1,7 g 2-nitro-5-chlorthiophenol, 2,38 g methyl-(i)- trans-3-(4-methoxyphenyl)glycidat, 17 ml toluen og 0,05 ml vandfri stannichlorid behandles på samme måde som beskrevet i afsnit (1-a), hvorved 2,21 g methyl-(+)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-chlor-25 phenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionat opnås.
smp. 141 - 143°C
(1-c) 1,7 g 2-nitro-5-chlorthiophenol, 2,38 g methyl (±)- trans-3-(4-methoxyphenyl)glycidat, 17 ml toluen og 30 mg stan-nochlorid behandles på samme måde som beskrevet i afsnit (1-a), 30 hvorved 1,933 g methyl+(+)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-chlorphe-nylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionat opnås.
smp. 141 - 143°C
(1-d) 1,7 g 2-nitro-5-chlorthiophenol, 2,38 g methyl (+)- trans-3-(4-methoxyphenyl)glycidat, 20 ml toluen og 0,05 ml stanno-35 octylat behandles på samme måde som beskrevet i afsnit (1-a), hvorved 2,14 g methyl (±)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-chlorphe-nylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionat opnås.
smp. 141 - 143°C
(2) En blanding af 22,0 g methyl-(+)-threo-2-hydroxy-3- 26 DK 167186 B1 (2-nitro-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionat, 120 ml 10% natriumhydroxid og 400 ml methanol omrøres ved stuetemperatur i 5 timer. Reaktionsblandingen gøres sur med koncentreret saltsyre, og krystallinsk bundfald opsamles ved filtrering. Krystallerne vaskes 5 med vand, tørres og omkrystalliseres fra methanol. 17,49 g (±)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsyre opnås som plader.
smp. 179 - 182°C
(3) 350 mg (±)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-chlorphenyl- 10 thio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre opløses i en blanding af 5 ml ethanol og 5 ml eddikesyre, og 40 mg 10% palladium-trækul sættes dertil. Blandingen omrystes ved stuetemperatur i hydrogengasatmosfære i 6 timer under atmosfærisk tryk. Efter fuldført omsætning frafil-treres uopløselige materialer. Filtratet inddampes under reduceret tryk 15 til fjernelse af opløsningsmidlet, og remanensen omkrystalli seres fra en blanding af dimethyl formamid og ethanol. 269 mg (±)-threo-2-hydroxy- 3-(2-ami no-5-chlorphenylthi o)-3-(4-methoxyphenyl)propi onsyre opnås.
De fysisk-kemi ske egenskaber af dette produkt er identiske med egenskaberne af produktet opnået ifølge præparation 2-(2).
20
Præparation 6 (1) 8,04 g (±)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre opløses i 110 ml methanol, og 3,85 g L-lysin, hydrochlorid sættes dertil. 21 ml IN kaliumhydroxid-methanol sættes til 25 blandingen under isafkøling, og blandingen henstilles ved stuetemperatur. Krystallinsk bundfald opsamles ved filtrering (der refereres herefter til moderluden som "moderlud (I)"). Krystallerne (10,56 g) omkrystalliseres tre gange fra en blanding af dimethyl formamid og vand (1 : 1) (der refereres herefter til moder!uderne som "moderlud (II)"). 4,29 g 30 (+)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-chlorphenylthi o)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsyre, L-lysinsalt opnås.
Smp. 244 - 246“C (dekomp.)
Det ovenfor opnåede produkt suspenderes i vand, og suspensionen gøres sur med fortyndet saltsyre og ekstraheres derefter med 35 chloroform. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes under redeuceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen omkrystall i seres fra isopropanol. 3,36 g (+)-threo-2-hydroxy-3-(2-ni tro-5-chlorphenylthi o)-3-(4-methoxyphenyl)propi onsyre opnås.
smp. 93 - 97°C
90 27 DK 167186 B1 [α] q + 138,7’ (C= 0,623, chloroform)
Analyse. Beregnet for C^H^OgNSCl ,C3H70H
C, 51,41; H, 4,99; N, 3,16; S, 7,22; Cl, 7,99 Fundet C, 51,25; H, 4,81; N, 3,30; S, 7,21; Cl, 7,87 5
De ovenfor opnåede moderi ude (I) og (II) samles og koncentreres under reduceret tryk. Krystallinsk bundfald opsamles ved filtrering og omkrystalliseres fra en blanding af ethanol og vand (1 : 1). 3,61 g (-)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-chlorphenylthio)-3-10 (4-methoxyphenyl)propionsyre, L-lysinsalt opnås.
smp. 229 - 231°C (dekomp.)
Det således opneåde salt (3,61 g) omdannes til dets fri syre under anvendelse af fortyndet saltsyre og omkrystalli seres derefter fra isopropanol. 2,80 g (-)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-chlorphe-15 nylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre opnås.
smp. 92 - 97°C
[a]2p - 120,2’ (C= 0,323, chloroform)
Analyse. Beregnet for CjgHj^OgNSCl,Ο^Η^ΟΗ C, 51,41; H, 4,99; N, 3,16; S, 7,22; Cl, 7,99 20 Fundet C, 51,12; H, 4,64; N, 3,68; S, 7,63; Cl, 8,32 (2-a) 362 mg (+)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-chlorphe- nylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre behandles på samme måde som beskrevet i præparation 5-(3), og det rå produkt omkrystalliseres fra methanol. 301 mg (+)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-chlor-25 phenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre opnås.
De fysisk-kemiske egenskaber af dette produkt er identiske med egenskaberne af produktet opnået ifølge præparation 4-(l).
(2-b) 350 mg (-)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-chlorthiophenol)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre behandles på samme måde som beskrevet i 30 fremstilling 5-(3), og det rå produkt omkrystalliseres-fra methanol. 260 mg (-)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxy-phenyl)propionsyre opnås.
De fysisk-kemiske egenskaber hos dette produkt er identiske med egenskaberne af produktet opnået ifølge præparation 4-(l).
35
Præparation 7 1,87 g (±)-c is-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-di-hydro-1, 5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 10 ml pyridin, og 0,52 g acetyl-chlorid sættes dråbevis dertil. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 28 DK 167186 B1 1 time. Efter fuldendt omsætning sættes chloroform til blandingen, og denne blanding vaskes med 10% saltsyre, tørres og inddampes under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen omkrystallise-res fra chloroform, hvorved der opnås 1,4 g (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-5 3-acetoxy-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on som farveløse nåle.
smp. 220 - 223*C
Præparation 8 10 3 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-dihydro-l,5- benzothiazepin-4(5H)-on, 0,77 g acetylchlorid og 20 ml pyridin behandles på samme måde som beskrevet i præparation 7. Det rå produkt omkrystalli-seres fra en blanding af ether og n-hexan. 1,6 g (+)-cis-2-(4-methoxy-phenyl)-3-acetoxy-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothi azepin-4(5H)-on opnås 15 derved som farveløse nåle.
smp. 120 - 122°C
[a]2° + 58,7° (01,0, methanol)
Claims (8)
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at Rl er hydrogen.
- 3. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at R1 er en gruppe med formlen R4C0-, hvori R4 er hydrogen eller Cj^-alkyl.
- 4. Forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-3, KENDETEGNET ved, at den er en cis-isomer.
- 5. Forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-3, KENDETEGNET ved, at den er en (+)-cis-isomer.
- 6. Forbindelse ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, at den er (+)-cis-25 2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin- 4(5H)-on eller et salt deraf.
- 7. Forbindelse ifølge krav 3, KENDETEGNET ved, at den er (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on eller et salt deraf.
- 8. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1 og med den almene formel (II) 35 /0^3 clYV~~>i (II) Η U DK 167186 B1 hvori R5 er hydrogen eller en gruppe med formlen: R4C0-, og R4 er hydrogen eller Cj_g al kyl, eller et salt deraf, KENDETEGNET ved, at man (1) -a) omsætter 2-amino-5-chlorthiophenol med et lavere al kyl 3-(p-methoxyphenyl)glycidat til opnåelse af forbindelsen med formlen (Ila) 5 · /v-y och3 CYi>r's V. (IIa) H O 10 eller b) underkaster 2-hydroxy-3-(2-amino-5-chlorphenylthio)-3-(p-methoxyphenyl)propionsyre eller en lavere alkylester deraf intramolekylær ringslutning til opnåelse af forbindelsen med formlen (Ha), 15 (2) og, om ønsket, kondenserer forbindelsen med formlen (Il-a) eller et salt deraf med en forbindelse med formlen (IV) R4C00H (IV) 20 hvori R4 har den ovenfor anførte betydning, eller et reaktivt derivat deraf, til opnåelse af en forbindelse med formlen (Il-b) C1 /^0CH3
- 25 XXn )~ocor4 (II'b) H O hvori R4 har den ovenfor anførte betydning, (3) og, om ønsket, yderligere omdanner den resulterende forbindelse 30 til et salt deraf.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8315364 | 1983-06-03 | ||
| GB838315364A GB8315364D0 (en) | 1983-06-03 | 1983-06-03 | 8-chloro-1 5-benzothiazepine derivatives |
| GB8400983 | 1984-01-14 | ||
| GB848400983A GB8400983D0 (en) | 1984-01-14 | 1984-01-14 | 8-chloro-1,5-benzothiazepine derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK104792A DK104792A (da) | 1992-08-24 |
| DK104792D0 DK104792D0 (da) | 1992-08-24 |
| DK167186B1 true DK167186B1 (da) | 1993-09-13 |
Family
ID=26286299
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK272884A DK167185B1 (da) | 1983-06-03 | 1984-06-01 | 5-alkyl-8-chlor-1,5-benzothiazepinderivater, fremgangsmaader til fremstilling deraf samt et farmaceutisk praeparat indeholdende disse derivater |
| DK104792A DK167186B1 (da) | 1983-06-03 | 1992-08-24 | 8-chlor-1,5-benzothiazepinderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK272884A DK167185B1 (da) | 1983-06-03 | 1984-06-01 | 5-alkyl-8-chlor-1,5-benzothiazepinderivater, fremgangsmaader til fremstilling deraf samt et farmaceutisk praeparat indeholdende disse derivater |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4567175A (da) |
| EP (1) | EP0127882B1 (da) |
| KR (1) | KR900005697B1 (da) |
| AT (1) | ATE22889T1 (da) |
| AU (1) | AU563093B2 (da) |
| BG (2) | BG40964A3 (da) |
| CA (2) | CA1237719A (da) |
| DD (1) | DD218619A5 (da) |
| DE (1) | DE3460972D1 (da) |
| DK (2) | DK167185B1 (da) |
| ES (2) | ES533009A0 (da) |
| HK (1) | HK81888A (da) |
| HU (2) | HU191933B (da) |
| MY (1) | MY101748A (da) |
| NO (2) | NO162518C (da) |
| PH (1) | PH21627A (da) |
| PT (1) | PT78682B (da) |
| SU (2) | SU1299508A3 (da) |
Families Citing this family (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4585768A (en) * | 1984-04-10 | 1986-04-29 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | 1,5-benzothiazepine derivatives and processes for preparing the same |
| GB2167063A (en) * | 1984-11-17 | 1986-05-21 | Tanabe Seiyaku Co | 6 or 9-chloro-1, 5-benzothiazepine derivatives |
| USRE33072E (en) * | 1985-06-20 | 1989-09-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzothiazepine derivatives |
| US4584131A (en) * | 1985-06-20 | 1986-04-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzothiazepine derivatives |
| JPS62161776A (ja) * | 1986-01-07 | 1987-07-17 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
| US4652561A (en) * | 1986-02-26 | 1987-03-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Naphtho[1,2-b]-1,4-thiazepinones |
| IL81954A0 (en) * | 1986-03-24 | 1987-10-20 | Hoffmann La Roche | Naphthothiazocinones,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| US4778791A (en) * | 1986-05-16 | 1988-10-18 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for improving constitution of lipids in blood |
| US4786634A (en) * | 1986-05-23 | 1988-11-22 | Tanabe Seikyaku Co., Ltd. | Method for treating arteriosclerosis |
| ATE64925T1 (de) * | 1986-08-20 | 1991-07-15 | Mcneilab Inc | Benzothiazepin-vasodilatoren mit aralkylsubstitution. |
| IL85257A (en) * | 1987-02-10 | 1993-02-21 | Tanabe Seiyaku Co | Pharmaceutical compositions containing 2-(4-methoxyphenyl) 3-acetoxy-5-- (2-(dimethylamino) ethyl) -8-chloro-2,3- dihydro-1,5-benzothiazepin -4 (5h)-one having renal function-improving effect and diuretic effect |
| JPS6450872A (en) * | 1987-08-21 | 1989-02-27 | Tanabe Seiyaku Co | Production of 1,5-benzothiazepine derivative |
| JPS6445376A (en) * | 1987-08-12 | 1989-02-17 | Tanabe Seiyaku Co | Production of 1,5-benzothiazepine derivative |
| AT389446B (de) * | 1987-10-08 | 1989-12-11 | Tanabe Seiyaku Co | Verwendung eines 8-chlorobenzothiazepins zur herstellung eines arzneimittels |
| US4808580A (en) * | 1987-12-17 | 1989-02-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Naphtho[1,2-b][1,4]thiazepin-4(5H)-ones and use thereof in treatment of ischemia and blood pressure lowering |
| US4908469A (en) * | 1988-05-18 | 1990-03-13 | Marion Laboratories, Inc. | 2-Hydroxy-propanoic acid acyclic alkyl esters for benzothiazepines |
| US4879289A (en) * | 1988-05-24 | 1989-11-07 | Marion Laboratories, Inc. | Method of ameliorating epileptic seizures |
| US4963545A (en) * | 1988-05-24 | 1990-10-16 | Marion Laboratories, Inc. | Benzothiazepine anti-seizure method |
| US4902684A (en) * | 1988-06-20 | 1990-02-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzazepine and benzothiazepine derivatives |
| US5002942A (en) * | 1988-07-25 | 1991-03-26 | Sankyo Company, Limited | 1,5-benzothiazepine derivatives, their preparation and their use in the treatment of cardiovascular disorders |
| IT1226301B (it) * | 1988-07-26 | 1990-12-27 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di intermedi per la sintesi del diltiazem. |
| FR2637285B1 (fr) * | 1988-10-03 | 1991-04-12 | Synthelabo | Procede de preparation de derives de l'acide propionique et produits obtenus |
| US4952692A (en) * | 1989-04-04 | 1990-08-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzazepine derivatives |
| US4946840A (en) * | 1989-04-06 | 1990-08-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzazepine and benzothiazepine derivatives |
| IT1230057B (it) * | 1989-04-13 | 1991-09-27 | Zambon Spa | Processo di risoluzione di intermedi utili per la preparazione di 1,5-benzotiazepine |
| US5128469A (en) * | 1989-04-28 | 1992-07-07 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives |
| DE69015682T2 (de) * | 1989-04-28 | 1995-05-11 | Tanabe Seiyaku Co | Verfahren zur Herstellung von 1,5-Benzothiazepinderivaten. |
| AU628217B2 (en) * | 1989-08-31 | 1992-09-10 | Marion Merrell Dow Inc. | Heterogeneous synthesis of azepinones from esters |
| US5250680A (en) * | 1989-08-31 | 1993-10-05 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Heterogeneous synthesis of azepinones from esters |
| JPH088879B2 (ja) * | 1989-09-13 | 1996-01-31 | 田辺製薬株式会社 | 光学活性３―フェニルグリシッド酸エステル類化合物の製法 |
| US5001236A (en) * | 1989-11-22 | 1991-03-19 | Marion Laboratories, Inc. | Benzothiazepines |
| CA2030159A1 (en) * | 1989-11-22 | 1991-05-23 | Nahed K. Ahmed | Anti-cancer drug potentiators |
| CA2030160A1 (en) * | 1989-11-22 | 1991-05-23 | Nahed K. Ahmed | Benzothiazepine metastasis treatment |
| US5112969A (en) * | 1990-04-02 | 1992-05-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cyano esters and azepinones |
| US5055575A (en) * | 1990-04-12 | 1991-10-08 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives |
| IT1240651B (it) * | 1990-05-17 | 1993-12-17 | Zambon Spa | Processo per la risoluzione di derivati glicidici |
| CA2049655C (en) * | 1990-09-17 | 1996-11-12 | Akio Odawara | Pharmaceutical composition for inhibiting platelet aggregation |
| NZ242806A (en) * | 1991-05-20 | 1994-01-26 | Marion Laboratories Inc | Multi-layered acid-containing coated drug beads. |
| US5378698A (en) * | 1991-10-21 | 1995-01-03 | Shionogi & Co., Ltd. | Benzothiazepine derivatives |
| CA2087743C (en) * | 1992-02-06 | 1999-04-27 | Akio Odawara | Pharmaceutical composition for inhibiting platelet aggregation |
| KR950003279A (ko) * | 1993-07-29 | 1995-02-16 | 고사이 아끼오 | 플루오로알칸 카르복사미드 유도체의 제조방법 |
| US5705638A (en) * | 1995-12-05 | 1998-01-06 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing optically active 3-hydroxy-1,5-benzothiazepine derivative and intermediate therefor |
| EP0778272B1 (en) * | 1995-12-05 | 1998-12-23 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Optically active benzothiazepine compounds and process for preparing the same |
| AU709280B2 (en) * | 1996-02-23 | 1999-08-26 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivative |
| IT1302261B1 (it) | 1998-09-24 | 2000-09-05 | Zambon Spa | Processo per la risoluzione cinetica enzimatica di 3-fenilglicidatiper transesterificazione con amminoalcoli |
| ATE502635T1 (de) | 2002-08-19 | 2011-04-15 | Pfizer | Kombinationstherapie gegen hyperproliferative erkrankungen |
| US20050037063A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-17 | Bolton Anthony E. | Combined therapies |
| MX2007000979A (es) * | 2004-07-26 | 2007-07-11 | Cotherix Inc | Tratamiento de la hipertension pulmonar por iloprost inhalado con una formulacion microparticulada. |
| WO2006056845A1 (en) * | 2004-11-23 | 2006-06-01 | Warner-Lambert Company Llc | 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3, 5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for the treatment of lipidemia |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| EP2351569B1 (en) | 2005-10-26 | 2012-08-22 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| WO2007050783A2 (en) | 2005-10-26 | 2007-05-03 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| US7919506B2 (en) | 2006-03-10 | 2011-04-05 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
| ES2382009T3 (es) | 2006-12-01 | 2012-06-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares |
| WO2012037665A1 (en) | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Oral Delivery Technology Ltd. | Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions |
| AU2014255381A1 (en) | 2013-04-17 | 2015-10-08 | Pfizer Inc. | N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| EP3911648A4 (en) | 2019-01-18 | 2022-10-26 | Astrazeneca AB | PCSK9 INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3562257A (en) * | 1967-10-28 | 1971-02-09 | Tanabe Seiyaku Co | Benzothiazepine derivatives |
| BR6915295D0 (pt) * | 1969-01-25 | 1973-04-12 | Tanabe Seiyaku Co | Indicador cronologico de evento em transmissao televisada |
-
1984
- 1984-05-16 US US06/610,856 patent/US4567175A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-05-29 CA CA000455370A patent/CA1237719A/en not_active Expired
- 1984-05-30 DE DE8484106187T patent/DE3460972D1/de not_active Expired
- 1984-05-30 AT AT84106187T patent/ATE22889T1/de active
- 1984-05-30 BG BG8465689A patent/BG40964A3/xx unknown
- 1984-05-30 BG BG8569785A patent/BG41130A3/xx unknown
- 1984-05-30 EP EP84106187A patent/EP0127882B1/en not_active Expired
- 1984-05-31 PH PH30744A patent/PH21627A/en unknown
- 1984-05-31 ES ES533009A patent/ES533009A0/es active Granted
- 1984-05-31 AU AU28873/84A patent/AU563093B2/en not_active Ceased
- 1984-06-01 PT PT78682A patent/PT78682B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-06-01 DK DK272884A patent/DK167185B1/da active
- 1984-06-01 SU SU843749937A patent/SU1299508A3/ru active
- 1984-06-01 DD DD84263713A patent/DD218619A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-01 NO NO842203A patent/NO162518C/no unknown
- 1984-06-01 HU HU842144A patent/HU191933B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-06-01 HU HU863905A patent/HU193865B/hu unknown
- 1984-06-02 KR KR1019840003088A patent/KR900005697B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-02-25 SU SU853856852A patent/SU1362401A3/ru active
- 1985-03-25 ES ES541557A patent/ES8602720A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-09-25 NO NO863823A patent/NO163566C/no unknown
- 1986-11-27 CA CA000524033A patent/CA1231097A/en not_active Expired
-
1987
- 1987-06-24 MY MYPI87000877A patent/MY101748A/en unknown
-
1988
- 1988-10-06 HK HK818/88A patent/HK81888A/xx not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-08-24 DK DK104792A patent/DK167186B1/da active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK167186B1 (da) | 8-chlor-1,5-benzothiazepinderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| US5661129A (en) | Organic nitrates containing a disulfide group as cardiovascular agents | |
| EP0154838B1 (en) | Novel 1,5-benzothiazepine derivatives, processes for preparing the same and pharmaceutical compositions | |
| DK172257B1 (da) | 1,5-benzothiazepinderivater og fremgangsmåde til deres fremstilling | |
| US4665068A (en) | Novel 9-chloro-1,5-benzothiazepine derivatives and their pharmaceutical use | |
| JPH0228594B2 (ja) | 1*55benzochiazepinjudotai | |
| JPS59225174A (ja) | ベンゾチアゼピン誘導体及びその製法 | |
| CA1218992A (en) | 1,5-benzothiazepine derivative and processes for preparing the same | |
| BE861454A (fr) | Derives d'acides thiazolidinecarboxyliques, leur preparation et leur utilisation | |
| DK160422B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af svovlholdige isoquinolinderivater eller salte eller cycliske amider deraf | |
| KR940003290B1 (ko) | 나프토티아제핀 유도체 및 이의 제조방법 | |
| HU201922B (en) | Process for producing 1,5-benzoxathiepin derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US4640930A (en) | Naphtho(1,8-bc)-1,5-thiazocinones | |
| HU215387B (hu) | Vizelet-visszatartási képtelenség kezelésére alkalmas kinolonszármazék, eljárás előállítására, és a vegyület alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására | |
| JPH0421667B2 (da) | ||
| JPH0421668B2 (da) | ||
| JPS6313966B2 (da) | ||
| JPH02289558A (ja) | ８位置換１，５―ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| KR940011457B1 (ko) | 티오락탐-n-아세트산유도체 및 그의 용도 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A0 | Application filed |