DK160422B - Fremgangsmaade til fremstilling af svovlholdige isoquinolinderivater eller salte eller cycliske amider deraf - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af svovlholdige isoquinolinderivater eller salte eller cycliske amider deraf Download PDF

Info

Publication number
DK160422B
DK160422B DK284880A DK284880A DK160422B DK 160422 B DK160422 B DK 160422B DK 284880 A DK284880 A DK 284880A DK 284880 A DK284880 A DK 284880A DK 160422 B DK160422 B DK 160422B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
general formula
carbon atoms
isoquinoline derivatives
dihydro
dimethoxy
Prior art date
Application number
DK284880A
Other languages
English (en)
Other versions
DK284880A (da
DK160422C (da
Inventor
Kalman Takacs
Maria H Pap
Gabor Kovacs
Ilona K Ajzert
Antal Simay
Peter Literati Nagy
Marian E Puskas
Gyula Sebestyen
Istvan Stadler
Zoltan Suemeghy
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of DK284880A publication Critical patent/DK284880A/da
Publication of DK160422B publication Critical patent/DK160422B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK160422C publication Critical patent/DK160422C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

DK 160422 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, svovlholdige isoqui-nolinderivater og farmaceutisk acceptable salte og cycliske syreamider deraf. Disse hidtil ukendte, svovlholdige iso-5 quinolinderivater har den almene formel r (i) 10 r1 - CH - s - r2 hvor symbolerne R uafhængigt af hinanden betyder alkoxy med 1-4 carbonatomer, R1 betyder cyano, R2 betyder en gruppe 15 med den almene formel R3 --CH--(CH2)--r4 {A) m
20 L
hvor r3 betyder hydrogen eller ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-4 carbonatomer, m er 0 eller 1, n er 1 eller 2, og R4 betyder hydroxy, carboxyl, alkoxycarbonyl med 2-6 25 carbonatomer, carbazoyl eller dialkylamino indeholdende 1-6 carbonatomer i alkyldelene, eller er farmaceutisk acceptable salte og cycliske syreamider deraf.
Det er kendt, at isoquinolinderivater, som har en analog struktur, men som indeholder en heterocyclisk gruppe 30 som R2 i den almene formel (I), er kraftige, spasmolytiske og vasodilaterende stoffer, jf. JP offentliggørelsesskrift nr. 76.32.569, 76.80.867, 76.86.478 og 76.86.477. Disse analoge forbindelser er blevet fremstillet ved omsætning af 1-halogenmethylisoquinolinderivater med heterocycliske for-35 bindeiser indeholdende en sulfhydrilgruppe på kendt måde.
DK 160422 B ! i 2 ! i
Det har nu overraskende vist sig, at de hidtil ukendte isoquinolinderivater med den almene formel (I) har værdifulde farmaceutiske egenskaber. Nærmere betegnet fremmer de produktionen af prostaglandin-E2 ud fra arachidonsyre, og de udvi-5 ser derfor diuretisk, antiasthmatisk, antiinflammatorisk og hypotensiv aktivitet.
Den omhandlede analogifremgangsmåde til fremstilling af isoquinolinderivater med den almene formel (I) er karakteriseret ved, at man 10 a) omsætter isoquinolinderivater med den almene formel «ICQ ui) 15 R1 - CH - Hal hvor R og R1 har den ovenfor anførte betydning, og Hal betyder halogen, med thioler med den almene formel, 20 R2 - SH (III) hvor R2 har den ovenfor anførte betydning, eller b) hydrolyserer isothiuroniumsalte med den almene 25 formel 30 14 y“ (IV)
T NH2 X
R1 - CH - S - C - NH2 35 hvor R og R1 har den ovenfor angivne betydning, og X“ betyder et ækvivalent af en organisk eller uorganisk anion, i et
DK 160422 B
3 alkalisk medium og derefter omsætter de fremkomne thiolater med den almene formel ’ Xp R1 - CH - S~ 10 hvor R og R1 har den ovenfor anførte betydning, og Me+ betyder et ækvivalent af en organisk eller uorganisk kation, med halogenider med den almene formel R2 - Hal · (VI) 15 hvor R2 har den ovenfor anførte betydning, og Hal betyder et halogenatom, uden isolering, og om ønsket omdanner isoquinolinderivater med den almene formel (I), hvor R2 har den ovenfor anførte betydning, idet 20 R4 betyder en carboxyl- eller carbalkoxygruppe, og R og R1 har den ovenfor anførte betydning, til de andre tilsvarende forbindelser med den almene formel (I), hvor R og R1 har den ovenfor anførte betydning, og R4 betyder alkoxycarbonyl med 2-6 carbonatomer eller carbazoyl ved hhv. esterificering 25 og hydraziddannelse, eller til cycliske syreamider med den almene formel 30 T2>n <VII> R1 - C. (CH-R3)m 35 4 DK 160422 .
hvor R, R1, m og n har den ovenfor anførte betydning, ved behandling med et dehydratiseringsmiddel, eller om ønsket omdanner fremstillede isoquinolinderivater med den almene formel (I) til farmaceutisk acceptable salte 5 deraf.
Fremgangsmådevariant a) kan gennemføres i et organisk, fortrinsvis i et alkoholisk, medium i nærværelse af syrebindende midler. Som syrebindende midler kan der anvendes alkali-metalalkoholater, -hydroxider eller -carbonater. Reaktionen 10 gennemføres ved en temperatur mellem 0°C og 120eC, fortrinsvis ved kogetemperaturen af det anvendte opløsningsmiddel.
Hvor der er tale om oxidationsfølsomme forbindelser, gennemføres fremgangsmåden under en indifferent atmosfære. Som indifferent gas kan der med fordel anvendes nitrogen eller 15 argon. Ved en foretrukket udførelsesform for fremgangsmåden sættes isoquinolinderivater med den almene formel (II) eller opløsninger deraf til en opløsning af thioler med den almene formel (III) og dehydratiseringsmidlet. Den omvendte orden er imidlertid lige så anvendelig.
20 Isoquinolinderivater med den almene formel (II), som anvendes som udgangsmaterialer, er enten kendte eller kan fremstilles ved fra litteraturen kendte metoder, se DE offentliggørelsesskrift nr. 2.426.267, J. Chem. Soc., 1931.
36, og Arch. Pharm., 277. 177, (1939).
25 Den alkaliske hydrolyse ved fremgangsmådevariant b) gennemføres fortrinsvis med alkalimetalhydroxider i en blanding af med vand blandbare organiske opløsningsmidler og vand. Reaktionen gennemføres fortrinsvis i vandige alkoholer.
Det foretrækkes at fremme hydrolysens fremadskriden ved 30 opvarmning af reaktionsblandingen, f.eks. ved kogning i 1 eller 2 timer. De thiolater med den almene formel (V), som frembringes ved hydrolysen, behøver ikke at skilles fra reaktionsblandingen, idet halogeniderne med den almene formel (VI) kan sættes direkte til hydrolyseblandingen. Til fuld-35 stændiggørelse af reaktionen koges reaktionsblandingen fortrinsvis også i dette reaktionstrin. For at undgå oxidations- O 5
DK 160422B
sidereaktioner gennemføres reaktionen fortrinsvis under en indifferent gasatmosfære. De isothiuroniumsalte med den almene formel (IV), som anvendes som udgangsmaterialer, fremstilles ved omsætning af isoquinolinderivater med den 5 almene formel (II) med thiourinstof.
En carboxylgruppe R4 kan esterificeres ved kendte metoder, eller den kan omdannes til carbazoylgrupper ved omsætning med hydrazin. Estrene fremtilles fortrinsvis i et alkoholisk medium ved kogning af reaktionsblandingen. Syrehy-10 draziderne fremstilles fortrinsvis via de tilsvarende estere, som omsættes med hydrazin.
De cycliske amider med den almene formel (VII) og (VIII) fremstilles fortrinsvis ved omsætning af isoquinolinderivater med den almene formel (I)v hvor R4 betyder carbo-15 xyl, med dehydratiseringsmidler, f.eks. syreanhydrider, fortrinsvis eddikesyreanhydrid, eller dicyclohexylcarbodii-mid. De cycliske amider kan ved hydrolyse påny omdannes til den tilsvarende carboxylsyre.
Isoquinolylderivater med den almene formel (I), 20 som indeholder en gruppe, som kan danne salte, kan på kendt måde omdannes til de tilsvarende salte ved omsætning med hhv. baser og syrer.
De fremstillede isoquinolinderivater med den almene formel (I) kan isoleres på kendt måde, såsom filtre-25 ring, inddampning, krystallisation eller ekstraktion, og kan renses ved typiske rensningsmetoder i den organiske kemi, f.eks. omkrystallisation. Fremstillingen af salte kan også anvendes til rensning.
Udtrykkene "alkyl" eller "alkoxy" med 1-4 eller 30 i-6 carbonatomer refererer til ligekædede eller forgrenede carbonhydridgrupper, som er tilknyttet den tilstødende del via et vilkårligt carbonatom deri. Disse grupper omfatter alkylgrupper med 1-4 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, n- og isopropyl, n-, iso- og sec.- og tert.butyl. Alkyl-35 grupper med 1-6 carbonatomer omfatter tillige pentyl- og 6
DK 160422 B
O
hexylgrupper. Tilsvarende alkoxygrupper kan afledes ud fra de ovenfor anførte alkylgrupper.
Udtrykket "halogen" refererer til fluor-, chlor-, brom- og iodatomer.
5 Udtrykket "organiske eller uorganiske baser og syrer" anvendes som refererende til hydroxider indeholdende alkalimetal-, jordalkalimetal-, ammonium- og forskellige substituerede ammoniumioner, halogenhydrogensyrer, uorganiske oxysyrer, organiske aliphatiske og aromatiske carb-10 oxylsyrer. De kationer og anioner, som kan afledes derudfra, er Me+-kationer og X -anioner. Foretrukne eksempler på disse baser er natrium-, kalium- og calciumhydroxider, ammoniumhydroxid, foretrukne syrer er saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, benzoesyre, oxalsyre og vinsyre, og kation-15 erne og anionerne er fortrinsvis afledt ud fra de ovenfor anførte baser og syrer.
Virkningen af forbindelserne med den almene formel (I) for biosyntesen af prostaglandiner er blevet bestemt på kendt måde, se J. Biol. Chem., 246, 6700 (1971). Som 20 enzymkilde er anvendt et homogenisat af spermatocel fra får, og som substrat er anvendt arachidonsyre. Omdannelsen af substratet, som involverer oxygenoptagelse, overvåges på basis af ændringen af koncentrationen af. opløst oxygen, som måles ved hjælp af en Clark-elektrode. Under målinger- · 25 ne er koncentrationen af de aktive forbindelser, som indebar en forøgelse i oxygenforbruget på hhv. 50% og 100%, blevet bestemt. Koncentrationerne er udtrykt i ^pM/liter.
De opnåede resultater findes i nedenstående tabel.
30 35
O
7
DK 160422 B
TABEL
Virkningen af forbindelser med den almene formel (I) på aktiviteten af cyclisk oxygenase
Substrat: Arachidonsyre 5 EKSEMPEL NR. AC50% AC100% 3 100 200 4 70 140 10 5 40 80 6 60 225 8 48 96 9 95 12 105 15 14 280 395 15 62 124 18 69 138 22 720 1800 20 ' ~
Den diuretiske aktivitet af forbindelserne med den almene formel (I) er blevet afprøvet på rotter. Den mængde urin, som er passeret i 4 timer, og mængden af udskilte Na+-og K+-ioner er blevet bestemt på kendt måde, se Arzneimitt.
25 Forsch. 21_, 559 (1978) . Den antiinflammatoriske aktivitet er blevet afprøvet ved potteødem på rotter. Ødemet er fremkaldt af carragenen, og hæmningen er udtrykt i %.
Ifølge et forsøg udført på isoleret trachea fra marsvin (J. Pharm. Pharmac. 31, 798 (1979)) har forbindel-30 ser fremstillet ifølge opfindelsen en beroligende aktivitet. Forbindelserne fremstillet i eksempel 9 har samme aktivitet som theophyllin, medens forbindelsen fra eksempel 4 udviser en fem gange højere aktivitet end theophyllin med hensyn til en beroligelse på 95-100%. En dosis på 1 ^g/ml 35 af produktet fra eksempel 4 er fem gange mere effektiv end
O
8
DK 160422 B
theophyllin, men forbindelsen fra eksempel 9 har kun halvdelen af dets virkning. Aktiviteten af de i eksempel 4 fremstillede forbindelser er også signifikant ved en dosis på 0,1 ^ig/ml.
5 På ileum fra marsvin udviser forbindelser ifølge opfindelsen en antagonistisk aktivitet imod acetylcholin og histamin, (Turner, R., Screening Methods in Pharmacology, Academy Press, New York, 1965, s. 42-43) . Anvendt i en antagonistisk dosis på 50 μg/ml imod acetylcholin resulter-10 er theophyllin i en hæmning på 16%. Forbindelsen fra eksempel 9 har samme aktivitet, medens produktet fra eksempel 4 er seks gange mere aktivt. Den maksimale hæmning, hvor der anvendes thiophyllin, er 30% (ved en dosis på 200 μg/ml), ved forbindelsen fra eksempel 4 er den 100% (i en dosis på 15 50 μg/mί), og hvor forbindelsen fra eksempel 9 anvendes, er den 55% (i en dosis på 100 μg/ml) .
Anvendt i en antagonistisk dosis på 50 jag/ml bevirker theophyllin en hæmning på 18% imod histamin. Forbindelsen fra eksempel 9 har samme virkning som theophyl-20 lin. Forbindelsen fra eksempel 4 er seks gange kraftigere..
Den maksimale hæmning for theophyllin er 37% (i en dosis på 200 μg/vΆl)| for produktet fra eksempel 4 100% (50 μg/lsύ.) og forbindelsen fra eksempel 9 26% (100 ;ug/ml).
Den antagonistiske virkning overfor serotonin af 25 forbindelserne ifølge opfindelsen er blevet undersøgt på en mavefundusstrimmel fra rotter, se Br. J. Pharm. 12, 344-349 (1957). En antagonistisk theophyllindosis på 10 pg/~ ml fremkaldte en hæmning på 8%, samme dosis af forbindelsen fra eksempel 8 en hæmning på 8%, samme dosis af forbindel-30 sen fra eksempel 6 en hæmning på 16% og samme dosis af forbindelsen fra eksempel 4 en hæmning på 80%.
Forbindelser med den almene formel (I) kan anvendes i terapien i form af præparater indeholdende de aktive ingredienser sammen med indifferente, faste eller flydende,
Or organiske eller uorganiske bærerstoffer. Præparaterne frem-
O
DK 160422 B
9 stilles ved konventionel teknik indenfor den farmaceutiske industri.
Midlerne kan formuleres som præparater egnede til oral eller paranteral indgift eller til indånding. Egnede 5 præparatformer omfatter f.eks. tabletter, dragéer, kapsler, pastiller, pulverblandinger, aerosolspray's, vandige suspensioner eller opløsninger, injicerbare opløsninger eller sirupper. Præparaterne kan indeholde egnede faste fortyndingsmidler eller bærerstoffer, et sterilt vandigt opløs-10 ningsmiddel eller et ikke-toksisk organisk opløsningsmiddel. Præparater fremstillet til oral indgift indeholder tillige konventionelle søde- og aromastoffer.
Som bærestof i tabletter til oral indgift kan der f.eks. anvendes lactose, natriumcitrat og calciumcarbonat, 15 som sprængningsmiddel f.eks. stivelse og alginsyre, og som smøremiddel f.eks. talkum, natriumlaurylsulfat og magnesi-umstearat.
Typiske bærerstoffer til kapsler er lactose og polyethylenglycol. De vandige suspensioner kan tillige inde-20 holde emulgerings- eller suspenderingsmidler. I suspensioner fremstillet med organiske fortyndingsmidler kan der f.eks. anvendes ethanol, glycerol og chloroform.
Præparater egnede til parenteral indgift eller indånding er hensigtmæssige opløsninger eller suspensioner af 25 den aktive ingrediens. Egnede opløsningsmidler eller fortyndingsmidler er f.eks. jordnøddeolie, sesamolie, poly-propylenglycol og vand. Injektionspræparaterne kan indgives intravenøst, intramuskulært eller subcutant. Injektionsopløsningerne fremstilles fortrinsvis med vand, og pH-vær-30 dien indstilles på en passende værdi. Isotoniske salt- eller glucoseopløsninger kan også fremstilles.
Hvis præparaterne skal anvendes til helbredelse af asthma, indgives de ved indånding ved hjælp af det konventionelle inhalerings- og indåndingsapparatur.
35 o
DK 160422B
10
De farmaceutiske præparater kan indeholde 0,005--90% aktiv ingrediens. Den effektive daglige dosis kan varieres indenfor et bredt interval afhængigt af patientens tilstand, alder og vægt, af det anvendte præparat og af ak- ! i 5 tiviteten af den specifikt anvendte aktive ingrediens. j
Hvor der er tale om oral indgift, er den daglige dosis almindeligvis 0,05-15 mg/kg, og hvis indgiften sker ] ved indånding eller ad intravenøs vej, kan forbindelserne indgives i en dosis på 0,001-5 mg/kg én eller flere gange 10 om dagen. Ovenstående data er kun til orientering, og i konkrete tilfælde er ændringer i begge retninger tilladelige.
Kapsler indeholdende 40 mg aktiv ingrediens kan f.eks. fremstilles som følger: 15 400,0 g af en forbindelse med den almene formel (I), 1590,0 g af lactose, 10,0 g magnesiumstearat blandes homogent og fyldes i hårde gelatinekapsler i portioner på 200,0 mg. Den fremstilles 10.000 stk. kapsler 20 indeholdende 40 mg aktiv ingrediens.
Yderligere enkeltheder ved opfindelsen kan findes i de efterfølgende eksempler.
Eksempel 1 25 Til 8,0 g (a-cyano-a-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro- -1-isoquinolyl)-methylisothiuroniumbromid sættes 80 ml 96%'s alkohol og 24 ml af en 10%'s vandig natriumhydroxidopløsning, og reaktionsblandingen tilbagesvales i 2 timer.
Derefter tilsættes 2 ml ethyliodid i 20 ml alkohol, og 30 blandingen tilbagesvales i yderligere 6 timer. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, og vand sættes til remanensen.
Der fås 5,6 g a-(ethylmercapto)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro--1-isoquinolylacetonitril, smp. 113-115°C efter krystallisation fra absolut ethanol.
35 o
DK 160422 B
11
Analyse for ci5HigN2°2^ (290,38):
Beregnet: C = 62,04%, H = 6,25%, N = 9,65%, S = 11,04%.
Fundet: C = 62,00%, H = 6,10%, N = 9,73%, S = 11,15%.
5 Eksempel 2
Idet der gås ud fra 8,0 g S-(a-cyano-a-6,7-dimeth-oxy-3,4-dihydroisoquinolyl)-methylisothiuroniumbromid og
2,5 ml allylbromid, og idet den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde følges, fås der 5,1 g a-(allylmercapto)-6,7-di-10 methoxy-3,4-dihydroisoquinolylacetonitril, smp. 146-147°C
efter omkrystallisation fra absolut ethanol.
Analyse for cigH^gN2^2^ (302,35):
Beregnet: C = 63,56%, H = 6,00%, N = 9,27%.
Fundet: C = 63,77%, H = 6,25%, N = 9,54%.
15
Eksempel 3
Idet der gås ud fra 8,0 g S-(a-cyano-a-6,7-di-methoxy-3,4-dihydro-l-isoquinolyl)-methylisothiuroniumbro-mid og 1,7 g ethylenchlorhydrin, og idet den i eksempel 1 20 beskrevne fremgangsmåde følges, fås 6,3 g a-(2-hydroxy- ethylmercapto)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isoquinolyl-acetonitril, smp. 138-140°C efter omkrystallisation fra en 50% vandig ethanolopløsning.
Analyse for C-j^H^g^OgS (306,38) : 25 Beregnet: C = 58,80%, H = 5,92%, N = 9,14%, S = 10,47%.
Fundet: C = 59,07%, H = 5,67%, N = 9,08%, S = 10,18%.
DL >500 mg/kg pr. os på mus. En dosis på 100 mg/-kg af forbindelsen på rotter resulterer i en hæmning på 20% ved potteødemforsøget.
30
Eksempel 4
Idet der gås ud fra 8,0 g S-(a-cyano-a-6,7-dimeth-oxy-3,4-dihydro-l-isoquinolyl)-methylisothiuroniumbromid og 2,0 g 3-chlorpropanol, og idet den i eksempel 1 beskrev-35 ne fremgangsmåde følges, fås 6,2 g a-(3-hydroxypropylmer- 12
DK 160422 B
o capto)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isoquinolylacetonitril, snip. 155-156°C efter omkrystallisation fra absolut ethanol. i
Analyse for C16H20N2O3S (320,41):
Beregnet: C = 59,98%, H = 6,29%, N = 8,74%, S = 10,01%. j 5 Pundet: C = 59,96%, H = 6,33%, N = 8,89%, S = 10,39%. j LD,-0 >500 mg/kg pr. os på mus. En peroral dosis på 100 mg/kg af forbindelsen på rotter resulterer i en j hæmning på 20% ved potteødemforsøget.
10 Eksempel 5
Til 10,0 g S-(a-cyano-a-3,4-dihydro-l-isoquinolyl)--methylisothiuroniumbromid sættes 200 ml 96%'s alkohol og 40 ml af en 10%'s vandig natriumhydroxidopløsning, og reaktionsblandingen tilbagesvales i 2 timer. Derefter tilsæt-15 tes en opløsning af 2,9 g chloreddikesyre i 30 ml alkohol, og blandingen tilbagesvales i yderligere 4 timer. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, og 25 ml vand sættes til remanensen. Opløsningen affarves ved hjælp af. aktivt kul, filtreres, og dens pH-værdi indstilles på 4 med koncentreret salt-20 syre. Der fås 4,9 g a-carboxymethylmercapto-3,4-dihydro- isoquinolylacetonitril, smp. 159-160°C efter omkrystallisa-. tion fra absolut ethanol.
Analyse for C^3H^2N202S:
Beregnet: C = 59,98%, H = 4,65%, N = 10,76%, S = 12,32%.
25 Fundet: C = 59,77%, H = 4,72%, N = 10,53%, S = 11,94%.
Eksempel 6
Idet den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde følges, men idet der gås ud fra 19,2 g S-(a-cyano-a-6,7-di-30 methoxy-3,4-dihydro-l-isoquinolyl)-methylisothiuroniumbro mid og 4,7 g chloreddikesyre, fås der 13,3 g a-carboxymethyl-mercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isoquinolylacetoni-tril, smp. 173-175°C efter omkrystallisation fra absolut ethanol.
35
O
13
DK 160422 B
Analyse for (320,37):
Beregnet: C = 56,23%, H = 5,03%, N = 8,75%, S = 10,01%. Fundet: C = 56,22%, H = 4,89%, N = 8,87%, S = 10,04%.
LD50 >500 mg/kg peroralt på mus. En dosis på 2 5 mg/kg af forbindelsen forøger den udskilte urinmængde i samme grad som en peroral dosis på 2 mg/kg af hypothiazid.
Eksempel 7
Idet den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde føl-10 ges, men idet der gås ud fra 2,5 g S-(1-isoquinolylmethyl)--isothiuroniumchlorid og 0,9 g chloreddikesyre fås der 1,3 g S-(1-isoquinolylmethyl)-thioglycolsyre, smp. 186--187°C efter omkrystallisation fra absolut ethanol.
Analyse for ci2H]_;lN02S (233,29) : 15 Beregnet: C = 61,78%, H = 4,75%, N = 6,01%, S = 13,75%.
Fundet: C = 61,96%, H = 4,89%, N = 6,01%, S = 14,10%.
Eksempel 8
Idet den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde føl-20 ges, men idet der gås ud fra 10,0 g S-(a-cyano-a-3,4-di-hydro-l-isoquinolyl)-methylisothiuroniumbromid og 3,4 g 3-chlorpropionsyre, fås der 5,4 g a-(2-carboxyethyl)-mer-capto-3,4-dihydro-l-isoquinolylacetonitril, smp. 149-150°C efter omkrystallisation fra absolut ethanol.
25 Analyse for ^i4Hi4N2°2^ (274,34):
Beregnet: C = 61,29%, H = 5,14%, N = 10,21%, S = 11,69%.
Fundet: C = 61,58%, H = 5,30%, N = 10,20%, S = 11,97%.
Eksempel 9 30 Idet den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde føl ges, men idet der gås ud fra 8,0 g S-(a-cyano-a-6,7-di-methoxy-3,4-dihydro-l-isoquinolyl)-methylisothiuroniumbromid og 2,3 g 3-chlorpropionsyre, fås der 5,5 g a-(2-carboxy-ethylmercapto)-6,7-dimethoxy-l-isoquinolyl-acetonitril,
35 O
smp. 169-170 C efter omkrystallisation fra absolut ethanol.
O
14
DK 160422 B
Analyse for C]_6H]_8N2°4S (334,39) :
Beregnet: C = 57,47%, H = 5,43%, N = 8,38%, S = 9,59%. Fundet: C = 57,44%, H = 5,49%, N = 8,34%, S = 9,70%.
LDj-q >500 mg/kg peroralt på mus. En dosis på 5 2 mg/kg af forbindelsen forøger den udskilte urinmængde i samme udstrækning som en peroral dosis på 2 mg/kg af hypothiazid.
Eksempel 10 10 Idet den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde føl ges, men idet der gås ud fra 10,0 g S-(a-cyano-a-6,7-di-ethoxy-3,4-dihydro-l-isoquinolyl)-methylisothiuroniumbro-mid og 2,6 g 3-chlorpropionsyre, fås der 6,0 g a-(2-carb-oxyethylmercapto)-6,7-diethoxy-3,4-dihydro-l-isoquinolyl-15 acetonitril, smp. 106-108°C efter omkrystallisation fra en 50%'s vandig alkoholopløsning.
Analyse for (352,45) :
Beregnet: S = 8,85%.
Fundet: S = 9,04%.
20
Eksempel 11
Idet den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde følges, men idet der gås ud fra 15,0 g S-(1-isoquinolylmethyl)--isothiuroniumchlorid og 6,4 g 3-chlorpropionsyre, fås der 25 8,0 g S-(1-isoquinolylmethyl)-3-mercaptopropionsyre, smp.
126-130°C efter omkrystallisation fra absolut ethanol.
Analyse for C^2H]_3N02S (247,31) :
Beregnet: S = 12,97%.
Fundet: S = 12,65%.
30
Eksempel 12
Idet den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde følges, men idet der gås ud fra 8,0 g S-(a-cyano-a-6,7-di-methoxy-3,4-dihydro-l-isoquinolyl)-methylisothiuronium-35 bromid og 2,3 g 2-chlorpropionsyre, fås der 5,1 g a-(l- 0
DK 160422 B
15 -carboxy-l-ethyl)-mercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l--isoquinolylacetonitril, smp. 155-158°C efter omkrystallisation fra ethylacetat.
Analyse for ci6Hi8^2°4S (334,39): 5 Beregnet: S = 9,59%.
Fundet: S = 9,22%.
Eksempel 13
Idet den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde føl-10 ges, men idet der gås ud fra 15/0 g S-(1-isoquinolylmethyl)--isothiuroniumchlorid og 6,4 g 2-chlorpropionsyre, fås der 7,1 g S-(1-isoquinolylmethyl)-2-mercaptopropionsyre, smp. 153-156°C efter omkrystallisation fra 96%'s ethanol.
Analyse for C^H^NC^S (247,31): 15 Beregnet: C = 63,13%, H = 5,30%, N = 5,66%, S = 12,97%.
Fundet: C = 63,10%, H = 5,61%, N = 5,33%, S = 12,52%.
Eksempel 14
Til 8,0 g S-(a-cyano-a-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-20 -isoquinolyl)-methylisothiuroniumbromid sættes 80 ml 96%'s ethanol og 24 ml af en 10%'s vandig natriumhydroxidopløsning, og reaktionsblandingen tilbagesvales i 20 minutter. Til den kogende opløsning sættes dråbevis en opløsning af 3,6 g 2-diethylaminoethylchlorid-hydrochlorid i 10 ml vand. Efter 25 omrøring i yderligere 3 timer afdampes opløsningsmidlet i vakuum, og blandingen affarves med aktivt kul, filtreres og syrnes med en alkoholisk hydrogenchloridopløsning. Fra opløsningen udfældes 6,4 g a-(2-diethylaminoethyl)-mercapto--6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isoquinolylacetonitril-hydro-30 chlorid, smp. 169-172°C efter omkrystallisation fra absolut ethanol.
Analyse for ci9H28N3°2SC1 (397,96):
Beregnet: C = 57,34%, H = 7,09%, N = 10,56%, S = 8,06%,
Cl = 8,91%.
35 Fundet: C = 57,37%, H = 7,05%, N = 10,09%, S = 7,83%,
Cl = 9,00%.
DK 160422 B
16 0
Eksempel 15
Idet den i eksempel 14 beskrevne fremgangsmåde følges, men idet der gås ud fra 8,0 g S-(a-cyano-a-6,7-dimeth-oxy-3,4-dihydro-l-isoquinolyl)-methylisothiuroniumbromid 5 og 3,0 g 2-dimethylaminoethylchlorid-hydrochlorid, fås 6,6 g a-(2-dimethylaminoethyl)-mercapto-6,7-dimethoxy-3,4-di-hydro-l-isoquinolylacetonitril-hydrochlorid, smp. 210-212°C efter omkrystallisation fra absolut alkohol.
Analyse for ci7H24N3°2SC1 (369,91) : 10 Beregnet: N = 11,36%, S = 8,67%, Cl = 9,59%.
Fundet: N = 11,21%, S = 8,69%, Cl = 9,78%.
Eksempel 16
Til en. natriumethylatopløsning fremstillet ud fra 15 0,46 g natrium og 50 ml absolut alkohol sættes 1,54 g thio- salicylsyre. Reaktionsblandingen bringes til kogning, og til den kogende opløsning sættes dråbevis en opløsning af 3,1 g a-brom-l-cyanomethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroiso-quinolin i 100 ml absolut ethanol. Blandingen koges i yder-20 ligere 1/2 time, og opløsningsmidlet afdampes i vakuum.
Til inddampningsremanensen sættes 50 ml vand og nogle få dråber af en 10%'s vandig natriumhydroxidopløsning, og opløsningen affarves med aktivt kul, medens den er varm, og filtreres. Filtratet pH-værdi indstilles på 4 med kon-25 centreret saltsyre. Der fås 1,6 g a-(2-carboxyphenyl)-mercapto-6 ,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isoquinolylacetonitril smp. 245-247°C efter omkrystallisation fra en l:l-blanding af dimethylformamid og vand.
Analyse for ^gH^g^O^S (382,43) : 30 Beregnet: C = 62,81%, H = 4,74%, N = 7,33%.
Fundet: C = 63,03%, H = 4,85%, N = 7,05%.
Eksempel 17
Idet den i eksempel 16 beskrevne fremgangsmåde føl-35 ges, men idet der gås ud fra 1,8 g 1-chlormethylisoquino- lin og 1,54 g thiosalicylsyre, fås der 1,1 g S-(1-isoquino-
O
17
DK 160422 B
lylmethyl)-2-mercaptobenzoesyre, smp. 170-172°C.
Analyse for C^H^Nc^S (295,35) :
Beregnet: S = 10,86%.
Fundet: S = 10,50%.
5
Eksempel 18
Til 3,2 g a-carboxymethylmercapto-6,7-dimethoxy--3,4-dihydro-l-isoquinolylacetonitril sættes 50 ml absolut alkohol og 0,3 ml koncentreret svovlsyre. Reaktionsblan-10 dingen tilbagesvales i 6 timer. Opløsningen inddampes i vakuum til halvdelen af dens volumen. Ved afkøling fås 1,7 g a- (ethoxycarbonyl)-methylmercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro--1-isoquinolylacetonitril, smp. 128-130°C efter omkrystallisation fra 96%'s ethanol.
15 Analyse for C^B^g^O^S (348,42) :
Beregnet: C = 58,60%, H = 5,79%, N = 8,04%, S = 9,20%. Fundet: C = 59,02%, H = 5,70%, N = 8,37%, S = 9,28%.
Eksempel 19 20 Til 1,6 g a-carboxymethylmercapto-6,7-dimethoxy- -3,4-dihydro-l-isoquinolylacetonitril sættes 5 ml isobutanol, 50 ml benzen og 3 dråber koncentreret svovlsyre. Blandingen tilbagesvales i 3 timer og inddampes derefter til tørhed. Remanensen krystalliseres ved tilsætning af absolut 25 ethanol. Der fås 0,7 g a-(2-butoxycarbonyl)-methylmercapto--6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isoquinolylacetonitril, smp. 113-114°C efter omkrystallisation fra absolut ethanol.
Analyse for C^B^^O^S:
Beregnet: C = 60,61%, H = 6,42%, N = 7,44%, S = 8,52%.
30 Fundet: C = 60,33%, H = 6,21%, N = 7,46%, S = 8,30%.
Eksempel 20
Idet den i eksempel 19 beskrevne fremgangsmåde følges, men idet der gås ud fra 1,67 g a-(2-carboxyethyl)-mer-35 capto-6,.7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolylacetonitril og 5 ml isobutanol, fås der 1,4 g a-[2-(2-butoxycarbonyl)-
O
DK 160422 B
18 -ethyl]-mercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isoquinolyl-acetonitril, smp. 120°C efter omkrystallisation fra absolut ethanol.
Analyse for C2oH26N2°4S (390,49): 5 Beregnet: C = 61,51%, H = 6,71%, N = 7,17%, S = 8,21%.
Fundet: C = 61,14%, H = 6,70%, N = 7,35%, S = 8,48%.
Eksempel 21
Idet den i eksempel 19 beskrevne fremgangsmåde føl-10 ges, men idet der gås ud fra 1,67 g a-(2-carboxyethyl)-mercapto-6 ,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isoquinolylacetonitril og 5 ml isoamylalkohol, fås der 1,7 g a-[2-(3-methylbutoxy-carbonyl)-ethyl]-mercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-iso-quinolylacetonitril, smp. 120°C efter omkrystallisation fra 15 isopropanol.
Analyse for C2iH28N2°4S (404,52) :
Beregnet: N = 6,93%, S = 7,93%.
Fundet: N = 7,93%, S = 7,73%.
20 Eksempel 22 -----
Til 3,5 g a-(ethoxycarbonyl)-methylmercapto-6,7--dimethoxy-3,4-dihydro-l-isoquinolylacetonitril sættes 0,7 g hydrazinhydrat og 70 ml absolut ethanol, og reaktionsblandingen tilbagesvales i 6 timer. Ved afkøling fås der 3,2 g 25 a-(carbohydrazidomethyl)-mercapto-6,7-dimethoxy-3,4-di- hydro-l-isoquinolylacetonitril som et krystallinsk produkt, smp. 192-194°C efter omkrystallisation fra absolut ethanol. Analyse for C-^H^gN^OgS (334,39) :
Beregnet: C =53,87%, H = 5,42%, N = 16,76%, S = 9,59%.
30 Fundet: C = 54,22%, H = 5,26%, N = 16,30%, S = 9,89%.
Eksempel 23
Til 1,0 g a-(2-hydroxyethylmercapto)-6,7-dimethoxy--3,4-dihydro-l-isoquinolylacetonitril sættes 5 ml eddikesyre-35 anhydrid og 15 ml benzen, og reaktionsblandingen tilbagesva les i 4 timer. Derefter inddampes blandingen til tørhed, og
O
19
DK 160422 B
carbontetrachlorid sættes til remanensen. Der fås 0,6 g a-(2-acetoxyethylmercapto)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-iso-quinolylacetonitril, smp. 157°C efter omkrystallisation fra butanol.
5 Analyse for cj_7H20N2°4S (348,41) :
Beregnet: C = 58,60%, H = 5,79%, N = 8,04%, S = 9,20%. Fundet: C = 58,62%, H = 5,45%, N = 8,46%, S = 8,92%.
Eksempel 24 10 Til en pyridinopløsning af 3,2 g a-(carboxymethyl- mercapto)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isoquinolylacetoni-tril sættes 2,1 g dicyclohexylcarbodiimid. Reaktionsblandingen får lov at henstå ved stuetemperatur i 2 dage. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, og remanensen omkrystal-15 liseres fra butanol. Der fås 1,9 g l-cyano-9,10-dimethoxy--3,4,6,7-tetrahydro-l,4-thiazino[3,4-a]isoquinolin-4-on, smp. 186-187°C efter omkrystallisation fra butanol.
Analyse for C^H^N^O^S (302,33):
Beregnet: C = 59,59%, H = 4,66%, N = 9,27%, S = 10,61%.
20 Fundet: C = 59,13%, H = 4,60%, N = 8,93%, S = 10,74%.
Eksempel 25
Til 3,2 g a- (carboxymethylinercapto) -6,7-dimethoxy--3,4-dihydro-l-isoquinolylacetonitril sættes 15 ml pyridin 25 og 15 ml eddikesyreanhydrid. Opløsningen får lov at henstå ved stuetemperatur i 2 dage. Der fås 2,8 g l-cyano-9,10--dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-l,4-thiazino[3,4-a]isoquino-lin-4-on i krystallinsk form. Produktet er identisk med produktet fra eksempel 24.
30
Eksempel 26
Idet den i eksempel 25 beskrevne fremgangsmåde følges, men idet der gås ud fra 3,3 g a-(1-carboxy-l-ethyl)--mercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isoquinolylacetonitril, 35 fås der 2,5 g l-cyano-3-methyl-9,10-dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-l, 4-thiazino[3,4-a]isoquinolin-4-on, smp. 170-171°C efter omkrystallisation fra absolut ethanol.
20
DK 160422 B
o
Analyse for ci6H16N2°3S (316/38):
Beregnet: C = 60,74%, H = 5,10%, N = 8,86%, S = 10,14%.
Fundet: C = 60,32%, H = 5,14%, N = 8,79%, S = 10,14%.
5 Eksempel 27
Idet den i eksempel 25 beskrevne fremgangsmåde følges, men idet der gås ud fra 3,3 g a-(2-carboxyethyl)-mer-capto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isoquinolylacetonitril, fås der 1,9 g l-cyano-10,ll-dimethoxy-3,4,7,8-tetrahydro-10 -5H-l,4-thiazepino[3,4-a]isoquinolin-5-on, smp. 192-194°C
efter omkrystallisation fra butanol.
Analyse for C]_gHi6N203S:
Beregnet: C = 60,74%, H = 5,10%, N = 8,86%, S = 10,14%.
Fundet: C = 61,18%, H = 5,41%, N = 8,83%, S =* 10,30%.
15
Eksempel 28
Idet den i eksempel 24 beskrevne fremgangsmåde følges, men idet der gås ud fra 2,3 g S-(1-isoquinolylmethyl)--thioglycolsyre, fås der 1,1 g 3,4-dihydro-l,4-thiazino-20 [3,4-a]isoquinolin-4-on, smp. 104-106°C efter omkrystallisa tion fra absolut ethanol.
Analyse for C-^HgNOS (215,27) :
Beregnet: C = 66,95%, H = 4,21%, N = 6,52%, S = 14,90%.
Fundet: C = 66,64%, H = 4,44%, N = 6,48%, S = 15,06%.
25
Eksempel 29
Idet den i eksempel 24 beskrevne fremgangsmåde følges, men idet der gås ud fra 2,47 g S-(1-isoquinolylmethyl)--2-mercaptopropionsyre, fås der 1,9 g 3-methyl-3,4-dihydro-30 -l,4-thiazino[3,4-a]isoquinolin-4-on, smp. 67-68°C efter omkrystallisation fra absolut ethanol.
Analyse for C-^H^NOS (229,30):
Beregnet: C = 68,09%, H = 4,84%, N = 6,11%, S = 13,99%
Fundet: C = 68,01%, H = 4,92%, N = 6,13%, S = 13,97%.
35
DK 160422 B
21 0
Eksempel 30
Idet den i eksempel 25 beskrevne fremgangsmåde følges, men idet der gås ud fra 3,8 g a-(2-carboxyphenyl)-mer-capto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isoquinolylacetonitril, 5 fås der 2,7 g l-cyano-12,13-dimethoxy-9,10-dihydro-7H-benzo-[f]-1,4-thiazepino[3,4-a]isoquinolin-7-on, smp. 233-236°C efter omkrystallisation fra butanol.
Analyse for C20H16N2^3 (364,42):
Beregnet: C = 65,91%, H = 4,43%, N = 7,69%, S = 8,80%.
10 Fundet: C = 65,60%, H = 4,32%, N = 7,61%, S - 8,55%.
Eksempel 31
Idet den i eksempel 25 beskrevne fremgangsmåde følges, men idet der gås ud fra 2,95 g S-(1-isoquinolylmethyl)-15 -2-mercaptobenzoesyre, fås der 2,1 g 7H-benzo[f]-1,4-thiaze-pino[3,4-a]isoquinolin-7-on, smp. 178-180°C efter omkrystallisation fra butanol.
Analyse for C^H-^NOS (277,33) :
Beregnet: N = 5,05%, S = 11,56%.
20 Fundet: N = 5,00%, S = 11,82%.
Eksempel 32
Til 1,0 g l-cyano-12,13-dimethoxy-9,10-dihydro--7H-benzo[f]-l,4-thiazepino[3,4-a]isoquinolin-7-on sættes 25 10 ml af en 10%'s vandig natriumhydroxidopløsning og 20 ml alkohol. Reaktionsblandingen tilbagesvales i 8 timer, hvorefter den inddampes. Remanensen opløses i vand, og opløsningen affarves med aktivt kul, filtreres og syrnes med en 5N vandig saltsyreopløsning. Der fås 0,8 g a-(2-carboxy-30 phenyl)-mercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isoquinolyl- acetonitril, som er identisk med produktet fra eksempel 16.
Eksempel 33
Til en natriummethylatopløsning fremstillet ud fra 35 0,46 g natrium og 50 ml absolut ethanol sættes 1,1 g thio- i phenol. Reaktionsblandingen bringes til kogning, og en op- ?
DK 160422 B
22 o løsning af 3/1 g a-brom-l-cyanomethyl-6,7-dimethoxy-3,4--dihydroisoquinolin i 100 ml absolut ethanol sættes til den kogende opløsning. Blandingen koges i yderligere 4-6 timer, hvorefter opløsningsmidlet afdampes i vakuum. Til 5 remanensen sættes 20 ml absolut ethanol, og opløsningen af-farves med aktivt kul og filtreres. Der fås 2,8 g a-phenyl-mercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isoquinolylacetonitril i krystallinsk form, smp. 160-161°C efter omkrystallisation fra absolut ethanol.
10 Analyse for C]_9His^2°2^ (338,42) :
Beregnet: C = 67,43%, H = 5,36%, N = 8,28%, S = 9,48%.
Fundet: C = 66,83%, H = 5,49%, N = 8,39%, S = 9,39%.
Eksempel 34 15 Idet den i eksempel 33 beskrevne fremgangsmåde føl ges, men idet der gås ud fra 3,4 g a-brom-l-cyanomethyl-6,7--diethoxy-3,4-dihydroisoquinolin og 1,1 g thiophenol, fås der 2,4 g a-phenylmercapto-6,7-diethoxy-3,4-dihydro-l-iso-quinolylacetonitril, smp. 118-119°C efter omkrystallisation 20 fra absolut ethanol.
Analyse for C2iH22N2°2S (366,47):
Beregnet: C = 68,82%, H = 6,05%, N = 7,65%, S = 8,75%.
Fundet: C = 68,81%, H = 6,51%, N = 7,34%, S = 8,62%.
25 Eksempel 35
Til 5,25 g (α-ethoxycarbonyl)-methylmercapto-6,7--dimethoxy-3,4-dihydro-l-isoquinolylacetonitril sættes 20 ml koldt absolut ethanol og 20 ml af en kold 25%'s vandig ammoniakopløsning. Blandingen får lov at henstå ved stuetempera-30 tur i 1 dag. Det udfældede produkt frafiltreres og tørres til opnåelse af 3,9 g a-(carboxamidomethyl)-mercapto-6,7--dimethoxy-3,4-dihydro-l-isoquinolylacetonitril, smp. 167--168°C efter omkrystallisation fra absolut ethanol.
Analyse for cj_5Hi7N3°3S (319,38) : 35 Beregnet: C = 56,41%, H = 5,37%, N = 13,16%, S = 10,04%. Fundet: C = 56,59%, H = 5,49%, N = 13,21%, S = 9,91%.
O
23
DK 160422 B
Eksempel 36
Til 1,7 g α(1-carboxy-l-ethyl)-mercapto-6,7-di-methoxy-3,4-dihydro-l-isoquinolylacetonitril sættes 10 ml absolut ethanol og 0,2 ml koncentreret svovlsyre. Reak-5 tionsblandingen tilbagesvales i 10 timer. Ved afkøling krystalliserer 1,6 g a-(1-ethoxycarbonyl-l-ethyl)-mercapto--6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isoquinolylacetonitril ud fra reaktionsblandingen, smp. 163-165°C efter omkrystallisation fra en 75%'s vandig ethanolopløsning.
10 Analyse for C-^gH^I^C^S (362,45) :
Beregnet: C = 59,64%, H = 6,12%, N = 7,73%, S = 8,85%.
Fundet: C = 59,24%, H = 5,88%, N = 7,93%, S = 9,21%.
Eksempel 37 15 Idet den i eksempel 33 beskrevne fremgangsmåde føl ges, men idet der gås ud fra 3,1 g a-brom-l-cyanomethyl--6,7-dimethoxy-3,4-dihydroxyisoquinolin og 1,5 g 4-chlor-thiophenol, fås 3,5 g a-(4-chlorphenyl)-mercapto-6,7-di-methoxy-3,4-dihydro-l-isoquinolylacetonitril, smp. 135-136°C 20 efter omkrystallisation fra ethylacetat.
Analyse for C^gH^^C^SCl (372,87) :
Beregnet: C = 61,20%, H = 4,60%, N = 7,51%, S = 8,60%,
Cl = 9,51%.
Fundet: C = 60,99%, H = 4,65%, N = 7,60%, S = 8,70%, 25 Cl = 9,71%.
Eksempel 38
Idet den i eksempel 33 beskrevne fremgangsmåde følges, men idet der gås ud fra 3,1 g a-brom-l-cyanomethyl-30 -6,7-diethoxy-3,4-dihydroisoquinolin og 1,5 g 4-chlorthio- phenol, fås der 2,9 g a-(4-chlorphenyl)-mercapto-6,7-di-ethoxy-3,4-dihydro-l-isoquinolylacetonitril, smp. 157-160°C efter omkrystallisation fra absolut ethanol.
Analyse for C2iH21N2°2SC1 (400,92): 35 Beregnet: C = 62,91%, H = 5,28%, N = 6,99%, S = 7,90%,
Cl = 8,84%.
Fundet: C = 62,43%, H = 5,26%, N = 7,10%, S = 7,56%,
Cl = 8,81%.
O
DK 160422 B
24
Eksempel 39 8,3 g S- (a-cyano-a-6,7-diethoxy-3,4-dihydro-l--isoquinolyl)-methylisothiuroniumbromid opløses i 80 ml 96%'s ethanol og 24 ml af en 10%'s vandig natriumhydroxid-5 opløsning under opvarmning. Reaktionsblandingen tilbagesvales i 2 timer, hvorefter en opløsning af 4,1 ml ethylen- ; chlorhydrin i 20 ml absolut ethanol tilsættes dråbevis, og reaktionsblandingen tilbagesvales i yderligere 4 timer. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, og 40 ml vand sættes 10 til remanensen. Der fås 5,4 g a-(2-hydroxyethylmercapto)- -6,7-diethoxy-3,4-dihydro-l-isoquinolylacetonitril i kry- j stallinsk form, smp. 94-96°C efter omkrystallisation fra ethylacetat.
Analyse for ci7H22N2°3S (334,44): 15 Beregnet: C = 61,05%, H = 6,63%, N = 8,38%, S = 9,59%.
Fundet: C = 60,76%, H = 6,58%, N = 8,21%, S = 9,70%. ;
Eksempel 40
Idet den i eksempel 39 beskrevne fremgangsmåde føl-20 ges, men idet der gås ud fra 8,3 g S-(a-cyano-a-6,7-di- ethoxy-3,4-dihydro-l-isoquinolyl)-methylisothiuroniumbromid og 4,2 ml 3-chlorpropanol, fås der 3,5 g a-(3-hydroxy-propylmercapto)-6,7-diethoxy-3,4-dihydro-l-isoquinolyl-acetonitril, smp. 100-105°C efter omkrystallisation fra 25 absolut ethanol.
Analyse for ci8H24N2^3^ (348,46):
Beregnet: C = 62,04%, H = 6,94%, N = 8,04%, S = 9,20%.
Fundet: C = 61,73%, H = 6,54%, N = 8,34%, S = 8,80%.
30 35

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af isoquino-1inderivater med den almene formel
2. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, variant a), kendetegnet ved, at reaktionen gennemføres i et 20 organisk opløsningsmiddel i nærværelse af en base.
3. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, variant b), kendetegnet ved, at reaktionen gennemføres i en blnaidng af med vand blandbare organiske opløsningsmidler og vand i nærværelse af alkalimetalhydroxider.
4. Analogifremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3 til fremstilling af isoquinolinderivater med den almene formel (I), hvor R4 betyder alkoxycarbonyl med 2-6 carbonatomer, og R3, m, n, R og R1 har den i krav 1 anførte betydning, kendetegnet ved, at forbindel-30 ser med den almene formel (I) hvor R4 betyder carboxyl, og R3, m, n, R og R1 har den ovenfor anførte betydning, esteri- j ficeres under kogning i alkanoler med 1-5 carbonatomer i nærværelse af en sur katalysator.
5. Analogifremgangsmåde ifølge et hvilket som helst 35 af kravene 1-3 til fremstilling af isoquinolinderivater med den almene formel (I), hvor R4 betyder carbazoyl, og R3, m, 2 \ DK 160422 B n, R og R1 har den i krav 1 anførte betydning, kendetegnet ved, at isoquinolinderivater med den almene formel (I), hvor R4 betyder alkoxycarbonyl med 2-6 carbonato-mer, og R3, m, n, R og R1 har den i krav 1 anførte betydning, 5 omdannes til de tilsvarende syrehydrazider i et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis i en alkohol, ved en temperatur mellem 0°C og 130°C.
5 R-fsY~Ni (i) R^ “ CH - s - R2 10 hvor grupperne R uafhængigt af hinanden betyder alkoxy med 1-4 carbonatomer, R1 betyder cyano, R2 betyder en gruppe med den almene formel
15 R3 — CH--(CH2)--r4 (A) m hvor R3 betyder hydrogen eller ligekædet eller forgrenet 20 alkyl med 1-4 carbonatomer, m er 0 eller 1, n er 1 eller 2, og R4 betyder hydroxy, carboxyl, alkoxycarbonyl med 2-6 carbonatomer, carbazoyl eller dialkylamino med 1-6 carbonatomer i alkyldelene, eller farmaceutisk acceptable salte eller cycliske amider deraf, kendetegnet ved, at man 25 a) omsætter isoquinolinderivater med den almene formel (ii>
30 R1 - CH - Hal i hvor R og R1 har den ovenfor anførte betydning, og Hal betyder et halogenatom, med thioler med den almene formel
35 R2 - SH (III) hvor R2 har den ovenfor anførte betydning, eller DK 160422 B b) hydrolyserer isothiuroniumsalte med den almene formel - - 5 + IT iL i - (iv) J NH2 λ R1 - CH - S - C - NH2 10 hvor R og R1 har den ovenfor anførte betydning, og X- betyder et ækvivalent af en organisk eller uorganisk anion, i et alkalisk medium og derefter omsætter de fremkomne thiolater med den almene formel 15 XjQ ]
20 Rl - CH - S' — hvor R og R1 har den ovenfor anførte betydning, og Me+ betyder ét ækvivalent af en organisk eller uorganisk kation, 25 med halogenider med den almene formel R2 - Hal (VI) hvor R2 har den ovenfor anførte betydning, og Hal betyder 30 halogen, uden isolering og om ønsket omdanner isoquinolinderivater med den almene formel (I), hvor R2 har den ovenfor anførte betydning, idet R4 betyder en carboxyl- eller carbalkoxygruppe, og R og R1 har den ovenfor anførte betydning, til de tilsvarende for-35 bindeiser med den almene formel (I), hvor R og R1 har den ovenfor anførte betydning, og R4 betyder alkoxycarbonyl med DK 160422 B 2-6 carbonatomer eller carbazoyl, ved hhv. esterificering og hydraziddannelse, eller til cycliske syreamider med den almene formel (vn) R1 - C. <PH-R3>m 10 hvor R, R1, m og n har den ovenfor anførte betydning, ved behandling med et dehydratiseringsmiddel, eller 15 om ønsket omdanner fremstillede isoquinolinderivater med den almene formel (I), hvor R, R2 og R^ har den ovenfor anførte betydning, til farmaceutisk acceptable salte deraf.
6. Analogifremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3 til fremstilling af farmaceutisk acceptable 10 salte af isoquinolinderivaterne med den almene formel (I), hvor R, R1 og R2 har den i krav 1 anførte betydning, kendetegnet ved, at saltdannelsen gennemføres i en blanding af vand og et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel med alkalimetalhydroxider ved en temperatur 15 mellem 0°C og 130°C.
DK284880A 1979-07-02 1980-07-01 Fremgangsmaade til fremstilling af svovlholdige isoquinolinderivater eller salte eller cycliske amider deraf DK160422C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU79CI1944A HU178454B (en) 1979-07-02 1979-07-02 Process for preparing new isoquinoline derivatives containing sulphur
HUCI001944 1979-07-02

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK284880A DK284880A (da) 1981-01-03
DK160422B true DK160422B (da) 1991-03-11
DK160422C DK160422C (da) 1991-08-19

Family

ID=10994753

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK284880A DK160422C (da) 1979-07-02 1980-07-01 Fremgangsmaade til fremstilling af svovlholdige isoquinolinderivater eller salte eller cycliske amider deraf

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4373104A (da)
JP (1) JPS5649365A (da)
AT (1) AT376664B (da)
AU (1) AU534697B2 (da)
BE (1) BE884101A (da)
BG (2) BG36934A3 (da)
CH (1) CH651554A5 (da)
CS (2) CS221810B2 (da)
DD (1) DD151751A5 (da)
DE (1) DE3023717A1 (da)
DK (1) DK160422C (da)
ES (1) ES8105715A1 (da)
FI (1) FI76324C (da)
FR (1) FR2460934A1 (da)
GB (1) GB2053914B (da)
GR (1) GR69299B (da)
HU (1) HU178454B (da)
IL (1) IL60408A (da)
IN (1) IN151448B (da)
NL (1) NL190700C (da)
NO (1) NO155539C (da)
PL (2) PL126804B1 (da)
PT (1) PT71472A (da)
SE (1) SE455701B (da)
SU (2) SU936809A3 (da)
YU (1) YU170480A (da)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
HU189765B (en) * 1983-10-25 1986-07-28 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu Process for preparing n-substituted 1-(bis (hydroxy-metiol)-methyl)-isoquinoline-derivatives
HU189764B (en) * 1983-10-25 1986-07-28 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu Process for preparing 1-(bis (substituted methyl)-methyl)-isoquinoline-derivatives
US4584379A (en) * 1985-01-22 1986-04-22 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Isoquinoline thromboxane synthetase inhibitors
JPS63236994A (ja) * 1987-03-26 1988-10-03 株式会社三協精機製作所 シ−ルド部材
HU209930B (en) * 1990-11-14 1994-12-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing of 2-mercapto-2-(1-isoquinolylidene)-acetonitrile derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
DE4343683A1 (de) * 1993-12-21 1995-06-22 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte Dihydropyridine und deren Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen
HUP0000920A3 (en) * 2000-02-28 2002-03-28 Sanofi Synthelabo Pde4 inhibitor isoquinolinylidene derivatives, process for their preparation and medicaments containing them

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985649A (en) * 1959-09-17 1961-05-23 Pfizer & Co C Derivatives of thiabenzopyrrocoline, thiabenzopyridocoline and thiazepine
GB1145254A (en) * 1965-03-18 1969-03-12 Bristol Myers Co Novel tetrahydroisoquinoline derivatives and a process for the preparation thereof
GB1127525A (en) * 1966-04-01 1968-09-18 Pfizer Ltd Di- and tetrahydroisoquinoline derivatives
US3389141A (en) * 1966-05-16 1968-06-18 Bristol Myers Co 1-beta-aryloxyethyltetrahydro-isoquinolines
US3389140A (en) * 1966-05-16 1968-06-18 Bristol Myers Co 1-beta-arylaminoethyl-2-methyl-6, 7-dimethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolines
US3455933A (en) * 1966-11-15 1969-07-15 American Home Prod Thiazolo and thiazino isoquinoline derivatives
JPS5516138B2 (da) * 1971-11-17 1980-04-30
FR2119989B1 (da) * 1970-12-29 1975-10-10 Fujisawa Pharmaceutical Co
AT333763B (de) * 1972-06-20 1976-12-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Verfahren zur herstellung von neuen 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen und deren salzen
HU170680B (da) * 1973-05-30 1977-08-28
AT351540B (de) * 1974-07-17 1979-07-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Verfahren zur herstellung von neuen tetrahydro- isochinolinderivaten und deren salzen

Also Published As

Publication number Publication date
CS221810B2 (en) 1983-04-29
DE3023717A1 (de) 1981-01-29
SU1047389A3 (ru) 1983-10-07
NO801982L (no) 1981-01-05
US4373104A (en) 1983-02-08
BE884101A (fr) 1980-11-03
DK284880A (da) 1981-01-03
GB2053914B (en) 1983-04-27
JPS5649365A (en) 1981-05-02
PL230938A1 (da) 1982-03-15
SU936809A3 (ru) 1982-06-15
FR2460934B1 (da) 1984-12-21
FI802093A (fi) 1981-01-03
IN151448B (da) 1983-04-23
ES8105715A1 (es) 1981-09-01
SE455701B (sv) 1988-08-01
DE3023717C2 (da) 1991-03-21
ES493569A0 (es) 1981-07-01
HU178454B (en) 1982-05-28
ATA334880A (de) 1984-05-15
AU534697B2 (en) 1984-02-09
NO155539C (no) 1987-04-15
NL190700C (nl) 1994-07-01
AT376664B (de) 1984-12-27
FI76324C (fi) 1988-10-10
BG36934A3 (en) 1985-02-15
PL124602B1 (en) 1983-02-28
FR2460934A1 (fr) 1981-01-30
YU170480A (en) 1983-06-30
FI76324B (fi) 1988-06-30
JPH0131502B2 (da) 1989-06-26
PL126804B1 (en) 1983-08-31
CH651554A5 (de) 1985-09-30
NL8003803A (nl) 1981-01-06
GR69299B (da) 1982-05-13
BG36631A3 (en) 1984-12-16
DK160422C (da) 1991-08-19
NL190700B (nl) 1994-02-01
AU6000180A (en) 1981-02-05
NO155539B (no) 1987-01-05
SE8004869L (sv) 1981-01-03
PL225380A1 (da) 1981-10-02
GB2053914A (en) 1981-02-11
DD151751A5 (de) 1981-11-04
PT71472A (en) 1980-07-01
IL60408A (en) 1984-11-30
CS221811B2 (en) 1983-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5679677A (en) Heterocyclic carbamates, process for their preparation and medicaments
IE57057B1 (en) Carboxamides,process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
WO1988003137A1 (en) Tetrahydroisoquinolin-2-yl derivatives of carboxylic acids as thromboxane a2 antagonists
DK160422B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af svovlholdige isoquinolinderivater eller salte eller cycliske amider deraf
JPH072770A (ja) 新規な置換インドール類、その製造法及びそのインドール類を含有する製剤組成物
DK168010B1 (da) Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse
DK171821B1 (da) 9-chlor-1,5-benzothiazepinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutisk præparat indeholdende disse
US5965600A (en) 3-(bis-substituted phenylmethylene) oxindole derivatives
EP0198583A1 (en) Heterocyclic compounds
FR2539417A1 (fr) Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
HU182257B (en) Process for producing benzothiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
EP0246774A1 (en) Chemical compounds
JPS61218571A (ja) 新規ラクタム誘導体及び新規チオラクタム誘導体並びに抗炎症剤
US3842082A (en) 4-piperazinyl-10h-thieno(3,2-c)(1)benzazepines
US5100911A (en) Thienyloxyalkylamine derivatives, process for their preparation and medicaments containing them
US4517365A (en) Isocarbostyril derivative
US4267327A (en) 2-Hydroxymethyl-pyrazine derivatives and process for their preparation
US4576954A (en) Anti-rheumatic 5-(substituted amino)-1,2-dithiol-3-one compounds and their use
RU2026293C1 (ru) Способ получения производного имидазола
USRE32519E (en) Sulfur-containing isoquinoline derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US4425349A (en) Sulfur-containing isoquinoline derivatives in pharmaceutical compositions and methods of use
EP0302379B1 (en) Naphthothiazepine derivatives and a process for preparing the same
EP0039919A1 (en) Benzoxazole and benzothiazole derivatives with anti-allergic activity
KR840002140B1 (ko) 이미다졸 유도체의 제조방법
JPH04308589A (ja) チアジアジノン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed