FI92194C - Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-tiometyyli-substituoitujen 1,4-dihydropyridiinien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-tiometyyli-substituoitujen 1,4-dihydropyridiinien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92194C FI92194C FI871492A FI871492A FI92194C FI 92194 C FI92194 C FI 92194C FI 871492 A FI871492 A FI 871492A FI 871492 A FI871492 A FI 871492A FI 92194 C FI92194 C FI 92194C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methyl
- compounds
- defined above
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
? £. ! s
Menetelmå lååkeaineina kåyttokelpoisten 2-tiometyyli-substituoitujen 1,4-dihydropyridiinien valniistamiseksi
Forfarande for framstållning av som låkemedel anvåndningsbara 2-tiometylsubstituerade 1,4-dihydropyridiner 5
Keksinnon kohteena on menetelmå kaavan I mukaisten lååkeaineina kåytto-kelpoisten 2-tiometyyli-substituoitujen 1,4-dihydropyridiinien valmista-10 miseksi 15
O
(I)
H
jossa 25
Rj on C00CH3 ta i COOC2H5; R3 on C00C2H5; Q on SCOCH3, S(0)CH2C=CH, SCH2CHzNH2 tai SCH2CH2NHCOCH3; 30 sekå niiden suolojen, enantiomeerien ja/tai diastereomeerien ja niiden seosten valmistamiseksi.
Oheisen keksinnon piiriin kuuluvat myos farmaseuttisesti hyvåksyttåvåt suolat sekå optiset antipodit, eli enantiomeerit, mahdolliset geometriset 35 isomeerit, diastereoisomeerit sekå niiden seokset.
Alkyyli- ja alkenyyliryhmåt ovat haaroittuneita tai suoraketjuisia ryhmiå.
9 21 v 4 2 C1-C6-alkyyliryhmå on mielellåån metyyli, etyyli, isopropyyli tai t-butyy- li.
Aryyliryhmå on mielellåån fenyyli.
5 C3-C5-alkenyyliryhmå on mielelåån allyyli.
Aryyliradikaali ja heterosyklinen radikaali RA voivat olla sitoutuneet rikkiatomiin alkyyliketjun avulla, joka alkyyliketju on mielellåån Cx-C4-10 alkyyliketju.
Esimerkkeinå ei-toksisista suoloista, jotka ovat farmaseuttisesti hyvåk-syttåviå, mainittakoon hydrokloridit, hydrobromidit, hydrojodidit, (alem-mat) alkyylisulfaatit, (alemmat) alkyyli- ja aryylisulfonaatit, fosfaatit, 15 sulfaatit, maleaatit, fumaraatit, sukkinaatit, tartraatit, sitraatit sekå muut alalla tavallisesti kåytetyt suolat.
Happoa vaihtelemalla saatavat, eråisså tapauksissa kåytetyt suolat ovat erityisen edullisia johtuen parantuneesta stabiilisuudesta, parantuneesta 20 liukoisuudesta, heikentyneestå liukoisuudesta, vaivattomasta kiteytymi- sestå, epåmiellyttåvån maun puuttumisesta, mutta kaikki nåmå ominaisuudet ovat kuitenkin toisarvoisia verrattuna vapaan emåksen varsinaiseen fysio-logiseen vaikutukseen, joka ei riipu suolan valmistamiseen kåytetyn hapon luonteesta.
25
Erityisinå esimerkkeinå keksinnon mukaisista edullisista yhdisteistå mainittakoon: - 6-metyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(m-nitrofenyyli)-2-(2-asetamidoetyylitio)-metyyli-1,4-dihydropyridiini 30 - 2-(2-aminoetyylitio)metyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(m-nitrofenyyli)-6- metyyli-1,4-dihydropyridiini - 2-(2-aminoetyylitio)metyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(m-nitro-fenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiini sekå sen fumaraatti- ja maleaatti-suolat, 35 niiden enantiomeerit, diastereomeerit ja diastereomeerien seokset.
9 21 9 4 3 FI-hakemukset 862343 ja 861847, jotka on julkaistu esillå olevan hakemuk-sen prioriteettipåivåmåårån jålkeen, esittåvåt samantapaisia yhdisteitå, joilla on aryylitiosubstituentti ja aminoalkyylitiosubstituentti asemassa 2.
5
Dihydropyridiinijohdannainen, jossa on metyyli-tiometyylisubstituentti 2-asemassa on esitetty DE-julkaisussa 2658183.
EP-julkaisut 161917, 60674, 119050, 132375 ja US-4515799 esittåvåt di-10 hydropyridiinijohdannaisia, joilla on happea sisaltåvå substituentti 2- asemassa, kun taas US-4532248 esittåå dihydropyridiinejå, jotka on tunnet-tu 5-nitroryhmåstå ja eri substituenteista 2-asemassa, joilla on poleemi-nen vaikutus kalsiumiin. Dihdydropyridiinialalla tunnetuista rakenneaktii-visuusriippuvuussuhteista huolimatta (R. Manhold et al. Progre. Farmakol. 15 5,25 (1982)), esillå olevan keksinnon mukaisilla yhdisteillå on odottama- ton farmakologinen vaikutus, joka eroaa edellå olevan tekniikan tasossa esitettyjen yhdisteiden vaikutuksesta.
Keksinnon mukainen menetelmå on tunnettu siitå, ettå raenetelmåsså: 20
a) kaavan II
<^SN/'N02
°T
25 '-XB=
Hal μ 30
misså Rx ja R3 ovat edellå esitettyjen mååritelmien mukaiset, ja Hal tar-koittaa klooria, bromia tai jodia, mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan III
35 R'aSH (HI) i 21 9 4 4 mukaisen yhdisteen kanssa, misså kaavassa III R'A on -COCH3, -CH2C=CH, -CH2CH2NH2 tai -CH2CH2NHCOCH3, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa kaavassa I 0 on -S(0)nRA (R.^ on esitetyn R'4 mååritelmån mukainen ja n on nolla); 5 b) kaavan la
"oY
10 V
Rl\/\/R3 (Ia) CH -Q#
H
15 misså Rx ja R3 ovat edellå esitettyjen mååritelmien mukaisia ja 0' on jåsen, joka valitaan tioliryhmån ja naamioidun tioliryhmån, kuten tio-C2-C12-alkanoyyliesterin tai tiouroniumsuolan -S-(C=NR8)NR9R10(+>Y” joukosta,
20 mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan IV
R4-M (IV) mukaisen yhdisteen kanssa, misså kaavassa IV RA on edellå esitetyn mååri-25 telmån mukainen ja M on tunnettu irtoava ryhmå kuten kloori, bromi, jodi, trifluoriasetaatti, trifluorimetaanisulfonaatti, alkyyli- tai aryylisul-fonaatti;
II
5 92:94
c) kaavan VI
5 X
(VI) V CH: 10
misså Rx on edellå esitetyn mååritelmån mukainen, mukainen yhdiste syk-15 lisoidaan kaavan VII mukaisen alkylideeniyhdisteen kanssa, jossa kaavassa VII
20 r a a1
h^^C2 5 (VID
¢0) 25 n R4 ja n ovat edellå esitettyjen mååritelmien mukaiset, ja R'5 on substitu-oitunut tai substituoitumaton Cj-Cg-alkyyliketju, C3-C6-alkenyyliketju, substituoitumaton tai substituoitunut aryyli tai C1-C4-aralkyyli, jolloin 30 saadaan kaavan Ic mukainen yhdiste, jossa kaavassa Ic ίο)^Ν°2 foi (Ic) 35 C°2R'5 c*z\ c*zT*l " cos n 6 921 S 4 R1( R'5, Ri ja n ovat edellå esitettyjen mååritelmien mukalsia; tai d) kaavan Id NO? foj (Id)
li II
io w /^y^h -swc* 3 I 11
1 Q
H
misså Rx ja R3 ovat edellå esitettyjen mååritelmien mukaisia, m on 1 ja P' 15 on vety, mukainen yhdiste pelkistetåån alkalimetallin tai kvaternåårisen ammoniumsuolan boorihydridillå ja/tai syanoboorihydridillå kaavan VIII
NHaAc (VIII) 20 mukaisen ammoniumasetaatin låsnåollessa, jolloin saadaan kaavan le
N0Z
• 25 (le) i r 3
CHJ
X
30 mukainen yhdiste, jossa kaavassa le Q” on -CH2-CH2-NH2 e) minkå jålkeen jonkin vaiheen a) - d) mukaisesti saatu yhdiste voidaan valinnaisesti hapettaa kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi ja siitå 35 voidaan valinnaisesti poistaa suojaavat ryhmåt, se voidaan valinnaisesti 7 y 2 ’! y 4 hydrolysoida tai asyloida, se voidaan muuntaa suolakseen ja/tai sen iso-meerit voidaan erottaa.
Sekå keksinnon mukainen menetelmå, joka kåsittåå kaavan II mukaisen yhdis-5 teen ja kaavan III mukaisen tiolin vålisen reaktion kaavan I mukaisen yhdisteen tuottamiseksi, ettå menetelmå, jossa kaavan la mukainen tioli tai naamioitu tioli muunnetaan toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa 0 on -SR^,, kåsittelemållå kaavan IV mukaisella reagenssilla, on tavallinen, alalla kåytetty menetelmå tiolien ja tioeetteriryhmien liittå-10 raiseksi orgaaniseen substraattiin.
Mainitut menetelmåt voidaan vastaavasti toteuttaa kåyttåmållå reaktioon joko stokiometrisiå mååriå tai pientå ylimååråå kaavan III ja kaavan IV mukaisia reagensseja veteen sekoittuvassa tai sekoittumattomassa liuot-15 timessa. homogeenisessa tai heterogeenisessa faasissa tai faasinsiirron kaltaisissa olosuhteissa, emåksen ekvimolaaristen måårien tai ylimåårien låsnåollessa.
Sopivia liuottimia ovat C^-Cs-alkoholit; amidit kuten formamidi, dimetyy-20 liformamidi, dimetyyliasetamidi; sykliset tai lineaariset eetterit, kuten dimetoksietaani, dioksaani, tetrahydrofuraani, dimetyylisulfoksidi, ke-tonit ja asetaalit, kuten asetoni, butanoni, metylali; esterit kuten etyyliasetaatti, etyyliformiaatti; halogenoidut hiilivedyt kuten CC1A, CH2C12, 1,2-dikloorietaani; alifaattiset hiilivedyt kuten n-heksaani, n-25 heptaani; sykloalifaattiset hiilivedyt kuten sykloheksaani; aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, pyridiini sekå niiden seokset.
Reaktio voidaan toteuttaa låmpotiloissa, jotka ovat suurin piirtein alu-eella -30 - 100°C; mielellåån noin -15 - 60°C, ja mieluummin noin nollasta 30 C-asteesta huoneen låmpdtilaan.
Reaktioajat vaihtelevat muutamasta minuutista kahteen vuorokauteen, niiden kuitenkaan tavallisesti ylittåmåttå kahta tuntia, kun reaktio toteutetaan huoneen låmpotilassa.
35 8 92194
Emåksenå kåytetåån mielellåån epåorgaanista emåstå, esimerkiksi alkali-tai maa-alkalimetallin hydroksidia, karbonaattia, bikarbonaattia, hydri-diå, amidia, kuten esimerkiksi NaOH, K2C03, Na2C03, Li2C03, KHC03, MeONa, EtONa, ter-buOK, (EtO)2Mg, CaH2, NaH, NaNH2, tai orgaanista emåstå, kuten 5 alkyyliamiinia, esimerkiksi isopropyyliamiini, sykloheksyyliamiini, butyy-liamiini, trietyyliamiini, tai aromaattista emåstå, esimerkiksi pyridiini tai alkyylillå substituoitunut pyridiini tai syklisiå amiineja, esimerkiksi N-metyyli-piperidiini ja 1,4-diatsabisyklo[2,2,2]oktaani.
10 Kaavan VII mukaisen yhdisteen ja kaavan V mukaisen yhdisteen vålinen reaktio toteutetaan kåyttåmållå ylimåårin kaavan V mukaista yhdistettå, esimerkiksi 1,1 mooliekvivalenttia kaavan III mukaisen yhdisteen yhtå moolia kohden, mielellåån katalyyttinå toimivan tetrametyyliguanidiinin låsnåollessa, inerteisså liuottimissa, joista mainittakoon esimerkiksi 15 esterit, halogenoidut hiilivedyt, lineaariset tai sykliset esterit tai aromaattiset hiilivedyt, C1-C5-alkoholit, mielellåån huoneen låmpotilassa.
Yhdisteesså I oleva tioeetterisidos voidaan hapettaa selektiivisesti tun-nettuja menetelmiå kåyttåen, jolloin saadaan sulfoksidi tai sulfoni.
20 Sulfidin selektiivinen hapettaminen sulfoksidiksi voidaan toteuttaa kåyttåen yhtå molaarista ekvivalenttia orgaanista perhappoa, kuten perbent-soehappoa, m-Cl-perbentsoehappoa, monoperftaalihappoa, peretikkahappoa, permuurahaishappoa tai peroksitrifluorietikkahappoa, tai kåyttåen perjodi-happoa tai sen suolaa. Låhdettåesså kaavan I (n=0) mukaisesta sulfidista 25 vastaavien sulfonien saamiseksi edellå mainittua perhappoa kåytetåån kaksi mooliekvivalenttia tai sitå kåytetåån ylimåårin, ja yksi mooliekvivalentti tåtå happoa tarvitaan muunnettaessa kaavan I (n=0) mukainen yhdiste kaavan I (n=2) mukaiseksi yhdisteeksi.
30 Sopivia liuottimia ovat ne, jotka ovat inerttejå hapettavan reagenssin suhteen; reaktio voidaan toteuttaa liukenemattoman epåorgaanisen emåksen, kuten Na2C03, KHC03, NaHC03, låsnåollessa pelkistyneen hapon poistamiseksi reaktioseoksesta. Reaktio toteutetaan mielellåån låmpotiloissa, jotka ovat nollan asteen ja huoneen låmpotilan vålillå, reaktioaikojen ollessa tål-35 loin parista minuutista muutamaan tuntiin. Hainituissa reaktio-olosuhteis-sa 1,4-dihydropyridiinirengas ei hapetu pyridiiniksi.
9 921 94
Kaavan VI mukaisen yhdisteen syklisointi kaavan VII mukaisella yhdisteellå kaavan Ic mukaisen yhdisteen saamiseksi voidaan toteuttaa kåyttåmållå reaktiossa joko stokiometristå mååråå tai pientå ylimååråå enamiinia VI inertisså liuottimessa, kuten bentseeni, tolueeni, tetrahydrofuraani, 5 CH2C12> CHCIj, 1,2-dikloorietaani, pyridiini, etikkahappo, alemmat Cj-C^- alkoholit, tai nåiden seokset.
Reaktio toteutetaan mielellåån låmpotiloissa, jotka vaihtelevat huoneen låmpotilasta reaktioseoksen palautusjååhdytyslåmpotilaan; reaktio toteute-10 taan mielellåån låmpotila-alueella 45-80°C; reaktioajat voivat tålloin vaihdella useista vuorokausista pariin tuntiin, niiden kuitenkaan taval-lisesti ylittåmåttå neljåå tuntia.
Reaktioaika voidaan saada lyhenemåån lisååmållå 2-3 tuntia keståneen kuu-15 mentamisen jålkeen jååhdytettyyn reaktioseokseen katalyyttinen måårå epå-orgaanista tai orgaanista happoa, esimerkiksi hydrokloorihappoa, p-tolu-eenisulfonihappoa tai etikkahappoa.
Edullisimmat keksinnon mukaiset yhdisteet ovat niitå kaavan I mukaisia 20 yhdisteitå, joissa on mono- tai polysubstituoitunut tioeetteriryhmå.
Erityisen edullisia substituentteja ovat hydroksi-, amino-, karbonyyli- ja epoksiryhmå, joita voi valinnaisesti suojata hellåvaraisissa reaktio-olosuhteissa selektiivisesti irroitettavissa oleva suojaava ryhmå.
25 Tunnettuja suojaavia ryhmiå ovat esimerkiksi asetaalieetterit, enolieet-terit, silyylieetterit alkoholisten ja fenolisten ryhmien tapauksessa; amidit ja 3,5-dimetyylipyrroli primåårien amiinien tapauksessa; asetaalit ja ketaalit karbonyyliyhdisteiden tapauksessa; ter-butyyli ja alkoksi-metyyliesteri karboksyylihappojen tapauksessa. Kaikki mainitut suojaavat 30 ryhmåt voidaan irroittaa helposti hapolla hydrolysoiden.
Syklisiå imidejå voidaan kåyttåå primåårien aminoryhmien suojaamiseen, ja niiden irroitus voidaan toteuttaa helposti hydratsiineilla tai muilla amiineilla, esimerkiksi butyyliamiinilla kåsittelemållå.
35 10 $ z 1 >'4
Analogisesti, isotiouroniumsuoloja ja alkanoyylitioestereitå voidaan myos kåyttåå tioliryhmien suojaamiseen; ne voidaan irroittaa helposti kåsitte-lemållå ammoniakilla tai alemmilla alkyyliamiineilla. Tulee ymmårtåå, ettå kaavojen III, IV, V ja VII mukaisten yhdisteiden R4-, R'4- ja R"A -ryh-5 misså valinnaisesti låsnåolevat funktionaaliset ryhmåt, kuten amino-, hydroksi-, karbonyyli-, tioli- tai karboksyyliryhmåt, voivat olla joko vapaassa tai suojatussa muodossa; jålkimmåisesså tapauksessa niitå suojaa-va ryhmå voidaan irroittaa synteesimenetelmån misså tahansa sopivassa vaiheessa.
10
Toisaalta, kaavan I mukaisissa yhdisteisså valinnaisesti låsnåolevat vapaat amino-, hydroksi-, tioli- ja karboksyyliryhmåt voidaan muuntaa toivottaessa amideiksi, Schiff:in emåksiksi, estereiksi tai silyylijoh-dannaisiksi, jotta lopullisten yhdisteiden puhdistusmenetelraå saataisiin 15 helpommaksi.
Toisaalta, kåyttåen alalla hyvin tunnettuja menetelmiå, Schiff:in emåsten pelkiståminen (esimerkiksi alkalisella boorihydridillå tai syanoboori-hydridillå tai niiden tetra-alkyyliammoniumsuoloilla) tuottaa sekundåå-20 risiå aminoryhmiå, kun taas α-aminohapon estereiden pelkiståminen tuottaa α-aminoalkoholeja, jotka ovat 5-dihydro-oksatsol-2-onien vålituotteita. Samoin, vierekkåiset diolit, mikåli niitå on låsnå R4-ryhmåsså, voidaan muuntaa epoksideiksi monoalkyyli(aryyli)sulfonaattien kautta, ja epoksidi voidaan pilkkoa esimerkiksi a-hydroksi-alkyyliamiinien, a-hydroksi-alkyy-25 litiolien, α-hydroksieettereiden (tai tioeettereiden) tuottamiseksi.
Lopuksi, pelkiståvåå aminaatiota voidaan kåyttåå kaavan Id mukaisen karbo-nyyliyhdisteen muuttamiseen kaavan le mukaiseksi aminoyhdisteeksi. Eri-tyisen edullisessa pelkiståvåsså aminaatiossa kaavan Ig mukaisen bifunk-30 tionaalisen γ- (tai 6)-aminoketonin suolasta saadaan kaavan Ih mukainen syklinen amiini.
Kaavojen III, IV, V ja VI mukaiset låhtoaineet ovat tunnettuja yhdisteitå, joita on kaupallisesti saatavilla ja/tai jotka voidaan valmistaa helposti 35 tunnetuilla menetelmillå.
11 7Ζί>4
Kaavan II raukaiset 2-halogeenimetyyli-l,4-dihydropyridiinit kuvataan ita-lialaisessa patenttihakemuksessa 21875 A/85 (6.8.1985), jåtetty hakijan nimellå.
5 Kaavan VII mukaiset yhdisteet valmistetaan saattamalla kaavan VIII R2CH0 (VIII)
mukainen aldehydi reagoimaan kaavan IX
10 R4-S-CH2-CO-CH2-COOR5 (IX) <0)n mukaisen /J-ketoesterin kanssa.
15
Mikåli kaavan IX mukaiset /9-ketoesterit ovat tuntemattomia yhdisteitå, ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillå ldhtien tunnetuista, kaavan X
R* - S - CH2C02H (X) 20 (0)n mukaisista hapoista.
Kaavan X mukaisen hapon aktivoitu muoto (esimerkiksi kloridi, imidatsoli-25 di) voidaan saattaa reagoimaan Meldrum-hapon tai malonihapon emiesteristA saadun magnesiummenolaatin kanssa. /3-ketoesterin yleisiå synteesimenetel-miå kuvataan yksityiskohtaisemmin esimerkiksi julkaisuissa Y. Oikawa et al., J. Org. Chem. 43, 2087 (1978), D.G. Melillo et al, Tetrah. Lett. 21. 2783 (1980) seka D.C. Brooks et al., Angew. Chem. Int. Ed., 18, 72 (1979). 30
Esillå olevan hakemuksen mukaisillå yhdisteillå on yhteinen odottamaton farmakologinen vaikutus, jonka tuntee siitå, ettå niillå on: alhainen - keskinkertainen in vitro -vaikutus (rotan aortan lius-35 kan supistuminen) lyhyillå inkubointiajoilla, joka lisååntyy 1-2 kertaluokkaa pitkillå inkubointiajoilla; 12 921 94 pidennetty verenpainetta alentava vaikutus, hitaalla ja våhitellen tapahtuvallla vaikutuksella ilraan sydåmen lyontitiheyden lisåånty-mistå (tahaton sydåmen lyontitiheys).
5 Tållå hetkellå tunnetuilla dihydropyridiineillå ei ole nåitå ominaisuuk-sia, varsinkaan "emoyhdisteillå", nifedipiinillå ja nikardipiinillå.
Låhimmillå tekniikan tason rakenneanalogeilla, joilla on happea sivuket-jussa, asemassa 2, rikin sijasta, ei ole edellå olevia ominaisuuksia, 10 kuten ilmenee oheisista taulukoista, joissa on yhteenveto vertailusta, jossa verrataan rauutaman tåmån keksinnon mukaisen yhdisteen ja vastaavien julkaisuissa EP-A-0019050, 0161917, 0132375, 0060674 ja US-4515799 esitet-tyjen happianalogien farmakologisia ominaisuuksia.
15 Taulukko osoittaa myos sen, ettå hakemuksen mukaisten yhdisteiden edulli-set ominaisuudet ovat olennaisen riippumattomia rikkiatomissa olevista eri substituentista niin, ettå samanlainen ominaisuus on kaikissa vaatimusten mukaisissa yhdisteisså. Vertailu tekniikan tason (esimerkki 2, julkaisussa DE-2658183) metyylitio-metyyliyhdisteeseen (taulukko 3) lisåksi osoittaa, 20 ettå keksinnon mukaiset yhdisteet ovat joko pitempåån vaikuttavia tai vaikuttavimpia, ehdottaen, ettå elektronirikas substituentti tai substi-tuentti, joka sisåltåå heteroatomin, on syynå keksinnon mukaisten yhdisteiden erilaiseen kåyttåytymiseen.
Il
TAULUKKO I
13 ' Λ· . C /i L· . 7 -t g NO, Tåmån keksinnon yhdisteet Tekniikan taso
Y - S Y - O
CO Et CH Y-R Aortta suikaleet IC50 10*8(M) IC50 (10~8) 3 ί 2 (2-5)' (3 h) (2-5') (3 h) R Rx -COCH3 Et 4,2 0,6 2,9 2,1 R Rx -BP(mg/Hg) kesto -Δ BP (mm Hp) kesto -COCH3 Et -25 2-3 h -17 lh TAULUKKO III 2 H5C2°2C V^N^C02C2H5 I Ϊ H C^N /ΛχΚ 3 i R IC50 aortta suikaleissa -Δ BP (mm Hg) kesto
O
11 7 -S-CH2-OCH 1,I0'7 (2') -30 (6,4 mg/kg) 6 h 14 0 Λ js 3 4- i -7 4 P i
in co r> sT
Q) I jj
»CM -H
rH
0) tr» in ^ o o 3 ft b " * p ® fi - i p , ~ 1 1 «3 1 H >
Cn U 3
A -H A
° "tn x3 cti ^i· g q g C. cm n q (0
Al
T T O
o o -ri (—1 rH .___ .—*.
• · n co «.
co in og cm 4j jC CM 00 (0 ^ ^ (0 n cm σι g B <0 P -η ή ω P T T μ in
P O O 0) <1) P
0 HH (0 o <tf . . . · >
_ σι oo A -¾ O
cc 'X. II s r~ r- (0 <« \ / u «« · · as * z >H H CM H Tf w :(0 , in h / ^ w H < Ht *4° Ή \ * as S ii>
o ) u o P
« / (¾ asoan w * p £ u 33 U Φ 3 X o- \ Η H O O ** g \ 3/ ° u 2 2 5 H <5>0- x """" i U cn ° ΓΜ ΞΕ 'p O U P CO CO Tf :(0
JD tn Λ Λ I rH
2 <D Λ Λ r> rH
A 0) Ό — 0) (Τ' Ρ as CO i" Ο) >Η (¾ Ο Ο Ο (1) ρ CQ ε rH Η CD ρ ρ < Ε ιη ο) 1 τ— ~ I II ·Η ρ •Η Τ3 >ι (Τ' Ρ Λ '<0
_ iA “Ή „ >ι A
“c* ^ "Ρ ro
Q O' Ο O' S3 "J1 G
tJ E ^ CM CM ^ CM O
in
oo o O fO
Top o o o rg -ri H . H 0 O · o *i i r| <N> H lf> ^ ^ V C ·* (0 co h (Ti co ±j P „ . =10
P . ? A B
P To (0 rH
O ? OH A Q) · (/1 *0 OH· I P '10 „ η · h di a) in il S *> η h w c in O N o . · Φ 0) >* H CN a\ H * aw
II
15 921 >4
Keksinnon kohteena olevat, kaavan I mukaiset yhdisteet suojaavat solu-kalvoja hapettumisen aiheuttamilta vaurioilta; malondialdehydin muodos-tumisen voidaan todeta våhentyneen sen jålkeen, kun rotan punasolujen (erytrosyytti) membraaneja (M. Aishita et al., Arch. Intern. Pharmacodyn.
5 261, 316, 1983) ja rotan aivojen homogenaattia (Stocks et al., Clin. Sci.
Molec. Med., 47, 215, 1974) oli inkuboitu yhdesså keksinnon mukaisten yhdisteiden kanssa.
Hiirten ja kaniinien åkkikuolema, jonka arakidonihapon tai ADP:n ja kolla-10 geenin seoksen annettu annos indusoi, saadaan estetyksi antamalla elåimil-le tåtå ennen suun kautta ja/tai vatsaontelon sisåisesti kaavan I mukaista yhdistettå.
Keksinnon mukaiset yhdisteet testattiin Godfraind:in menetelmållå (T.
15 Godfraind et al., Arch. Intern. Pharmacol., 172. 235, 1968), jotta niiden kyky inhiboida yhdisteen CaC12 indusoimaa supistumista K+ -depolarisoi-duissa aortakaistaleissa saataisiin arvioiduksi, nifedipiiniin verrattuna.
Monilla keksinnon mukaisilla yhdisteillå ID50-arvoksi saatiin 10~7-10~10 20 (nifedipiinin ID50 on 2,7 x 10"8) .
Samoin keksinnon mukaisten yhdisteiden verenpainetta alentava aktiivisuus testattiin eri ajankohtina mittaamalla keskimååråisen verenpaineen piene-neminen sen jålkeen, kun tajuissaan oleville rotille, joiden verenpaine 25 oli luonnostaan korkea (SH-rotta), oli annettu suun kautta keksinnon mukaisia yhdisteitå.
Erååt keksinnon mukaiset yhdisteet alentavat våhintåån 15 % keskimååråisen verenpaineen pohja-arvoja annettaessa nåitå yhdisteitå våhemmån kuin 1/10 30 LD50-arvoa vastaavasta annoksesta. Yleisesti, keskimååråisen verenpaineen 15-prosenttista laskua pidetåån osoituksena merkittåvåstå sydån- ja veri-suonijårjestelmåån kohdistuvasta aktiivisuudesta.
Korostettakoon, ettå eraiden oheisen keksinnon mukaisten yhdisteiden 35 kohdalla ei usein todeta tyydyttåvåå korrelaatiota "in vitro"-kokeella 92194 16 mitatun, kalsiumiin kohdistuvan antagonistisen tehon ja "in vivo"-kokeella mitatun, verenpainetta alentavan aktiivisuuden vålillå.
Edustavia esimerkkejå esitetåån seuraavassa taulukossa:
Aine ID50 (M) Keskimååråisen veren- _ aortan supistu- paineen aleneminen 6- metyyli-3,5-dikarboetoksi- misen inhibitio SH-rotissa_ 4-(m-nitrofenyyli)-1,4-di- mmHg annoksena hydropyridiini mg/kg, os.
2-(asetyyliaminoetyyli)- tio-metyyli 9,2 10'9 26 3,1 2-asetyylitiometyyli 2,5 10'8 20 6 —___I__i_1___ . (*) Pitkåaikainen vaikutus 17 321 34
Keksinnon mukaisten yhdisteisen aktiivisuus, joka kohdistuu ruuansulatus-kanavaan, mååritettiin samoin a) NSAI-lååkeaineiden indusoimia vaurioita vastaan kohdistuvan, soluja suojaavan vaikutuksen, sekå b) julkaisussa Togagi-Okabe (Japan J. Pharmacol. 18, 9, 1968) kuvatulla menetelmållå 5 indusoituja haavaumia eståvån kyvyn selvittåmiseksi.
Tåmån lisåksi keksinnon mukaisilla yhdisteillå voidaan såådellå elektro-lyyttien virtaamista veren solukomponenttien, kuten verihiutaleiden, valkosolujen ja punasolujen, membraanien låpi, ja såånnostellå nåiden 10 komponenttia kykyå muuttaa muotoaan sekå reaktivisuutta årsykkeitå vastaan. Solutasolla nåitå yhdisteitå voidaan kåyttåå myos entsymaattisten prosessien sååtåmiseen, mukaan lukien sekå kalsiumista riippuvien entsyy-mien aktivointi ettå inhibitio.
15 Nåin olien keksinnon mukaisia yhdisteitå pidetåån kåyttokelpoisina, ve-risuonia laajentavina aineina sekå verenpainetta alentavina aineina hoi-dettaessa veritukosten aiheuttamia sairauksia sekå kåsiteltåesså paikal-lista verenvåhyyttå sydånlihaksessa, munuaisissa ja aivoissa. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat myos erityisen kåyttokelpoisia, soluja suojaavia 20 ja haavaumien muodostumista eståviå aineita ruuansulatuskanavassa.
Suuruusluokkaa 0,01-10 mg/kg olevia annoksia, mielellåån alueella 0,05-5 mg/kg olevia annoksia, voidaan antaa yhdestå kerrasta kahteen tai kolmeen kertaa vuorokaudessa, tåsmållisen annoksen riippuessa potilaan iåstå, 25 painosta ja kunnosta, sekå antotavasta. Suun kautta annettava annos voi sisåltåå esimerkiksi 0,05-70 mg aktiivista ainetta. Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettava måårå voi vaihdella alueella 0,001-5 mg/kg, mielellåån alueella 0,01-2 mg/kg.
30 Eråillå keksinnon mukaisilla monosubstituoituneilla aminoalkyylitiometyy-liyhdisteillå, kuten 2-aminoetyylitio-4-(m-nitrofenyyli)-3,5-dietoksikar-bonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridiinillå, on omalaatuisia ominaisuuksia, kuten voimakasta ja pitkåaikaista, verenpainetta alentavaa aktiivisuutta hyvin pieninå annoksina (esimerkiksi 0,4 mg/kg suun kautta annettuna), 35 testattaessa tajuissaan olevilla SH-rotilla ja tajuissaan olevilla DOCA- 92194 18 rotilla (eli rotilla, joiden verenpainetta on nostettu kåsittelemållå niitå desoksikortikosteroniasetaatilla) antaen yhdistettå suun kautta.
Muista tyypillisistå, yksifunktionaalisiksi muuttuneista, oheisen kek-5 sinnon raukaisista yhdisteistå mainittakoon esimerkiksi: 2-[(2-aminoetyy-li)tio]metyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-m-nitrofenyyli-6-metyyli-1,4-dihydropyridiini.
Verenpainetta alentava aktiivisuus riippuu tiukasti annoksesta tutkitulla 10 annostusalueella 1,5-0,1 mg/kg suun kautta annettuna. Annettuun annokseen verrannollinen, voimakkain verenpainetta laskeva vaikutus todetaan 6-7 tunnin kuluttua yhdisteen antamisesta, ja verenpaine pysyy alentuneella tasolla våhintåån 4-5 tuntia tåmån jålkeen.
15 Verenpainetta laskevan vaikutuksen asteittaiseen kåynnistymiseen ei liity heijasteena sydåmen lyontitiheyden suurenemista, jota havaitaan usein kåytettåesså kåsittelyyn muita verenpainetta alentavia aineita, kuten esimerkiksi hydralatsiinia sekå useita dihydropyridiinejå, koeolosuhteiden pysyesså muuten samoina. Påinvastoin, keskimååråisen verenpaineen ja sydå-20 men lyontitiheyden ei todeta muuttuvan olennaisesti normaalissa, tajuis-saan olevassa rotassa sen jålkeen, kun siile on annettu suun kautta nåitå yksifunktionaalisia aminoalkyylitiometyyli-1,4-dihydropyridiinejå samalla annostusalueella (1,5-0,1 mg/kg) pysytellen. Huomautettakoon, ettå samalla, in vitro-menetelmållå tutkitulla yhdisteellå todettiin voimakkuude1-25 taan vaatimattomista keskinkertaisiin olevia inhiboivia ominaisuuksia rotan K+ -depolarisoitujen aorttasuikaleiden CaCl2-indusoitua supistumista vastaan, lasketun ID50-arvon ollessa 10"6 - 10~7 M. ID50-arvoksi voidaan saada 10'8 - ΙΟ"10 M ainoastaan pidentåmållå nåistå yhdisteistå valmistet-tujen liuosten ja kudospreparaattien vålisen kosketuksen kestoa tavanomai-30 sesta 2-5 minuutista 2-3 tuntiin ennen yhdisteellå CaCl2 kiihotettuja supistuksia.
Verenpainetta selvåsti laskevan vaikutuksen, tåmån vaikutuksen asteittai-sen kåynnistymisen sekå pitkåaikaisen aktiivisuuden perusteella voidaan 35 olettaa, ettå kaavan I, ja erityisesti kaavan le, misså RI on karboksi-
II
19 921 94 esteriryhmå, mukaisia yhdisteitå voidaan kåyttåå etenkin ihmis- ja elåin-lååketieteesså syiltåån ja vakavuudeltaan erilaisten verenpainetautien hoitoon.
5 Ihmis- ja elåinlååketieteesså toivottujen hoitotulosten saavuttamiseksi nåitå keksinnon kohteena olevia, kaavan le mukaisia yhdisteitå voidaan antaa suun kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti lukuisissa eri-laisissa annosmuodoissa, esimerkiksi suun kautta tabletteina, kapseleina tai nesteinå; peråsuolen kautta peråpuikkoina; ihon alaisesti, lihaksen 10 sisåisesti tai suonen sisåisesti antamalla, tai håtåtapauksessa infuusio-na.
Suun kautta annettaessa aktiivisen aineen måårå voi vaihdella yhdestå mikrogrammasta yhteen milligrammaan kilogrammaa kohden, måårån vaihdelles-15 sa mielellåån alueella 1 ^g - 0,1 mg/kg. Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettava annos voi vaihdella alueella 0,1 /ig - 0,5 mg/kg, mielellåån alueella 0,5 - 0,2 mg/kg. Yksi suun kautta annettava annos voi sisåltåå aktiivista ainetta esimerkiksi 50 mikrogrammasta 5 milligrammaan.
20 Keksinnon mukaisia yhdisteitå voidaan antaa kerran vuorokaudessa, vaikka tietyisså tapauksissa antaminen harvemmin tai useammin voikin olla sopivaa potilaan iåstå, painosta ja kunnosta sekå antotavasta riippuen.
Sopivia farmaseuttisia valmisteita voidaan valmistaa tavanomaisten teknii-25 koiden mukaisesti, joita tekniikoita esitetåån esimerkiksi kåsikirjassa "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", Hack Publishing Co., USA.
Suun kautta annettaessa yhdisteistå voidaan muodostaa kiinteitå tai neste-måisiå valmisteita, kuten kapseleita, pillereitå, tabletteja, jauheita, 30 liuoksia, suspensioita tai emulsioita. Yksikkoannos voi olla kovaan tai pehmeåån gelatiiniin perustuvana kapselina, joka sisåltåå esimerkiksi liukastusaineita ja inerttejå tåyteaineita, kuten laktoosia, sakkaroosia tai tårkkelystå. Vaihtoehtoisesti, keksinndn mukaisia yhdisteitå voidaan antaa tabletteina, joissa kantajana kåytetåån esimerkiksi laktoosia, 35 sakkaroosia tai tårkkelystå, yhdistettynå sideaineeseen, joka voi olla samoin tårkkelystå tai gelatiinia, hajoamista ediståvåån aineeseen, kuten 20 y 2 ί ? 4 perunatårkkelykseen tai alginiinihappoon, ja liukastaviin aineisiin, kuten steariinihappoon ja raagnesiumstearaattiin.
Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettaessa keksinnon mukaisia yhdis-5 teitå voidaan antaa injektoitavassa muodossa, liuotettuina tai suspen- doituina farmaseuttisesti hyvåksyttåviin laimentimiin, yhdesså farmaseut-tisen kantajan kanssa, joka kantaja voi olla steriiliå nestettå, kuten vettå tai oljyå, nåihin injektoitaviin muotoihin edelleen muita farmaseuttisesti hyvåksyttåviå tåyteaineita lisåten tai lisååmåttå. Mainituissa 10 valmisteissa kåyttokelpoiset oljyt voivat olla mineraalioljyjå, kasvi- tai elåinkunnasta saatuja oljyjå tai synteettisiå oljyjå. Yleenså injektoita-vien liuosten kantajana voidaan kåyttåå seuraavia aineita: vettå, suolojen vesiliuoksia, dekstroosin tai muiden sokereiden vesiliuoksia, etanolia, glykoleita, kuten propyleeniglykolia ja polyetyleeniglykoleita.
15
Peråsuolen kautta annettaessa yhdisteistå voidaan muodostaa peråpuikoiksi, joihin on sekoitettu esimerkiksi seuraavia vålitysaineita: kaakaovoi, vaha, polyvinyylipyrrolidoni tai polyoksietyleeniglykolit, tai niiden johdannaiset.
20
Keksinnon mukaisia yhdisteitå annetaan yleenså mielellåån suun kautta, jolloin edullisimmat farmaseuttiset valmisteet ovat kapseleita.
Keksintoa havainnollistetaan seuraavilla, keksintoå rajoittamattomilla 25 esimerkeillå, joissa lyhenteillå "DME", "Et20", "AcOEt", "EtOH", "TEA", "AcOH", "THF", "MeOH" tarkoitetaan vastaavasti yhdisteitå 1,2-dimetoksi-etaani, dietyylieetteri, etyyliasetaatti, etanoli, trietyyliamiini, tetra-hydrofuraani ja metanoli.
30 ESIMERKKI 1
Alkalisen alkoksidin, esimerkiksi natriumetoksidin (20 g), sekoitettu etanoliliuos (200 ml) kyllåstetåån +10°C:n låmpotilassa kuivalla rikki-vedyllå, jååhdytetåån -15°C:n låmpotilaan, ja lisåtåån liuokseen, joka 35 sisåltåå 2-kloorimetyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(m-nitrofenyyli)-6-metyyli-1,4-dihydropyridiiniå (25 g) DMEisså (70 ml). Tunnin kuluttua reaktioseos
II
21 y 2'! > 4 låmmitetåån 0°C:n låmpotilaan, tehdåån happamaksi rikkihapolla H2S0i, (10-prosenttinen vesiliuos; 100 ml) ja laimennetaan vedellå (1400 ml). Saostu-ma erotetaan suodattamalla, kuivataan vakuumissa ja kiteytetåån uudestaan dietyylieetteristå, jolloin saadaan 23 g 2-merkaptometyyli-3,5-dikarbo-5 etoksi-4-(m-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniå, jonka sulamis-piste (mp.) on 145-147°C. (Ei kuulu keksinnon mukaisiin yhdlsteisiin.) ESIMERKKI 2 10 Liuosta, joka sisåltåå 2-kloorimetyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(m-nitrofenyy-li)-6-metyyli-1,4-dihydropyridiiniå (1 g) sekå tetrabutyyliammoniumvety-sulfidia (0,7 g) metyleenikloridissa (10 ml), sekoitetaan -10°C:n låmpo-tilassa 20 minuuttia, neutraloidaan pisaralla yhdistettå AcOH, haihdute-taan vakuumissa, ja jåånnos kiteytetåån uudestaan yhdisteestå Et20, jol-15 loin saadaan 0,7 g 2-merkaptometyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(m-nitrofenyyli)- 6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniå, sp. 145-147°C. (Ei kuulu keksinnon mukaisiin yhdisteisiin.) ESIMERKKI 3 20
Kaliumtioasetaattia (1,5 g) lisåtåån 10°C:n låmpotilassa N2-ilmakehåsså sekoitettuun liuokseen, joka sisåltåå 2-kloorimetyyli-3-karboetoksi-5-syano-4-(m-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniå (5 g) asetonissa (50 ml). Kun 20 minuuttia on kulunut, reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja 25 jåånnos ositetaan yhdisteen AcOEt (80 ml) ja veden (30 ml) vålille.
Orgaaninen kerros peståån vedellå (2 x 20 ml), kuivataan yhdisteellå Na2S0i, ja liuotin haihdutetaan vakuumissa. Jåånnos kiteytetåån uudestaan yhdisteestå Et20, jolloin saadaan 4,9 g 2-(asetyylitio)metyyli-3-karbo-30 etoksi-5-syano-4-(m-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniå, sp. 155-157°C. (Ei kuulu keksinnon mukaisiin yhdisteisiin.)
Ammoniakin NH3 vesiliuos (28 %, 5,3 ml) lisåtåån 0°C:n låmpotilassa N2-ilmakehåsså sekoitettuun liuokseen, joka sisåltåå edellå kuvattua yhdis-35 tettå (2 g) yhdisteesså DME (20 ml). 30 minuutin kuluttua liuos laimennetaan jååvedellå (100 ml) ja se uutetaan yhdisteellå Et20 (3 x 30 ml), 92194 22 jolloin tavanomaisen jatkokåsittelyn jålkeen saadaan 1,5 g 2-merkaptome-tyyli-3-karboetoksi-5-syano-4-(m-nitrofenyyli)-6-raetyyli-1,4-dihydropyri-diiniå oljynå. NMR (CDC13): S (TMS): 1,10-1,20 (3H, t) , 1,80-2,00 (IH, t); 2,20 (3H, s); 4,00-4,40 (4H, m); 5,10 (IH, s); 7,00-8,20 (5H, m).
5 (Ei kuulu keksinnon mukaisiln yhdisteisiin.) ESIMERKKI 4 Kåyttåmållå esimerkisså 3 kuvatussa menetelmåsså sopivaa kaavan II mu-10 kaista 2-halogeenimetyyli-l,4-dihydropyridiiniå seuraavat 2-asetyylitiome-tyyli-3,5-substituoituneet 4-(substituoitunut fenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiinit voidaan valmistaa:
- 3,5-dikarboetoksi-4-(m-nitrofenyyli); sp. 113-115°C
- 3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(m-nitrofenyyli); sp. 80-82°C 15 ESIMERKKI 5
Seosta, joka sisåltåå 2-merkaptometyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(m-nitrofenyyli) -6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniå (4,05 g), propionyylikloridia 20 (0,88 ml) ja yhdistettå TEA (1,4 ml) metyleenikloridissa (50 ml), sekoi- tetaan huoneen låmpotilassa, N2-ilmakehåsså kaksi tuntia. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jåånnos ositetaan yhdisteen AcOEt (50 ml) ja veden (2 x 30 ml) vålille. Orgaaninen kerros kuivataan yhdisteellå Na2SOA ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jåånnos puhdistetaan kromato-25 grafisesti Si02-kolonnilla (eluentti: heksaani/AcOEt 7/3), jolloin saadaan 3,6 g 2-(propionyylitio)metyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(m-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniå oljynå. NMR (CDC13) 6 (TMS): 1,10-1,40 (9H, m); 2,20 (3H, s); 2,50 (2H, g); 3,80-4,20 (6H, m); 5,10 (IH, m); 6,90-8,10 (5H, m). (Ei kuulu keksinnon mukaisiin yhdisteisiin.) 30 ESIMERKKI 6
Liuos, joka sisåltåå 2-kloorimetyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(m-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniå (10 g) EtOH/DME-seoksessa >/ ! - 4 23 (5/1; 25 ml), lisåtåån pisaroittain typpi-ilmakehåsså -10°C:n låmpotilassa liuokseen, joka sisåltåå kysteamiinin hydrokloridia (3,1 g) ja natriumhy-droksidia (20 % vesiliuos, 8,6 ml) etanolissa (60 ml). Reaktioseos låmmi-tetåån 30 minuutin kuluttua huoneen låmpotilaan, tehdåån happamaksi (pH 5 noin 4,5) yhdisteellå AcOH ja haihdutetaan vakuumissa. Jåånnos liuotetaan veteen ja peståån yhdisteellå Et20 (3 x 30 ml). Eetteriuutokset heitetåån pois ja vesikerros tehdåån emåksiseksi Na2C03-liuoksella, ja uutetaan Ac0Et/Et20-seoksella (1/1; 5 x 50 ml). Orgaaniset kerrokset kuivataan yhdisteellå Na2S04 ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 10, 5 g 2- [(2-10 aminoetyyli)tio]-metyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(m-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniå C20H25N3O6S .
Tåmå yhdiste (10,5 g) liuotetaan yhdisteeseen AcOEt (180 ml) 40°C:n låmpotilassa, ja tåhån liuokseen lisåtåån liuos, joka on låmmitetty 60°C:n 15 låmpotilaan, ja joka sisåltåå fumaarihappoa (2,8 g) metanolissa (30 ml), jolloin jååhdyttåmisen jålkeen saadaan 12 g vastaavaa fumaraattia C20H25N3O6S.C«HAO,, sp. 170-172°C.
ESIMERKKI 7 20
Seuraavissa taulukoissa luetellut yhdisteet voidaan valmistaa kåyttåmållå esimerkisså 23 kuvatussa menetelmåsså kysteamiinin hydrokloridia ja 2-kloorimetyyli-3,5-dikarboksiesteri-4-substituoitunutta 6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniå.
25 24 >21 >4
TAULUKKO
10
Rx Z R3 sp. (°C) (Muoto, jonka ominai- 15 suudet mååritettiin) C02Et m-NOz C02Et 95-97 (emås) C02Me m-N02 C02Me 145-148 (hydrokloridi) C02C3H7-i m-N02 C02Et 95-98 (hydrokloridi) 20 C02Et o-Cl C02Et 106-109 (emås) C02Me o-Cl C02Et 124-125 (emås) C02Me m-Cl C02Et 148-152 (fumaraatti) C02Et o-CF3 C02Et 85-88 (emås) C02Me m-CF3 C02Et 112-115 (hydrokloridi) 25 C02Me o-CF3 C02Et 103-105 (emås) C02Me H C02Et 99-100,5 (emås) C02Me p-N02 C02Et 140-142 (fumaraatti) COOEt 2,3-dikloori COOEt oljy (emås) COOEt o-CHF20- COOEt oljy (emås) 30 COOC3H7- i o-N02 COOMe oljy (emås)
Ainoastaan ensin mainittu yhdiste kuuluu keksinnon mukaisiin yhdisteisiin. 35 li ESIMERKKI 8 25 9 z ! ? 4
Seuraavassa taulukossa luetellut yhdisteet voidaan valmistaa kåyttåmållå esimerkisså 9 kuvatussa menetelmåsså 2-kloorimetyyli-3,5-dikarboksiesteri-5 4-(substituoitunut fenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiinia ja tiolia, joka valitaan Ν,Ν-dimetyylikysteamiinin, N-metyylikysteamiinin, N-butyyli-kysteamiinin, 3-(N-ftalimido)propyylimerkaptaanin, N-asetyylikysteamiinin, 2-merkaptoetanolin, 3-merkapto-1,2-propaanidiolin, L-kysteiinin, L-kyste-iinin etyyliesterin, glutationin, D-kysteiinin metyyliesterin ja glutatio-10 nin dietyyliestereiden joukosta.
921 94 26
TAULUKKO
3 H 4 H
Ri Z R3 R4 sp. (°C) (Muoto, jonka omi- 10 naisuudet mååritetty) C02Me m-N02 C02Et CH2CH2N(CH3)2 191-194 (hydrokloridi) C02Me m-N02 C02Et CH2CH2NHCH3 205-207 (fumaraatti) C02Me m-NOz C02Et CH2CH2NH-C4H9-n 105-107 (emås) 15 C02Et m-N02 C02Et CH2CH2NHCAH9-n 129-131 (hydrokloridi) C02Me m-N02 C02Et ΟΗ-,Ο^ΝΡΙιίΙι1 2* 140-142 COzMe m-N02 C02Et CH2CH2NHCOCH3 115-116 C02Et m-NOz C02Et CH2CH2NHCOCH3 68-71 C02Et o-Cl C02Et CH2CH2NHCHC03 oljy 20 C02Me o-CF3 C02Me CH2CH2NHCOCH3 oljy C02Et m-N02 C02Et CH2-CH(0H)CH20H 98-102 C02Me o-Cl C02Et CH2CH(0H)-CH20H oljy C02Et m-NOz C02Et CH2CH20H 119-120 COzEt m-N02 C02Et CH2-CH(NH2)C02Et 130-135 (hydrokloridi) 25 C02Me m-N02 C02Et CH2CH(NH2)C02Et amorfinen (emås) kiinteå aine C02Et m-N02 C0zEt CH2CH(NH2)C00H 128-131 (emås) C02Et m-N02 C02Et G-2> oljy C02Et m-N02 C02Et G-dietyyliesteri3' oljy 30 COOEt m-CF3 COOEt CH2CH(NH2)COOMe oljy : Phth: ftaloyyli 2
: G glutationyyli - H02C-CH(NH2)-CH2CH2C0NHCH-C0NHCH2C0zH
-ch2 35 3): G-dietyyliesteri - Et02C-CH(NH2)CH2CH2C0NH-CH-C0NHCH2C02Et -ch2 3
Ainoastaan 6. ja 7. yhdiste kuuluvat keksinndn mukaisiin yhdisteisiin.
ESIMERKKI 9 27 9/ Ί - 4
Liuos, joka sisåltåå 2-kloorimetyyli-3-karboetoksi-4-(m-nitrofenyyli)-5-nitro-6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniå (1,5 g) etanolissa EtOH (15 ml), 5 lisåtåån pisaroittain 0°C:n låmpotilassa N2-ilmakehåsså liuokseen, joka sisåltåå kysteamiinin hydrokloridia (0,9 g) ja natriumhydroksidia (0,32 g) etanolissa (45 ml). Liuos tehdåån kahden tunnin kuluttua happamaksi (pH noin 4) yhdisteellå AcOH, haihdutetaan alennettussa paineessa ja jåånnos liuotetaan veteen (50 ml) ja uutetaan yhdisteellå Etz0 (2 x 20 ml). Eette-10 riuutteet heitetåån pois, vesikerros tehdåån emåksiseksi yhdisteellå
NaHC03 ja uutetaan yhdisteellå AcOEt (2 x 20 ml). Orgaaninen faasi peståån vedellå (3 x 10 ml), kuivataan yhdisteellå Na2S04 , lisåtåån liuokseen, joka sisåltåå fumaarihappoa (0,45 g) metanolissa MeOH (15 ml), ja haihdutetaan kuiviin. Jåånnos kiteytetåån yhdisteestå AcOEt, jolloin saadaan 1,9 15 g 2-[(2-aminoetyyli)tio]-metyyli-3-karboetoksi-4-(m-nitrofenyyli)-5-nitro-6-metyyli-l ,4-dihydropyridiinin fumaraattia (C18H22N406S . C<,H40A) , sp. 182-185°C. (Ei kuulu keksinnon mukaisiin yhdisteisiin.) ESIMERKKI Ί 0 20
Seosta, joka sisåltåå 2-[(2-oksopropyyli)tio]metyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(m-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniå (3 g), ammoniumasetaattia (6 g) ja natriumsyanoboorihydridiå (0,43 g) metanolin MeOH ja 1,2-dikloorietaanin seoksessa (3/1; 20 ml), sekoitetaan N2-ilmake-25 håsså 48 tuntia, minkå jålkeen se tehdåån happamaksi yhdisteellå AcOH ja haihdutetaan vakuumissa. Jåånnos kåsitellåån tavanomaiseen tapaan, minkå jålkeen se lisåtåån yhdisteeseen AcOEt (25 ml) liuotettuna liuokseen, joka sisåltåå fumaarihappoa (0,78 g) metanolissa MeOH (8 ml), noin 60°C:n låmpotilassa, jolloin jååhdyttåmisen jålkeen saadaan 3,2 g 2-[(2-aminopropyy-30 li)tio]metyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(m-nitrofenyyli)-6-metyyli-1,4-dihydropyridiinin fumaraattia, sp. 127-130°C. (Ei kuulu keksinnon mukaisiin yhdisteisiin.) 921 -4 ESIMERKKI 11 28
Liuos, joka sisåltåå tert.-butyyli-4-klooriasetoasetaattia (7 g) etanolis-sa EtOH (20 ml), lisåtåån 0°C:n låmpotilassa liuokseen, joka sisåltåå 2-5 (n-ftalimido)-etyylimerkaptaanin natriumsuolaa (7,5 g) etanolissa, N2- ilmakehåsså. Yhden tunnin kuluttua liuos neutraloidaan yhdisteellå AcOH ja haihdutetaan, jolloin tavanomaisen jatkokåsittelyn jålkeen saadaan 9,3 g ter-butyyli-4-[2-(N-ftalimido)etyyli]-tioasetoasetaattia, sp. 74-77°C.
(Ei kuulu keksinnon mukaisiin yhdisteisiin.) 10
Liuosta, joka sisåltåå tåtå yhdistettå (8,8 g), m-nitrobentsaldehydiå (3,7 g), yhdistettå AcOH (0,6 ml) sekå piperidiiniå (0,2 ml) bentseenisså (90 ml), kuumennetaan palautusjååhdyttåen 4 tuntia Dean-Stark-laitteessa, jolloin tavanomaisen jatkokåsittelyn jålkeen saadaan 11,2 g tert.-butyyli-15 2-(m-nitrofenyylimetyleeni)-4-[2-(N-ftalimido)etyyli]tioasetoasetaattia oljynå. (Ei kuulu keksinnon mukaisiin yhdisteisiin.)
Liuos, joka sisåltåå tåtå yhdistettå (10 g) sekå metyyli-3-aminokrotonaat-tia (2,4 g) etanolissa (150 ml), kuumennetaan palautusjååhdytyksen låmpo-20 tilaan kahdeksi tunniksi, ja tehdåån sitten happamaksi (pH noin 1) yhdis-teen HC1 våkevållå vesiliuoksella (0,5 ml), jååhdytetåån huoneen låmpoti-laan ja sekoitetaan yhden tunnin ajan ennen haihduttamista kuiviin. Jåån-noksestå saadaan tavanomaisen jatkokåsittelyn jålkeen 7 g 2-[2-(N-ftalimi-do)etyylitio]metyyli-3-karbotert.-butoksi-5-karbometoksi-4-(m-nitrofenyy-25 li)-6-1,4-dihydropyridiiniå, sp. 65-70°C. (Ei kuulu keksinnon mukaisiin yhdisteisiin.) 0,2 grammaa tåtå yhdistettå liuotetaan 0°C:n låmpotilassa dikloorimetaa-niin (4 ml) ja trifluorietikkahappoon (4 ml). Kuuden tunnin kuluttua seos 30 haihdutetaan kuiviin, jolloin tavanomaisen jatkokåsittelyn jålkeen saadaan 0,08 g vastaavaa 3-karboksihappojohdannaista. (Ei kuulu keksinnon mukaisiin yhdisteisiin.) li ESIMERKKT 12 921 >4 29
Liuosta, joka sisåltåå 2-(2-aminoetyylitio)metyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(m-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiinia (4,35 g) sekd asetanhydridiå 5 (10 ml) pyridiinisså (25 ml), sekoitetaan huoneen lampotilassa kaksi tuntia, minkå jålkeen se kaadetaan jåiseen veteen (250 ml) ja uutetaan yhdisteellå AcOEt (3 x 30 ml). Orgaaninen faasi peståån yhdisteellå H2SOA (2 N, 2 x 10 ml), vedellå (4 x 25 ml), kuivataan yhdisteellå Na2S04, ja haihdutetaan vakuumissa. Jåånnos kiteytetåån yhdisteestå Et20, jolloin 10 saadaan 4,6 g 2-[(2-N-asetyyliaminoetyyli)tio]metyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(m-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniå, sp. 68-71°C.
Claims (4)
1. Menetelmå kaavan I mukaisten lååkeaineina kåyttokelpoisten 2-tiometyy-li-substituoitujen 1,4-dihydropyridiinien valmistamiseksi 5 10 o o (Ό RlsAz R3
15. H jossa
20 Rx on C00CH3 tai C00C2H5; R3 on COOC2H5 j Q on SCOCH3, S(0)CH2OCH, SCH2CH2NH2 tai SCH2CH2NHCOCH3; sekå niiden suolojen, enantiomeerien ja/tai diastereomeerien ja niiden 25 seosten valmistamiseksi, tunnettu siitå, ettå menetelmåsså: a) kaavan II ..NO 30 fo n) Rl μ 35 I! 9 ζ ! 'i 4 misså R2 ja R3 ovat edellå esitettyjen mååritelmien mukaiset, ja Hal tar-koittaa klooria, bromia tai jodia, mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan III
5 R\SH (III) mukaisen yhdisteen kanssa, misså kaavassa III R\ on -COCH3, -CH2OCH, -CH2CH2NH2 tai -CH2CH2NHCOCH3, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa kaavassa I 0 on -S(0)nRA (R<, on esitetyn R'A mååritelmån mukainen ja 10 n on nolla); b) kaavan la ivr RL R3 (Ia) 1 i
20. H misså R3 ja R3 ovat edellå esitettyjen mååritelmien mukaisia ja 0' on jåsen, joka valitaan tioliryhmån ja naamioidun tioliryhmån, kuten 25 tio-C2-C12-alkanoyyliesterin tai tiouroniumsuolan -S-(C=NR8)NR9R10(+)Y~ joukosta, mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan IV R<,-M (IV) 30 mukaisen yhdisteen kanssa, misså kaavassa IV R4 on edellå esitetyn mååritelmån mukainen ja M on tunnettu irtoava ryhmå kuten kloori, bromi, jodi, trifluoriasetaatti, trifluorimetaanisulfonaatti, alkyyli- tai aryylisul-fonaatti; 35 92194 c) kaavan VI 5 ι^4’ I (VI) HjM ^CH3 10 misså Rx on edellå esitetyn mååritelmån mukainen, mukainen yhdiste syk-15 lisoidaan kaavan VII mukaisen alkylideeniyhdisteen kanssa, jossa kaavassa VII (VII) < 0 J n 25 R4 ja n ovat edellå esitettyjen mååritelmien mukaiset, ja R's on substitu-oitunut tai substituoitumaton Ci-Cg-alkyyliketju, C3-C6-alkenyyliketju, substituoitumaton tai substituoitunut aryyli tai Cj-C^-aralkyyli, jolloin 30 saadaan kaavan Ic mukainen yhdiste, jossa kaavassa Ic C°J „-XX-o. -s-«t CH3 I 2 i * CO) π I! 35 9 21 > 4 Ri, R'5) Ra ja n ovat edellå esitettyjen mååritelmien mukaisia; tai d) kaavan Id 5 /v./WO'? (OJ •’Yr''5 ,«... <id) 1 ° misså Ri ja R3 ovat edellå esitettyjen mååritelmien mukaisia, m on 1 ja P' 15 on vety, mukainen yhdiste pelkistetåån alkalimetallin tai kvaternåårisen ammoniumsuolan boorihydridillå ja/tai syanoboorihydridillå kaavan VIII NH4Ac (VIII) 20 mukaisen ammoniumasetaatin låsnåollessa, jolloin saadaan kaavan le er 'ΎΫ·’ CH SO"
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå valitaan låhtoaineet sellaisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmista-miseksi, joka on 6-metyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(m-nitrofenyyli)-2-(2-asetamidoetyylitio)-metyyli-1,4-dihydropyridiini tai sen enantiomeerit, 5 diastereomeeri tai diastereomeerien seos.
2 I * M 30 mukainen yhdiste, jossa kaavassa le Q" on -CH2-CH2-NH2 e) minkå jålkeen jonkin vaiheen a) - d) mukaisesti saatu yhdiste voidaan valinnaisesti hapettaa kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi ja siitå 35 voidaan valinnaisesti poistaa suojaavat ryhmåt, se voidaan valinnaisesti hydrolysoida tai asyloida, se voidaan muuntaa suolakseen ja/tai sen iso-meerit voidaan erottaa. y'Zl i 4
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå valitaan låhtoaineet sellaisen kaavan (1) mukaisen yhdisteen valmista-miseksi, joka on 2-(2-aminoetyylitio)metyyli-3,5-dikarboetoksi-4- 10 (m-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiini tai sen enantiomeerit, diastereomeeri tai diastereomeerien seos.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå valitaan låhtoaineet sellaisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmista- 15 miseksi, joka on 2-(2-aminoetyylitio)metyyli-3-karboetoksi-5-karbo- metoksi-4-(m-nitrofenyyli)-6-metyyli-1,4-dihydropyridiini, sen fumaraatti-tai maleaattisuola tai sen enantiomeerit, diastereomeeri tai diastereomeerien seos. 1 II y ^ i y 4
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2187685 | 1985-08-06 | ||
| IT8521876A IT1215299B (it) | 1985-08-06 | 1985-08-06 | Diidropiridine 2-tiosostituite, metodo per la loro preparazione e composizione farmaceutiche che le contengono. |
| IT2096586 | 1986-06-27 | ||
| IT20965/86A IT1204421B (it) | 1986-06-27 | 1986-06-27 | 2-(aminoalchiltio)metil-1,4-diidropiridine,un metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| IT2096686 | 1986-06-27 | ||
| IT20966/86A IT1204422B (it) | 1986-06-27 | 1986-06-27 | 2-((alchilsostituite) tio) metil-1,4-diidropiridine,processo per la loro preparazione e composizioni che le contengono |
| EP8600445 | 1986-07-29 | ||
| PCT/EP1986/000445 WO1987000836A1 (en) | 1985-08-06 | 1986-07-29 | Pharmaceutically active 2-thiomethyl-substituted-1,4-dihydropyridines |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI871492A0 FI871492A0 (fi) | 1987-04-06 |
| FI871492A FI871492A (fi) | 1987-04-06 |
| FI92194B FI92194B (fi) | 1994-06-30 |
| FI92194C true FI92194C (fi) | 1994-10-10 |
Family
ID=27273117
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI871492A FI92194C (fi) | 1985-08-06 | 1987-04-06 | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-tiometyyli-substituoitujen 1,4-dihydropyridiinien valmistamiseksi |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4999362A (fi) |
| EP (1) | EP0233228A1 (fi) |
| KR (1) | KR930011486B1 (fi) |
| CN (1) | CN86106242A (fi) |
| AU (1) | AU593278B2 (fi) |
| DK (1) | DK175487A (fi) |
| ES (1) | ES2009136A6 (fi) |
| FI (1) | FI92194C (fi) |
| HU (1) | HU199796B (fi) |
| IE (1) | IE862066L (fi) |
| IL (1) | IL79572A0 (fi) |
| NO (1) | NO173544C (fi) |
| PT (1) | PT83143B (fi) |
| WO (1) | WO1987000836A1 (fi) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5137889A (en) * | 1983-12-02 | 1992-08-11 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydropyridine derivatives and process for preparing the same |
| GB8601382D0 (en) * | 1986-01-21 | 1986-02-26 | Pfizer Ltd | Dihydropyridine antiischaemic & antihypertensive agents |
| IT1204421B (it) * | 1986-06-27 | 1989-03-01 | Boehringer Biochemia Srl | 2-(aminoalchiltio)metil-1,4-diidropiridine,un metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| GB8527698D0 (en) * | 1985-11-09 | 1985-12-11 | Pfizer Ltd | Dihydropyridine antiischaemic & antihypertensive agents |
| IT1197012B (it) * | 1986-07-29 | 1988-11-25 | Boehringer Biochemia Srl | 2-(aciltio) metil diidropiridine, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| NO874194L (no) * | 1986-11-07 | 1988-05-09 | Pfizer Ltd | Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydro-pyridinderivater |
| US4723014A (en) * | 1986-11-19 | 1988-02-02 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of 2-substituted-1,4-dihydropyridines |
| IT1213555B (it) * | 1986-12-11 | 1989-12-20 | Boehringer Biochemia Srl | 2 metiltiometildiidropiridine, un processo per laloro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono. |
| IT1215381B (it) * | 1987-03-12 | 1990-02-08 | Boehringer Biochemia Srl | Farmaceutiche che le contengono. carbonil- e solfonil- derivati di 2-(aminoalchiltio)metil-1,4-diidropiridine, un metodo per la loro preparazione e composizioni |
| IT1205114B (it) * | 1987-05-29 | 1989-03-15 | Boehringer Biochemia Srl | 2-selenometil-1,4-diidropiridine,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| IT1230752B (it) * | 1989-02-17 | 1991-10-29 | Boehringer Biochemia Srl | Processo per la preparazione di 1,4 diidropiridine polisostituite in forma enantiomericamente pura. |
| IT1249210B (it) * | 1990-06-08 | 1995-02-20 | Boehringer Mannheim Italia | ¬3h,7h| tiazolo-¬3,4-a| piridine ad attivita' antiasmatica e antiinfiammatoria delle vie aeree |
| IT1252626B (it) * | 1991-12-06 | 1995-06-19 | Boehringer Mannheim Italia | ¬3h, 7h| tiazolo ¬3,4a| piridine ad attivita' antiasmatica ed antiinfiammatoria delle vie aeree |
| IT1252627B (it) * | 1991-12-06 | 1995-06-19 | Boehringer Mannehim Italia S P | ¬3h,7h| tiazolo ¬3,4-a| piridine ad attivita' antiasmatica e antiinfiammatoria delle vie aeree |
| JPH0770083A (ja) * | 1993-07-05 | 1995-03-14 | Nippon Chemiphar Co Ltd | イミダゾール誘導体を有効成分とする血圧降下剤 |
| US5576439A (en) * | 1994-10-28 | 1996-11-19 | Ciba-Geigy Corporation | Dihydropyridinecarboxylic acid anhydrides |
| AU5568300A (en) | 1999-06-23 | 2001-01-09 | Ajinomoto Co., Inc. | Novel dihydropyridine derivative |
| ES2177409B1 (es) * | 2000-08-02 | 2003-08-01 | Liconsa Liberacion Controlada | Procedimiento para la obtencion de 1,4-dihidropiridinas substituida utiles para el tratamiento de la hipertension. |
| ITMI20031333A1 (it) * | 2003-06-30 | 2005-01-01 | Erregierre Spa | Processo di preparazione di raloxifene cloridrato. |
| EP1796746B1 (en) | 2004-10-07 | 2011-05-04 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Polysaccharide-based polymer tissue adhesive for medical use |
| AR057909A1 (es) * | 2005-11-18 | 2007-12-26 | Synthon Bv | Proceso para preparar montelukast y compuestos relacionados, que utiliza un compuesto intermediario derivado de un ester sulfonico. |
| WO2007065261A1 (en) * | 2005-12-07 | 2007-06-14 | American Diagnostica Inc. | Plasminogen activator inhibitor-1 inhibitors |
| CN101541857B (zh) | 2006-11-27 | 2012-12-12 | 阿克塔马克斯手术器材有限责任公司 | 多官能聚环氧烷、水凝胶和组织粘合剂 |
| US8426492B2 (en) | 2007-11-14 | 2013-04-23 | Actamax Surgical Materials, Llc | Oxidized cationic polysaccharide-based polymer tissue adhesive for medical use |
| US8551136B2 (en) | 2008-07-17 | 2013-10-08 | Actamax Surgical Materials, Llc | High swell, long-lived hydrogel sealant |
| US8466327B2 (en) | 2008-11-19 | 2013-06-18 | Actamax Surgical Materials, Llc | Aldehyde-functionalized polyethers and method of making same |
| EP2349357B1 (en) | 2008-11-19 | 2012-10-03 | Actamax Surgical Materials LLC | Hydrogel tissue adhesive formed from aminated polysaccharide and aldehyde-functionalized multi-arm polyether |
| WO2010118284A1 (en) | 2009-04-09 | 2010-10-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Hydrogel tissue adhesive having reduced degradation time |
| WO2011002956A1 (en) | 2009-07-02 | 2011-01-06 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aldehyde-functionalized polysaccharides |
| US8580950B2 (en) | 2009-07-02 | 2013-11-12 | Actamax Surgical Materials, Llc | Aldehyde-functionalized polysaccharides |
| US8859705B2 (en) | 2012-11-19 | 2014-10-14 | Actamax Surgical Materials Llc | Hydrogel tissue adhesive having decreased gelation time and decreased degradation time |
| US20160184474A1 (en) | 2013-07-29 | 2016-06-30 | Actamax Surgical Materials, Llc | Low swell tissue adhesive and sealant formulations |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2658183A1 (de) * | 1976-12-22 | 1978-07-06 | Bayer Ag | In 2-position substituierte 1,4- dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| IL68604A0 (en) * | 1982-05-21 | 1983-09-30 | Haessle Ab | Processes for preparing therapeutically active dihydropyridines and intermediates for the processes |
| US4515799A (en) * | 1983-02-02 | 1985-05-07 | Pfizer Inc. | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents |
| GB8306666D0 (en) * | 1983-03-10 | 1983-04-13 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US4686217A (en) * | 1983-04-27 | 1987-08-11 | Fisons Plc | Calcium antagonist 2-fluoroalkyl-1,4-dihydropyridines |
| US4568677A (en) * | 1983-07-23 | 1986-02-04 | Pfizer Inc. | 2-(4-Pyrimidone alkoxyalkyl) dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents |
| GB8401288D0 (en) * | 1984-01-18 | 1984-02-22 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB8412208D0 (en) * | 1984-05-12 | 1984-06-20 | Pfizer Ltd | Quinolone inotropic agents |
| EP0164247B1 (en) * | 1984-06-07 | 1989-01-11 | Pfizer Limited | Dihydropyridines |
| IL78642A0 (en) * | 1985-05-03 | 1986-08-31 | Pfizer | Dihydropyridines and pharmaceutical compositions containing them |
| GB8527698D0 (en) * | 1985-11-09 | 1985-12-11 | Pfizer Ltd | Dihydropyridine antiischaemic & antihypertensive agents |
| IT1213555B (it) * | 1986-12-11 | 1989-12-20 | Boehringer Biochemia Srl | 2 metiltiometildiidropiridine, un processo per laloro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono. |
-
1986
- 1986-07-29 WO PCT/EP1986/000445 patent/WO1987000836A1/en active IP Right Grant
- 1986-07-29 EP EP86904813A patent/EP0233228A1/en not_active Withdrawn
- 1986-07-29 KR KR1019870700295A patent/KR930011486B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-07-29 HU HU864090A patent/HU199796B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-07-29 AU AU62245/86A patent/AU593278B2/en not_active Ceased
- 1986-07-30 IL IL79572A patent/IL79572A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-08-01 IE IE862066A patent/IE862066L/xx unknown
- 1986-08-05 PT PT83143A patent/PT83143B/pt unknown
- 1986-08-05 CN CN198686106242A patent/CN86106242A/zh active Pending
- 1986-08-05 ES ES8600871A patent/ES2009136A6/es not_active Expired
-
1987
- 1987-04-06 NO NO871445A patent/NO173544C/no unknown
- 1987-04-06 FI FI871492A patent/FI92194C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-04-06 DK DK175487A patent/DK175487A/da not_active Application Discontinuation
-
1989
- 1989-04-04 US US07/333,080 patent/US4999362A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-28 US US07/413,896 patent/US5021436A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI871492A0 (fi) | 1987-04-06 |
| DK175487D0 (da) | 1987-04-06 |
| ES2009136A6 (es) | 1989-09-01 |
| KR930011486B1 (ko) | 1993-12-08 |
| NO871445D0 (no) | 1987-04-06 |
| US5021436A (en) | 1991-06-04 |
| KR870700604A (ko) | 1987-12-30 |
| NO871445L (no) | 1987-06-05 |
| FI871492A (fi) | 1987-04-06 |
| IE862066L (en) | 1987-02-06 |
| DK175487A (da) | 1987-04-06 |
| PT83143A (en) | 1986-09-01 |
| HU199796B (en) | 1990-03-28 |
| WO1987000836A1 (en) | 1987-02-12 |
| PT83143B (pt) | 1988-07-29 |
| AU6224586A (en) | 1987-03-05 |
| FI92194B (fi) | 1994-06-30 |
| HUT44499A (en) | 1988-03-28 |
| CN86106242A (zh) | 1987-05-13 |
| IL79572A0 (en) | 1986-10-31 |
| AU593278B2 (en) | 1990-02-08 |
| US4999362A (en) | 1991-03-12 |
| NO173544C (no) | 1993-12-29 |
| EP0233228A1 (en) | 1987-08-26 |
| NO173544B (no) | 1993-09-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92194C (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-tiometyyli-substituoitujen 1,4-dihydropyridiinien valmistamiseksi | |
| EP0040696B1 (en) | Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors | |
| IE54667B1 (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU656069B2 (en) | Pharmaceutical composition containing quinoline and quinazoline derivatives and novel compounds therefor | |
| MXPA03009083A (es) | Tiohidantoinas y su utilizacion en el tratamiento de diabetes. | |
| FI67378C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tiazolidin- och tiazanderivat | |
| EP1560826B1 (fr) | Composes pyridopyrimidinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US5679677A (en) | Heterocyclic carbamates, process for their preparation and medicaments | |
| KR880002704B1 (ko) | 1,4-디하이드로피리딘 화합물의 제조방법 | |
| JPS609716B2 (ja) | １，２―ベンズインチアゾリン―３―オン類、それらの製造法および医薬としての使用 | |
| US5294629A (en) | Benzothiazole and benzimidazole derivatives and antiulcer agent containing the same | |
| EP0385490A1 (en) | 2-picolylamine derivates | |
| FI76324B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara isokinolinderivat. | |
| CS199693B2 (cs) | Způsob výroby derivátů thiazolidin-, thiazana morfolinkarboxylových kyselin | |
| EP0207674B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives, their preparation and their pharmaceutical use | |
| US5405873A (en) | Substituted acetamide derivatives | |
| US4451475A (en) | Cyclic sulphenamide compounds, their production and their medicinal use | |
| NO162515B (no) | Mellomprodukter. | |
| JP4508531B2 (ja) | ベンゾオキサチエピン誘導体およびその医薬としての用途 | |
| RU2069212C1 (ru) | Производные имидазола | |
| FR2571723A1 (fr) | Derives de thieno et furo-(2,3-c) pyrroles, procedes de preparation et medicaments les contenant | |
| EP0221720B1 (en) | Dihydropyridines | |
| EP0276552A1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and their production | |
| KR950002154B1 (ko) | 2-(아미노알킬티오)메틸-1,4-디히드로피리딘의 제조방법 | |
| EP1047668B1 (en) | Triazepinones, process for their preparation and their therapeutic application |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER MANNHEIM ITALIA S.P.A. |