CN86106242A - 2-硫代甲基-取代-1，4-二氢吡啶，其制造方法和含有这些化合物的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

叙述了式I化合物，式中R1是烷氧基羰基、乙酰基、苯甲酰基、氰基、硝基或氨基羰基；R2是取代的或未取代的芳基或杂芳基；R3是烷氧基羰基；φ是硫代残基如烷硫基、环烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、氨基烷硫基。式I化合物用作人体的降高血压剂、抗溃疡剂、抗血栓形成剂、抗局部缺血剂。

Description

本发明是关于2-硫代甲基-取代-1，4-二氢吡啶，它们的制备方法和含有这些化合物的药物组合物。
本发明的化合物具有如下的式Ⅰ结构
Figure 86106242_IMG25
式中：
R1代表乙酰基、苯甲酰基、氰基、硝基或者式CO2R5或CONR6R7的基团;
R2是未取代的萃环或被一个或多个C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、卤代-C1-C4的烷氧基、卤代-C1-C6的烷基、卤素、硝基、氰基、C1-C6的烷氧基羰基、C1-C6的烷硫基、C1-C6的烷基亚磺酰基取代的苯环;五氟苯基;α-萘基或β-萘基;五元或六元杂环;α-苯并〔2，3-6〕-1，4-二噁烷-α-基;α-苯并furoxanyl;
R3是式CO2R5的基;
φ在下列基团组成的组中选择：
a）游离硫羟基或被C2-C12脂肪酸酯化了的硫羟基;
b）式-S-C（＝NR8）NR9R10 （+）Y（-）的硫脲鎓盐，式中Y（-）是可供药用的阴离子，R8、R9、R10可相同亦可不同，是氢或C1-C4的烷基;
c）硫醚残基-S（O）n-R4，式中n是0，1或2，而R4选自下列基团组成的组：
a′）未取代的C1-C5的烷基、C3-C5的链烯基或C3-C5的炔基;
b′）C3-C7的环脂族残基;
c′）未取代的芳基或被一个或多个取代基取代的芳基，取代基选自下列基团组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、乙酰基、C1-C6的烷基、卤代-C1-C6的烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、C1-C4的烷氧基羰基、对（咪唑-1-基）、C1-C3的烷氧基、C1-C3的烷硫基和C1-C12的酰氨基;
d′）未被取代的饱和的或不饱和的杂环环、被一个或多个取代基取代的饱和的或不饱和的杂环环，取代基选自下列基团组成的组：卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、卤代-C1-C6的烷基、烷基、单烷基氨基、二烷基氨基、氰基、羧基、C1-C4的烷氧基羰基、-CONR6R7、芳氧基烷基和芳基;
e′）单或多取代C2-C12烷基链，被一个或多个氧或硫原子隔开的单或双取代C2-C12烷基链，其中取代基选自下列基团组成的组：羟基、硫基、氰基、卤素、氨基、硫基、CO2H、C1-C4烷氧基羰基、CONR6R7、C3-C7环脂族残基、芳基残基或饱和的或不饱和的杂环残基，所说的残基具有如上定义的含意;
f′）式-（CH2）n-A-（CH2）p-B的C2-C12氧化了的烷基链，式中A可以是顺式或反式环氧乙烷环和掩蔽的或未掩蔽的羰基部分，而B是氢、C1-C4的烷基、氰基、羧基、C1-C4的烷氧基羰基、CONR6R7基、氨基、单烷基氨基、C3-C7的环脂族残基、芳基或饱和的不饱和的杂环残基，所说残基具有上面定义的含意;
g′）下式的基：
Figure 86106242_IMG26
式中P可以是氢、C1-C8的烷基和式-（CH2）
Figure 86106242_IMG27
-W的基;NP1P2是伯氨基、仲氨基或叔氨基、酰氨残基或酰亚氨残基，其中P1和P2可相同亦可不同，可以是氢、C1-C6的烷基、-（CH2） -W或C1-C6的酰基;P1和P2同与它们相连的氮原子可以一起形成环酰胺或
Figure 86106242_IMG29
残基;P同P2和同P1相连的氮原子可以一起形成吡咯烷或哌啶环;
W选自下列基团组成的组：氢、甲基、饱和的或不饱和的杂环环、C3-C7的环烷环、未取代的苯环或被一个或多个取代基取代的苯环，取代基选自卤素、硝基、对咪唑-1-基、羟基、C1-C3苯环，取代基选自卤素、硝基、对咪唑-1-基、羟基、C1-C3的烷氧基和CH2-NP4P5的组;X可以是（CH2）p1、O、N-P3;P3是氢、甲基、C1-C3的酰基、二苯基甲烷或双（4-氟苯基）甲烷;P4和P5可相同亦可不同，可以是氢、C1-C4的烷基或者P4和P5可以同与它们相连的氮原子一起形成
Figure 86106242_IMG30
基，其中X如上面定义;
R5是氢、铵阳离子或碱金属阳离子、未取代的C1-C6的烷基链或被羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或者C1-C6的烷氧基取代的C1-C6的烷基链;C3-C6的链烯基;未取代的或取代的芳基或C1-C4的芳烷基;
每一个R6和R7可相同亦可不同，可以是氢、C1-C6的烷基、苄基或芳基;
n1是从1至6的整数;m是从1至3的整数;
P是0或从1至6的整数，P1是0或从1至3的整数;
但需当φ是式-S（O）n-R4硫醚取代基和R4是C1-C5的烷基时，n不是0。
可供药用的盐及旋光对映体（Optical    ahti    podes），即对映体（enantiomers），可能的几何异构体，非对映异构体及其混合物也包括在本发明的范围内。
烷基、烯基、烷氧基和链酰氧基是支链或直链基。
卤代-C1-C6烷基是三卤代-C1-C6的烷基较好，三氟甲基尤其好。
卤代-C1-C4烷氧基是-OCHF2较好。
C1-C6的烷基是甲基、乙基、异丙基或叔丁基较好。
C1-C12的链酰基是乙酰基、丙酰基、己酰基或庚酰基较好。
芳基是苯基较好。
C3-C5的烯基是烯丙基较好。
C3-C5的炔基是炔丙基较好。
C3-C7的环脂族基是环戊基、环己基和环庚基较好。
单烷基氨基是甲氨基、乙氨基、异丙基氨基或苄基氨基较好。
二烷基氨基是直链基例如二甲基氨基、二乙基氨基、苄基氨基、甲基氨基;或者环基例如吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、4-苯基-哌嗪-1-基、4-二苯基甲基-哌嗪-1-基、4-双（对氟苯基）甲基-哌嗪-1-基、4-乙基-哌嗪-1-基、4-（2′-羟基乙基）哌嗪-1-基较好。
C1-C4烷氧基羰基是甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基较好。
C1-C3的烷氧基是甲氧基和异丙氧基较好。
C1-C3的烷硫基是甲硫基和异丙硫基较好。
掩蔽的羰基官能团是式
Figure 86106242_IMG31
C（O-C1-3的烷基）2的乙缩醛较好，1，3-二氧戊环或1，3-二噁烷环（式中一或两个氧原子可以被硫原子取代或不被取代）更好。
当R2是五元或六元杂环时，吡啶基、呋喃基或噻吩基较好;当R4是杂环环时，它可以是杂单环环或杂双环环，环中含有至少一个选自N、S和O组成的组的杂原子。
较好的杂单环残基的例子是α、β和γ-吡啶基;四氢呋喃基;噻吩基;α-吡啶基-N-氧化物;3-羟基-2-吡啶基;2-嘧啶基和4-嘧啶基;1H-1，2，4-三唑-3-基;1H-1，2，4-三唑-4-基;2-噻唑基;1-甲基-四唑-5-基;2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基;5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基;2-氨基-1，2，4-三唑-5-基;2-乙内酰脲基;2-咪唑啉基;4-甲基-5-三氟甲基-4H-1，2，4-三唑啉-3-基;1-甲基-咪唑-2-基;1-苯基-1H-四唑-5-基;4，5-二苯基-4-噁唑啉-2-基;5，5-二取代-乙内酰脲-2-基;4-苯氧基甲基-5-羧基-咪唑-2-基及其与C1-C4低级醇的酯;1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基;4-取代-咪唑-2-基;5-羧基-4-取代-咪唑-2-基;嘧啶-2-基及其在嘧啶环的4位和6位上带有甲基、氨基、氧和/或羧基的衍生物;嘧啶-4-基;嘧啶-6-基;2，6-二氨基-嘧啶-4-基;四氢吡喃-2-基;（3，4，5-三乙酰氧基-6-乙酰氧基甲基）四氢吡喃-2-基;5-乙氧羰基-4-氧代-嘧啶-2-基;6-丙基-4-羟基-嘧啶-2-基和6-丙基-4-氨基-嘧啶-2-基。
较好的杂环残基的例子是：4-（3H）-喹唑啉-4-酮-2-基;喹唑啉基-2;4-氨基吡唑〔3，4-d〕嘧啶-2-基;6-嘌呤基;6，8-二羟基-2-嘌呤基;苯并噻唑-2-基;苯并噁唑-2-基;苯并咪唑-2-基及其在苯环上被烷氧基和卤素取代基取代的衍生物;喹啉-2-基;7-三氟甲基-喹啉-4-基。
R4的芳基和杂环基可以借助于烷基链与硫原子相连，这个烷基链是C1-C4的烷基链较好。
当R4是单或多取代C2-C12的烷基链时，可以被一个或多个氧原子或硫原子隔开，也可以不被隔开，这个链是C2-C12的烷基硫醇残基较好，例如：3-苯基-丙-1-硫醇、3-环己基-丙-1-硫醇、3-环戊基-丙-1-硫醇、2-丙烯-1-硫醇、2-丙炔-1-硫醇、2-巯基-1-乙醇及其醚或硫醚如2-甲氧基-乙-1-硫醇、2-乙氧基-乙-1-硫醇、2-丙氧基-乙-1-硫醇、2-异丙氧基-乙-1-硫醇、2-戊氧基-乙-1-硫醇、2-苯氧基-乙-1-硫醇、3-苯氧基-丙-1-硫醇、2-甲硫基-乙-1-硫醇、2-乙硫基-乙-1-硫醇等;3-巯基-1，2-丙二醇及其1，2-乙缩醛;2-呋喃基-甲硫醇、2-（2-呋喃基）乙-1-硫醇、2-（2-噻吩基）乙硫醇、2-（3-噻吩基）乙-1-硫醇、2-（4-甲基-5-噻唑基）乙-1-硫醇、2-（咪唑-1-基）乙-1-硫醇、2-（β-吡啶基）乙-1-硫醇、3-（咪唑-1-基）丙-1-硫醇、2-（γ-吡啶基）乙-1-硫醇、2-（吡咯-1-基）乙-1-硫醇、2-（2，5-二甲基-吡咯-1-基）乙-1-硫醇、3-（2，5-二甲基-吡咯-1-基）丙-1-硫醇;烷基氨基-烷硫醇如2-二甲基氨基-乙-1-硫醇、2-二乙基氨基-乙-1-硫醇、2-丁基氨基-乙-1-硫醇、2-（N-吗啉）乙-1-硫醇、2-（N-吡咯烷基）乙-1-硫醇、2-（N-哌啶基）乙-1-硫醇、2-（4′-N-取代-哌嗪-1-基）乙-1-硫醇;氨基烷硫醇如半胱胺、高半胱胺、4-氨基丁-1-硫醇及其氨基被保护形成BOC、酰胺或环酰亚胺的衍生物;3-氨基丙-1-硫醇、3-烷基氨基丙-1-硫醇、3-二烷基氨基丙-1-硫醇，巯基酸即巯基乙酸、硫羟乳酸和硫羟苹果酸及其衍生物如酯、酰胺和腈;含有硫醇基的α-氨基酸如从这些氨基酸以及谷胱甘肽作起始原料制得的半胱氨酸、高半胱氨酸和多肽;R5是甲基、乙基或异丙基较好;R6、R7、R8、R9和R10是氢较好。
当P1和P2之一是酰基时，C1-C4的酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基（BOC）、苯甲酰基或被硝基或甲氧基取代了的苯甲酰基较好。
当NP1P2是环酰亚胺时，从琥珀酸、戊二酸、马来酸、2，3-二苯基马来酸、苯二甲酸、六氢或四氢苯二甲酸作起始原料制得的环酰亚胺较好。
当A是掩蔽的羰基官能团时，1，3-二氧戊环和二甲氧基乙缩醛或二乙氧基乙缩醛较好。
可供药用的无毒盐包括氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、（低级）烷基硫酸盐、（低级）烷基磺酸盐和芳基磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐和其它在现有技术中常用的盐。
在某些情况下通过改变所用的酸而获得的盐由于增加了稳定性、溶解性、降低了溶解性、容易结晶、没有不良的味道等而具有特别的优点，但是这些对于游离碱的主要的生理作用都是次要的，它不取决于用于制备这些盐的酸的特性。
本发明的较佳化合物的具体例子是：
6-甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-2-甲基-亚磺酰甲基-1，4-二氢吡啶;
6-甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（邻硝基苯基）-2-苯基-硫代甲基-1，4-二氢吡啶;
6-甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-2-〔（对甲氧基苯基）-硫代甲基〕-1，4-二氢吡啶;
6-甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-2-〔（对乙酰氨基苯基）-硫代甲基〕-1，4-二氢吡啶;
6-甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-2-〔（对氨基苯基）-硫代甲基〕-1，4-二氢吡啶;
6-甲基-5-氰基-3-乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-〔（对氯代苯基）-硫代甲基〕-1，4-二氢吡啶;
6-甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-2-〔（1-甲基咪唑-2-基）-硫代甲基〕-1，4-二氢吡啶;
6-甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-2-〔（4-苯氧基甲基-5-乙氧羰基-咪唑-2-基）-硫代甲基〕-1，4-二氢吡啶;
6-甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-2-（2，3-二羟基丙硫基）-甲基-1，4-二氢吡啶;
6-甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-2-（3-异丙基氨基-2-羟基丙硫基）-甲基-1，4-二氢吡啶;
6-甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-2-（2-氨基-2-乙氧羰基-乙硫基）-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（对氟苯硫基）甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
6-甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-2-（2-乙酰氨基乙硫基）-甲基-1，4-二氢吡啶;
6-甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-2-乙酰基硫代甲基-1，4-二氢吡啶;
6-甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-2-巯甲基-1，4-二氢吡啶;
S-〔（6-甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-2-基）-甲基〕-异硫脲鎓氯化物;
6-甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-2-〔（对甲氧基苯基）-亚磺酰基〕-甲基-1，4-二氢吡啶;
6-甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-2-〔（对氟苯基）-亚磺酰甲基〕-1，4-二氢吡啶;
6-甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-2-〔（4-苯氧基甲基-5-乙氧羰基-咪唑-2-基）-亚磺酰基〕-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-甲基-3-硝基-5-乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-（丁硫基）-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-甲基-3-硝基-5-乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-（2，3-二羟基丙硫基）-甲基-1，4-二氢吡啶;
6-甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-2-（2-氨基乙基亚磺酰基）-甲基-1，4-二氢吡啶;
6-甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-2-（2-氨基-2-乙氧羰基乙磺酰基）-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（2-氨基乙硫基）甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（2-氨基乙硫基）甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶及其富马酸盐和马来酸盐;
2-（2-氨基乙硫基）甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间氯苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（2-氨基乙硫基）甲基-3-乙氧羰基-5-异丙氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（2-氨基乙硫基）甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间三氟甲基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（2-氨基乙硫基）甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-苯基-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（2-氨基乙硫基）甲基-3-乙氧羰基-5-叔丁氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（2-氨基乙硫基）甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧基乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（2-氨基乙硫基）甲基-3-乙氧羰基-5-〔2-（N-甲基-N-苄基氨基）乙氧基〕羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（3-氨基丙硫基）甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（4-氨基丁硫基）甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（2-氨基丙硫基）甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（2-N-甲基氨基乙硫基）甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（2-N-异丙基氨基乙硫基）甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（2-N-正丁基氨基乙硫基）甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（2-N-正丁基氨基乙硫基）甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（2-N-苄基氨基乙硫基）甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-〔2-N-（2-羟基-3-N-吗啉代甲基-5-甲氧基苄基）氨基乙硫基〕甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（2-N，N-二甲基氨基乙硫基）甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（2-氨基乙基亚磺酰基）甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（3-吡啶基甲硫基）甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基）硫代甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（5-氨基-1，2，4-三唑-3-基）硫代甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（乙氧羰基甲硫基）甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（2-氰基乙硫基）甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（氰基甲硫基）甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（邻氯苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（2-氧代丙硫基）甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（2-苯基-2-氧代-乙硫基）甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-〔2-（4-咪唑-1-基）苯基-2-氧代乙硫基〕甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间三氟甲基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（2，2-二乙氧基乙硫基）甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间三氟甲基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（环氧乙烷-2-基甲硫基）甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（环氧乙烷-2-基甲硫基）甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间氯苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-〔（吡咯烷-2-基）甲硫基〕甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶及其对映体、非对映体和非对映的混合物。
制备本发明的化合物的方法包括：
a）式Ⅱ的化合物
Figure 86106242_IMG32
（式中R1、R2、R3定义如上，Hal是氯、溴、碘）与式Ⅲ的硫醇反应
（式中R′ 4是氢、C2～C12链酰基、-C（＝NR8）NR9R10或R4;R4、R8、R9和R10定义如上）得到式Ⅰ的化合物，式Ⅰ中φ是硫醇或它的C2-C12链酰基酯、硫脲鎓盐-S-C（N＝R8）NR9R10 （+）卤素（-）或-S（O）nR4（R4、R8、R9、R10、卤素（-）定义如上，n是0），该化合物可任意被氧化，得到n是1或2的式Ⅰ的化合物。如有必要，除去可能存在于R4中的已知的保护基后，使式（Ⅰ）的化合物转化成另一个式（Ⅰ）的化合物，和/或，如果需要，使式（Ⅰ）的化合物变成盐，和/或，如果需要，可从式（Ⅰ）的化合物的盐得到其自由化合物，和/或，如果需要，将异构体的混合物分离成单一的异构体;
b）式Ⅰa的化合物
Figure 86106242_IMG33
（式中R1、R2、R3定义如上，φ′是选自由硫醇和被掩蔽的硫醇基组成的组的一个基团，例如硫代-C2～C12链酰基酯或硫脲鎓盐-S-（C＝NR8）NR9R10 （+）Y（-））与式Ⅳ的化合物反应
（式中R4定义如上，M是已知的离去基团如氯、溴、碘、三氟乙酸酯、三氟甲磺酸酯、烷基磺酸酯或芳基磺酸酯）得到φ是-S（O）nR4的式Ⅰ化合物（式中R4定义如上，n是0）。该化合物可任意被氧化，得到n是1或2的式Ⅰ的化合物。如有必要，除去可能存在于R4中的已知保护基后，使式Ⅰ的化合物转化成另一式Ⅰ的化合物，和/或，如果需要，使式Ⅰ的化合物变成盐，和/或，如果需要，从式Ⅰ的化合物的盐得到其自由的化合物，和/或，如果需要，将异构体的混合物分离成单一的异构体;
c）通式Ⅴ的化合物
（式中R″ 4选自氰基、烷氧基羰基、-CONR6R7、CO-（CH2）p-B组成的组的一个基团，其中R6、R7、B和p定义如上）与式Ⅰa的化合物反应，得到式Ⅰb的化合物
Figure 86106242_IMG34
（式中R1、R2、R3、R″ 4定义如上，n是0）如果需要，可以氧化该化合物，得到n是1或2的式Ⅰb的化合物，如有必要，可将式Ⅰb的化合物转化成另一式Ⅰ的化合物，和/或，如果需要，将异构体的混合物分离成单一的异构体;
d）式Ⅵ的化合物
Figure 86106242_IMG35
（式中R1定义如上）与式Ⅶ的亚烷基化合物进行环化反应
Figure 86106242_IMG36
（式中R2、R4和n定义如上，R′ 5是取代的或未取代的C1～C6的烷基链、C3～C6链烯基、未取代的或取代的芳基或C1～C4芳烷基），得到式Ⅰc的化合物
Figure 86106242_IMG37
（式中R1、R2、R′ 5、R4和n定义如上）。如果需要，除去可能存在于R4中的已知的保护基后，将式Ⅰ的化合物转化成另一式Ⅰ的化合物，和/或，如果需要，使式Ⅰ的化合物变成盐，和/或，如果需要，从式Ⅰ的化合物的盐得到其自由的式Ⅰ化合物，和/或，如果需要，将异构体混合物分离成单一的异构体;
e）式Ⅰd的化合物
Figure 86106242_IMG38
（式中R1、R2、R3、m定义如上，P′是氢或C1～C8的烷基、（CH2）P1-W）在式Ⅷ的铵盐存在下
H2
Figure 86106242_IMG39
P′ 1P′ 2（Ⅷ）
（式中P′ 1和P′ 2可相同亦可不同，每一个可是氢、C1～C6烷基、（CH2）P1-W，或者P′ 1和P′ 2与同它们相连接的氮原子一起形成
Figure 86106242_IMG40
基团，其中的P1，W和X定义如上）用氢硼化物和/或氰基氢硼化物的碱性盐或其季铵盐还原，得到式Ⅰe的化合物
Figure 86106242_IMG41
（式中R1、R2、R3、P、P′ 1、P′ 2和m定义如上）。Ⅰe化合物通过氧化硫原子或成盐作用或光学离析作用，可被转化成另一个式Ⅰ的化合物;
f）式Ⅰg的铵盐
Figure 86106242_IMG42
（式中R1、R2、R3、m、P′ 2定义如上，r是3至4的整数，Y-是一价的阴离子）通过与氢硼化物和/或氰基氢硼化物的碱性盐或季铵盐反应而被还原，得到式（Ⅰh）的化合物
Figure 86106242_IMG43
（式中R1、R2、R3、m、r和P′ 2定义如上）如果需要，对该化合物可任意进行非对映异构体的拆分。
g）用一选自水、C1～C3低级醇、C1～C3低级烷基硫醇、氨、一烷基胺或二烷基胺组成的亲核化合物解离式（Ⅰi）的化合物中的环氧乙烷环
（式中R1、R2、R3、B、n、n1和P定义如上）得到式（Ⅰl）的化合物
（式中R1、R2、R3、B、n、n1和P定义如上，R11和R12中的一个是羟基，另一个可以是羟基、-NH2、C1～C3烷氧基、C1～C3烷硫基、一烷基胺或二烷基胺）。
将式Ⅱ的化合物与式Ⅲ的硫醇反应制备式Ⅰ的化合物，和用式Ⅳ的试剂处理式Ⅰa的硫醇或被掩蔽的硫醇使其转化成另一个φ是-SR4基团的式Ⅰ化合物的本发明的这两个方法是本专业常用的将硫醇或硫醚基团导入有机底物中的方法。
使用或化学计算量的或稍过量的式Ⅲ和式Ⅳ的试剂在一个易于与水混合或不能与水混合的溶剂中，在均相或多相或相转移条件下，在有等当量或过量的碱的存在下进行反应来完成该方法。
适当的溶剂有C1-C5的醇;酰胺如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺;环状或链状的醚如二甲氧基乙烷、二噁烷、四氢呋喃、二甲基亚砜;酮或缩醛如丙酮、丁酮、甲缩醛;酯如乙酸乙酯、甲酸乙酯;卤代烃如CCL4、CH2CL2、1，2-二氯乙烷;脂肪烃如正己烷、正庚烷;环脂肪烃如环己烷;芳香烃如苯、甲苯、吡啶及其混合物。
反应可在-30℃-100℃的温度范围内进行，较佳的温度范围为-15℃-60℃，最佳为0℃-室温。
反应的时间范围为几分钟到两天，但当反应是在室温下进行时，通常不超过两小时。
较佳的碱可是一无机碱，例如：碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、氢化物、氨化合物，如：NaOH、K2CO3、Na2CO3、LiCO3、KHCO3、MeONa、EtONa、叔-buok、（EtO）2Mg、CaH2、NaH、NaNH2;或者是一有机碱，例如：烷基胺如异丙基胺、环己胺、丁胺、三乙胺;或者是一芳香碱如吡啶或烷基取代的吡啶;或环胺如N-甲基-哌啶和1，4-二氮杂双环〔2，2，2〕辛烷。
式Ⅶ的化合物与式Ⅴ的化合物的反应是在下列条件下进行的：过量的式Ⅴ化合物，如每摩尔的式Ⅲ的化合物至少1.1摩尔的式Ⅴ化合物，最好是有作为催化剂的四甲基胍存在，在惰性溶剂中，如酯、卤代烃、链状或环状醚或芳香烃、C1-C5的醇;最好是在室温下。
化合物Ⅰ的硫醚键可根据已知的方法，有选择地被氧化，得到亚砜或砜。使用1摩尔克当量的有机过酸，例如过苯甲酸、间氯过苯甲酸、单过氧邻苯二甲酸、过乙酸、过甲酸和过氧三氟乙酸或用高碘酸或其盐将硫化物选择氧化成亚砜。为从式Ⅰ（n＝0）的硫化物得到相应的砜，使用2摩尔当量或过量的上面提到的过酸。为把式Ⅰ（n＝0）的化合物转化成式Ⅰ（n＝2）的化合物，需要1摩尔当量的过酸。
那些对氧化剂呈惰性的溶剂是合适的溶剂。为了从反应混合物中除去被还原的酸，反应是在有不溶性的无机碱例如Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、的存在下进行的，反应最好是在0℃至室温的温度范围内进行。反应的时间范围是从几分钟到几小时。在上述反应条件下，1，4-二氢吡啶环不会被氧化成吡啶环。
式Ⅵ的化合物与式Ⅶ的化合物环化得到式Ⅰc的化合物的反应是在下列条件下进行的：或化学计量的或稍过量的烯胺Ⅵ，在惰性溶剂中如苯、甲苯、四氢呋喃、CH2CL2、CHCL3、1，2-二氯乙烷、吡啶、乙酸、C1-C5低级醇或其混合物。
该反应最好是在室温至反应混合物的回流温度的温度范围内进行，因此，反应最好是在45°-80℃的温度范围内进行，反应时间可从几天到几小时之间变化，但通常不超过4小时。
加热2-3小时后，向已冷却的反应混合物中加入催化量的无机或有机酸，例如盐酸、对甲苯磺酸或乙酸，可达到缩短反应时间的目的。
优选的本发明化合物是带有一个或多个取代基的硫醚基团的式Ⅰ化合物。特别优选的取代基是羟基、氨基、羰基、羧基、环氧基、这些基团可用那些在温和的反应条件下可有选择地被除去的保护基任意地保护起来。
已知的保护基，例如：对醇基和酚基有缩醛醚、烯醇醚、甲硅烷醚;对伯胺有酰胺和3，5-二甲基吡咯;对羰基化物有缩醛和缩酮;对羧酸有叔丁基和烷氧基甲基酯。所说的保护基都可通过加酸水解而容易地被除去。
环酰亚胺可用来保护伯氨基，它们很容易通过用肼或其它胺如丁胺处理而除去。
同样地，异硫脲鎓盐和链酰基硫酯也可用来保护硫醇基，用氨或低烷基胺处理很容易将它们除去。在式Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅶ的化合物中，可任意存在于R4、R′ 4、R″ 4基团中的官能团如氨基、羟基、羰基、硫醇、羰基或以游离的形式存在，或以被保护的形式存在，在后一情况中，它们可以在合成方法的任一适当步骤中去除保护。
另一方面，可能存在于式Ⅰ的化合物中的自由氨基、羟基、硫醇、羧基可任意地被转化成酰胺、席夫碱、酯、甲硅烷衍生物，以使最终产物的纯化步骤变得容易些。
再者，用本技术领域中众所周知的方法（例如用碱性盐氢硼化物或氰基氢硼化物或四烷基铵盐）将席夫碱还原生成仲氨基，同时将α-氨基酸的酯还原成α-氨基醇，它们是5-二氢化噁唑-2-酮的中间产品。同样地，如果R4中有连二醇，它可通过单烷基（芳基）磺酸酯转化成环氧化物，该环氧化物可开环生成α-羟基-烷基胺，α-羟基烷基硫醇，α-羟基醚（或硫醚）等。
最后，还原性的氨化作用可用来将式Ⅰd的羰基化合物转化成式Ⅰe的氨基化合物。特别好的还原性的氨化作用是将式Ⅰg的双官能团的γ-（或δ）-氨基酮的盐转化成式Ⅰh的环胺的还原性氨化作用。
式Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ的起始原料是已知的化合物，可购买到，和/或用已知的方法容易地制备出来。
在21875A/85号意大利专利申请（1985年6月8日）中申请人描述了式Ⅱ的2-卤代甲基-1，4-二氢吡啶。
式Ⅶ的化合物可通过式Ⅷ的醛与式Ⅸ的β-酮酯的反应来制备。
当式Ⅸ的β-酮酯是未知化合物时，他们可从式Ⅹ的已知酸用已知的方法来制备
Figure 86106242_IMG47
式Ⅹ的酸的活化形式（例如氯化物、咪唑化物）可以同Meldrum酸或丙二酸半酯的镁烯醇盐反应。为更详细地说明合成β-酮酯的一般方法，请参看，ex.Y.Oikawa等，J.Org.Chem.43，2087（1978）;D.G.Melillo等，Tetrah.Lett.21，2783（1980）和D.C.Brooks等，Angew.Chem.Int.Ed.18，72（1979）。
式Ⅰ的本发明化合物，能保护细胞膜不受氧化损害，用本发明的化合物对老鼠的erith-rocyte膜（M.Aishita等，Arch，Intern.Pharmacodyn，261，316，1983）和老鼠的脑匀浆（Stocks等，Clin.Sci.Molec.Med.（临床科学与分子医学），47，215，1974）保温处理后，观察到丙二醛的生成减少了。
予先让老鼠和兔子口服式Ⅰ的化合物和/或腹膜内用药，可予防因花生四烯酸或ADP与胶原混合物的大药丸而引起的意外死亡。
根据Godfraind′s方法（T.Godfraind等，Aroh.Intern.Pharmacol.，172，235，1968），测试发明的化合物，评价它们对因CaCL2而引起的K+去极化的主动脉条挛缩的抑制性能，与硝苯吡啶相比较。
许多本发明的化合物显示的ID50值的范围是从10-7到10-10（硝苯吡啶，ID502.7×10-8）。
在不同的时间里，又测试了本发明的化合物的抗高血压性能，给处于清醒状态的患有原发高血压症的老鼠（SH老鼠）口服用药后，测量其血压平均值的降低。
某些本发明的化合物当用药量低于其相应的LD50值的十分之一时，可使血压至少降低血压平均值的基本值的15%。
对于有效的心血管活动来说，血压平均值降低15%，一般被认为是一种可以予测的现象。
还要指出，用某些本发明的化合物做“体外”试验测得的钙拮抗药的效力与用作“体内”试验所显示的抗高血压活性之间的好的相关性，并不是经常能观察到的。
在下面的表中报道了典型的实例。
Figure 86106242_IMG48
Figure 86106242_IMG49
为了评价a）抵抗因NSAI药引起的损伤的细胞保护作用;b）予防由Togagi-Okabe方法（Japan，J.Pharmacol，18，9，1968）引起的溃疡的能力，也研究了本发明化合物对胃肠道的活性。
2-（3，2-二氢丙基）硫代甲基-6-甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-1，4-二氢吡啶是典型的本发明化合物，口服用药，具有低于1mg/Kg的ED50值。
此外，本发明的化合物更适用于控制电解质流过血液细胞成分例如血小板、白细胞、eri-trocytes的膜，并用于调节它们对抗起异化作用的刺激的变形性和反应性。在细胞上，它们也用于控制酶的反应，该反应包括钙-附属酶的活化作用和抑制作用。
因此，可以认为本发明的化合物能用作血管舒张药和降血压剂，治疗血栓栓塞疾病，治疗心肌缺血、肾缺血、大脑缺血，在胃上，化合物Ⅰ也特别地适于用作细胞保护剂和抗溃疡剂。
药剂量大约为0.01到10mg/Kg/die，最好是0.05到5mg/Kg/die，1天给药1到2-3次，确切的剂量是根据病人的年令、体重和病情及用药途径而定的，例如口服用药，一个剂量含有0.05-70mg的有效成份。
对于胃肠外用药来说，其量可从0.001变到5mg/Kg/die，最好是从0.01到2mg/Kg/die。
某些本发明的单取代氨基烷基硫代甲基化合物，例如2-氨基乙硫基-4-（间硝基苯基）-3，5-二乙氧羰基-6-甲基-1，4-二氢吡啶，显示了独具的性质，例如当处于清醒状态的SH小鼠和DOCA-小鼠（即用脱氧皮质酮醋酸酯处理，使小鼠血压高），以非常低的剂量（如0.4mg/Kg/Os）口服用药后，显示了显著的、长久的抗高血压活性。
本发明的其它典型的单官能团化合物举例如下：
2-〔（2-氨基乙基）硫代〕甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-间硝基苯基-6-甲基-1，4-二氢吡啶及其相应的4-邻氯苯基、4-间氟甲基-苯基、4-间氯苯基衍生物;2-〔（2-氨基乙基）硫代〕甲基-3-乙氧羰基-5-异丙氧羰基-4-间硝基苯基-6-甲基-1，4-二氢吡啶盐酸盐;2-〔（2-N-丁基氨基乙基）硫代〕甲基-3，5-二乙氧羰基-4-间硝基苯基-6-甲基-1，4-二氢吡啶和相应的N-甲基和N-异丙基衍生物;2-〔（2-氨基丙基）硫代〕甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-间硝基苯基-6-甲基-1，4-二氢吡啶和2-〔（4-氨基丁基）硫代〕甲基衍生物及其盐。
在研究的剂量范围内抗高血压的率果严格地与剂量有关，这个剂量范围是从1.5到0.1mg/Kg/Os，用药后6-7小时内产生最大的降压效应，这是与用药剂量成比例的，血压仍处于降低的状态至少可再维持4-5小时。
抗高血压效果的缓起不会引起反射性心搏过速，在相同的实验条件下，用其它抗高血压药剂例如肼苯
Figure 86106242_IMG50
嗪和许多二氢吡啶治疗后，经常会观察到反射性心搏过速。
相反地，以相同的剂量范围（1.5-0.1mg/Kg）口服这些单官能团的氨基烷基硫代甲基-1，4-二氢吡啶后，人们观察到处于正常状态清醒的小鼠血压平均值和心搏率都没有显著的降低或减弱。应指出，同一化合物进行体外研究，显示了对抗CaCl2引起的K+去极化的小鼠的主动脉条挛缩有适中的抑制性能，测得的ID50范围是从10-6到10-7M，只有在用CaCl2刺激挛缩之前，延长这些化合物的溶液与组织标本接触的时间后，从一般的2-5分钟到2-3小时，才可得出ID50的范围是从10-8到10-10M。
独特的抗高血压效能，它的缓起而长久的活性提出了一种可能，即式Ⅰ的化合物，更确切地说，是那些R1为羧基酯的式Ⅰh、Ⅰe的化合物，更适用于治疗人类和兽类的由于不同原因引起的、不同严重程度的高血压疾病。
在人类和兽类的治疗中，为了达到所需要的效果，这些本发明的式Ⅰe、Ⅰh的化合物可通过口服或非肠道途径，以种种的药剂形式用药。例如，以药片、胶囊或液体的形式口服用药;以栓剂的形式直肠用药;皮下用药、肌内用药或静脉用药或在紧急情况下以输注的形式用药。
口服用药时，活性成分的量可从1μg到1mg/Kg/die最好是从1μg到0.1mg/Kg/die。非肠道用药的剂量可从0.1μg到0.5mg/Kg/die，最好是从0.5μg到0.2mg/Kg/die。例如口服用药，1个剂量中可含有50μg到5mg的活性成分。
本发明化合物可以每天用药一次，即使在某些时候也可以根据病人的年令、体重、病情及用药方式来确定服药次数的多少更为合适。
可根据常规技术，例如在Remington的“Pham-aceutical    Sciences    Handbook”（Hack出版公司、美国）中所描述的，制备合适的药剂配方。
对于口服用药来说，化合物可按配方制成固体或液体制剂，例如：胶囊、丸剂、片剂、粉剂、溶液、悬浮液、乳剂等。单位剂量形式可以是硬的或软的明胶胶囊，其中含有润滑剂和惰性赋形剂，例如：乳糖、蔗糖或淀粉。另外，本发明的化合物可作成片剂用药，在载体上如乳糖、蔗糖或淀粉、加入粘合剂如淀粉本身或明胶，分解剂如马铃薯淀粉或藻酸;及润滑剂如硬脂酸和硬脂酸镁。
对于非肠道用药来说，本发明的化合物可以以注射方式用药，将化合物溶解于或悬浮于药理上可接受的稀释剂，含有药理上的载体，如消过毒的液体，象水或油，加或不加其它药理上可接受的赋形剂。上述制剂中可以使用的油是矿物质油、植物油、动物油或人工合成的油。一般可用下列物质作为注射液的载体：水，盐的水溶液，右旋糖或其它糖的水溶液、乙醇、乙二醇、如丙烯乙二醇和聚乙烯乙二醇。
对于直肠用药来说，化合物与常用的赋形剂混合，例如可可酯，蜂蜡，聚乙烯吡咯烷酮或聚氧乙烯乙二醇或其它衍生物。
一般来说，较好的用药方式是口服，较佳的药物制剂是胶囊。
用下列非限定的实施例来说明本发明，其中的缩写词“DME”、“Et2O”、“EtOH”、“TEA”、“ACOH”、“THF”、“MeOH”分别代表1，2-二甲氧基乙烷、二乙醚、乙酸乙酯、乙醇、三乙胺、四氢呋喃和甲醇。
实施例1
搅拌的碱性醇盐，例如乙醇钠（20g）的乙醇溶液（200ml），在10℃下，用无水硫化氢饱和，冷却至-15℃后，加入2-氯代甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶（25g）的二甲氧基乙烷（70ml）溶液。一小时后，将反应混合物升温至0℃，用硫酸（10%水溶液;100ml）酸化，并用水（1400ml）稀释，将沉淀物过滤出来，并在真空中干燥，在乙醚中重结晶得到23g2-巯甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶，
熔点：145～147℃。
实施例2
将2-氯代甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶（1g）和四丁铵硫化氢（0.7g）在二氯甲烷（10ml）中的溶液，在-10℃下搅拌20分钟，用一滴乙酸中和，真空蒸发后，残留物在乙醚中重结晶，得到0.7g2-巯甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶，
熔点：145～147℃。
实施例3
在10℃和氮气气氛下，将硫代乙酸钾（1.5g）加入被搅拌的2-氯代甲基-3-乙氧羰基-5-氰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-4-二氢吡啶（5g）在丙酮（50ml）的溶液中，二十分钟后，将反应混合物蒸发至干，残留物在乙酸乙酯（80ml）和水（30ml）之间分层。
有机层用水（2×20ml）洗涤，用硫酸钠干燥，将溶剂在真空中蒸发，残留物在乙醚中重结晶得到4.9g2-（乙酰硫基）甲基-3-乙氧羰基-5-氰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶，
熔点：155～157℃。
在6℃和氮气气氛下，将氨水溶液（28%，5.3ml）加入搅拌的上述化合物（2g）在二甲氧基乙烷（20ml）的溶液中。
三十分钟后，溶液用冰水（100ml）稀释，并用乙醚（3×30ml）萃取，在通常的综合加工后，得到1.5g2-巯甲基-3-乙氧羰基-5-氰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶，油状物。核磁共振（CDCL3）：δ（四甲基硅烷）：1.10～1.20（3H，t），1.80～2.00（1H，t）;2.20（3H，S）;4.00～4.40（4H，m）;5.10（1H，S）;7.00～8.20（5H，m）。
实施例4
将2-氯代甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶（6g）和硫脲（1.2g）在乙醇（60ml）中的混合物回流加热3小时;冷却至室温后，滤出结晶沉淀物，得到4.8gδ-〔（6-甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-2-基）甲基〕异硫脲鎓盐酸盐。
熔点：219～220℃。
呈油状物的游离异硫脲由异硫脲鎓盐（例如1g）在乙酸乙酯（20ml）中的悬浮液用饱和羰酸氢钠水溶液（2×10ml）处理后制得。有机相用水洗涤后，用硫酸钠干燥，并蒸发至无水。
随后，游离碱在适当的溶剂（例如乙酸乙酯）中的溶液用等摩尔酸溶液（例如富马酸和乙酸）处理，得到相应的异硫脲鎓盐，富马盐（熔点82～85℃）和乙酸盐（熔点69～70℃）。
将异硫脲鎓盐（例如盐酸盐4.7g）和正丙胺（0.7g）在乙醇（50ml）中的溶液加热回流2小时，然后冷却至室温，用几滴乙酸酸化，用冰水（500ml）稀释。将沉淀物滤出来，真空干燥，并在乙醚中重结晶，得3.2g2-巯甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶，熔点：145～147℃。
实施例5
用1～4描述的方法，应用分子式Ⅱ适当的2-卤代甲基-1，4-二氢吡啶，可制得带下列取代基的2-巯甲基-6-甲基-1，4-二氢吡啶：
3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间-硝基苯基）;熔点104～107℃。
3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间-氯代苯基）;熔点85～90℃
3，5-二乙氧羰基-4-（间-三氟代甲基苯基）;熔点：102～103℃
3-乙氧羰基-5-异丙氧羰基-4-（邻-甲基硫代苯基）;
3，5-二甲氧羰基-4-（邻-二氟代甲氧基苯基）
3，5-二甲氧羰基-4-（β-吡啶基）;
3，5-二乙氧羰基-4-苯基;
3，5-二乙氧羰基-4-（对-氟代苯基）;
3，5-二乙氧羰基-（2-呋喃基）;
3-乙氧羰基-5-硝基-4-（间-硝基苯基）;
3-乙氧羰基-5-氰基-4-（邻-三氟代甲基苯基）。
实施例6
根据实施例3的方法，应用分子式Ⅱ的适当的2-卤代甲基-1，4-二氢吡啶，可制得带下列基团的2-乙酰基硫代甲基-3，5-取代-4-（取代的苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶：
3，5-二乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）;熔点：113-115℃。
3-羰基乙氧基-5-羰基甲氧基-4-（间-硝基苯基）熔点：80-82℃。
3，5-二羰基乙氧基-4-（间-三氟代甲基苯基）;
3-羰基乙氧基-5-硝基-4-（间-硝基苯基）;
3，5-二羰基甲氧基-（X-噻吩基）;
3-羰基乙氧基-5-羰基甲氧基-4-（邻-氯代苯基）;熔点（141-145℃）;
3，5-二羰基乙氧基-4-（邻-氯代苯基）;熔点：104-105℃。
实施例7
根据实施例4的方法，应用选自下列基团组成的一组硫羰-亚氨基化合物（-CS-NH-），这些基团是硫脲，1-甲基-2-硫脲、1，3-二甲基硫脲，2-咪唑烷基硫酮和3，4，5，6-四氢-2-硫代嘧啶，和适当的2-氯代甲基-1，4-二氢吡啶，制得下述化合物：
S-〔（6-甲基-3，5-二羰基甲氧基-4-（间-氯代苯基）-1，4-二氢吡啶-2-基）甲基〕异硫脲鎓盐酸盐。
S-〔（6-甲基-3-乙氧羰基-5-氰基-4-（邻-三氟代甲基苯基-1，4-二氢吡啶-2-基）甲基〕异硫脲鎓富马酸盐;
S-〔（6-甲基-3，5-二乙氧羰基-4-苯基-1，4-二氢吡啶-2-基）甲基〕-1-甲基异硫脲鎓盐酸盐;
S-〔（6-甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（对-氟代苯基）-1，4-二氢吡啶-2-基）甲基〕-1，3-二甲基异硫脲鎓盐酸盐;
2-〔（1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基）硫代〕甲基-3，5-二乙氧羰基-6-甲基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶盐酸盐，熔点：217～219℃。
2-〔（4，5-二氢咪唑-2-基）硫代〕甲基-3-甲氧羰基-5-乙氧羰基-4-（间-三氟代甲基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶盐酸盐，熔点：190～192℃。
2-〔（4，5-二氢咪唑-2-基）硫代〕甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶盐酸盐，熔点：211～213℃。
实施例8
在室温和氮气气氛条件下，将2-巯甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶（4.05g），丙酰氯（0.88ml）和四乙基胺（1.4ml）在二氯甲烷（50ml）中的混合物搅拌2小时。
反应混和物在真空中蒸发至无水，残留物在乙酸乙酯（50ml）和水（2×30ml）之间分层;有机层用硫酸钠干燥后，在真空中蒸发。残留物在二氧化硅柱中用色谱提纯。（洗脱液：己烷/乙酸乙酯7/3），得到3.6g2-（丙酰基硫代）甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶，油状物。
核磁共振（CDCL3）δ（四甲基硅烷）：1.10～1.40（9H，m）;2.20（3H，S）;2.50（2H，q）;3.80～4.20（6H，m）;5.10（1H，m）;6.90～8.10（5H，m）。
实施例9
根据实施例8的方法，利用选自丙酰氯、己酰氯，庚酰氯和癸酰氯的酰基氯和适当的2-巯甲基-6-甲基-1，4-二氢吡啶，制得下述6-甲基-1，4-二氢吡啶：
2-（丙酰基硫代）甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（邻-氯代苯基）;油状物;
2-（庚酰基硫代）甲基-3-乙氧羰基-5-异丙氧羰基-4-（间-硝基苯基）;油状物;
2-（己酰基硫代）甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间-氯代苯基）;油状物;
2-（癸酰基硫代甲基）-3，5-二甲氧羰基-4-（对-硝基苯基）;油状物。
实施例10
将2-氯代甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶（5.6g）在乙醇/二甲氧基乙烷（5/1;20ml）中的溶液，在10℃和氮气气氛条件下，逐滴加入被搅拌的噻吩钠（1.8g）在乙醇（10ml）的溶液中。两小时后，在室温条件下，反应混合物在真空中蒸发，残留物在乙醚（100ml）和水（50ml）之间分层，有机相用碳酸氢钠饱和溶液（2×20ml）和水（3×20ml）洗涤、干燥（硫酸钠）并蒸发至无水。残留物在异丙醚中重结晶，得到5.7g2-（苯基硫代）甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶，
熔点：92～94℃。
实施例11
根据实施例10的方法，利用带有取代基的噻吩和适当的2-氯代甲基-1，4-二氢吡啶，制得列于下表中的化合物。
Figure 86106242_IMG51
R1R2Y M.p.（℃）
CO2Et o-NO2-C6H5H 135-136
CO2Me m-NO2-C6H5H 125-126
CO2Et m-Cl-C6H5H 油状
CO2Et m-CF3-C6H5H 油状
CO2Et o-CL-C6H5H 油状
CN m-NO2-C6H5H 油状
NO2m-NO2-C6H5H 油状
CO2Me β-pyridyl H 油状
CO2Me α-furanyl H 油状
CO2Et m-NO2-C6H5o-COOH 179-181
CO2Et m-NO2-C6H5p-OCH3164-166
CO2Et m-NO2-C6H5p-F 103-105
CO2Et m-NO2-C6H5p-CL 124-126
CO2Et m-NO2-C6H5p-NHCOCH3166-168
CO2Et m-NO2-C6H5p-NH2104-106
CN m-NO2-C6H5p-NHCOCH360-63
CO2Et β-pyridyl p-F 油状
CO2Et m-NO2-C6H5o-NH2104-106
实施例12
在室温和氮气氛条件下，将2-巯甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶（4.8g）、2-溴代乙基苯（2.3g），溴化四丁基铵（0.150g），甲苯（50ml）和氢氧化钠（1N）水溶液，（2ml）的混合物搅拌2小时。
将有机相分离出来，用磷酸二氢钠饱和溶液（2×20ml）和水（3×20ml）洗涤，用硫酸钠干燥后，在真空中蒸发至干燥。残留物在二氧化硅柱中色谱分离（150g洗脱液：己烷/乙酸乙酯80/20）纯化得到4.4g2-〔（2-苯基乙基）硫代〕甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶，
熔点：73～75℃。
实施例13
应用实施例12的方法，可制得下述化合物：
2-〔（苯基甲基）硫代〕甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶，熔点：91～93℃;
2-〔（苯基甲基）硫代〕甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（邻-氯代苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶，油状物;
2-〔（苯基甲基）硫代〕甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（邻-甲基硫代苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;油状物。
实施例14
将2-氯代甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶（2.5g）在乙醇（25ml）中的溶液，在-10℃条件下，逐滴加入到2-巯基嘧啶（0.77g）和氢氧化钠（35%水溶液，0.84ml）在乙醇（15ml）的溶液中。
两小时后，溶液用几滴乙酸酸化并在减压条件下蒸发;残留物溶解在乙酸乙酯（50ml）中，有机相用水（4×10ml）洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发至干。残留物在乙醇中重结晶，得到2-〔（2-嘧啶基）硫代〕甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶（2.7g），熔点：115～117℃。
实施例15
根据实施例14的方法，应用分子式Ⅲ适当的杂环硫基，能制得列于下列各表格中的化合物：
Figure 86106242_IMG52
Figure 86106242_IMG53
Figure 86106242_IMG54
实施例16
在0℃下，将单过邻苯二甲酸在乙酸乙酯（0.37摩尔浓度，20ml）中的溶液加入2-（苯基硫代）甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶（3.5g）和碳酸氢钠（3g）在乙酸乙酯（20ml）中的混合物中。三十分钟后，将混合物过滤，滤液用1N硫代硫酸钠溶液（2×10ml），碳酸氢钠饱和溶液（2×20ml）和水（3×10ml）洗涤，有机层用硫酸钠干燥，并蒸发至干，残留物用二氧化硅柱色谱分离（洗脱液己烷/乙酸乙酯85/15），纯化得到3.5g2-（苯基亚磺酰基）甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶，熔点：160～162℃。
实施例17
应用实施例16的方法，可制得下列表格中的化合物：
表
Figure 86106242_IMG55
TABLE（follows）
Figure 86106242_IMG56
实施例18
在0℃和氮气气氛条件下，将1-氯代-2-戊酮（1.6g）在四氢呋喃（15ml）中的溶液加入2-巯甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶钠盐（5.2g）（由相应的硫醇和氢化钠就地制备）在四氢呋喃的溶液中（30ml）。
将反应混合物在室温下搅拌两小时，然后加入乙酸乙酯（150ml），有机相用磷酸二氢钠饱和水溶液（2×20ml）洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发至干。残留物在乙醚中重结晶，得到4.25g2-〔（2-氧代戊烷基）硫代〕甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-间-（硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶，熔点：128～130℃。
实施例19
将根据实施例1至4的方法制备的适当的2-巯甲基-1，4-二氢吡啶与选自下述的活性卤代化合物反应，这些卤代化合物是溴代丙酮、乙基-4-氯代乙酰乙酸盐，乙基-3-溴代丙酮酸盐，苯甲酰甲基溴化物，1-溴代-3-苯基-2-丙酮，1-溴代-5-乙酰氨基-2-戊酮，1-溴代-6-乙酰氨基-2-己酮、1-溴代-2.2-二乙氧基乙烷、1-溴代-2.2-二甲氧基乙烷，乙基氯代乙酸盐，epichloridrine，epibromidrine，N-（4-溴代丁基）苯邻二甲酰亚胺和对-（咪唑-1-基）-1-溴代乙酰苯酮，按实施例12和18之一描述的进行反应，制得下述化合物：
2-〔（2-氧代丙基）硫代〕甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;油状物;
2-〔（3-乙氧羰基-2-氧代丙基）硫代〕甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;油状物;
2-〔（2-苯基-2-氧代-乙基）硫代〕甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;熔点：152～154℃;
2-〔（3-苯基-2-氧代-丙基）硫代〕甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-2氢吡啶;油状物;
2-〔（3-苯基-2-氧代丙基）硫代〕甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间-三氟甲基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;油状物;
2-〔（5-乙酰氨基-2-氧代-苯基）硫代〕甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;油状物;
2-〔（6-乙酰氨基-2-氧代-己基）硫代〕甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;油状物;
2-〔（2，2-二乙氧基乙基）硫代〕甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;无定形固体;
2-〔（2，2-二甲氧基乙基）硫代〕甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间-三氟代甲基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶，无定形固体;
2-〔（环氧乙烷-2-基）甲基硫代〕甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶，熔点：107～109℃;
2-〔（环氧乙烷-2-基）甲基硫代〕甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;熔点100～103℃;
2-〔（环氧乙烷-2-基）甲基硫代〕甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间-氯代苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶，熔点：80～84℃;
2-〔4-（N-Phtalimido）丁基硫代〕甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;熔点：125～127℃;
2-（乙氧羰基甲基硫代）甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶;油状物;
2-〔2-（4-咪唑-1-基）苯基-2-氧代乙基硫代〕甲基-3，5-二羰基乙氧基-4-（间-三氟代甲基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶。
实施例20
将2-（吡咯烷-1-基）-1-氯代乙烷盐酸盐（2.8g），2-巯甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶（5.4g）和乙醇钠（2g）在乙醇（70ml）中的溶液加热至回流温度6小时，然后用乙酸中和并减压蒸发。经过普通的综合加工后，残留物用色谱柱提纯（二氧化硅;210g，洗脱液乙酸/甲醇99/1），得到2.8g2-〔2-（吡咯烷-1-基）乙基硫代〕甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶，油状物，用富马酸处理得到相应的盐，熔点：192～194℃。
实施例21
应用实施例20的方法，用选自2-（哌啶-1-基）-1-氯代乙烷、2-（吗啉-4-基）-1-氯代乙烷和2-（4-甲基哌嗪-1-基）-1-氯代乙烷的氯代化合物代替2-（吡咯烷-1-基）-1-氯代乙烷，制得有如下取代基的3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶：
2-〔2-（吗啉-4-基）乙基硫代〕甲基盐酸盐，熔点：204～208℃;
2-〔2-（哌啶-1-基）乙基硫代〕甲基;
2-〔2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙基硫代〕甲基。
实施例22
在氮气气氛中，将2-〔（2，2-二乙氧基乙基）硫代〕甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶（5g），对苯二酚（0.5g）和乙二酸（1N水溶液，10ml）的四氢呋喃溶液（25ml）加热至回流温度1小时，然后在真空中蒸发四氢呋喃，水层用乙酸乙酯（3×20ml）萃取。有机相分别用水（2×5ml）、碳酸氢钠饱和溶液（2×5ml）和水（3×5ml）洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发至干燥。残留物用色谱柱（二氧化硅，120g，洗脱液，己烷/异丙烷70/30）提纯后得到3.8g纯2-〔（甲酰甲基）硫代〕甲基-3-乙氧基羰-5-甲氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶，油状物。
核磁共振（CDCL3）δ（四甲基硅烷）：1.10～1.40（3H，t）2.40（3H，S）;3.35（2H，d）;3.70（3H，S）;3.80～4.30（4H，m）;5.10（1H，S）;7.20～8.20（5H，m）;9.50（1H，m）。
应用上文描述的相同方法，制备下述化合物：2-〔（甲酰甲基）硫代〕甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间-三氟代甲基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶，油状物。
实施例23
在氮气气氛和-10℃条件下，把2-氯代甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶（10g）在乙醇/二甲氧基乙烷（DME）（5/1，25ml）中的溶液逐滴加入半胱胺盐酸盐（3.1g）和氢氧化钠（20%水溶液，8.6ml）的乙醇（60ml）溶液中。三十分钟后，将反应混合物升温至室温，用乙酸酸化（PH＝4.5）并在真空中蒸发，残留物溶解在水中，并用乙醚（3×30ml）洗涤，弃去醚萃取液，水层用碳酸钠调至碱性，用乙酸乙酯/乙醚（1/1，5×50ml）萃取。有机层用硫酸钠干燥，并蒸发至干，得到10.5g2-〔（2-氨基乙基）硫代〕甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶C20H25N3O6S。
在40℃，将上述化合物（10.5g）溶解于乙酸乙酯（180ml）中，加热至60℃后，加入富马酸（2.8g）的甲醇（30ml）溶液，冷却后，得到12g相应的富马盐，C20H25N3C6SC4H4O4，熔点：170～172℃。
实施例24
根据实施例23的方法，应用半胱胺盐酸盐和2-氯代甲基-3，5-二羰基酯-4-取代基-6-甲基-1，4-二氢吡啶，制备列于下表中的化合物。
Figure 86106242_IMG58
实施例25
根据实施例24的方法，应用2-氯代甲基-3，5-二羰基酯-4-（取代-苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶和硫羟，硫羟选自由N，N-二甲基半胱胺、N-甲基半胱胺、N-丁基半胱胺、3-（N-Phtalimido）丙基硫醇，N-乙酰基半胱胺、2-巯基乙醇，3-巯基-1，2-丙二醇、L-巯基丙氨酸、L-巯基丙氨酸乙酯、谷胱甘肽、D-巯基丙氨酸甲酯和谷胱甘肽二乙酯组成的一组化合物，制备列于下表中的化合物。
Figure 86106242_IMG60
实施例26
将2-氯甲基-3-乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-5-硝基-6-甲基-1，4-二氢吡啶（1.5g）的乙醇（15ml）溶液，在充氮气，0℃下，滴加到半胱胺盐酸盐（0.9g）和氢氧化钠（0.32g）的乙醇（45ml）溶液中。二小时后，该溶液用醋酸酸化（PH≈4），然后在减压下蒸发，其残留物溶在水（50ml）中，并用乙醚（2×20ml）萃取，将醚的萃取液排放掉，用NaHCO3使水层成为碱性，并用醋酸乙酯（2×20ml）萃取;用水（3×10ml）洗涤有机相，并用Na2SO4干燥，然后将其添加到富马酸（0.45g）的甲醇（15ml）溶液中，蒸发至干。该残留物从醋酸乙酯中结晶出来，得到1.9克2〔（2-氨基乙基）硫代〕甲基-3-乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-5-硝基-6-甲基-1，4-二氢吡啶富马酸盐（C18H22N4O6SC4H4O4），熔点：182～185℃。
按照上述工艺步骤，可制备如下化合物：
2-〔（2-N-正-丁基氨乙基）硫代〕甲基-3-乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-5-硝基-6-甲基-1，4-二氢吡啶富马酸盐，熔点：198～200℃;
2-〔（2-氨基乙基硫代〕甲基-3-乙氧羰基-4-（间-三氟甲苯基）-5-硝基-6-甲基-1，4-二氢吡啶富马酸盐，熔点：152～155℃;
2-〔（2-氨基乙基）硫代〕甲基-3-乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-5-氰基-6-甲基-1，4-二氢吡啶富马酸盐，熔点：181～183℃;
2-〔（2-（N-正-丁基氨乙基）硫代〕甲基-3-乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-5-氰基-6-甲基-1，4-二氢吡啶富马酸盐，熔点：172～175℃;
2-〔（2-氨基乙基）硫代〕甲基-3-乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-5-乙酰基-6-甲基-1，4-二氢吡啶油状物;
2-〔（2-氨基乙基）硫代〕甲基-3-乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-5-苯甲酰基-6-甲基-1，4-二氢吡啶油状物。
实施例27
将2-〔（2，3-二羟基丙基）硫代〕甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶（5g）和甲苯磺酰氯（2g）的吡啶（25ml）溶液，在0℃下搅拌二小时，然后，将该溶液注入冰水（250ml）中，用乙醚（100ml）萃取，醚溶液用2N H2SO4水溶液（2×20ml）和水（2×30ml）洗涤，用Na2SO4干燥后蒸发至干。
在室温下，将残留物（6g）溶在四氢呋喃（60ml）和氢氧化钠（4N水溶液，2.5ml）的溶液中;4小时后，该溶液用乙酸中和并在真空下蒸发，经常规处理后残留物用色谱柱（SiO2，240g，洗脱液：己烷/醋酸乙酯70/30）提纯，得到3.2克2-〔（环氧乙烷-2-基）甲基硫代〕甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶，熔点：107～109℃。
实施例28
将2-〔（环氧乙烷-2-基）甲基硫代〕甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶（2.5g）和异丙胺（5.5ml）的二甲基甲酰胺（20ml）溶液，加热回流二小时，然后蒸发至干，其残留物用柱色谱（SiO275g;洗脱液;CHCL3/MLOH95/5）提纯，得到2.3克纯2-〔（3-N-异丙基氨基-2-羟基丙基）硫代〕甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶非晶形固体。
核磁共振（CDCL3）δ（四甲基硅烷）：0.8～1.30（12H，m）;2.25（3H，S）;2.45～3.00（4H，m）;3.20～3.80（4H，m）;3.80～4.30（6H，m）;5.10（1H，S）;6.90～8.30（5H，m）。
实施例29
按照实施例28所叙述的工艺步骤，用氨和1-〔双-（对-氟代苯基）〕甲基-哌嗪和一种合适的2-〔（环氧乙烷-2-基）甲基硫代〕甲基-1，4-二氢吡啶，可得到如下化合物：
2-〔（3-氨基-2-羟基丙基）硫代〕甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶油状物;
2-〔3（-4-双-对-氟代苯甲基-哌嗪-1-基）-2-羟基丙基硫代〕甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶油状物。
实施例30
将2-〔（2-乙氧羰基-2-氨基乙基）硫代〕甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶盐酸盐（3.7g）和硼氢化钠（1.3g）的95%乙醇（50ml）溶液的混合物，在充氮气下搅拌18小时，然后用醋酸酸化（PH≈4），在真空下蒸发。其残留物溶在水（50ml）中，用乙醚（3×20ml）洗涤。排出有机相，用几滴NaOH（1N溶液）使之水相成为碱性，并用醋酸乙酯（3×20ml）萃取。有机层用Na2SO4干燥，再蒸发至干，其残留物用柱色谱（SiO2，120g;洗脱液：醋酸乙酯/甲醇80/20）提纯，得到2.8克纯2-〔（3-羟基-2-氨基-丙基硫代）硫代〕甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶油状物。成盐作用后，得到2.8克相应的富马酸盐，熔点：68～71℃。
实施例31
2-巯基甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶（5g），丙烯腈（0.66g）和1，1，3，3-四甲基胍（0.1g）的乙醇（60ml）溶液，在室温下搅拌18小时，并蒸发至干，经常规处理后残留物从乙醚中重结晶出来，得到5.2克2-〔（2-氰基乙基）硫代〕甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶，熔点：102-104℃。
实施例32
按照实施例31的工艺步骤，用α-β-不饱和氧代化合物，这些化合物选自：肉桂醛、丙烯酸乙酯、丙烯酰胺、1-苯基-1-氧代-2-丙烯、1-（对-咪唑-1-基）苯基-1-氧代-2-丙烯、2-环己烷-1-酮和2-巯基甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶，可制备带有下列基团的3，5-二乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶的化合物：
2-〔（3-氧代-1-苯基丙基）硫代〕甲基;
2-〔（2-乙氧羰基）硫代〕甲基;
2-〔（3-氧代-3-苯基丙基）硫代〕甲基;
2-〔（3-氧代-3-（对-咪唑基）苯基丙基）硫代〕甲基;
2-〔（3-氧代-环己烷-1-基）硫代〕甲基;
2-〔（2-氨基甲酰基乙基）硫代〕甲基。
实施例33
将2-〔（2-氧代丙基）硫代〕甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶（3g）、乙酸铵（6g）和氰基氢硼化钠（0.43g）在甲醇/1，2-二氯乙烷（3/1;20ml）中的混和物，在充氮气下，搅拌48小时，然后用醋酸酸化，在真空下蒸发，经常规处理后，将溶解在醋酸乙酯（25ml）中的残留物，在约60℃下，添加到富马酸（0.79g）的甲醇（8ml）溶液中，冷却后得到3.2克2-〔（2-氨基丙基）硫代〕甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶富马酸盐，熔点：127～130℃。
使用上述的工艺步骤，可制备如下的化合物：
2-〔（2-氨基-2-苯基乙基）硫代〕甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶富马酸盐，熔点：182～184℃。
2-〔（2-氨基丙基）硫代〕甲基-3-乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-5-硝基-6-甲基-1，4-二氢吡啶富马酸盐，熔点：148～152℃。
实施例34
2-〔（2-氨基乙基）硫代〕甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶（3.5g）、丙酮（12ml）、醋酸（0.7ml）、氰基硼氢化钠（0.6g）和4A分子筛在乙醇（30ml）中的混合物;在充氮气下，搅拌24小时，经常规处理后残留物溶在醋酸乙酯中并用氯化氢气体使之饱和，析出2.8克2-〔（2-N-异丙基氨基乙基）硫代〕甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶盐酸盐，熔点：184～186℃。
以相同的工艺步骤，用2-〔（5-氨基-2-氧代戊基）硫代〕甲基和2-〔（6-氨基-2-氧代己基）硫代〕甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶的一种盐（例如乙酸盐或甲酸盐），通过分子内部的还原氨基化作用，可分别得到带有如下基团的3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶的化合物：2-〔（吡咯烷-2-基）甲基硫代〕甲基，油状物;
核磁共振（CDCL3）;δ（四甲基硅烷）;1.00～1.25（3H，t）;1.50～2.00（4H，m）;2.25（3H，S）;2.40～3.00（6H，m）;3.70（3H，S）;3.80～4.10（4H，m）;5.05（1H，S）;7.20～8.10（4H，m）;9.00～9.10（1H，m）;2-〔（哌啶-2-基）甲基硫代〕甲基，油状物。
核磁共振（CDCL3）;δ（四甲基硅烷）：1.00～1.20（3H，t）;1.50～2.20（6H，m）;2.25（3H，S）;2.50～3.10（6H，m）;3.80～4.20（7H，m）;5.10（1H，S）;7.20～8.20（5H，m）。
实施例35
将2-〔（2-氨基乙基）硫代〕甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶（1.35g）和2-羟基-3-甲氧基-5-吗啉代甲基苯甲醛（0.76g）的乙醇（40ml）溶液，在室温下，搅拌30分钟，得到相应的席夫碱类。然后将硼氢化钠（0.12g）添加到该溶液中，30分钟后，其混合物用醋酸中和，经常规处理后得到1.7克的2-〔2-（N-（2-羟基-3-甲氧基-5-吗啉代甲基）苄基氨基〕乙基硫代〕甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶，将该化合物用富马酸处理，可得到相应的盐、（熔点：168～170℃，C34H44N4SO9.2.C4H4O4.H2O）。
实施例36
按照上述实施例所叙述的工艺步骤，可制备如下化合物：
2-〔2-（N-（2-羟基-5-甲氧基-3-吗啉代甲基苄基）氨基〕乙基硫代〕甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶富马酸氢盐水合物，熔点：102～105℃。
2-〔2〔N-（4-羟基-3-甲氧基-5-吗啉代甲基苄基）氨基〕乙基硫代〕甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶富马酸氢盐水合物，熔点：175-178℃。
2-〔4-（N-苄基氨基）丁基硫代〕甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间-三氟甲基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-〔2-（对-硝基-苄基氨基）乙基硫代〕甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（邻-氯代苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶马来酸盐。
实施例37
将肼（40%，1.6ml）的水溶液，在70℃下滴加到2-〔3-（N-Phtalymido）丙基硫代〕甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶（3.3g）的乙醇（35ml）溶液中，1小时后，该溶液被冷却至室温，将邻苯二甲酸肼过滤出来，洗脱物被蒸发至干，经常规处理后，得到2.5克2-〔（3-氨基丙基）硫代〕甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶。按照实施例23所叙述的盐化步骤，可得到2.6克相应的富马酸盐，熔点：142-145℃。
按照上述的工艺步骤，可得到2-〔（4-氨基丁基）硫代〕甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶富马酸盐，熔点：109～111℃。
实施例38
将间一氯代过苯甲酸（1.3g，1当量摩尔）的1，2-二氯乙烷（15ml）溶液，在-10℃下，添加到2-〔（2-氨基乙基）硫代〕甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶盐酸盐（3.5g）的1.2-二氯乙烷（30ml）溶液中。
30分钟后，过滤该溶液，然后用硫代硫酸钠（5%水溶液，3×5ml），碳酸氢钠（饱和水溶液3×10ml）和水（3×10ml）洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空下蒸发，得到3.2克2-〔（2-氨基乙基）亚磺酰基〕甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶产物。按照实施例23，用富马酸处理后，可得到相应的富马酸盐，熔点：170～172℃。
实施例39
按照实施例38所叙述的工艺步骤，可制备如下化合物：
2-（甲亚磺酰基）甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶，熔点：167～169℃。
2-（乙亚磺酰基）甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶，熔点：128～130℃。
2-〔（2-氨基乙基）亚磺酰基〕甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶，熔点：140～142℃。
实施例40
将间-氯代过苯甲酸（3.76g，2当量摩尔）的甲醇（30ml）溶液，在10℃下加到2-〔（2-氨基乙基）硫代〕甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶富马酸盐（5g）的甲醇（100ml）溶液中，将该反应混合物升温至15℃，搅拌30分钟，然后，甲醇在减压下蒸发，其残留物在二氯甲烷（80ml）和水（30ml）之间分离出来，有机相用硫代硫酸钠（5%的水溶液，2×10ml）、饱和的NaHCO3水溶液（3×20ml）和水（3×20ml）洗涤，用Na2SO4干燥后蒸发至干，得到3.8克2-〔（2-氨基乙基）亚磺酰基〕甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶，该化合物用富马酸盐化可得到4.3克相应的富马酸盐，熔点：147～149℃。
实施例41
将叔-丁基-4-氯代乙酰乙酸酯（7g）的乙醇（20ml）溶液，在0℃充氮下，加到2-（N-Phtalimido）乙硫醇钠（7.5g）的乙醇溶液中，1小时后，该溶液用醋酸中和，经蒸发和常规处理后，得到9.3克4-〔2-（N-Phtalimido）乙基〕硫代乙酰乙酸叔丁酯，熔点：74-77℃。
将该化合物（8.8g）、间-硝基苯甲醛（3.7g）、醋酸（0.6ml）和哌啶（0.2ml）的苯（90ml）溶液，在迪安-斯达克装置中加热回流4小时，经常规处理后得到11.2克2-（间-硝基苯基亚甲基）4-〔2-（N-Phtalimidoethyl）硫代〕乙酰乙酸叔丁酯油状物。
将该化合物（10g），3-氨基丁烯酸甲酯（2.4g）的乙醇（150ml）溶液，在回流温度下加热2小时，然后用浓盐酸（0.5ml）酸化（PH≈1），冷却至室温，在蒸发至干前，搅拌1小时。经常规处理后，得到7克2-〔2-（N-Phtalimido）乙基硫代〕甲基-3-叔丁氧基羰基-5-甲氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶产物，熔点：65～70℃。
在0℃下，将该化合物（2g）溶在二氯甲烷（4ml）和三氟乙酸（4ml）中，6小时后，将混合物蒸发至干，经常规处理后，得到0.08克相应的3-羧酸衍生物。
实施例42
将2-（2-氨基乙基硫代）甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶（4.35g）和乙酐（10ml）的吡啶（25ml）溶液，在室温下搅拌2小时，然后注入冰水（250ml）中，并用醋酸乙酯（3×30ml）萃取。
该有机相用H2SO4（2N，2×10ml）和水（4×25mml）洗涤，然后用Na2SO4干燥并在真空下蒸发。残留物从乙醚中结晶出来，得到4.6克2-〔（2-N-乙酰基氨基乙基）硫代〕甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶，熔点：68-71℃。
以相同的工艺步骤，由相应的2-〔（2-羟基乙基）硫代〕甲基-二氢吡啶可得到2-〔（2-乙酸基乙基）硫代〕甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶，（熔点：84～86℃。）
实施例43
将S-（N-叔丁氧基羰基）脯氨醇（4.0g）与甲苯磺酰氯（4.5g）的吡啶（20ml）溶液反应，转化成S-（N-叔-丁氧基羰基）脯氨醇-甲苯磺酸盐（6g）。该化合物（6g）的乙醇（60ml）溶液，在回流温度下，与硫代乙酸钾（6g）反应40分钟，经常规处理后，得到3.2g的S-2-乙酰硫代甲基-1-叔-丁氧基羰基-吡咯烷。
在0℃，充氮下，搅拌该化合物（3.2g）的乙醇（30ml）和氢氧化钠（1N，14ml）溶液，20分钟后，向其中滴加4-R，S-2-氯代甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶（4.5g）的EtOH/DME（1/1，40ml）溶液，1小时后，该混合物用醋酸中和，蒸发至干，经常规处理和柱色谱（SiO2，250g，洗脱液：己烷/醋酸乙酯＝75/25）提纯后，得到4.3g的2′-（S）-4（R，S）-2-〔（1′-叔-丁氧基羰基吡咯烷-2′-基）甲基硫代〕甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶，（油）。
核磁共振（CDCL3），δ（四甲基硅烷）：1.10-1.70（12H，m）;1.70-2.10（4H，m）;2.30（3H，S）;3.20-4.30（12H，m）;5.10（1H，S）;7.10-8.20（5H，m）。
在0℃下，用三氟乙酸（20ml），将该化合物（3.6g）的1，2-二氯乙烷（20ml）溶液处理2小时，除去叔-丁氧基羰基保护基。该反应混和物在真空下蒸发至干。其残留物溶解在水（50ml）中，然后用乙醚（3×20ml）洗涤。用NaHCO3使水相变成碱性，再用乙醚（3×60ml）萃取。有机层用Na2SO4干燥并蒸发至干，得到2.75g的2′（S）-4-（R，S）-2〔（吡咯烷-2′-基）甲基硫代〕甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶油状物。
从非对映异构混和物的醋酸乙酯中分级结晶得到一种非对映异构体，熔点：154-155℃，〔α〕D＝-88℃（C＝1%，CHCL3）。将该母液从醋酸乙酯/乙醚（1/1）中进一步重结晶可产生另一种非对映异构体，熔点：114-116℃，〔α〕D＝-14℃，（C＝1%，CHCL3）。
按上述的工艺步骤，使用（R）-（N-叔-丁氧基羰基）脯氨醇，可以得到带有如下基团的3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶的衍生物：
2′（R）-4（R）-2-〔（吡咯烷-2′-基）甲基硫代〕甲基;
2′（R）-4（S）-2-〔（吡咯烷-2′-基）甲基硫代〕甲基。
实施例44
将乙酰乙酸甲酯（7g），2-（N-苄基-N-甲基氨基）乙醇（3g）和4-N，N-二甲基氨基吡啶（2g）的甲苯溶液，加热回流16小时，经常规处理和柱色谱（SiO2，2.0g;洗脱液：二氯甲烷）纯化后，得到3g乙酰乙酸2-（N-苄基-N-甲基氨基）乙酯，熔点：45-47℃。
将该化合物（3g）和乙酸铵（2g）的乙醇（30ml）溶液，在回流温度下加热1小时，然后向其中加入2-（间-硝基苯基亚甲基）-4-氯代-3-氧代-丁酸乙酯（3.4g）。30分钟后，将该反应混和物冷却至室温，用浓盐酸（0.2ml）酸化（PH≈1），搅拌1小时，用NaHCO3中和并减压蒸发，经常规处理后，得到2.5g2-氯甲基-3-乙氧羰基-5-〔2-（N-苄基-N-甲基氨基）乙氧基〕羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶油状物。
核磁共振（CDCL3）;δ（四甲基硅烷）：1.00-1.25（3H，t）;2.10-2.20（6H，m）;2.50-2.80（4H，m）;3.30-3.50（2H，S）;3.80-4.40（2H，q）;4.60-5.10（2H，dd）;5.20（1H，S）;6.80-8.20（10H，m）。
将该化合物（1.9g）的乙醇溶液（10ml）添加到半胱胺盐酸盐（0.43g）和氢氧化钠（20%水溶液，0.6ml）的乙醇溶液（20ml）中，按实施例23的工艺步骤，经常规处理后，可得到1.5g2-〔（2-氨基乙基）硫代〕甲基-3-乙氧羰基-5-〔2-（N-苄基-N-甲基氨基）乙氧基〕羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶油状物。
核磁共振（CDCL3）;δ（四甲基硅烷）：1.10-1.25（3H，t）;2.10-2.20（6H，m）;2.30-3.20（10H，m）;3.30-3.50（2H，S）;3.80-4.40（4H，m）;5.10（1H，S）;6.80-8.20（10H，m）。
实施例45
将2-〔（2-氨基乙基）硫代〕甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶（4.3g）和丙烯腈（0.8g）的乙醇溶液（60ml），加热回流2小时，然后冷却至室温并蒸发至干，经常规处理后，得到4.2g2-〔2-N-（2-氰基乙基）氨基乙基硫代〕甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶。按实施例23所叙述的盐化步骤，用富马酸处理化合物，可得到4g相应的富马酸盐，熔点105-107℃。
按上述工艺步骤，使用丙烯酸乙酯和丙烯酰胺，可得到带有如下基团的3，5-二乙氧羰基-6-甲基-1，4-二氢吡啶的化合物：
2-〔2-N-（2-乙氧羰基乙基〕氨基乙基硫代〕-4-（邻-氯代苯基）;
2-〔2-N-（2-氨基甲酰基乙基）氨基乙基硫代〕-4-（β-吡啶基）。
实施例46
将2-〔2-氨基乙基硫代〕甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶（1g），2-氯乙酰胺（0.26g）和三乙胺（0.28g）的溶液，回流24小时，然后冷却至室温并蒸发至干，经常规处理后和柱色谱（SiO2，30g;洗脱液：氯仿/甲醇95/5）提纯后，得到0.5g2-〔2-N-（氨基甲酰基甲基）氨基乙基硫代〕甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶非晶形固体。
核磁共振（CDCL3）;δ1.0-1.30（6H，t）;2.30（3H，S）;2.50-2.85（5H，m）;3.20（2H，S）;3.85-4.25（6H，m）;5.10（1H，S）;6.30（1H，m）;7.00-8.2（6H，m）。
实施例47
将2-巯基甲基-3-乙氧羰基-5-氰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶（3g）、2-氯乙腈（1g）和1，4-二氮杂双环〔2，2，2〕辛烷（0.8g）的乙醇（30ml）溶液，在回流温度下加热6小时，然后冷却至室温，经常规处理和柱色谱（SiO2，90g，洗脱液：乙醚/醋酸乙酯90/10）提纯后，得到1.8g2-（氰基甲基硫代）甲基-3-乙氧羰基-5-氰基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶。
实施例48
按实施例47的工艺步骤，使用一种适合的2-巯基甲基-1，4-二氢吡啶和一种活化的氯化物，可以得到如下化合物：
2-（2-氰基甲基）-3-乙氧羰基-5-硝基-4-（间-硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（2-乙氧羰基甲基硫代）甲基-3-乙氧羰基-5-氰基-4-（间-氯代苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶。

Claims (13)

1、式Ⅰ化合物及盐、对映体和/或非对映异构体及式Ⅰ化合物的混合物
式中：
R1是选自下列基团组成的一组基团；乙酰基、苯甲酰基、氰基、硝基、式-CO2R5游离的或酯化了的羧基、式-CONR6R7的酰氨基；
R2是未取代的苯环或被一个或多个C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、卤代-C1-C4的烷氧基、卤代C1-C6的烷基、卤素、硝基、氰基、C1-C6的烷氧基羰基、C1-C6的烷硫基、C1-C6的烷基亚磺酰基取代的苯环；五氟苯基；α-萘基或β-萘基；五元或六元杂环；α-苯并[2，3-6]-1，4-二噁烷-α-基；α-苯并furoxany；
R3是式CO2R5的基；
φ在下列基团组成的组中选择：
a)游离硫羟基或被C2-C12脂肪酸酯化了的硫羟基；
b)式-S-C(=NR8)NR9R10 (+)Y(-)的硫脲鎓盐，式中Y(-)是可供药用的阴离子，R8、R9、R10可相同亦可不同，是氢或C1-C4的烷基；
c)硫醚残基-S(O)n-R4，式中n是0，1或2，而R4选自下列基团组成的组：
a′)未取代的C1-C5的烷基、C3-C5的链烯基或C3-C5的炔基；
b′)C3-C7的环脂族残基；
c′)未取代的芳基或被一个或多个取代基取代的芳基，取代基选自下列基团组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、乙酰基、C1-C6的烷基、卤代-C1-C6的烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、C1-C4的烷氧基羰基、对(咪唑-1-基)、C1-C3的烷氧基、C1-C3的烷硫基和C1-C12的酰氨基；
d′)未被取代的饱和的或不饱和的杂环环、被一个或多个取代基取代的饱和的或不饱和的杂环环，取代基选自下列基团组成的组：卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、卤代-C1-C6的烷基、烷基、单烷基氨基、二烷基氨基、氰基、羧基、C1-C4的烷氧基羰基、-CONR6R7、芳氧基烷基和芳基；
e′)单或多取代C2-C12的烷基链、被一个或多个氧或硫原子隔开的单或多取代C2-C12烷基链，其中取代基选自下列基团组成的组：羟基、硫基、氰基、卤素、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4酰氧基、C1-C4酰单烷基氨基、二烷基氨基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4酰氧基、C1-C4酰硫基、CO2H、C1-C4烷氧基羰基、CONR6R7、C3-C7环脂族残基、芳基残基或饱和的或不饱和的杂环残基，所说的残基具有如上定义；
f′)式-(CH2)n-A-(CH2)p-B的C2-C12氧化了的烷基链，式中A可以是顺式或反式环氧乙烷环和掩蔽的或未掩蔽的羰基部分，而B是氢、C1-C4的烷基、氰基、羧基、C1-C4的烷氧基羰基、CONR6R7基、氨基、单烷基氨基、C3-C7的环脂族残基、芳基或饱和的或不饱和的杂环残基，所说残基具有上面定义的含意；
g′)下式的基：
Figure 86106242_IMG3
式中P可以是氢、C1-C8的烷基和式-(CH2)P1-W的基；NP1、P2是伯氨基、仲氨基或叔氨基、酰氨残基或亚氨残基，其中P1和P2可相同亦可不同，可以是氢、C1-C6的烷基、-(CH2)P1-W或C1-C6的酰基；P1和P2同与它们相连的氮原子可以一起形成环酰胺或 残基；P同P2和同P1相连的氮原子可以一起形成吡咯烷或哌啶环；
W选自下列基团组成的组：氢、甲基、饱和的或不饱和的杂环环、C3-C7的环烷环、未取代的苯环或被一个或多个取代基取代的的烷氧基和CH2-NP4P5的组；X可以是(CH2)P1、O、N-P3；P3是氢、甲基、C1-C3的酰基、二苯基甲烷或双(4-氟苯基)甲烷；P4和P5可相同亦可不同，可以是氢、C1-C4的烷基或者P4和P5可以同与它们相连的氮原子一起形成
Figure 86106242_IMG5
基，其中X如上面定义；
R5是氢、铵阳离子或碱金属阳离子、未取代的C1-C6的烷基链或被羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或者C1-C6的烷氧基取代的C1-C6的烷基链；C3-C6的链烯基；未取代的或取代的芳基或C1-C4的芳烷基；
每一个R6和R7可相同亦可不同，可以是氢、C1-C6的烷基、苄基或芳基；
n1是从1至6的整数；m是从1至3的整数；
P是0或从1至6的整数，P1是0或从1至3的整数；
但需当φ是式-S(O)n-R4硫醚取代基和R4是C1-C5的烷基时，n不是0。
2、根据权利要求1的化合物，其中R2选自下列基团组成的组：苯基、间硝基苯基、邻硝基苯基、对硝基苯基、邻甲硫基苯基、邻三氟甲基苯基、间氯苯基、2，3-二氯苯基、β-吡啶基、α-呋喃基、α-噻吩基。
3、根据权利要求1或2的化合物，其中R1和R3是（低级烷氧基）羰基。
4、根据上述的权利要求之一的化合物，其中φ是
Figure 86106242_IMG6
的基，式中R4是未取代的饱和的或不饱和的杂环残基，或者是取代的饱和的或不饱和的杂环残基。
5、根据上述的权利要求之一的化合物，其中φ是
Figure 86106242_IMG7
的基，式中R4是下式的基：
Figure 86106242_IMG8
其中m、P、P1、P2具有上面定义的含意。
6、根据权利要求5的化合物，其中R1是COOR5基，式中R5具有上面定义的含意。
7、在下列化合物组成的组中选择的式1化合物：
6-甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-2-甲基亚磺酰甲基-1，4-二氢吡啶;
6-甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（邻硝基苯基）-2-苯基-硫代甲基-1，4-二氢吡啶;
6-甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-2-〔（对甲氧基苯基）-硫代甲基〕-1，4-二氢吡啶;
6-甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-2-〔（对乙酰氨基苯基）-硫代甲基〕-1，4-二氢吡啶;
6-甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-2-〔（对氨基苯基）-硫代甲基〕-1，4-二氢吡啶;
6-甲基-5-氰基-3-乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-〔（对氯代苯基）-硫代甲基〕-1，4-二氢吡啶;
6-甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-2-〔（1-甲基咪唑-2-基）-硫代甲基〕-1，4-二氢吡啶;
6-甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-2-〔（4-苯氧基甲基-5-乙氧羰基-咪唑-2-基）-硫代甲基〕-1，4-二氢吡啶;
6-甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-2-（2，3-二羟基丙硫基）-甲基-1，4-二氢吡啶;
6-甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-2-（3-异丙基氨基-2-羟基丙硫基）-甲基-1，4-二氢吡啶;
6-甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-2-（2-氨基-2-乙氧羰基-乙硫基）-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（对氟苯硫基）甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
6-甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-2-（2-乙酰氨基乙硫基）-甲基-1，4-二氢吡啶;
6-甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-2-乙酰基硫代甲基-1，4-二氢吡啶;
6-甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-2-巯甲基-1，4-二氢吡啶;
S-〔（6-甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-2-基）-甲基〕-异硫脲鎓氯化物;
6-甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-2-〔（对甲氧基苯基）-亚磺酰基〕-甲基-1，4-二氢吡啶;
6-甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-2-〔（对氟苯基）-亚磺酰甲基〕-1，4-二氢吡啶;
6-甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-2-〔（4-苯氧基甲基-5-乙氧羰基-咪唑-2-基）-亚磺酰基〕-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-甲基-3-硝基-5-乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-（丁硫基）-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-甲基-3-硝基-5-乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-（2，3-二羟基丙硫基）-甲基-1，4-二氢吡啶;
6-甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-2-（2-氨基乙基亚磺酰基）-甲基-1，4-二氢吡啶;
6-甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-2-（2-氨基-2-乙氧羰基乙磺酰基）-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（2-氨基乙硫基）甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间氯代苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（2-氨基乙硫基）甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶及其富马酸盐和马来酸盐;
2-（2-氨基乙硫基）甲基-3，5-二甲氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（2-氨基乙硫基）甲基-3-乙氧羰基-5-异丙氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶及其富马酸盐和马来酸盐;
2-（2-氨基乙硫基）甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间三氟甲苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（2-氨基乙硫基）甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-苯基-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（2-氨基乙硫基）甲基-3-乙氧羰基-5-叔丁氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（2-氨基乙硫基）甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧基乙氧基羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（2-氨基乙硫基）甲基-3-乙氧羰基-5-〔2-（N-甲基-N-苄基氨基）乙氧基〕羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（3-氨基丙硫基）甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（4-氨基丁硫基）甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（2-氨基丙硫基）甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（2-N-甲基氨基乙硫基）甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（2-N-异丙基氨基乙硫基）甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（2-N-正丁基氨基乙硫基）甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（2-N-正丁基氨基乙硫基）甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（2-N-苄基氨基乙硫基）甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-〔2-N-（2-羟基-3-N-吗啉代甲基-5-甲氧基苄基）-氨基乙硫基〕甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（2-N，N-二甲基氨基乙硫基）甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（2-氨基乙基亚磺酰基）甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（3-吡啶基甲硫基）甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基）硫代甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（5-氨基-1，2，4-三唑-3基）硫代甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（乙氧羰基甲硫基）甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（2-氰基乙硫基）甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（氰基甲硫基）甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（邻氯代苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（2-氧代丙硫基）甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（2-苯基-2-氧代-乙硫基）甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-〔2-（4-咪唑-1-基〕苯基-2-氧代乙硫基〕甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间三氟甲基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（2，2-二乙氧基乙硫基）甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间三氟甲基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（环氧乙烷-2-基甲硫基）甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-（环氧乙烷-2-基甲硫基）甲基-3，5-二乙氧羰基-4-（间氯代苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶;
2-〔（吡咯烷-2-基）甲硫基〕甲基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-（间硝基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶及其对映体、非对映体和非对映的混合物
8、制备式Ⅰ化合物的方法，包括：
a）式Ⅱ化合物
Figure 86106242_IMG9
（式中R1、R2、R3定义如上，Hal是氯、溴、碘）与式Ⅲ化合物反应
（式中R′ 4是氢、C2-C12的链酰基、-C（＝NR8）NR9R10或R4，R4、R8、R9和R10定义如上）得到式Ⅰ化合物，式Ⅰ中φ是硫醇或它的C2-C12链酰基酯、硫脲鎓盐-S-C（N＝R8）NR9R10 （+）卤素（-）或-S（O）nR4（R4、R8、R9、R10、卤素（-）定义如上，n是0）;
b）将式Ⅰa化合物
Figure 86106242_IMG10
（式中R1、R2、R3定义如上，φ′是选自硫醇和被掩蔽的硫醇基组成的组的一个基团，例如硫代-C2-C12链酰基酯或硫脲鎓盐-S-（C＝NR8）NR9R10 （+）Y（-））与式Ⅳ化合物进行反应
（式中R4定义如上，M是已知的离去基团如氯、溴、碘、三氟乙酸酯、三氟甲磺酸酯、烷基磺酸酯或芳基磺酸酯）;或者
c）将通式Ⅴ的化合物
（式中R″ 4是选自氰基、烷氧基羰基、-CONR6R7、CO-（CH2）p-B组成的组的一个基团，其中R6、R7、B和P定义如上）与式Ⅰa的化合物反应，得到式Ⅰb的化合物
Figure 86106242_IMG11
（式中R1、R2、R3、R″ 4定义如上，n是0）;或者
d）式Ⅵ的化合物
Figure 86106242_IMG12
（式中R1定义如上）与式Ⅶ的亚烷基化合物进行环化反应
Figure 86106242_IMG13
（式中R2、R4和n定义如上，R′ 5是一个取代的或未取代的C1-C6烷基链、C3-C6链烯基链、未取代的或取代的芳基或C1-C4芳烷基），得到式Ⅰc的化合物
Figure 86106242_IMG14
（式中R1、R2、R′ 5、R4和n定义如上）;或者
e）式Ⅰd的化合物
Figure 86106242_IMG15
（式中R1、R2、R3、m定义如上，P′是氢或C1-C8的烷基、（CH2）
Figure 86106242_IMG16
-W）在式Ⅷ的铵盐存在下
（式中每个P′ 1和P′ 2可相同亦可不同，可以是氢、C1-C6的烷基、（CH2）
Figure 86106242_IMG18
-W，或者同与它们相连的氮原子形成残基
Figure 86106242_IMG19
，P1、W和X定义如上）用碱性金属或季铵氢硼化物和/或氰氢硼化物盐还原，得到式Ⅰe的化合物
（式中R1、R2、R3、P、P′ 1、P′ 2和m定义如上）;或者接着
f）式Ⅰg的铵盐
（式中R1、R2、R3、m、P′ 2定义如上，r是从3至4的整数，Y-是一价阴离子）通过与氢硼化物和/或氰氢硼化物的碱性盐或季铵盐反应的方法被还原得到式Ⅰh的化合物
Figure 86106242_IMG22
（式中R1、R2、R3、m、r和P′ 2定义如上）;或者
g）用选自水、C1-C3低级醇、C1-C3低级烷硫醇、氨、一烷基胺或二烷基胺组成的组的亲核化合物离解式（Ⅰi）化合物的环氧乙烷环
Figure 86106242_IMG23
（式中R1、R2、R3、B、n、n1和P定义如上），得到式（Ⅰl）化合物
Figure 86106242_IMG24
（式中R1、R2、R3、B、n、n1和P定义如上，R11和R12之一是羟基，另一个可以是羟基、-NH2、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、一烷基胺或二烷基胺）;
h）使根据步骤a）至g）之任何一步所得的化合物有选择地进行氧化、除去保护基、水解、酰化、成盐和/或分离异构体。
9、含有权利要求1-6的至少一种化合物及可供药用的载体的药物组合物。
10、根据权利要求8的适于口服、肠胃外投药、直肠投药形式的组合物。
11、权利要求1-6的用作抗高血压、抗血栓形成、保护细胞和/或抗溃疡剂的化合物。
12、含有权利要求5或6的至少一种化合物和可供药用的载体的药物组合物。
13、权利要求6的用作长持续性抗高血压剂的化合物。
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Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5137889A (en) * 1983-12-02 1992-08-11 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyridine derivatives and process for preparing the same
GB8601382D0 (en) * 1986-01-21 1986-02-26 Pfizer Ltd Dihydropyridine antiischaemic & antihypertensive agents
IT1204421B (it) * 1986-06-27 1989-03-01 Boehringer Biochemia Srl 2-(aminoalchiltio)metil-1,4-diidropiridine,un metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
GB8527698D0 (en) * 1985-11-09 1985-12-11 Pfizer Ltd Dihydropyridine antiischaemic & antihypertensive agents
IT1197012B (it) * 1986-07-29 1988-11-25 Boehringer Biochemia Srl 2-(aciltio) metil diidropiridine, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
NO874194L (no) * 1986-11-07 1988-05-09 Pfizer Ltd Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydro-pyridinderivater
US4723014A (en) * 1986-11-19 1988-02-02 Warner-Lambert Company Process for the preparation of 2-substituted-1,4-dihydropyridines
IT1213555B (it) * 1986-12-11 1989-12-20 Boehringer Biochemia Srl 2 metiltiometildiidropiridine, un processo per laloro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono.
IT1215381B (it) * 1987-03-12 1990-02-08 Boehringer Biochemia Srl Farmaceutiche che le contengono. carbonil- e solfonil- derivati di 2-(aminoalchiltio)metil-1,4-diidropiridine, un metodo per la loro preparazione e composizioni
IT1205114B (it) * 1987-05-29 1989-03-15 Boehringer Biochemia Srl 2-selenometil-1,4-diidropiridine,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
IT1230752B (it) * 1989-02-17 1991-10-29 Boehringer Biochemia Srl Processo per la preparazione di 1,4 diidropiridine polisostituite in forma enantiomericamente pura.
IT1249210B (it) * 1990-06-08 1995-02-20 Boehringer Mannheim Italia ¬3h,7h| tiazolo-¬3,4-a| piridine ad attivita' antiasmatica e antiinfiammatoria delle vie aeree
IT1252627B (it) * 1991-12-06 1995-06-19 Boehringer Mannehim Italia S P ¬3h,7h| tiazolo ¬3,4-a| piridine ad attivita' antiasmatica e antiinfiammatoria delle vie aeree
IT1252626B (it) * 1991-12-06 1995-06-19 Boehringer Mannheim Italia ¬3h, 7h| tiazolo ¬3,4a| piridine ad attivita' antiasmatica ed antiinfiammatoria delle vie aeree
JPH0770083A (ja) * 1993-07-05 1995-03-14 Nippon Chemiphar Co Ltd イミダゾール誘導体を有効成分とする血圧降下剤
US5576439A (en) * 1994-10-28 1996-11-19 Ciba-Geigy Corporation Dihydropyridinecarboxylic acid anhydrides
WO2000078720A1 (fr) 1999-06-23 2000-12-28 Ajinomoto Co., Inc. Derive de la dihydropyridine
ES2177409B1 (es) * 2000-08-02 2003-08-01 Liconsa Liberacion Controlada Procedimiento para la obtencion de 1,4-dihidropiridinas substituida utiles para el tratamiento de la hipertension.
ITMI20031333A1 (it) * 2003-06-30 2005-01-01 Erregierre Spa Processo di preparazione di raloxifene cloridrato.
WO2006042161A2 (en) 2004-10-07 2006-04-20 E.I. Dupont De Nemours And Company Polysaccharide-based polymer tissue adhesive for medical use
AR056815A1 (es) * 2005-11-18 2007-10-24 Synthon Bv PROCESO PARA PREPARAR MONTELUKAST, INTERMEDIARIOS DEL MISMO Y SUS SALES DE ADICIoN Y PROCEDIMIENTO DE PURIFICACIoN DE ÉSTOS Y DE MONTELUKAST
CA2632212A1 (en) * 2005-12-07 2007-06-14 American Diagnostica Inc. Plasminogen activator inhibitor-1 inhibitors
WO2008066787A2 (en) 2006-11-27 2008-06-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Multi-functional polyalkylene oxides, hydrogels and tissue adhesives
WO2009064963A2 (en) 2007-11-14 2009-05-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Oxidized cationic polysaccharide-based polymer tissue adhesive for medical use
US8551136B2 (en) 2008-07-17 2013-10-08 Actamax Surgical Materials, Llc High swell, long-lived hydrogel sealant
US8466327B2 (en) 2008-11-19 2013-06-18 Actamax Surgical Materials, Llc Aldehyde-functionalized polyethers and method of making same
US9044529B2 (en) 2008-11-19 2015-06-02 Actamax Surgical Materials, Llc Hydrogel tissue adhesive formed from aminated polysaccharide and aldehyde-functionalized multi-arm polyether
CN102438666A (zh) 2009-04-09 2012-05-02 阿克塔马克斯手术器材有限责任公司 降解时间缩短的水凝胶组织粘合剂
WO2011002956A1 (en) 2009-07-02 2011-01-06 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aldehyde-functionalized polysaccharides
US8580950B2 (en) 2009-07-02 2013-11-12 Actamax Surgical Materials, Llc Aldehyde-functionalized polysaccharides
US8859705B2 (en) 2012-11-19 2014-10-14 Actamax Surgical Materials Llc Hydrogel tissue adhesive having decreased gelation time and decreased degradation time
EP3027659B1 (en) 2013-07-29 2020-12-09 Actamax Surgical Materials LLC Low swell tissue adhesive and sealant formulations

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2658183A1 (de) * 1976-12-22 1978-07-06 Bayer Ag In 2-position substituierte 1,4- dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
IL68604A0 (en) * 1982-05-21 1983-09-30 Haessle Ab Processes for preparing therapeutically active dihydropyridines and intermediates for the processes
US4515799A (en) * 1983-02-02 1985-05-07 Pfizer Inc. Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
GB8306666D0 (en) * 1983-03-10 1983-04-13 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US4686217A (en) * 1983-04-27 1987-08-11 Fisons Plc Calcium antagonist 2-fluoroalkyl-1,4-dihydropyridines
US4568677A (en) * 1983-07-23 1986-02-04 Pfizer Inc. 2-(4-Pyrimidone alkoxyalkyl) dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
GB8401288D0 (en) * 1984-01-18 1984-02-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8412208D0 (en) * 1984-05-12 1984-06-20 Pfizer Ltd Quinolone inotropic agents
DE3567460D1 (en) * 1984-06-07 1989-02-16 Pfizer Ltd Dihydropyridines
IL78642A0 (en) * 1985-05-03 1986-08-31 Pfizer Dihydropyridines and pharmaceutical compositions containing them
GB8527698D0 (en) * 1985-11-09 1985-12-11 Pfizer Ltd Dihydropyridine antiischaemic & antihypertensive agents
IT1213555B (it) * 1986-12-11 1989-12-20 Boehringer Biochemia Srl 2 metiltiometildiidropiridine, un processo per laloro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono.

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