HU199796B - Process for producing 2-thiomethyl-substituted-1,4-dihydropyridines and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing 2-thiomethyl-substituted-1,4-dihydropyridines and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU199796B
HU199796B HU864090A HU409086A HU199796B HU 199796 B HU199796 B HU 199796B HU 864090 A HU864090 A HU 864090A HU 409086 A HU409086 A HU 409086A HU 199796 B HU199796 B HU 199796B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
methyl
compound
alkyl
dihydropyridine
Prior art date
Application number
HU864090A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT44499A (en
Inventor
Carmelo Gandolfi
Marco Frigerio
Solvano Spinelli
Odcardo Tofanetti
Sergio Tognella
Original Assignee
Boehringer Biochemia Srl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT8521876A external-priority patent/IT1215299B/it
Priority claimed from IT20966/86A external-priority patent/IT1204422B/it
Priority claimed from IT20965/86A external-priority patent/IT1204421B/it
Application filed by Boehringer Biochemia Srl filed Critical Boehringer Biochemia Srl
Publication of HUT44499A publication Critical patent/HUT44499A/hu
Publication of HU199796B publication Critical patent/HU199796B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás 2-tio-metil-szubsztituált-1,4- dihidropiridinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással nyert vegyületeknek vérnyomáscsökkentő, fekélyellenes, antitrombotikus és antiischemiás hatásuk van.
A találmány szerinti eljárással előállított 1,4-dihidropiridin- származékokhoz hasonló szerkezetű és hasonló hatású vegyületeket írnak le például a következő irodalmi helyeken: 0 200 524, 0 222 698, 0 221 720 számú európai közzétételi iratok, F. R. Buhler, J. Cardiovasc. Pharmacol., 6. (Suppl. 7), (1984), 929-1113.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket az (I) általános képlettel írjuk le, amely képletben:
Rl jelentése acetil-, benzoil-, ciano-, nitro- vagy - CO2R5 általános képletű csoport, amelyben
Rs jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkil-fenil)-(1^4 szénatomos alkil)amino-(l-4 szénatomos alkil)- vagy 3-6 szénatomos alkenil-csoport,
R2 jelentése adott esetben halogéntommal, trifluor-metil- vagy nitrocsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, béta-piridil-, alfa-furanil-, alfa-tienil-, l,4-benzo[b]dioxán-5- il-, 1^1 benzo[c]dioxán6-il, benzo[c]furazán-5-il-, benzo[b]furazán-4-il-csoport,
R3 jelentése (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonilvagy (3-6 szénatomos alkilén-oxi)-karbonil-csoport, jelentése adott esetben 2-7 szénatomos zsírsavval észterezett merkaptocsoport, izotiourónium-csoport, gyógyászatilag elfogadható anionnal képzett só formájában, S(O)nR4 általános képletű csoport, amelyben n értéke 0, 1, 2,
R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben amino-, (1-6 szénatomos alkil)-amino-, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-, hidroxil-, ciano-, [2-hidroxi-3-(l-4 szénatomos alkoxi)-5-morfolino-(l4 szénatomos alkil)]-fenil-( 1—4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-, ciano-(l4 szénatomos alkil)-amino-, benzoil, forrnil-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-, karbamoil-(l-4 szénatomos alkil)-amino-, ftálimido-, oxiranil-pirrolidinil-, morfolino-, fenil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-pirrolidinil-, piperidil-csoporttal monoszubsztituált vagy második szubsztituensként még hidroxi-, karboxilvagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal és (1-5 szénatomos alkil)-amino- vagy aminocsoporttal is helyettesített;
adott esetben halogénatommal, (1—4 szénatomos alkoxi)-, karboxil- , amino- vagy (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált fenilcsoport;
tiazolilcsoport, adott esetben nitrogénatomján 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált imidazolil-, triazolil- vagy tetrazolil-csoport, egy szénatomján aminocsoporttal szubsztituált tirazolil- vagy tiadiazolilcsoport, benzoxazolil-, benzimidazlil-, piridil-, hidroxi-piridil-, piridil-N-oxid, 4- oxo-kinazolinil-, pirimidil-, tetrahidropirimídil-, dihidroimidazolil- vagy furil-metil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha 0 jelentése -S(O)nR4 általános képletű csoport, és R4 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, akkor n jelentése O-tól eltérő -.
Ί
Az (I) általános képletű vegyületek sóinak, optikai antipódjainak, geometriai izomerjeinek, diasztereomerjeinek, valamint diasztereomer keverékeinek előállítási eljárása is a találmány oltalmi körébe tartozik.
A fentiekben felsorolt alkil-, alkenil-, alkoxi- és alkanoil-oxi- csoportok lehetnek egyenes- vagy elágazó láncúak.
Az 1-6 szénatomos alkilcsoport előnyösen metil-, etil-, izopropil- vagy terc-butil-csoport, a 2-7 szénatomos alkanoil- csoport előnyösen acetil-, propanoil-, hexanoil- vagy heptanoil- csoport, a 3-5 szénatomos alkenilcsoport előnyösen alil-csoport.
A nem-toxikus gyógyászatilag elfogadható só lehet például a következő: hidroklorid, hibrobromid, hidrojodid, rövidszénláncú alkil-szulfát, rövidszénláncú alkil- vagy aril-szulfonát, foszfát, szulfát, maleát, fumarát, szukcinát, tartarát, citrát vagy más ismert só.
A sók alkalmazásának sok esetben számos előnye van, így például: megnövekedett stabilitás és oldhatóság, vagy csökkentett oldhatóság, jellegzetes íz hiánya, de mindezek azonban nem befolyásolják a kívánt hatást, azaz a hatás független a só előállításához alkalmazott sav minőségétől.
Néhány jellegzetes, találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyűletet példaképpen a következők szerint említünk:
- 6-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-2metil- szulfinil-metil-1,4-dihidropiridin;
- 6-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)4-(o-nítro-fenil)-2fenil-tio- metil-1,4-dihidropiridin;
- 6-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-2[(p-metoxi- fenil)-tio-metil]-1,4-dihidropiridin;
- 6-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-2[p-acetamido- fenil)-tio-metil]-l ,4-dihidropiridin;
- 6-metil-3,5-dí(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-2[(p-amino- fenil)-tio-metil]-l ,4-dihidropiridin;
- 6-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6[(p-klór- fenil)-tio-metil]-l,4-dihidropiridin;
- 6-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-2[(1-metil imidazol-2-il)-tio-metil]-l ,4-dihidropiridin;
- 6-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-2(2,3- dihidroxi-propil-tio)-metil-l,4-dihidropiridin;
- 6-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-2(3-izopropil- amino-2-hidroxi-propil-tio)-metil-1,4-dihidropiridin;
- 6-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-2(2-amino-2- (etoxi-karbonil)-etil-tio)-metil-1,4-dihidropiridin;
- 2-(p-fluor-fenil-tio)-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)4-m-nitro- fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin;
- 6-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-2(2-acetamido- etil-tio)-metil-l ,4-dihidropiridin;
- 6-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-2acetil-tio- metil-1,4-dihidropiridin;
- 6-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-2merkapto- metil-1,4-dihidropiridin;
S-[(6-metil-2,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-l ,4- dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiouronium-klorid;
- 6-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-2[(p-metoxi- feni)-szulfinil]-metil-1,4-dihidropiridin;
- 6-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-2[(p-fluor- fenil)-szulfíni 1-meti 1 ]-1,4-dihidropiridin;
- 6-metiI-3-nitro-5-(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-2-(butil-tio)- metil-1,4-dihidropiridin;
HU 199796 Β
- 6-metil-3-nitro-5-(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-2-(2,3- dihidroxi-propil-tio)-metil-1,4-dihidropiridin;
- 6-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-2(2-amino-etil- szulfinil)-metil-1,4-dihidropiridin;
- 6-metil-3,5-di(etoxi-kaibonil)-4-(m-nitro-fenil)-2(2-amino-2- (etoxi-karbon)-etil-szulfonil)-metil-1,4-dihidropiridin;
- 2-(2-amino-etil-tio)-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)4- (m-nitro- fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin;
2-(2-amino-etil-tio)-metil-3-(etoxi-karbonil)-5(metoxi- karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-l ,4-dihidropiridin; és fumarát és maleát sói;
2-(2-amino-etil-tio)-metil-3-(etoxi-karbonil)-5(metoxi- karbonil)-4-(m-klór-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin;
2-(2-amino-etil-tio)-metil-3-(etoxi-karbonil)-5(izopropoxi- karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6-(metil-1,4dihiropiridin;
2-(2-amino-etil-tio)-metil-3-(etoxi-karbonil)-5(metoxi- karbonil)-4-(m-trifluor-metil-fenil)-6-metil1.4- dihidropiridin;
2-(2-amino-etil-tio)-metil-3-(etoxi-karbonil)-5(metoxi- karbonil)-4-fenil-6-metil-1,4-dihidropiridin;
2-(2-amino-etil-tio)-metil-3-(etoxi-karbonil)-5(terc-butoxi- karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4dihidropiridin;
2-(2-amino-etil-tio)-metil-3-(etoxi-karbonil)-5metoxi-etoxi- karbonil-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4dihidropiridin;
- 2-(2-amino-etil-tio)-metil-3-(etoxi-karbonil)-5-[2(N-metil-N- benzil-amino)-etoxi]-karbonil-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-dihidropiridin;
- 2-(3-amino-propil-tio)-metil-3-(etoxi-karbonil)-5(metoxi- karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin;
- 2-(4-amino-butil-tio)-metil-3-(etoxi-karbonil)-5(metoxi- karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin;
- 2-(2-amino-propil-tio)-metil-3-(etoxi-karbonil)-5(metoxi- karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin;
- 2-(2-N-metil-amino-etil-tio)-metil-3-(etoxi-karbonil)-5-(metoxi- karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4dihidropiridin;
2-(2-N-izopropil-amino-etil-tio)-metil-3-(etoxikarbonil)-5- (metoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin;
2-(2-N-butil-amino-etil-tio)-metil-3,5-di(etoxikarbonilXm- nitro-fenil)-6-metil-l ,4-dihidropiridin;
- l-(2-N-n-butil-amino-etil-tio)-metil-3-(etoxi-karbonil)-5- (metoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6-metil1.4- dihidropi ridin;
- 2-(2-N-benzil-amino-etil-tio)-metil-3,5-di(etoxikarbonil)-4-(m- nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin;
- 2-[2-N-(2-hidroxi-3-N-morfolino-metil-5-metoxibenzil)-amino- etil-tio]-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4(m-nitro-fenil)-6-metil- 1,4-dihidropiridín;
2-((2-N,N-dimetil-amino-etil-tio)-metil-3,5di(etoxi-karbonil)-4- (m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin;
- 2-(2-amino-etil-szulfmil)-metil-3-(etoxi-karbonil)5- (metoxi- karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin;
2-(3-piridil-metil-tio)-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro- fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin;
2-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil-3,5di(etoxi- karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin;
- 2-(5-amino-l,2,4-triazol-3-il)-tio-metil-3,5-di(etoχί-karbonil- 4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin;
- 2-(2-ciano-etil-tio)-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4(m- nitrofenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin;
- 2-(ciano-metil-tio)-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4(o-klór- fcnil)-6-metil-l ,4-dihidropiridin;
- 2-(2-oxo-propil-tio)-metil-3-etoxi-kaibonil-5-metoxi-karbonil-4- (m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin;
- 2-(2-fenil-2-oxo-etil-tio)-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m- nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin;
- 2-(oxirán-2-il-metil-tio)-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m- nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihiropiridin;
- 2-(oxirán-2-il-metil-tio)-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m- klór-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin;
- 2- [(pirrolidin-2-il)-metil-tio]-metil-3-(etoxi-karbonil)-5- (metoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4dihidropiridin;
valamint ezek enantiomerjei, diasztereomerjei, valamint diasztereomerjeinek keveréke.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket a következőképpen állítjuk elő:
a) egy (Π) általános képletű vegyületet - a képletben Ri, R2, R3 jelentése a fenti és Hal jelentése klór-, vagy bróm- vagy jódatom - egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel - a képletben R’4 jelentése hidrogénatom, 2-7 szénatomos alkanoil-uróniumcsoport vagy valamilyen fentiek szerinti R4 csoport, reagáltatjuk, vagy
b) (Ic) képletű vegyületek ellőállítására - a képletben Ri, R2, R3 jelentése a fenti, n=0 és R’s jelentése azonos a fentiekben Rs-nél megadott jelentésekkel - egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Ri jelentése a fenti - egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben R2, R4, R’5 jelentése a fenti és n=0 - reagáltatunk, vagy
c) (le) általános képletű vegyületek előállítására
- a képletben Ri, R2, R3 jelentése a fenti - P’i, P’2 jelentése hidrogénatom és P jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport és m értéke 1^4 közötti szám - egy (ld) általános képletű vegyületet
- a képletben Ri, R2, R3 és m jelentése a fenti és P’ jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport
- alkálifém vagy kvaterner ammóniurnsó bórhidrid és/vagy cianobórhidrid származékával reagáltatunk egy (V1H) általános képletű vegyület - a képletben P’i és P’2 jelentése a fenti - jelenlétében, vagy
d) (Ih) általános képletű vegyületek előállítására
- a képletben Ri, R2 és R3 jelentése a fenti, m értéke 1-4 közötti szám, r értéke 3 vagy 4 és P’2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - egy (lg) általános képletű vegyületet - a képletben Ri, R2, R3, m, r és P’2 jelentése a fenti és Y jelentése egyértékű anion - egy alkálifém vagy kvaterner ammóniurnsó bórhidrid és/vagy cianobórhidrid származékával reagáltatunk, vagy
e) (Π) általános képletű vegyületek előállítására a képletben Ri, R2, R3 jelentése a fenti, n=0, R11 jelentése hidroxilcsoport és R12 jelentése 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport - egy (Ii) általános képletű
HU 199796 Β vegyületet - a képletben Ri, R2, R3, n jelentése a fenti - egy 1-6 szénatomos alkil-amino-vegyülettel reagáltatunk.
f) egy (I) általános képletnek megfelelő vegyületet
- a képletben Ri, R2, R3, n jelentése a fenti, 0 jelentése - S(O)nR4 ahol n=0 és R4 jelentése geminális dietoxi-etil-csoport - bontunk olyan vegyületté, ahol R4 jelentése formil-metil-csoport, és kívánt esetben
i) olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében szabad aminocsoport van, di( 1-4 szénatomos alkil)-ketonnal vagy adott esetben benzaldehiddel vagy egy acetamidszármazékkal reagáltatunk, vagy ii) olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében 0 jelentése merkaptocsoport vagy aminovagy hidroxilcsoportot tartalmazó csoport, acilezünk, vagy iii) olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R4 jelentése alkoxi-karbonil-csoport, olyan vegyületté redukálunk, ahol R4 jelentése hidroxi-alkil-csoport, vagy iv) olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében 0 jelentése merkapto-, tio-2-7 szénatomos alkanoil-észter- vagy tiouroniumcsoport és Ri, R2, R3 jelentése a fenti, egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben M jelentése lehasadócsoport, előnyösen halogénatom és R4 jelentése a fenti reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol 0 jelentése -SR4 képletű csoport, vagy
v) (Ib) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R”4 jelentése ciano- vagy 1-4 szénatomos alkoxi- karbonil-csoport és Ri, Rz, R3 jelentése a fenti - egy (I) általános képletű vegyületet
- a képletben 0 jelentése merkapto vagy amino-(l-4 szénatomos alkil)-tio-csoport és n=0 - egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben R”4 jelentése a fenti - reagáltatunk, és vi) az adott esetben jelenlevő amino-védőcsoportot
- előnyösen terc-butoxi-karbonil- vagy ftálimidocsoportot - eltávolítjuk, és vii) bármely, fentiek szerint nyert (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében n=0, oxidálással olyan vegyületté alakítunk, amelyben n=l vagy 2, és viii) bármely, fentiek szerint nyert (I) általános képletű vegyület észtercsoportját hidrolizáljuk, és ix) bármely, fentiek szerint nyert (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk vagy optikai izomerjeire vagy diasztereomerjeire bontunk.
A (Π) általános képletű vegyületek (III) általános képletű tiol-vegyűletekkel való reagáltatása, valamint a tiol vagy szubsztituált (la) általános képletű tiolvegyületek reagáltatása (IV) általános képletű vegyülettel, amikor olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amelynek képletében 0 jelentése - SR4 csoport, ismert reakciók.
A találmány szerinti eljárásnál a (III) és (IV) általános képletű vegyületeket ekvimoláris mennyiségben vagy kis feleslegben alkalmazzuk oldószer, vízzel elegyedő vagy vízzel nem elegyedő oldószer jelenlétében, homogén vagy heterogén fázisban fázistranszfer katalizátorral, ekvimoláris mennyiségben vagy kis feleslegben alkalmazott bázis jelenlétében.
Oldószerként például a következő oldószereket használhatjuk: 1-5 szénatomos alkoholok, amidok, így például formamid, dimetil- formamid, dimetil4 acetamid, ciklusos vagy lineáris éterek, így például dimetoxi-etán, dioxán terahidrofurán, dimetil-szulfoxid, ketonok és acetálok, így például aceton, butanon, metilát, észterek, így például etil-acetát, etil-formiát, halogénezett szénhidrogének, így például szén-tetraklorid, metilén-klorid, 1,2-diklór-etán, alifás szénhidrogének, így például n-hexán, n- heptán, cikloalifás szénhidrogének, így például ciklohexán, aromás szénhidrogének, így például benzol, toluol, piridin valamint ezek elegyei.
A reakcióhőmérséklet általában -30° és 100 ”C, előnyösen -15” és 60 ’C, még előnyösebben 0 'C és szobahőmérséklet közötti érték.
A reakcióidő néhány perc és két nap közötti érték, de általában nem lépi túl a két órát, ha szobahőmérsékleten dolgozunk.
Bázisként például a következő vegyületeket alkalmazhatjuk: szervetlen bázisok, így például alkálifémvagy alkáliföldfém- hidroxidok, -karbonátok, -hidrogén-karbonátok, -hidridek vagy - amidok, például nátrium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium- karbonát, lítium-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, nátriummetilát, nátrium-etilát, kálium-terc-butilát, magnézium-etilát, kalcium-hidrid, nátrium-hidrid, nátriumamid, továbbá szerves bázisok, így például alkil-aminok, például izopropil-amin, ciklohexil-amin, butilamin, trietil-amin vagy aromás bázisok, így például piridin, alkil-szubsztituált piridin vagy ciklusos aminok, így példul N-metil-piperidin vagy 1,4- diazabiciklo[2,2,2]oktán.
A (VII) és (V) általános képletű vegyületek reakcióját az (V) általános képletű vegyület feleslegéban végezzük, így például legalább 1,1 mólekvivalens mennyiséget alkalmazunk 1 mól (ΠΙ) általános képletű vegyületre számítva, és a reakciót előnyösen tetrametil-guanidin katalizátor és inért oldószer, így például észterek, halogénezett szénhidrogének, lineáris vagy ciklusos éterek vagy aromás szénhidrogének vagy 1-5 szénatomos alkoholok jelenlétében végezzük, előnyösen szobahőmérsékleten.
Az (I) általános képletű vegyületekben a tio-éter molekularészt szelektíven oxidálhatjuk, szulfoxiddá vagy szulfonná. A szulfoxiddá való szelektív oxidációt előnyösen egy mólekvivalens szerves persav, így például perbenzoesav, m-Cl-perbenzoesav, monoperftálsav, perecetsav, perhangyasav vagy peroxi-trifluorecetsav vagy ezek sóival végezzük. Két mólekvivalens fenti sav alkalmazásával az (I) általános képletű vegyület szulfídjából (n=0) a megfelelő szulfon-származékot, míg 1 mól ekvivalens persawal az (I) általános képletű vegyületből, amelyben n=0, olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben n=l.
Az oxidációs reakciónál az oxidációval szemben inért oldószert alkalmazunk, abban oldhatatlan bázis, így például nátrium- karbonát, kálium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében, annak érdekében, hogy a redukált savat a reakciókeverékből eltávolíthassuk. A reakciót előnyösen 0 ’C és szobahőmérséklet között, néhány perc és néhány óra közötti ideig végezzük. Ilyen körülmények között az
1,4-dihidropiridin nem oxidálódik piridinné.
A (VI) általános képletű vegyület (VE) általános képletű vegyülettel való ciklizálását a reagensek sztöchiometrikus arányban való reagáltatásával [vagy a
HU 199796 Β (VI) általános képletű vegyületet kis feleslegben is alkalmazhatjuk] végezzük inért oldószer, így például benzol, toluol, tetrahidrofurán, metilén- klorid, kloroform, 1,2-diklór-etán, piridin, ecetsav, 1-5 szénatomos alkohol vagy ezek keverékeinek jelenlétében.
A reakciót előnyösen szobahőmérséklet és a visszafolyatás hőmérséklete közötti értéken, előnyösen 45 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten végezzük és ennek megfelelően a reakcióidő is néhány nap és néhány óra között változhat, de általában nem lépi túl a négy órát.
A rekcióidőt katalizátorok alkalmazásával csökkenthetjük. Erre a célra például katalitikus mennyiségű szervetlen vagy szerves savat, így például sósavat, p-toluolszulfonsavat vagy ecetsavat alkalmazunk, amelyet a lehűtött reakciókeverékhez adagolunk, néhány órás melegítés után.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői a mono- vagy poliszubsztituált tio-étercsoportot tartalmazó vegyületek. Előnyösen szubsztituensek például a hidroxil-, amino-, karbonil-, karbonil-, epoxi-csoportok, amelyek adott esetben enyhe reakciókörülmények között szelektíven eltávolítható védőcsoporttal védettek is lehetnek.
Ismert védőcsoportként például a következők alkalmazhatók: acetál-éterek, enol-éterek, szilil-éterek alkoholos vagy fenolos csoportoknál, amidok vagy
3,5-dimetil-pirrol primer aminoknál, acetálok vagy ketálok karbonil-vegyületeknél, terc-butil- vagy alkoxi-metil-észter karbonsavaknál. Ezen csoportok mindegyike hidrolízissel könnyen eltávolítható.
Ciklusos imideket alkalmazhatunk primer aminocsoportok védelmére, és ezeket hidrazinnal vagy más aminnal, így például butil-aminnal való kezeléssel távolíthatjuk el.
A tiolcsoportok védelmére izotiouronium-sókat vagy alkanoil-tio- észtereket is alkalmazhatunk, amelyeket ammóniával vagy rövidszénláncú alkil-aminnal távolíthatunk el. A (III), (IV), (V) és (VII) általános képletű vegyületekben jelenlévő R4, R’4, R”4 csoportokat képviselő amino-, hidroxil-, karbonil-, tiol-, karboxilcsoportok szabad vagy védett formában is lehetnek és ez utóbbi esetben a védőcsoportok eltávolítását a szintézis bármelyik megfelelő fázisában elvégezhetjük.
Másrészről, az adott esetben jelenlévő szabad amino-, hidroxil-, tiol- vagy karboxilcsoportokat adott esetben amiddá, Schiff- bázissá, észterré, vagy szilil-származékká alakíthatjuk, a végtermék tisztításának megkönnyítése érdekében.
Továbbá, ismert módszerekkel a Schiff-bázis redukciójával, például alkáli-fém-bórhidriddel vagy -ciano-bórhidriddel vagy ezek tetrabutil-ammónium-sójával végzett redukcióval, szekunder aminocsoportot nyerhetünk, míg az α-aminosavak észtereit redukálva α-amino-alkoholokat nyerünk, amelyek az 5- dihidrooxazol-2-onok intermedierjei. Hasonlóképpen a vicinális- diolokat monoalkil(aril)-szulfonátokon keresztül epoxidokká alakíthatjuk, amelyeket például a-hidroxi-alkil-aminokkal, a-hidroxi-alkiltiolokkal, a-hidroxi-éterekkel vagy -tio-éterekkel hasíthatunk.
Végül reduktív aminálással az (Id) általános képletű vegyület karbonil-csoportját aminocsoporttá alakíthatjuk [(le) általános képlet]. Különösen előnyösen reduktív aminálás az (lg) íltalános képletű vegyület bifunkciónális - vagy -amino-ketén sójának ciklusos aminná való alakítása [(lh) általános képlet].
A (III), (IV), (V) és (VI) általános képletű vegyületek ismert vegyületek, kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy egyszerű módon ismert eljárásokkal előállíthatók.
A (II) általános képletű 2-halogén-metil-l,4-dihidropiridin vegyületek a 21875 A/85 alapszámú olasz szabadalmi bejelentésben vannak leírva. (1985. 08. 06.)
A (VU) általános képletű vegyületet előállíthatjuk, ha (VIH) általános képletű aldehidet (IX) általános képletű β-keto-észterrel reagáltatunk.
A (IX) általános képletű új vegyületeket, (X) általános képletű vegyületből kiindulva ismert eljárással állíthatjuk elő, a következőképpen: a (X) általános képletű vegyület aktivált formáját (kloridját vagy imidazolidját) Meldrum-savval vagy malonsavhemiészter magnézium-enolátjával reagáltatjuk. A βketoészterek előállítási eljárását általánosságban a következő irodalmi helyen ismerteti: Y. Oikawa és munkatársai., J. Org. Chem. 43, 2087 (1978), D. G. Melillio és munkatársai., Tetrah. Lett. 27, 2783 (1980) és D. C. Brooks és munkatársai., Angew. Chem. Int. Ed., 18, 72 (1979).
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek káros oxidációs hatásokkal szemben védik a sejtmembránokat, így például alkalmazásukkal csökkent malonaldehid-képződést lehet megállapítani inkubált patkány eritrocita membránoknál (M. Aishita és munkatársai., Arch. Intem. Pharmacodyn. 261, 316, 1983) és patkány agy- homogenizátumokban (Stocks és munkatársai., Clin. Sci. Molec. Med., 47, 215, 1974).
A nagy adag (bolus) arachidonsav vagy ADP és kollagén keverékének beadagolásával kiváltott hirtelen halál egerek és nyulak esetében megakadályozható a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előzetes orális és/vagy intraperitoneális adagolásával.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket a Godfraind-féle módszer szerint (T. Godfraind és munkatársai., Arch. Intem Pharmacol., 172, 235, 1968) vizsgáltuk, annak megállapítására, hogy hogyan gátolják CaCÍ2 által kiváltott K+-depolarizált aorta csíkban az összehúzódást, a nifedipinhez hasonlítva.
Több vizsgált, találmány szerinti (I) általános képletű vegyület esetében az ID50 érték ΙΟ-7—10_1θ M, míg a nifedipin esetében ez az érték 2,7.10'8 M.
Az (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását is vizsgáltuk spontán hipertóniás (SH) patkányoknál, különböző időkkel a beadagolás után, az átlagos vémyomáscsökkenés (BP) meghatározásával.
Néhány esetben 15 % vagy ennél nagyobb mérvű vémyomáscsökkenést állapítottunk meg a megfelelő LD50 1/10-énél kisebb dózisok adagolásánál. A 15 %-os vémyomáscsökkenést általában jelentős kardiovaszkuláris hatásnak ismerik el.
Megjegyezzük, hogy az in vitro mért kalciumantagonista hatás és az in vivő mért vérnyomáscsökkentő hatás között nem minden esetben találtunk összefüggést. Néhány találmány szerinti (I) általános képletű vegyület vizsgálati eredményét a következő, 1. táblázatban foglaljuk össze.
HU 199796 Β
1. Táblázat
Vegyület megnevezése 6-metil-3,5-di(etoxi-karbonil) -4-(m-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin IDso(M) (aorta-összehúzódó- dás-gátlás) Vémyomáscsökkenés mértéke SH patkányoknál
Hgmm n dózis ng/kg/os
2-metil-izotio-uro- nium-hidroklorid 2,2.10-7 45 3,1
2-(2,3-dihiroxi-propil)-tio-metil 2,2.10-8 38 12,5
2-(acetil-amino-etil)- -tio-metil 9,2.10-9 26 3,1
2-(2-hidroxi-etil)- -tio-metil 5.1080-5 3,1
2-(2-ciano-etil)-tio- -metil 5.10-8 0-5 6,2
2-(2-etoxi-karbonil-2-amino-etil)-tio- metil 6.10-8 30 3,1
2-(p-metoxi-fenil)- -tio-metil 9.10-8 35 12
2-(p-metoxi-fenil)- -szulfinil-metil 10-6-10-7 51 12
2-(p-fluor-fenil)-tio- -metil 10-6 29 12,5
2-(p-fluor-fenil)- -szulfmil-metil 8.10-8 40 12,5
2-(p-amino-fenil)- -tio-metil 8,4.10-8 25 6,25
2-(5-amino-1,3,4- -tiazol-2-il)-tio- -metil IO'6 68* 12
2-(5-amino-1,3,4- -tiadiazol-2-il)- -tio-metil IO-6-IO-7 67* 12
2-(3-izopropil-amino- -2-hidroxi-propil)- -tio-metil 8.10-'° 5-12 3,1
2-acetil-tio-metil 2,5.10-8 20 6
(*) hosszan tartó hatás
Az (I) általános képletű vegyületek béltraktusban kifejtett hatását szintén vizsgáltuk, hogy megállapíthassuk az
a) NSAI hatóanyagok által kiváltott károsodások elleni citoprotektív hatást, és
b) a Togagai-Okabe módszerrel kiváltott fekély megelőzésére való képességet (Japan J. Pharmacol. 50 18, 9, 1968).
A találmány szerinti eljárással előállított 2-(3,2dihiropropil)-tio-metil-6-3,5-dietoxi-karbonil-5-(m-nit ro-fenil)- 1,4-dihidropiridin esetében például az ED50 érték orális adagolás esetében kisebb mint 1 mg/kg.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek alkalmasak továbbá a vérsejtkomponensek, így például vérlemezkék, leukociták, eritrociták membránjain átfolyó elektrolit áram szabályozására, valamint az említett komponensek deformálódási képességének szabályozására és az izgató ingerek (excitatory stimuli) elleni hatásosság szabályozására. A sejteknél továbbá alkalmasak az enzimatikus folyamatok - beleértve a kalcium-függő enzimek aktiválását és gátlását egyaránt - szabályozására.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyü45 letek ennek következtében értágító és vérnyomáscsökkentő hatásuknál fogva alkalmasak trombózisos megbetegedések, valamint niokardiális, renális és cerebrális ischémia kezelésére, különösen hatásosak továbbá citoprotektív és fekélyellenes szerként a gyomorban.
A találmány szerinti hatóanyagokat általában 0,0 ΙΙΟ mg/kg, előnyösen 0,05-5 mg/kg dózisban adagoljuk 1-2-3 naponként, a konkrét dózis általában függ a beteg korától, súlyától, állapotától, valamint az 55 adagolás módjától. Orális adagolás esetén például a dózis 0,05-70 mg, parenterális adagolás esetén pedig 0,001-5 mg/kg, előnyösen 0,01-2 mg/kg.
Néhány találmány szerinti monoszubsztituált amino-alkil-tio-metil vegyület, így például a 2-amino60 etil-tio-4-(m-nitro-fenil)-3,5- di(etoxi-karbonil)-6-metil-1,4-dihidropiridin jellegzetes tulajdonságot mutatnak, nevezetesen hosszantartó vérnyomáscsökkentő hatást igen alacsony dózisokban is (például 0,4 mg/kg/os), öntudatnál levő SH patkányok és DOCA65 patkányok (azaz dezoxi-kortikoszteron-acetáttal ma-6HU 199796 Β gasvémyomásúvá tett patkányok) esetében orális adagolásnál.
A következőkben felsorolunk még néhány jellegzetes találmány szerinti monofunkciós vegyületet:
2- [(2-amino-etil)-tio]-metil- 3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil- 4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin és a megfelelő 4-(o- klór-fenil)-, 4-(trifluor-metil-fenil)-, 4-m-klór-fenil- származékok; 2-[(2-aminoetil)-tio]-metil-3-etoxi-karbonil-5- izopropoxi-karbonil-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin- hidroklorid; 2-[(2-N-butil-amino-etil)-tio]-metil-3,5di(etoxi- karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin és a megfelelő N-metil- és N-izopropil-származékok; [(2-amino-propil)- tio]-metil-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-4-(m-nitro-fenil)- 6-metil-1,4dihidropiridin és a 2-[(4-amino-butil)-tio]-metil- származékok, valamint ezek sói.
A vérnyomáscsökkentő hatás dózisfüggő a vizsgált tartományban: 1,5-0,1 mg/kg/oz. A maximális, a dózis nagyságával aranyos hatást, 6-7 órával a beadagolás után mértük, és a vérnyomás értéke a csökkent szinten maradt legalább 4-5 órán keresztül.
A vérnyomáscsökkentő hatás fokozatos kialakulása nem kapcsolódik reflex tachycardiával, mint azt sok esetben más vérnyomáscsökkentő szerek esetében, így például hydralazin és sok más dihidropiridinszármazékok esetében tapasztalták.
Ugyanakkor, normál, öntudatnál levő patkányok esetében a vérnyomás és a szívverés számottevő változása nem volt tapasztalható a fenti monofunkcionális amino-alkil-tio-metil-1,4- dihidropiridin-származékok esetében a fenti dózisok alkalmazásánál (1,5-0,1 mg/kg). Megjegyezzük, hogy ugyanezen vegyületek in vitro vizsgálat esetén gyenge vagy közepes gátló hatást mutattak K+-depolarizált patkányok aorta csík CaCh-kiváltotta kontrakciójával szemben (ID50: ΙΟ 6—107 mól). Csupán akkor volt 108-10· 10 mól-os érték megállapítható, ha a vizsgált vegyületek és a szövetek érintkezési idejét a standard 2-5 percről
2-3 órára növeltük, a CaCl2-dal stimulált kontrakció előtt.
A jellegzetes vérnyomáscsökkentő hatás, annak fokozatos kialakulása, hosszantartó hatása, arra enged következtetni, hogy az (I) általános képletű vegyületek, és különösen az (Ih) és (le) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rí jelentése karboxi-észter-csoport, különösen alkalmasak humán és állatgyógyászati területen egyaránt, különböző eredetű és komolyságú magas vérnyomásos megbetegedések kezelésére.
A kívánt hatás elérésére a humán és állatgyógyászat területén egyaránt az (le) és (Ih) általános képletű találmány szerinti vegyületeket különböző készítmények, így orális vagy parenterális adagolásra alkalmas készítmények, például tabletták, kapszulák, folyadékok, rektális adagolásra alkalmas készítmények, így például kúpok, valamint szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás vagy infúziós készítmények formájában adagoljuk.
A hatóanyag mennyisége általában 1 pg és 1 mg/kg, előnyösen 1 pg és 0,1 mg/kg/nap orális adagolás esetén. Parenterális adagolásnál a hatóanyag mennyisége általában 0,1 pg és 0,5 mg/kg/nap, előnyösen 0,5 pg és 0,2 mg/kg/nap. Egy orális adagolású dózis például 50 pg-5 mg hatóanyagot tartalmazhat.
A találmány szerinti készítményeket adagolhatjuk naponta egyszer vagy a beteg korától, súlyától és állapotától függően ennél gyakrabban vagy ritkábban is.
A kívánt gyógyszerkészítményeket ismert módon állítjuk elő (például Remington’s Pharmacutical Sciences Handbook, Nack Publishing Co., USA).
Az orális adagolású készítmények lehetnek szilárd vagy folyékony készítmények, így például kapszulák, pirulák, tabletták, porok, oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. A kemény vagy lágy-zselatin kapszulák tartalmazhatnak például csúsztatóanyagot, valamint inért összetevőket, így például laktózt, szacharózt vagy keményítőt. A tablettakészítmények ezeken az anyagokon kívül tartalmazhatnak még kötőanyagot, így például zselatint vagy keményítőt, dezintegráló anyagot, így például burgonyakeményítőt, alginsavat, csúsztatóanyagot, így például sztearinsavat vagy magnézium-sztearátot.
Parenterális készítmények céljára a hatóanyagot gyógyszerészetileg elfogadható hígítószerben oldjuk vagy szuszpendáljuk, így például steril folyadékban, például steril vízben vagy olajban, más gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal vagy anélkül. A felhasznált olaj lehet ásványi, növényi, állati eredetű, vagy szintetikus olaj. Injekciózható oldatok esetében általában a következő anyagokat alkalmazzuk: víz, sók, vizes oldatok, dextróz vagy más cukor vizes oldata, etanol, glikolok, például propilénglikol vagy polietilénglikol.
Rektális adagolás esetén a hatóanyagot kúp formájában állítjuk elő ismert hordozók, így például kakaóvaj, viasz, poli(vinil- pirrolidon) vagy poli(etién-oxi)glikol vagy ezek keverékeinek felhasználásával.
Az előnyös adagolási forma az orális adagolás, különösen kapszula-készítmény formájában.
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal részletesebben illusztráljuk. A példákban a következő rövidítéseket alkalmaztuk:
DME: 1,2-dimetoxi-etán,
Et2O: dietil-éter,
AcOET: etil-acetát,
EtOH: etanol,
TEA: trietil-amin,
THF: tetrahidrofurán és
MeOH: metanol.
1. Példa g nátrium-etoxidot tartalmazó 200 ml-es etanolos oldatot +10 ’C hőmérsékleten keverés közben vízmentes hidrogén-szulfiddal telítünk, lehűtjük -15 ’C-ra, hozzáadunk 70 ml DME-ban oldott 25 g
2-klór-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6 -metil- 1,4-dihidropiridint, majd 1 óra elteltével a reakciókeveréket 0 ’C-ra melegítjük, 100 ml 10 %-os vizes kénsavval megsavanyítjuk, és 1400 ml vízzel hígítjuk. A kiváló csapadékot leszűrjük, vákuumban szárítjuk Et2O-ből átkristályosítjuk, amikor is 23 g
2-meikapto-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fe nil)-6- metil-1,4-dihidropiridint nyerünk.
Op.: 145-147 ’C.
2. Példa g 2-klór-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitrofenil)-6- metil-1,4-dihidropiridint és 0,7 g tetrabutilammónium-hidrogén- szulfidot 10 ml metilén-klorid7
HU 199796 Β bán -10 ’C hőmérsékleten 20 percen át keverünk, majd néhány csepp AcOH-val semlegesítjük, az elegyet vákuumban betöményítjük, a maradékot EtíO-ból átkristáiyosítjuk, amikor is 0,7 g' 2-merkapto-metil3,5-di(etoxi- karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4dihidropiridint nyerünk.
Op.: 145-147 ’C.
3. Példa g 2-klór-metil-3-etoxi-karbonil-5-ciano-4-(m-nitro-fenil)-6- metil-1,4-dihidropiridint 50 ml acetonban oldunk, és nitrogén atmoszférában 10 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 1,5 g kálium-tio- acetátot, majd 20 perc elteltével a reakciókeveréket szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot 80 ml AcOEt és 3Ö ml víz között megosztjuk, a szerves fázist 2x20 ml vízzel mossuk, nátrium- szulfáton szántjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot Et2O-ból átkristályosítva 4,9 g 2- (acetil-tio)-metil3-etoxi-karbonil-5-ciano-4-(m-nitro-fenil)-6- metil1,4-dihidropiridint kapunk.
Op.: 155-157 ’C.
A fentiek szerint nyert vegyület 2 g-ját 20 ml DME-ben oldjuk, és 28 %-os ammónia-oldatot (5,3 ml) adagolunk hozzá keverés közben 0 ’C hőmérsékleten és nitrogénatmoszférában.
perc elteltével az oldatot 100 ml jeges vízzel hígítjuk, 3x30 ml éterrel extraháljuk, amikor is a szokásos feldolgozás után 1,5 g 2-merkapto-metil-3etoxi-karbonil-5-ciano-4-(m-nitro-fenil)-6- metil-1,4dihidropiridint nyerünk olajos anyag formájában.
NHR (CDCb, TMS): 1,10-1,20 (3H, t); 1,80-2,00 (IH, t); 2,20 (3H, s); 4,00-4,40 (4H, m); 5,10 (IH, s); 7,00-8,20 (5H, m).
4. Példa g 2-klór-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitrofenil)-6- metil-1,4-dihidropiridint és 1,2 g tio-karbamidot 60 ml etanolba 3 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. A kristályos anyagot szűréssel elválasztva 4,8 g S-[(6-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro- fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium- hidrokloridot nyerünk.
Op.: 219-220 ’C.
A fenti anyagból a szabad izotiokarbamidot úgy állítjuk elő, hogy a fenti só 1 g-ját 20 ml AcOEt-ban vizes telített nátrium- hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük, majd a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk.
A fentiek szerint nyert szabad bázist megfelelő oldószerben, így például AcOEt-ban ekvimoláris mennyiségű savval, például fumársawal vagy ecetsavval kezelve a megfelelő fumarát (Op.: 82-85 ’C) illetve acetát (Op.: 69-70 ’C) sókat nyerjük.
A fentiek szerint nyert izotiourónium-hidroklorid-só
4,7 g-ját 0,7 g n-propil-aminnal 50 ml etil-alkoholban visszafolyatás közben 2 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, néhány csepp ecetsavval megsavanyítjuk, és 500 ml jeges vízzel hígítjuk. A kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, vákuumban szárítjuk, és Et2O-ből átkristáiyosítjuk. Ily módon 3,2 g 2merkapto-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-feni
l)-6- metil-1,4-dihidropiridint nyerünk.
Op.: 145-147 ’C.
5. Példa
Az előző 1-A. példákban leírt eljárás szerint a megfelelő 2- halogén-metil-l,4-dihidropiridin vegyületekből (Π) általános képlet) kiindulva a következő
2-merkapto-metil-6-metil-l,4- dihidropiridin származékokat állítottunk elő:
- 3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-4-(m-nitro-fenil)-2-(meikapto-metil)-6-metil-1,4-dihidropiridin o.p.: 104-107 ’C;
- 3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-4-(m-klór-fenil)-2-(merkapto- metil)-6-metil-1,4-dihidropiridin; o.p.: 85-90 ’C;
- 3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-trifluor-metil-fenil)-2(merkapto- metil)-6-metil-l,4-dihidropiridin; o.p.: 102-103 ’C.
6. Példa
A 3. példa szerint eljárva a megfelelő 2-halogénmetil-1,4- dihidropiridin vegyületekből kiindulva [(H) általános képlet] a következő 2-acetil-tio-metil-3,5szubsztituált-4-(szubsztituált fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin vegyületeket állítottuk elő:
- 3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-2-(acetiltio)-metil-6- metil- 1,4-dihidropiridin; o.p.: 113-115 ’C;
- 3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-4-(m-nitro-fenil)-2-(acetil- tio)-metil-6-metil-1,4-dihidropiridin;
o.p.: 80-82 ’C;
- 3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-4-(o-klór-feni 1)-2-(ac etil - tio)-metil-6-metil-1,4-dihidropiridin
o.p.: 141-145 ’C;
3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(o-klór-fenil)-2-(ácetiltio)-metil-6- metil-1,4-dihidropiridin o.p.: 104-105 ’C.
7. Példa
A 4. példa szerint eljárva, 2-imidazolidin-tion és
3,4,5,6- tetrahidro-2-tio-pirimidin vegyületekből, és a megfelelő 2-klór- metil-1,4-dihidropiridin vegyületekből kiindulva a következő vegyületeket állítottuk még elő:
2-[(l,4,5,6-tetrahidro-pirimid-2-il)-tio]-metil-3,5di(etoxi- karbonil)-6-metil-4-(m-nitro-fenil)-6-metil1.4- dihidropiridin- hidroklorid, op.: 217-219 ’C.
2-[(4,5-dihidroimidazol-2-il)-tio[-metil-3-metoxi-karbonil-5- etoxi-karbonil-4-(m-trifluor-metil-fenil)6-metil-l,4- dihidropiridin-hidroklorid; o.p.: 190-192 ’C;
2-[(4,5-dihidroimidazol-2-il)-tio]-metil-3,5-di(etoxi -karbonil)- 4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-hidroklorid; op.: 211-213 ’C.
8. Példa
4,05 g 2-merkapto-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4(m-nitro-fenil)- 6-metil-1,4-dihidropiridin és 0,88 ml propionil-klorid keverékét 1,4 ml TEA-ban és 50 ml metilén-kloridban szobahőmérsékleten keverjük nitrogén atmoszférában 2 órán át, majd a reakciókekveréket vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot 50 ml AcOEt és 2x30 ml víz között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: hexán/AcOEt 7:3), amikor is 3,6 g 2- (propionil-tio)metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6- metil1.4- dihidropiridint nyerünk olajos anyag formájában.
HU 199796 Β
NMR (CDCI3, TMS): 1,10-1,40 (9H, m); 2,20 (3H, s); 2,50 (2H, q); 3,80-4,20 (6H, m); 5,10 (IH,
m); 6,90-8,10 (5H, m).
9. Példa
A 8, példa szerint eljárva, propionil-klorid, hexanoil-klorid, heptanoil- és dekanoil-kloridból és a megfelelő 2-merkapto-metil- 6-metil-l,4-dihidropiridin vegyületből kiindulva a következő 6- metil-1,4-dihidropiridin vegyületeket állítottunk elő:
2-(propionil-tio)-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4(o-klór-fenil); olaj
- 2-(heptanoil-tio)-metil-3-etoxi-karbonil-5-izopropoxi-karbonil-4- (m-nitro-fenil); olaj
- 2-(hexanoil-tio)-metil-3-etoxi-karbonil-5-metoxikarbonil-4-(m- klór-fenil); olaj
10. Példa
5,6 g 2-klór-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil>6- metil-1,4-dihidropiridint 20 ml
EtOH/DME (5:1) elegyben oldunk, és cseppenként +10 ’C hőmérsékleten 10 ml etanolban oldott 1,8 g nátrium-tiofeniláthoz adagoljuk nitrogén atmoszférában. A reakciókeveréket 2 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd vákuumban betöményítjük, a maradékot 100 ml Et2O és 50 ml víz között megosztjuk, a szerves fázist 2x20 ml nátrium-hidrogénkarbonáttal, majd 3x20 ml vízzel mossuk, ezután nátrium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot izopropil-éterből átkristályosítva 5,7 g 2-(fenil-tio)-metil-3,5- di(etoxi-karbonil)-4(m-nitro-fenil)-ó-metil-1,4-dihidropiridint nyerünk.
Op.: 92-94 °C.
11. Példa
A 10. példa szerint eljárva, szubsztituált tio-fenolból és a megfelelő 2-klór-metil-l,4-dihiropiridinbőI kiindulva a következő táblázatban összefoglalt vegyületeket állítottuk elő:
2. Táblázat (la) általános képletű vegyület
R1 R2 Y Op. (“C)
CO2Et O-NO2-C6H5 H 135-136
CO^Me m-NÖ2C6H5 H 125-126
CO2Et m-Cl-CőHs H olaj
CO2Et m-CF3-CóH5 H olaj
COíEt o-Cl-CeHs H olaj
CN m-NO2CóH5 H olaj
NO2 m-NO2CóH5 H olaj
COiMe β-piridil H olaj
COiMe a-furanil H olaj
CO2Et m-NChCeHs o-COOH 179-181
CO2Et m-NCteCöHs P-OCH3 164-166
COaEt m-NO2C6H5 P-F 103-105
CO2Et m-NO2CőH5 p-Cl 124-126
CO2Et ITI-NO2C0H5 P-NHCOCH3 166-168
CO2Et m-NO2C6H5 P-NH2 104-106
CN m-NO2CöH5 P-NHCOCH3 60-63
CO2Et β-piridil p-F olaj
CO2Et m-NO2CőH5 0-NH2 104-106
12. Példa
4,8 g 2-merkapto-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(mnitro-fenil)- 6-metil-l,4-dihidropiridint, 2,3 g 2-brómetil-benzolt, 0,15 g tetrabutil-ammónium-bromidot, 50 ml toluol és 12 ml 1 n nátrium- hidroxid oldatot szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában 2 órán át keverünk. A szerves fázist elválasztjuk, 2x20 ml telített vizes NaH2PO4 oldattal, majd 3x20 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: hexán/AcOEt 80:20), amikor is 4,4 g 2-[(2-fenil-etil)-tio]-metil- 3,5-di(etoxikarbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4- dihi rop i rid int nyerünk.
Op.: 73-75 ’C.
13. Példa
A 12. példa szerint eljárva a következő vegyületet állítottunk még elő:
2-[(fenil-metil)-tio]-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4(m-nitro- fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridin; o.p.: 91-93 ’C;
14. Példa
2,5 g 2-klór-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6- metil-1,4-dihidropiridint 25 ml EtOH-ban oldunk, és -10 ”C hőmérsékleten cseppenként 0,77 g 2-merkapto-pirimidint és 0,84 ml 35 %-os vizes nátrium-hidroxidot tartalmazó 15 ml etanolhoz adagoljuk.
Két óra elteltével az oldatot néhány csepp ecetsavval megsavanyítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, a visszamaradó anyagot 50 ml AcOEt-ben
-9HU 199796 Β oldjuk, a szerves fázist 4x10 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot etanolból átkristályosítva 2,7 g 2[(2- pirimidil)-tio]-metil-3,5-etoxi-karbonil-4-(mnitro-fenil)-6- metil-1,4-dihidropiridint nyerünk.
Op.: 115-117 ’C.
15. Példa
A 14. példa szerint eljárva a megfelelő (ΙΠ) általános képletű heterociklusos tiol-vegyületekből kiindulva a következő táblázatban összefoglalva vegyületeket állítottuk még elő:
3. Táblázat (1/1) általános képletű vegyület
R O.p. (’C)
(1) képletű csoport 73-75
(2) képletű csoport 118-120
(3) képletű csoport 131-133
(4) képletű csoport 133-135
(5) képletű csoport 113-115
(6) képletű csoport 102-105
(8) képletű csoport 104-107
(9) képletű csoport 116-120
(10) képletű csoport 104-107
(11) képletű csoport 99-101
(12) képletű csoport 161-163
(13) képletű csoport 177-179
(14) képletű csoport 72-74
(15) képletű csoport 148-150
(18) képletű csoport 200-202
4. Táblázat
(1/2) általános képletű csoport
Ri R2 Op. (’C)
CN m-NO2-C6H5 163-165
NO2 0-CF3 olaj
16. Példa ml 0,37 mólos monoperftálsav etil-acetátos oldatához 0 ’C hőmérsékleten 3,5 g 2-(fenil-tio)-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4- (m-nitro-fenil)-6-metil1,4-dihidropiridin és 3 g nátrium- hidrogén-karbonát 20 ml etil-acetáttal készült oldatát adagoljuk, majd 30 perc elteltével a keveréket leszűrjük, a szűrletet 1 n nátrium-tioszulfát oldatta (2x10 ml), majd (2x20 ml) telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül 3x10 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szárazra pároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (hexán/AcOEt 85:15), amikor is 3,5 g 2-(fenil-szulfinil)-metil-3,5-dietoxikarbonil-4- (m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridint nyerünk.
O.p.: 160-162 ’C.
17. Példa
A 16. példa szerint eljárva a következő táblázatban összefoglalt vegyületeket állítottuk még elő:
5. Táblázat (1/3) általános képletű vegyület
X R Op. (’C)
m-N02 (19) képletű csoport 158-162
m-N02 (20) képletű csoport 168-170
m-N02 (21) képletű csoport 169-171
m-NO2 (22) képletű csoport 157-161
Ο-ΝΟ2 (22) képletű csoport olaj
m-NO2 (24) képletű csoport 157-159
18. Példa
1,6 g l-klór-2-pentanont 15 ml THF-ben oldunk, majd 0 ’C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában 5,2 g, 30 ml THF-ben oldott 2-merkapto-metil-3-etoxikarbonil-5-metoxi-karbonil-4-(m-nitro- fenil)-6-metil1.4- dihidropiridin-nátriumsót (a megfelelő tiolból és nátrium-hidridből in situ előállítva) adagolunk, majd a kapott keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 150 ml AcOEt-t adagolunk hozzá, a szerves fázist telített vizes NaH2PO4-gyel mossuk (2x20 ml), nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot Et2O-ből átkristályosítva 4,25 g 2[(2-oxo-pentil)-tio]- metil-3-etoxikarbonil-5-metoxi-karbonil-4-(m-nitro-fenil)-6- metil1.4- dihidropiridint nyerünk.
Op.: 128-130 ’C.
19. Példa
Az 1-4. példa szerint előállított megfelelő 2-merkapto-metil-1,4- dihidropiridin és valamely következő aktivált halogén vegyület reagáltatásával fenacilbromid, epiklórhidrin, epibrómhidrin és N- (4-bróm-butil)-ftálimid a 12. és 18. példa szerinti eljárással a következő vegyületeket állítjuk még elő:
- 2-[(2-fenil-2-oxo-etil)-tio]-metil-3-etoxi-karbonil5-metoxi- karbonil-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin; o.p.: 152-154 ’C;
- 2-[(oxirán-2-il)-metil-tio]-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4- (m-nitro-fenil)-6-metil-l ,4-dihidropiridin, o.p.: 107-109 ’C;
- 2-[(oxirán-2-il)-metil-tio]-metil-3-etoxi-karbonil5-metoxi- karbonil-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin, o.p.: 100-103 ’C;
- 2-[(oxirán-2-il)-metil-tio]-metil-3-etoxi-karbonil5-metoxi- karbonil-4-(m-klór-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin, o.p.: 80-84 ’C;
- 2-[4-(N-ftalimido)-butil-tio]-metil-3-etoxi-karbonil-5-metoxi- karbonil-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4dihidropiridin, o.p.: 125-127 ’C;
20. Példa
2,8 g 2-(pirrolidin-l-il)-l-klór-etán-hidrokloridot,
5,4 g 2- merkapto-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(mnitro-fenil)-6-metil- 1,4-dihidropiridint és 2 g nátrium-etoxidot 70 ml etanolban a visszafolyatás hőmérsékletén 6 órán át melegítünk, majd ecetsavval megsavanyítunk, csökkentett nyomáson bepároljuk, a visszamaradó anyagot ismert módon feldolgozzuk, és szilikagélen kromatografáljuk, (eluens: ecetsav/metanol 99:1), amikor is 2,8 g 2-[2-(pirrolidin-l-il)-etiltio]-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4- (m-nitro-fenil)-6metil-l,4-dihidropiridint nyerünk, olajos anyag for10
-101
HU 199796 Β májában, amelyet fumársavval kezelve a megfelelő sót kapjuk.
Op.: 192-194 ’C.
27. Példa
A 20. példa szerint eljárva, de a 2-(pirrolidin-lil)-l-klór-etán helyett 2-(morfolin-4-il)-l-klór-etán és klór-vegyületet alkalmazva a következő vegyületet állítjuk még elő:
2-[2-(morfolin-4-il)-etil-tio]-metil-3-kafbetoxi-5-metoxi- karbonil-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin- hidroklorid; o.p.: 204-208 °C;
22. Példa ml THF-ban 5 g 2-[(2,2-dietoxi-etil)-tio]-metil-3-etoxi- karbonil-5-metoxi-karbonil-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-l,4- dihidropiridint, 0,5 g hidrokinont és 10 ml 1 n vizes oxálsavat oldunk, majd a kapott oldatot a visszafolyatás hőmérsékletén nitrogén-atmoszférában 1 órán át melegítjük, a THF-t vákuumban elpárologtatjuk, és a vizes réteget 3x20 m AcOEt-tal extraháljuk. A szerves fázist kétszer 5-5 ml vízzel, 2x5 ml telített nátrium- hidrogén-karbonát oldattal, majd 3x5 ml vízzel mossuk, nátrium- szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografálva (hexán/izopropil-éter 70:30), 3,8 g tiszta 2-[(fonmil-metil)-tio[-metil-3-etoxi-karbonil-5-metoxi- karbonil-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridint nyerünk, olajos formájában.
NMR (CDCb, TMS): 1,10-1,40 (3H, t); 2,40 (3H, s); 3,35 (2H, d); 3,70 (3H, s); 3,80-4,30 (4H, m);
5,10 (ÍH, s): 7,20-8,20 (5H, m); 950 (ÍH, m).
23. Példa g 2-klór-metil-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-4-(m-nitro- fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridint 26 ml EtOH/DME (5:1) elegyben oldunk, majd nitrogén atmoszférában -10 ‘C hőmérsékleten cseppenként 8,6 ml, 20 %-os vizes nátrium-hidroxid oldat és 60 ml etil-alkohol elegyében oldott 3,1 g ciszteamin-hidrokloridhoz adagoljuk, majd 30 perc elteltével a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, ecetsavval 4,5 pH-ra savanyítjuk, és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot vízben oldjuk és 3x30 ml éterrel mossuk. Az éteres extraktumokat elöntjük, és a vizes réteget nátrium-kaibonáttal meglúgosítjuk, majd AcOEt/Et2O (1:1, 5x50ml) eleggyel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szárazra pároljuk, a visszamaradó anyag 10,5 g 2-[(2-amino-etil)-tio]-metil-3-etoxi- karbonil-5-metoxi-karbonil-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4- dihidropiridin (C20H25N3O6S).
A fenti anyagot 180 ml AcOEt-ban oldjuk 40 ’C hőmérsékleten, és 2,8 g fumársavat tartalmazó 30 ml metanollal 60 ’C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük, amikor is 12 g fumarát sót nyerünk, C20H25N3O6S.C4H4O4, o.p.: 170-172 ’C.
24. Példa
A 23. példa szerint eljárva ciszteamin-hidrokloridból és 2-klór- metil-3,5Álikarbonsav-észter-4-szubsztituált-6-metil-l,4- dihidropiridinből kiindulva a következő táblázatban összefoglalt vegyületeket állítjuk még elő:
6. Táblázat (1/4) általános képletű vegyület
Rí Z R3 o.p. (’C) (jellemző forma)
CO2Et m-N02 CCbEt 95-97 (bázis)
CCbMe m-NCb CCbMe 145-148 (hidroklorid)
CO2C3H7-Í m-NCte CO2Et 95-98 (hidroklorid)
CO2E1 0-C1 CCbEt 106-109 (bázis)
C02Me o-Cl CCbEt 124-125 (bázis)
C02Me m-Cl CCbEt 148-152 (fumarát)
CO2E1 0-CF3 CCbEt 85-88 (bázis)
CCbMe m-CF3 CCbEt 112-115 (hidroklorid)
C02Me 0-CF3 CCbEt 103-105 (bázis)
CCbMe H CCbEt 99-100,5 (bázis)
CCbMe Ρ-ΝΟ2 CO2Et 140-142 (fumarát)
25. Példa
A 24. példa szerint eljárva 2-klór-metil-3,5-dikarbonsav-észter- 4-(helyettesített fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridinből és tiol- vegyületekből kiindulva (N,Ndimetil-ciszteamin, N-metil- ciszteamin, N-butil-ciszteamin, 3-(N-ftálimido)-propil-merkaptán, N-acetilciszteamin, 2-merkapto-etanol, 3-merkapto-1,2-propán- diói, L-cisztein, L-cisztein-etil-észter, D-ciszte8. Táblázat (1/6) általános képletű vegyület
Rl Z R3 R4 O.p. (’C) Jellemző forma
COiMe m-NCb CCbEt CH2CH2N(CH3)2 191-194 (hidroklorid)
CCbMe m-NCb CCbEt CH2CH2NHCH3 205-207 (fumarát)
-111
HU 199796 Β
Ri Z R3 R4 O.p. (’C) Jellemző forma
C02Me m-N02 CO2Et CH2CH2NH-n-C4H9 105-107 (bázis)
CO2Et m-N02 CO2Et CH2CH2NH-n-C4H9 CH2CH2NPhth 129-131 (hidroklorid)
C02Me m-N02 CO2Et 140-142 (hidroklorid)
C02Me m-N02 CO2Et CH2CH2NHCOCH3 115-166 (hidroklorid)
CCbEt m-NCb CCbEt CH2CH2NHCOCH3 68-71 (hidroklorid)
CCbEt m-NCb CCbEt CH2-CH(OH)CH2OH 98-102 (hidroklorid)
CCbEt m-NCb CCbEt ch2ch2oh 119-120 -
CCbEt m-N02 CCbEt ch2- CH(NH2)CO2Et 130-135 (hidroklorid)
CCbEt m-NCb CCbEt CH2CH(NH2)COOH 128-131 (bázis)
1): Phth: ftaloil
26. Példa
1,5 g 2-klór-metil-3-etoxi-karbonil-4-(m-nitro-fenil)-5-nitro-6- metil-1,4-dihidropiridint 15 ml etil-alkoholban oldunk, és nitrogén-atmoszférában 0 ’C hőmérsékleten cseppenként 0,9 g ciszteamin-hidrokloridot és 0,32 g nátrium-hidroxidot tartalmazó 45 ml etil-alkoholhoz adagoljuk. 2 óra elteltével a kapott oldatot ecetsavval megsavanyítjuk (pH~4), majd csökkentett nyomáson betöményítjük, a visszamaradó anyagot 50 ml vízben oldjuk, és 2x20 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat eldobjuk, a vizes 25 fázist nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgositjuk, és 2x20 ml AcOEt-tal extraháljuk. A szerves fázist 3x10 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 15 ml metil-alkoholban oldott 0,45 g fumársavat, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot AcOEt-ből átkristályosítva 1,9 g 2-[(2-amino-etil)-tio]-metil-3-etoxi-karbonil-4-(m-nitro-fenil)5-nitro-6-metil-l,4-dihidropiridin-fumarátot nyerünk. (C18H22N4O6S.C4H4O4).
Op.: 182-185 ’C.
A fenti eljárás szerint a következő vegyületeket állítjuk még elő:
2-[2-N-n-butil-amino-etil)-tio]-metil-3-etoxi-karbonil-4-(m- nitro-fenil)-5-nitro-6-metil-1,4-dihidropiridin-fumarát; o.p.: 198-200 ’C;
2-[(2-amino-etil)-tio]-metil-3-etoxi-karbonil-4-(m-trifluor- metil-fenil)-5-nitro-6-metil-1,4-dihidropiridin-fumarát; o.p.: 152-155 ’C;
2-[(2-amino-etil)-tio]-metil-3-etoxi-karbonil-4-(m-nitro-fenil)- 5-ciano-6-metil-l,4- dihidropiridinfumarát; o.p. 181-183 ’C;
2-[2-(N-n-butil-amino-etil)-tio[-metil-3-etoxi-karbonil-4-(m- nitro-fenil)-5-ciano-6-metil-1,4-dihidropiridin-fumarát; o.p.: 172-175 ’C;
2-[(2-amino-etil)-tio[-metil-3-etoxi-karbonil-4-(m-nitro-fenil)- 5-acetil-6-metil-1,4-dihidropiridin, olaj; M+: 419
2-[(2-amino-etil)-tio]-metil-3-etoxi-karbonil-4-(m-nitrofenil)-5- benzoil-6-metil-1,4-dihidropiridin, olaj; M+ 482
27. Példa g 2-[(2,3-dihidroxi-propil)-tio]-metil-3,5-etoxikarboniM-(m- nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridint és 2 g tozil-kloridot 25 ml piridinben 0 ’C hőmér- 60 sékleten 2 órán át keverünk, majd 250 ml jeges vízbe öntjük, 100 ml éterrel extraháljuk, az éteres oldatot vizes 2 n kénsavval (2x20 ml) és vízzel (2x30 ml) mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk.
A visszamaradó 6 g anyagot szobahőmérsékleten 60 ml THF-ban oldjuk, amley 2,5 ml 4 n vizes nátrium-hidroxidot is tartalmaz, majd 4 óra elteltével a kapott oldatot ecetsavval semlegesítjük és vákuumban betöményítjük. A szokásos feldolgozás után a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (240 g, hexán/AcOEt 70:30), amikor is 3,2 g 2-[(oxirán-2-il)-metil-tio]-metil- 3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(mnitro-fenil)-6-metil-l,4- dihidropiridint nyerünk.
O.p.: 107-109 ’C.
28. Példa
2,5 g 2-[(oxirán-2-il)-metil-tio]-metil-3,5-di(etoxikarbonil)-4- (m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridint és 5,5 ml izopropil- amint 20 ml DME-ban vissza30 folyatás mellett 2 órán át melegítünk, majd a reakciókeveréket szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, (75 g, CHCb/MeOH 95:5), amikor is 2,3 g tiszta 2-[(3-N-izopropilamino-2-hidroxi-propil)- tio]-metil-3,5-di(etoxi-karbo35 nil)-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-l,4- dihidropiridint nyerünk, amorf szilárd anyag formájában.
NMR (CDCI3, TMS): 0,8-1,30 (12H, m); 2,25 (3H, s); 2,45-3,00 (4H, m); 3,20-3,80 (4H, m); 3,80-4,30 (6H, m); 5,10 (IH, s); 6,90-8,30 (5H, m). 40
29. Példa
3,7 g 2-[(2-etoxi-karbonil-2-amino-etil)-tio]-metil3- etoxi- karbonil-5-metoxi-karbonil-4-(m-nitro-fenil)6-metil-l,4- dihidropiridin-hidrokloridot és 1,3 g nát45 rium-bórhidridet 50 ml 95 %-os etanolban nitrogénatmoszférában 18 órán át melegítünk, majd ecetsavval megsavanyítjuk (pH=4), és vákuumban betöményítjük az elegyet. A visszamaradó anyagot 50 ml vízben oldjuk, 3x20 ml éterrel mossuk, a szerves fázist eldobjuk, és a vizes fázist néhány csepp 1 n nátrium-hidroxiddal meglúgositjuk, majd 3x20 ml AcOET-tal extraháljuk. A szerves fázist ezután nátriumszulfáton szántjuk, szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (120 g, AcOEt/MeOH
80:20), amikoris 2,8 g tiszta 2-[(3-hidroxi-2-aminopropil)-tio]-metil-3-etoxi-karbonil-5- metoxi-karbonil4- (m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridint nyerünk olajos anyag formájában. A megfelelő sóvá alakítás után 2,8 g fumarát sót nyerünk.
O.p.: 68-71 ’C.
30. Példa g 2-merkapto-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(mnitro-fenil)-6- metil-1,4-dihidropiridint, 0,66 g akril65 nitrilt és 0,1 g 1,1,3,3- tetrametil-guanidint 60 ml
-121
HU 199796 Β etil-alkoholban szobahőmérsékleten 18 órán át keverünk, majd szárazra pároljuk, és a szokásos feldolgozás után a visszamaradó anyagot étéiből átkristályosítjuk, amikor is 5,2 g 2-[(2-ciano-etil)-tio[-metil3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-l,4dihidropiridint nyerünk.
O.p.: 102-104 ’C.
31. Példa g 2-[(2-oxo-propil)-tio]-metil-3-etoxi-karbonil-5metoxi- karbonil-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin, 6 g ammónium-acetát és 0,43 g nátrium-ciano-bórhidrid keverékét 20 ml metil-alkohol/1,2-diklór-etán (3:1) elegyében nitrogén atmoszférában 48 órán át keveijük, majd ecetsavval megsavanyítjuk, és vákuumban betöményitjük. A szokásos feldolgozás után a visszamaradó anyagot 25 ml AcOEt-ban oldjuk, és hozzáadunk 8 ml metanolban oldott 0,78 g fumársavat körülbelül 60 ’C hőmérsékleten, amikor is lehűtés után 3,2 g 2-[(2-amino- propil)-tio]-metil-3etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-4-(m-nitro- fenil)-6metil-1,4-dihidro-piridin-fumarátot nyerünk.
O.p.: 127-130 ’C.
A fentiek szerint eljárva a következő vegyületeket állítjuk még elő:
2-[(2-amino-2-fenil-etil)-tio[-metil-3-etoxi-karbonil-5-metoxi- karbonil-4-(m-nitro-fenil)-6-metil1,4-dihidropiridin-fumarát, o.p.: 182-184 ’C;
2- [(2-amino-propil)-tio] -metil-3-etoxi-karbonil-4(m-nitro- fenil)-5-nitro-6-metil-1,4-dihidropiridin-fumarát, o.p.: 148-152 ’C.
52. Példa
3,5 g 2-[(2-amino-etil)-tio[-metil-3-etoxi-kaibonil5-metoxi- karbonil-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin, 12 ml aceton, 0,7 ml ecetsav, 0,6 g nátrium-ciano-bórhidrid és 30 ml etanol (amely 4 Á-os molekulaszitát tartalmaz) keverékét 24 órán át nitrogén atmoszférában keverjük, majd a szokásos feldolgozás után a maradékot AcOEt-ben oldjuk, sósav gázzal telítjük, amikor is 2,8 g 2-[(2-N-izopropilamino-etil)-tio]-metil-3-etoxi- karbonil-5-metoxi-karbonil-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4- dihidropiridin-hidrokloridot nyerünk.
O.p.: 184-186 ’C.
A fentiek szerint eljárva 2-[(5-amino-2-oxo-pentil)-tio]-metil- karbonil valamint 2-[(6-amino-2-oxohexil)-tio]-metil-3-etoxi- karbonil-5-metoxi-karbonil4-(m-nitro-fenil)-6-metil-l,4- dihidropiridin acetát vagy formiát sójából intramolekuláris reduktív aminálással a következő vegyületeket állítjuk még elő:
2-[(pirrolidin-2-il)-metil-tio]-metil-3-etoxi-karboni
1-5-metoxi- karbonil-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin, olaj
NMR (CDCb): (TMS): 1,00-1,25 (3H, t); 1,502,00 (4H, m); 2,25 (3H, s); 2,40-3,00 (6H, m); 3,70 (3H, s); 3,80-4,10 (4H, m); 5,05 (IH, s); 7,20-8,10 (4H, m); 9,00-9,10 (IH, m);
2-[(piperidin-2-il)-metiI-tio]-metil-3-etoxi-karbonil-5-metoxi- karbonil-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin, olaj
NMR (CDCb, TMS): 1,00-1,20 (3H, t); 1,50-2,20 (6H, m); 2,25 (3H, s); 2,50-3,10 (6H, m); 3,80-4,20 (7H, m); 5,10 (IH, s); 7,20-8,20 (5H, m).
33. Példa
1,35 g 2-[(2-amino-etil)-tio]-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m- nitro-fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridin és 0,76 g 2-hidroxi-3- metoxi-5-morfölino-metil-benzaldehid keverékét 40 ml etanolban szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük amikor is a megfelelő Schiffbázist nyerjük. E vegyülethez 0,12 g nátrium-bórhidridet adagolunk, majd 30 perc elteltével a keveréket ecetsavval semlegesítjük, amikor is a szokásos feldolgozás után 1,7 g 2-{2- [N-(2-hidroxi-3-metoxi-5morfolino-metil)-benzil-amino]-1,4- dihidropiridint nyerünk, amelyet fumársavval kezelve a megfelelő sóvá alakítjuk.
O.p.: 168-170 ’C.
C34H44N4SO9.2.C4H4O4.H2O.
34. Példa
Az előző példában leírtak szerint eljárva a következő vegyületeket állítjuk még elő:
2- {2-[N-(2-hidroxi-5-metoxi-3-morfolino-metil-benzil)-amino]-etil-tio} -metil- 3,5-di(etoxi-karbonil)4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4- dihidropiridin-difumarát-hidrát, o.p.: 102-105 ’C;
2- {2-[N-(4-hidroxi-3-metoxi-5-morfolino-metil-benzil)-amino]-etil-tio}-metil- 3,5-di(etoxi-karbonil)4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4- dihidropiridin-difumarát-hidrát, o.p.: 175-178 ’C;
35. Példa
1,6 ml vizes hidrazint (40 %) 70 ’C hőmérsékleten 35 ml etanolban oldott 3,3 g 2-[3-(N-ftalimido)-propil-tio]-metil-3-etoxi- karbonil-5-metoxi-karbonil-4(m-nitro-fenil)-6-metil-l,4- dihidropiridinthez csepegtetünk, majd 1 óra elteltével a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, a fátlsav-hidrazidot leszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, amikor is a szokásos feldolgozás után 2,5 g (2-[(3-amino-propil)-tio]-metil-3-etoxi- karbonil-5-metoxi-karbonil-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-l,4- dihidropiridint nyerünk. A 23. példa szerinti eljárást alkalmazva a vegyület megfelelő fumarátsóját kapjuk, mennyisége 2,6 g.
O.p.: 142-145 ’C.
A fentiek szerint eljárva a következő vegyületet állítjuk még elő:
2-[(4-amino-butil)-tio]-metil-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil- 4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-fumarát, o.p.: 109-111 ’C.
36. Példa
1,3 g (1 mól ekvivalens) m-klór-perbenzoesavat 15 ml 1,2-diklór- etánban oldunk, és -10 ’C hőmérsékleten 30 ml 1,2-diklór-etánban oldott 3,5 g 2-[(2amino-etil)-tio]-metil-3-etoxi-karbonil-5- metoxi-karbonil-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin- hidrokloridhoz adagoljuk.
perc eltelte után a kapott oldatot szűrjük, nátrium- tioszulfáttal (5 %-os vizes oldat, 3x5 ml), majd nátrium- hidrogén-karbonáttal (telített vizes oldat, 3x10 ml), végül 3x10 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményitjük. Ily módon 3,2 g 2-[(2-amino-etil)-szulfinil]- metil-3-etoxi-karbonil-5metoxi-karbonil-4-(m-nitro-fenil)-6- metil-1,4-dihidropiridint nyerünk, amelyet a megfelelő kezelés után fumarát-sóvá alakítunk a 23. példában leírtak szerint.
O.p.: 170-172 ’C.
-131
HU 199796 Β
37. Példa
A 36. példában leírtak szerint eljárva a következő vegyületeket állítottuk még elő:
2-(metil-szulfonil)-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4(m-nitro- fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridin, o.p.: 167— 169 ’C;
2-(etil-szulfinil)-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro- fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridin, o.p.: 128— 130 ’C;
2-[(2-amino-etil)-szulfmil]-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m- nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin, o.p.: 140-142 ’C.
38. Példa
3,76 g (2 mól ekvivalens) m-klór-perbenzoesavat 30 ml metanolban oldunk és 10 °C hőmérsékleten 100 ml metanolban oldott 5 g 2-[(2- amino-etil)-tio]metil-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-4-(m- nitrofenil)-6-metil-l,4-dihidropiridin-fumaráthoz adagoljuk, majd a rekciókeveréket 15 ’C hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot 80 ml diklór-metán és 30 ml víz között megosztjuk, a szerves fázist nátrium-tio-szulfáttal (5 %-os vizes oldat, 2x10 ml), vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal (3x20 ml), majd vízzel (3x20 ml) mossuk, nátrium- szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. Ily módon 3,8 g 2-[(2- amino-etil)-szulfonil]metil-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil- 4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-dihiropiridint nyerünk, amelyet fumársavval kezelve 4,3 g fumarát-sót kapunk.
O.p.: 147-149 ’C.
39. Példa g terc-butil-4-klór-acetoacetátot 20 ml etanolban oldunk, 0 ’C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában etanolban oldott 7,5 g 2-(N- ftálimido)-etil-markaptánhoz adagoljuk, majd 1 óra elteltével az oldatot ecetsavval semlegesítjük, betöményítjük, majd a szokásos feldolgozás után 9,3 g terc-butil~4-[2-(N-ftálimido)-etil]-tio- acetoacetátot nyerünk.
O.p.: 74-77 ’C.
A fenti vegyület 8,8 g-ját, 3,7 g m-nitro-benzaldehiddel, 0,6 ml ecetsavval és 0,2 ml piperidinnel 90 ml benzolban oldunk, visszafolyatás mellett 4 órán át Dean-Stark készülékben melegítjük, majd a szokásos módon feldolgozzuk, amikor is 11,2 g 2(m-nitro-fenil-metilén)-4-[2-(n-ftálimido-etil)]-tio-acetátot nyerünk olajos anyag formájában.
A fenti tennék 10 g-ját és 2,4 g metil-3-aminokrotonátot 150 ml etanolban oldunk, visszafolyatás mellett 2 órán át melegítjük, majd megsavanyítjuk (pH~l), 0,5 ml vizes, koncentrált sósavval, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, és 1 órán át keverjük. Ezután a kapott anyagot szárazra pároljuk, majd a szokásos feldogozás után 7 g 2-[2-(N-ftalimido)-etiltio]-métil-3-terc-butoxi-karbonil-5- metoxi-karbonil-4(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridint nyerünk.
O.p.: 65-70 ’C.
A fenti vegyület 0,2 g-ját 0 ’C hőmérsékleten 4 ml diklór-metán és 4 ml trifluor-ecetsav elegyében oldjuk, 6 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk, amikor is a szokásos feldolgozás után a megfelelő 3-karbonsavszármazékot nyerjük, mennyisége 0,08 g.
40. Példa
4,35 g 2-(2-amino-etil-tio)-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m- nitro-fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridint és 10 ml ecetsavanhidridet 25 ml piridinben oldunk, szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 250 ml jeges vízbe öntjük és 3x30 ml AcOEt-tal extraháljuk. Ezután a szerves fázist 2x10 ml 2 n kénsavval, 4x25 ml vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot éterből átkristályosítva 4,6 g 2-[(2-N-acetilamino-etil)-tio] - metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-l,4- dihidropiridint nyerünk.
O.p.: 68-71 ’C.
A fentiek szerint eljárva a megfelelő 2-[(2-hidroxi-etil)-tio]- metil-dihidropiridinből kiindulva 2-[(2acetoxi-etil-tio]-metil- dihidropiridinből kiindulva 2[(2-acetoxi-etil)-tio]-metil-3,5- di(etoxi-karbonil)-4(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dÍhidropiridint nyerünk.
O.p.: 84-86 ’C.
41. Példa g S-(N-terc-butoxi-karbonil)-prolinolt 4,5 g tozil-kloriddal 25 ml piridinben 6 g S-(N-terc-butoxikarbonil)-pirolinol- toziláttá alakítunk. E vegyület 6 g-ját 60 ml etanolban oldjuk, majd 6 g kálium-tioacetáttal reagáltatjuk 40 percen át a visszafolyatás hőmérsékleten, amikor is a szokásos feldolgozás után
3,2 g S-2-acetil-tio-metil-l-terc-butoxi-karbonil- pirrolidint nyerünk.
E vegyület 3,2 g-ját 0 ’C hőmérsékleten 30 ml etanolban nitrogén atmoszférában 14 ml 1 n nátrium-hidroxiddal keverjük, majd 20 perc elteltével 40 ml 1:1 arányú EtOH/DME elegyben oldott 4,5 g
4-R,S-2-klór-metil-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karboni l-4-(m-nitro- fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridinhez adagoljuk. 1 óra elteltével a kapott keveréket ecetsavval semlegesítjük, szárazra pároljuk, amikor is a szokásos feldolgozás és szilikagélen való kromatografálás után (250 g, eluens: hexán/AcOEt 75:25) 4,3 g 2’- (S)4(R,S)-2-[ 1 ’-terc-butoxi-karbonil-pirrolidin-2’-il)-met iol- tio]-metil-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-4(m-nitro-fenil)- 6-metil-l,4-dihidropiridint nyerünk, olajos anyag formájában.
NMR (CDG3, IMS): 1,10-1,70 (12H, m); 1,702.10 (4H, m); 2,30 (3H, s); 3,20-4,30 (12H, m);
5.10 (IH, s); 7,10-8,20 (5H, m).
A terc-butoxi-karbonil védőcsoport eltávolítására a fenti vegyület 3,6 g-ját 20 ml 1,2-diklór-etánban oldjuk, és 20 ml trifluor-ecetsawal 0 ’C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket vákuumban szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot 50 ml vízben oldjuk, és 3x20 ml éténél mossuk. A vizes fázist nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk, 3x60 ml éténél extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk, amikor is 2,75 g 2’(S)4-(R,S)-2-[(pinolidin- 2’-il)-metil-tio]-metil-3-etoxikarbonil-5-metoxi-karbonil-4-(m- nitro-fenil)-6-metil1,4-dihidropiridint nyerünk, olajos anyag formájában.
A fenti diasztereomer keverék AcOEt-tal végzett frakcionált kristályosításával nyerjük az egyik diasztereomert, o.p.: 154-155 ’C [cc]d=-88’ (c=l %, CHCI3). Az anyalúg további AcOEt/Et2O (1:1) elegyből végzett átkristályosításával nyerjük a másik diasztereomert, o.p.: 114-116 ’C [(X]d= -14’ (c=l %, CHCI3).
-141
HU 199796 Β
42. Példa g metil-acetoacetátot, 3 g 2-(N-benzil-N-metilaino)-etanolt és 2 g 4-N-N-dimetil-amino-piridint toluolban oldva 16 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd szokásos módon feldolgozzuk, szilikagélen kromatografáljuk (2 g, eluens: metilén- klorid), 3 g 2-(N-benzil-N-metil-amino)-etil-acetoacetátot nyerünk.
O.p.: 45-47 ’C.
A fenti termék 3 g-ját és 2 g ammónium-acetátot 30 ml etanolban oldunk, visszafolyatás mellett 1 órán át melegítjük, majd hozzáadagolunk 3,4 g etil-2-(mnitro-fenil-metilén)-4-klór-3-oxo- butanoátot és 30 perc eltelte után a reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtjük. Ekkor 0,2 ml vizes, koncentrált sósavval megsavanyítjuk (pH~l), 1 órán át keverjük, nátriumhidrogén-karbonáttal semlegesítjük, és csökkentett nyomáson betöményítjük. Ily módon a szokásos feldolgozás után 2,5 g 2- klór-metil-3-karbonil-5-[2-(Nbenzil-N-metil-amino)-etoxi]- karbonil-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridint nyerünk, olajos anyag formájában.
NMR (CDCb, TMS): 1,00-1,25 (3H, t); 2,10-2,20 (6H, m); 2,50-2,80 (4H, m); 3,30-3,50 (2H, s), 3,80-4,40 (2H, q); 4,60-5,10 (2H, dd); 5,20 (IH, s); 6,80-8,20 (10H, m).
A fenti termék 1,9 g-ját 10 ml etanolban oldjuk, és hozzáadunk 0,6 ml 20 %-os vizes nátrium-hidrokloridban oldott 0,43 g ciszte- amin-hidrokloridot, 20 ml etanolban oldva, majd a szokásos feldolgozás után 1,5 g 2-[(2-amino-etil)-tio]-metil-3-etoxi- karbonil-5-[2-(N-benzil-N-metil-amino)-etoxi]-karbonil-4(m- nitro-fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridint nyerünk, olajos anyag formájában.
NMR (CDCI3, TMS): 1,10-1,25 (3H, t); 2,10-2,20 (6H, m); 2,30-3,20 (10H, m); 3,30-3,50 (2H, s); 3,804,40 (4H, m); 5,10 (IH, s); 6,80-8,20 (10H, tn).
43. Példa
4,3 g 2-[(2-amino-etil)-tio]-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m- nitro-fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridint és 0,8 g akrilnitrilt 60 ml etanolban oldunk, az oldatot 2 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, majd szobahőmérsékletre visszahűtjük és szárazra pároljuk. Ily módon, a szokásos feldolgozás után 4,2 g 2-[2N-(2- ciano-fenil)-ammo-etil-tio]-metil-3,5-di(etoxikart>onil)-4;(m- nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridint nyerünk, amely a terméket fumársavval kezelve a megfelelő fumarát sót nyerünk, mennyisége 4 g.
O.p.: 105-107 ’C.
44. Példa g 2-[2-amino-etil-tio]-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro- fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridint, 0,26 g 2-klór-acetamidot, és 0,28 g trietil-amint 24 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, szárazra pároljuk, amikor is a szokásos feldolgozás után, és szilikagélen való kromatografálás után (30 g, eluens: CHCb/MeOH 95:5), 0,5 g 2-[N-(karbamoil-metil)-amino-etil-tio]-metil-3,5di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro -fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridint nyerünk, amorf szilárd anyag formájában.
NMR (CDCI3): 1,0-1,30 (6H, t); 2,30 (3H, s); 2,50-2,85 (5H, s); 3,20 (2H, s); 3,85-4,25 (6H, m);
5,10 (IH, s); 6,30 (IH, m); 7,00-8,2 (6H, m).
45. Példa
12,1 g etil-4-klór-3-oxo-butanoát, 10 g benzo[c]furazán-4- karboxaldehid, 0,2 ml ecetsav és 0,37 ml benzil-amin keverékét 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 95 ml acetonitrillel felhígítjuk. Ezután hozzáadunk 8,5 g metil-3-amino-krotonátot és a reakciókeveréket 3 órán át 60 *C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük 30 perc elteltével 2 ml 28 %-os ammónia oldatot adagolunk, majd a keveréket vákuumban betöményítjük, 150 ml vízzel hígítjuk, a kapott keveréket 3x40 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot metanolból kikristályositjuk. Ily módon 18 g 2-klór- metil-6-metil-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-4- (benzo[c]furazán-4-il)-l,4-dihidropiridint kapunk, op. 121-122 ’C. Dietil-éterből való átkristályosítás után az op. 92-94 ’C.
Hasonló módon eljárva, kiindulási anyagként benzo[c]furazán- 4-karboxaldehidet, alkil-4-klór-3-oxobutanoátot és alkil-3- amino-krotonátot, alkil-3-amino-krotonitrilt alkalmazva, a következő vegyületeket állítjuk még elő:
2-klór-metil-3-etoxi-karbonil-5-ciano-4-(benzo[c]furazán-4-il), op. 125-126 ’C,
2-klór-metil-3-etoxi-karbonil-5-izopropoxi-karboni
1-4- (benzo[c]furazán-4-il) op. 146-148 ’C.
2,4 g 2-(klór-metil):6-metil-3-metoxi-karbonil-5-allil-oxi- karbonil-4-(benzo[c]furazán-4-il)-1,4-dihidropiridint és 0,6 g tiokarbamidot 40 ml metanolban 4 órán át forralunk. Lehűtés után 2,23 g (ae)-S-[(6-metÍl-3-metoxi-karbonil-5-allil-oxi-karbonil)-4- benzolé] furazán-4-il)-1,4-dihidropiridin-3-il)-metil]-tiourónium- klorid kristályosodik ki, amelyet leszívatunk, op. 254-256 ’C.
46. Példa
1,78 g allil-2-amino-krotonátot és 3,76 g etil-4klór-3-oxo-2-(m- nitro-fenil)-metilén-butanoátot 20 ml acetonitrilben 4 órán át nitrogén atmoszférában visszafolyatás mellett melegítünk, majd lehűtjük, a reakciókeveréket vákuumban betöményítjük és a visszamaradó anyagot etil-acetát és hígított sósav között megosztjuk. A szerves fázist kétszer vízzel mossuk, nátrium- szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó olajos anyagot kormatografáljuk (szilikagél, hexán/etil-acetát 80/20), amikor is
1,2 g 2-klór-metil-6-metil-5-allil-oxi-karbonil-3- etoxi-karbonil-4-(m-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridint kapunk.
NMR (CDCI3): 8,05-7,30 (m, 4H), 7,1 (sb, IH),
5,8 (m, IH), 5,1 (m, IH), 5,05 (s, IH), 4,6 (q, 2H),
4,5 (q, 2H), 4,0 (q, 2H), 2,4 (s, 3H), 1,20 (t, 3H).
1,2 g 2-(klór-metil)-6-metil-5-allil-oxi-karbonil-3etoxi- karbonil-4-(m-nitro-fenil)-l,4-dihidropiridint és 0,31 g tiokaibamikot 8 ml etanolban 3 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, hozzáadunk 4 ml dietil-étert és 1 órán át keverjük. A kapott szilárd anyag 0,87 g (ae)-S-[(6-metil-5-allil-oxi-karbonil-3-etoxi-karbonil4-(m-nitro- fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-tiourónium-klorid, op. 219-221 ’C.
A fentiekhez hasonlóan eljárva a megfelelő 2(klór-metil)-3,5- di(alkoxi-karbonil)-4-szubsztituált)1,4-dihidropiridinből kiindulva a következő vegyületeket állítjuk még elő:
-151
HU 199796 Β (±)-S-[(6-metil-5-allil-oxi-karbonil-3-etoxi-karbonil-4-(m-klór- fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-tiourónium-klorid, op. 232-235 ’C, (±)-S-[(6-metil-5-allil-oxi-karbonil-3-etoxi-karbonil-4-(béta- piridil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-tiourónium-klorid, op. 211-213 ’C, (±)-S-[(6-metil-3-allil-oxi-karbonil-5-etoxi-karbonil-4-(m-klór- fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil[-tiourónium-klorid, op. 224—226 °C, (±)-S-[(6-metiI-5-allil-oxi-karbonil-3-etoxi-karbonil-4-(2,3- diklór-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)metil]-tiourónium-klorid, op. 194-195 ’C, (±)-S-[(6-metil-3-allil-oxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-4-(2,3- diklór-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)metilj-tiourónium-klorid, (±)-S-[(6-metil-3-allil-oxi-karbonil-5-etoxi-karbonil-4-(béta- piridil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-tiourónium-klorid, op. 219-223 ’C, (±)-S-[(6-metil-5-allil-oxi-karbonil-3-etoxi-karbonil-4-(2- tienil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]tiourónium-klorid, op. 206-208 ’C, (±)-S-[(6-metil-5-allil-oxi-karbonil-3-etoxi-karbonil-4-(2- furil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]tiourónium-klorid, op. 214-217 ’C, (±)-S-[(6-metil-5-metoxi-karbonil-3-etoxi-karbonil-4-(2-tienil)- 1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]tiourónium-klorid, op. 226-228 ’C, (±)-S-[(6-metil-5-metoxi-karbonil-3-etoxi-karbonil-4-(2-furil)- 1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]tiourónium-klorid, op. 229-231 ’C.
47. Példa
A 45-46. példákban leírtak szerint eljárva 5-formilbenzo[c]- 1,4-dioxánból és 6-formil-benzo[c]-1,4-dioxánból kiindulva a következő vegyületeket állítjuk elő:
5-terc-butoxi-karbonil-4-(benzo[b]-1,4-dioxán-5-il )-2-klór-metil- 6-metil-3-etoxi-karboniI-1,4-dihidropiridin, op. 128-130 ’C,
5-terc-butoxi-karbonil-4-(benzo[c]-l,4-dioxán-6-il)-2-klór-metil- 6-metil-3-etoxi-kaibonil-1,4-dihidropiridin, op. 115-117 ’C,
5-metoxi-karbonil-4-(benzo [b] -1,4-dioxán-5-il)-2klór-metil-6- metil-3-etoxi-karbonil-1,4-dihiropiridin, op. 121-122 ’C,
5-terc-butoxi-karbonil-4-(benzo[c]-1,4-dioxán-6-il)-2-klór-metil- 6-metil-3-etoxi-karbonil-l,4-dihidropiridin, op. 137-139 ’C,
5-ciano-4-(benzo[b]-1,4-dioxán-5-il)-2-klór-metil6-metil-3- etoxi-karbonil-l,4-dihidropiridin, op. 130132 ’C.
3,7 g 2-klór-metil)-6-metil-3-(etoxi-kaibonil)-5-ciano-4- (benzo[b]-1,4-dioxán-5-il)-1,4-dihidropiridint és 0,82 g tiokarbamidot 5 ml N-metil-pirrolidonban szuszpendálunk, keverés közben, nitrogénatmoszférában 20 percig 95-105 ’C hőmérsékleten melegítjük. A kapott tiszta oldatot lehűtjük, 20 ml etanollal hígítjuk, leszivatjuk, amikor is 3,8 g (ae)S- {[6-metil-5-ciano-4- (benzofb]-1,4-dioxán-5-il)-3(etoxi-karbonil)-1,4-dihidro- piridin-2-il]-metil} -tiourónium-kloridot nyerünk, op. 235-237 ’C.
A fentiek szerint eljárva és 5-ciano-4-(benzo[b]1,4-dioxán-5- il)-3-(etoxi-karbonil)-2-(klór-metil)-6metil-1,4- dihidropiridinből ill. 5-(terc-butoxi-karbonil)-4-(benzo[c]-1,4- dioxán-6-il)-3-(etoxi-karbonil)-2(klór-metil)-6-metil-l,4- dihidropiridinből kiindulva a 16 következő tiouróniumsókat állítjuk elő:
-(ae)-S-[(6-metil-5-ciano-3-(etoxi-karbonil)-4-(benzo[b]-1,4- dioxán-5-il)-1,4-dihidropiridi n-2-il)metil]-diourónium-klorid, op. 235-237 ’C,
-(ae)-S[(6-metil-5-(terc-butoxi-karbonil)-3-(etoxi-karbonil)-4- (benzo[c]-1,4-dioxán-6-il)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]- tiourónium-klorid, op. 201-204 ’C.
48. Példa
A 23. és 14. példa szerint eljárva, N-acetil-ciszteaminból, ciszteamin-hidrokloridból, 3-merkapto-pirimidinből és a megfelelő dihidropiridin vegyületekből kiindulva a következő vegyületeket állítjuk elő:
2-[(2-acetil-amino-etil)-tio]-metil-6-metil-3-etoxikarbonil-5- terc-butoxi-karbonil-4-(benzo[c]-l ,4-dioxán-6-il)-l,4- dihidropiridin, op. 93—98 ’C,
2-[(2-acetil-amino-etil)-tio]-metil-6-metil-3-allil-oxi-karbonil- 5-terc-butoxi-karbonil-4-(benzo[c]-1,4dioxán-6-il)-l,4- dihidropiridin, op. 82-87 ’C,
2-[(acetil-amino-etil)-tio]-metil-6-metil-3-etoxi-karbonil-5- terc-butoxi-karbonil-4-(béta-piridil)-1,4dihidropiridin, op. 102-105 ’C,
2-[(2-amino-etil)-tio]-metil-6-metil-3-etoxi-karbonil-5-metoxi- karbonil-4-(benzo[b]-1,4-dioxán5- il)-l,4-dihidropiridin, 110-120 ‘C,
2- [(2-amino-etil)-tio] -metil-6-metil-3-etoxi-karbonil-5-metoxi- karbonil-4-(benzo[c]-1,4-dioxán6- il)-l ,4-dihidropiridin, (fumarát), op. 102-104 ’C,
2-[(2-amino-etil)-tio]-metil-6-metil-3-etoxi-karbonil-5-metoxi- karbonil-4-(benzo[c]-furazán-4il)-1,4-dihidropiridin (fumarát), op. 167-170 ’C,
2-[(2-acetil-amino)-tio]-metil-6-metil-3-etoxi-karbonil-5-ciano- 4-(benzo[b]-1,4-dioxán-5-il)-1,4-dihidropiridin, op. 128-131 ’C,
2-[(2-pirimidil)-tio]-metil-6-metil-3-etoxi-karbonil-5-ciano-4~ (m-nitro-fenil)-l,4-dihidropiridin, op. 164— 165 ’C,
2-[(2-acetil-amino-etil)-tio]-metil-6-metil-3,5-di(allil-oxi- karbonil)-4-(2,3-diklór-fenil)-1,4-dihidropiridin, op. 112-113 ’C,
2-[(2-amino-etil)-tio]-metil-6-metil-3,5-di(allil-oxí-karbonil)- 4-(2,3-diklór-fenil)-l,4-dihiropiridin, op. 162-164 ’C, (fumarát),
2-[(2-pirimidil)-tio]-metil-6-metil-3,5-di(allil-oxikarbonil)-4- (2,3-diklór-fenil)-l,4-dihidropiridin, op.
148-152 ’C,
2-[(2-acetil-amino-etil)-tio]-metil-6-metil-3-(allil-karbonil-5- metil-karbonil-4-(2-tienil)-1,4-dihidropiridin, op. 96-100 ’C,
2-[(2-acetil-amino-etil)-tio]-metil-6-metil-3-etoxi-karbonil-5- metoxi-karbonil-4-(2-furil)-1,4-dihidropiridin, op. 114-116 ’C,
2-[(2-pirimidil)-tio]-metil)-6-metil-3-etoxi-karbonil-5-metoxi- karbonil-4-(2-tienil)-l ,4-dihidropiridin, op. 172-174 ’C,
2-[(2-pirimidil)-tio]-metil-6-metil-3-etoxi-karbonil-5-alliloxi- karbonil-4-(2-tienil)-1,4-dihidropiridin, op. 183-185 ’C,
2-[(2-pirimidil)-tio]-metil-6-metil-3-etoxi-karbonil-5-allil-oxi- karbonil-4-(2-furil)-1,4-dihidropiridin, op. 165-168 ’C.
49. Példa
0,275 g 2-[(2-acetil-amino-etil)-tio]-metil-6-metil3-etoxi- karbonil-5-terc-butoxi-karbonil-4-(nitro-fe-161
HU 199796 Β nil)-l,4- dihidropiridint feloldunk 2 ml trifluor-ecetsavban és 3 ml vízmentes diklór-metánban 0 ’C hőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot etil-acetát és hígított sósav között megosztjuk. A szerves fázist 10 ml 0,1 n nátrium-hidroxiddal extraháljuk, a lúgos oldatot 1 n sósavval megsavanyítjuk (pH= 2-3), a kapott vizes szuszpenziót 40 ml etil- acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Ily módon 0,035 g 2-[(2-acetil-amino-etil)tio]-metil-6-metil-3- etoxi-karbonil-4-(m-nitro-fenil)1.4- dihidropiridin-5-karbonsavat nyerünk, op. 161— 164 ’C.
50. Példa
A 19. példa szerint eljárva 5-(N-etil-N-terc-butoxi-karbonil)- amino-l-bróm-2-oxo-pentánból és a megfelelő 2-merkapto-metil-l,4- dihidropiridinből kiindulva a következő vegyületeket állítjuk elő:
2- {[(5-N-etil-N-terc-butoxi-karbonil)-amino-2-oxo -pent-1 -il] -tio} - metil-6-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4(2,3-diklór-fenil)-l,4- dihidropiridin, op. 131-134 ’C,
2- {[(5-N-etil-N-terc-butoxi-karbonil)-amino-2-oxo -pent- 1-il]- tio} -metil-6-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(benzo[c]-l,4-dioxán-6-il)- 1,4-dihidropiridin, op. 121-125 ’C.
Trifluorecetsavas hidrolízissel az N-terc-butoxi-karbonil- védőcsoportokat eltávolítva a következő vegyületeket kapjuk:
2-[(5-N-etil-amino-2-oxo-pent-l-il)-tio]-metil-6-metil-3,5- di(etoxi-karbonil)-4-(2,3-diklór-fenil)-1,4dihidropiridin, M+ 559,
2-[(5-N-etil-amino-2-oxo-pent-l-il)-tio]-metil-6-metil-3,5- di(etoxi-karbonil)-4-(benzo[c]-1,4-dioxán6-il)-l,4- dihidropiridin, op. 164-166 ’C (fumarát).
A 32. példa szerint eljárva a fenti 2-[(5-N-etilamino-2-oxo-pent- l-il)-tio]-metil-l,4-dihidropiridinekből kiindulva a következő vegyületeket állítjuk elő:
2-[(2-N-etil-pirrolidinil)-metil-tio]-metil-6-metil3.5- di(etoxi- karbonil)-4-(2,3-diklór-fenil)-1,4-dihidropiridin, op. 175-178 ’C (fumarát),
2-[(2-N-etil-pirrolidinil)-metil-tio]-metil-6-metil3,5-di(etoxi- karbonil)-4-(benzo[c]-1,4-dioxán-6-il)1,4-dihidropiridin, op. 189-191 ’C.

Claims (4)

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben
Rl jelentése acetil-, benzoil-, ciano-, nitro- vagy - CO2R5 általános képletű csoport, amelyben
R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkil)-fenil-( 1 -4 szénatomos alkil)amino-(l-4 szénatomos alkil)- vagy 3-6 szénatomos alkenil-csoport,
R2 jelentése adott esetben halogénatommal, trifluor-metil- vagy nitrocsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, béta-piridil-, alfa-furanil-, alfa-tienil-, 1,4-benzo[b]dioxán-5- il-, l,4-benzo-[c]dioxán6-il-, benzo[c]furazán-5-il, benzo[b]furazán-4-il-csoport,
R3 jelentése (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonilvagy (3-6 szénatomos alkilén-oxi)-karbonil-csoport,
0 jelentése adott esetben 2-7 szénatomos zsírsavval észterezett merkaptocsoport, tiourónium-csoport, gyógyászatilag elfogadható anionnal képzett só formájában, -S(O)nR4 általános képletű csoport, amelyben n értéke 0, 1, 2,
R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben amino-, (1-6 szénatomos alkil)-amino-, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-, hidroxil-, ciano-, [2-hidroxi-3-(l-4 szénatomos alkoxi)-5-morfolino-(l4 szénatomos)alkil]-fenil-(l-4 szénatomos alkil)- amino-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-, ciano(1-4 szénatomos alkil)-amino-, formil-, (1-4 szénatomos alkil)- karbonil-oxi-, karbamoil-(l-4 szénatomos alkil)-amino-, ftálimido-, oxiranil-, pirrolidinil-, morfolino-, fenil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-pirrolidinil-, piperidilcsoporttal monoszubsztituált vagy második szubsztituensként még hidroxi-, karboxil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal, (1—5 szénatomos alkil)-amino- vagy aminocsoporttal is helyettesített;
adott esetben halogénatommal, (1-4 szénatomos alkiloxi)-, karboxil-, amino- vagy (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino- csoporttal szubsztituált fenilcsoport;
tiazolilcsoport, adott esetben nitrogénatomján 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituál imidazolil-, triazolil- vagy tetrazolil-csoport, egy szénatomján aminocsoporttal szubsztituált triazolil- vagy tiadiazolilcsoport, benzoxazolil-, benzimidazolil-, piridil-, hidroxi-piridil, piridil-N-oxid, 4- oxo-kinazolinil-, pirimidinil-, tetrahidropirimidinil, dihidroimidazolil vagy furil-metil-c söpört, azzal a megkötéssel, hogy ha 0 jelentése -S(O)nR4 általános képletű csoport és R4 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, akkor n jelentése O-tól eltérő valamint sóik, enantiomerjeik, diazstereomerjeik vagy a diasztereomerek keverékének előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (Π) általános képletű vegyületet - a képletben Ri, R2, R3 jelentése a fenti és Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom - egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel - a képletben R’4 jelentése hidrogénatom, 2-7 szénatomos alkanoil-uróniumcsoport vagy valamely fentiek szerinti R4 csoport, reagaltatjuk, vagy
b) (Ic) képletű vegyületek előállítására - a képletben Ri, R2, R3 jelentése a fenti, n=0 és R’5 jelentése azonos a fenitekben Rs-nél megadott jelentésekkel - egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Ri jelentése a fenti - egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben R2, R4, R’5 jelentése a fenti és n=0 - reagáltatunk, vagy
c) (le) általános képletű vegyületek előállítására
- a képletben Ri, R2, R3 jelentése a fenti - P’i, P’2 jelentése hidrogénatom és P jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport és m értéke 1-4 közötti szám- egy (ld) általános képletű vegyületet
- a képletben Rí, R2, R3 és m jelentése a fenti és P’ jelentése 1—4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport
- alkálifém vagy kvaterner ammóniumsó bórhidrid és/vagy cianobórhidrid származékával reagáltatunk egy (VIII) általános képletű vegyület - a képletben P’l és P’2 jelentése a fenti - jelenlétében, vagy
d) (Ih) általános képletű vegyületek előállítására
- a képletben Ri, R2 és R3 jelentése a fenti, m
-171
HU 199796 Β értéke 1-4 közötti szám, r értéke 3 vagy 4 és P’2 jelentése hidrogénatom vagy 1^4 szénatomos alkilcsoport - egy (lg) általános képletű vegyületet - a képletben Rí, RV2, RV3, m, r és P’2 jelentése a fenti és Y jelentése egyértékű anion - egy alkálifém vagy kvaterner ammóniumsó bórhidrid és/vagy cianobórhidrid származékával reagáltatunk, vagy
e) (II) általános képletű vegyületek előállítására a képletben Rí, R2, R3 jelentése a fenti, n=0, R11 jelentése hidroxilcsoport és R12 jelentése 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport - egy (Ii) általános képletű vegyületet - a képletben Rí, R2, R3, n jelentése a fenti - egy 1-6 szénatomos alkil-amino-vegyülettel reagáltatunk,
f) egy (I) általános képletnek megfelelő vegyületet
- a képletben Rí, R2, R3 jelentése a fenti, 0 jelentése
- S(O)nR4 ahol n=0 és R4 jelentése geminális dietoxi-etil-csoport - bontunk olyan vegyületté, ahol R4 jelentése formil-metil-csoport, és kívánt esetben
i) olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében szabad aminocsoport van, di(l-4 szénatomos alkil)-ketonnal vagy adott esetben benzaldehiddel vagy egy acetamidszármazékkal reagáltatunk, vagy ii) olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében 0 jelentése merkaptocsoport vagy aminovagy hidroxilcsoportot tartalmazó csoport, acilezünk, vagy iii) olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R4 jelentése alkoxi-karbonil-csoport, olyan vegyületté redukálunk, ahol R4 jelentése hidroxi-alkil-csoport, vagy iv) olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében 0 jelentése merkapto-, tio-2-7 szénatomos alkanoil-észter- vagy tiouroniumcsoport és Rí, R2, R3 jelentése a fenti, egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben M jelentése lehasadócsoport, előnyösen halogénatom és R4 jelentése a fenti reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol 0 jelentése -SR4 képletű csoport, vagy
v) (Ib) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R”4 jelentése ciano- vagy 1-4 szénatomos alkoxi- -karbonil-csoport és Rí, R2, R3 jelentése a fenti - egy (I) általános képletű vegyületet
- a képletben 0 jelentése merkapto vagy amino-(l-4 szénatomos alkil)-tio-csoport és n=0 - egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben R”4 jelentése a fenti - reagáltatunk, és vi) az adott esetben jelenlevő amino-védőcsoportot
- előnyösen terc-butoxi-karbonil- vagy ftálimidocsoportot - eltávolítjuk, és vii) bármely, fentiek szerint nyert (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében n=0 oxidálással olyan vegyületté alakítunk, amelyben n=l vagy 2, és viii) bármely, fentiek szerint nyert (I) általános képletű vegyület észtercsoportját hidrolizáljuk, és ix) bármely, fentiek szerint nyert (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk vagy optikai izomerjeire vagy diasztereomerjeire bontunk.
Elsőbbsége: 1986. június 27.
2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben
Rl jelentése acetil-, benzoil-, ciano-, nitro- vagy
- CO2R5 általános képletű csoport, amelyben
R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, (1-4 szénatmos alkil)-fenil-(l-4 szénatomos alkil)amino-(l-4 szénatomos akii)- vagy 3-6 szénatomos alkenil-csoport,
R2 jelentése adott esetben halogénatommal, trifluor-metil- vagy nitrocsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, béta-piridinl-, alfa-furanil-, alfatienil-, l,4-benzo[b]dioxán-5 il-, l,4-benzo[c]-6-il-, benzo[c]-furazán-5-il-, benzo[b]furazán- 4-il-csoport,
R3 jelentése (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonilvagy (3—6 szénatomos alkilén-oxi)-karbonil-csoport,
0 jelentése adott esetben 2-7 szénatomos zsírsavval észterezett merkaptocsoport, tiourónium-csoport, gyógyászatilag elfogadható anionnal képzett só formájában, S(O)nR4 általános képletű csoport, amelyben n értéke 0, 1, 2
R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben amino-, (1-6 szénatomos alkil)-amino-, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-, hidroxil-, ciano-csoporttal monoszubsztituált, és második csoportként még hidroxi-, karboxil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal és (1-5 szénatomos alkil)-aminovagy aminocsoporttal is helyettesített;
adott esetben halogénatommal, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, amino-csoporttal szubsztituált fenilcsoport;
tiazolil csoport, adott esetben nitrogénatomján 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált imidazolil-, trialzolil- vagy tetrazolil-csoport, egy szénatomján aminocsoporttal szubsztituált tirazolil- vagy tiadiazolil-csoport, benzoxazolil-, benzimidazolil-, piridil-, hidroxi-piridil-, piridil-N-oxid-, 4- oxo-kinazolinil-, pirimidinil-, tetrahidropirimidinil-, dihidroimidazolilvagy furil-metil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha jelentése -S(O)nR4 általános képletű csoport és R4 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, n jelentése O-tól eltérő -, valamint sóik, enantiomeijeik, diasztereomerjeik vagy a diasztereomerek keverékének előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben Rí, R2, R3 jelentése a fenti és Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom - valamely (ΙΠ) általános képletű tiollal - a képletben R’4 jelentése hidrogénatom, 2-7 szénatomos alkanoil-csoport, uronium-csoport vagy valamely fenti R4 csoport - reagáltatunk, vagy
b) (Ic) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben Rí, R2, R3 és n jelentése 0 és R’5 jelentése azonos a tárgyi körben Rs jelentése megadottakkal - valamely (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Rí jelentése a fenti - valamely (VIII) általános képletű vegyülettel - a képletben R2, R4 és R’g és n jelentése O - ciklizálunk, és adott esetben bármely, fentiek szerint nyert (I) általános képletnek megfelelő vegyületrőí az esetlegesen jelenlévő amino védőcsoportot - előnyösen terc-butoxi-karbonil-csoportot - eltávolítjuk, és kívánt esetben bármely kapott (I) általános képletű vegyületet amelyben n értéke 0 oxidálással olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben n értéke 1 vagy 2, és bármely kapott, és észtercsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben hidrolizálunk vagy sóvá alakítunk vagy optikai izomerjeire vagy diasztereomerjeire bontunk.
Elsőbbsége: 1985. augusztus 6.
-181
HU 199796 Β
3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 1. igénypont szeimt előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rí, R2, R3 és 0 jelentése az 1. igénypont szerinti - vagy sóját vagy optikai izomerjét vagy diasztereomerjét vagy diasztereomer-keverékét gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal összekeverjük és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Elsőbbége: 1986. június 27.
4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rí, R2, R3 és 0 jelentése a 2. igénypont szerinti - vagy sóját vagy optikai izomerjét vagy diasztereomerjét vagy diasztereomer-keverékét gyógyszerészetileg alfogadható hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal összekeverjük és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU864090A 1985-08-06 1986-07-29 Process for producing 2-thiomethyl-substituted-1,4-dihydropyridines and pharmaceutical compositions comprising such compounds HU199796B (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8521876A IT1215299B (it) 1985-08-06 1985-08-06 Diidropiridine 2-tiosostituite, metodo per la loro preparazione e composizione farmaceutiche che le contengono.
IT20966/86A IT1204422B (it) 1986-06-27 1986-06-27 2-((alchilsostituite) tio) metil-1,4-diidropiridine,processo per la loro preparazione e composizioni che le contengono
IT20965/86A IT1204421B (it) 1986-06-27 1986-06-27 2-(aminoalchiltio)metil-1,4-diidropiridine,un metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
PCT/EP1986/000445 WO1987000836A1 (en) 1985-08-06 1986-07-29 Pharmaceutically active 2-thiomethyl-substituted-1,4-dihydropyridines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT44499A HUT44499A (en) 1988-03-28
HU199796B true HU199796B (en) 1990-03-28

Family

ID=27273117

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU864090A HU199796B (en) 1985-08-06 1986-07-29 Process for producing 2-thiomethyl-substituted-1,4-dihydropyridines and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (14)

Country Link
US (2) US4999362A (hu)
EP (1) EP0233228A1 (hu)
KR (1) KR930011486B1 (hu)
CN (1) CN86106242A (hu)
AU (1) AU593278B2 (hu)
DK (1) DK175487A (hu)
ES (1) ES2009136A6 (hu)
FI (1) FI92194C (hu)
HU (1) HU199796B (hu)
IE (1) IE862066L (hu)
IL (1) IL79572A0 (hu)
NO (1) NO173544C (hu)
PT (1) PT83143B (hu)
WO (1) WO1987000836A1 (hu)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5137889A (en) * 1983-12-02 1992-08-11 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyridine derivatives and process for preparing the same
GB8601382D0 (en) * 1986-01-21 1986-02-26 Pfizer Ltd Dihydropyridine antiischaemic & antihypertensive agents
IT1204421B (it) * 1986-06-27 1989-03-01 Boehringer Biochemia Srl 2-(aminoalchiltio)metil-1,4-diidropiridine,un metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
GB8527698D0 (en) * 1985-11-09 1985-12-11 Pfizer Ltd Dihydropyridine antiischaemic & antihypertensive agents
IT1197012B (it) * 1986-07-29 1988-11-25 Boehringer Biochemia Srl 2-(aciltio) metil diidropiridine, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
NO874194L (no) * 1986-11-07 1988-05-09 Pfizer Ltd Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydro-pyridinderivater
US4723014A (en) * 1986-11-19 1988-02-02 Warner-Lambert Company Process for the preparation of 2-substituted-1,4-dihydropyridines
IT1213555B (it) * 1986-12-11 1989-12-20 Boehringer Biochemia Srl 2 metiltiometildiidropiridine, un processo per laloro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono.
IT1215381B (it) * 1987-03-12 1990-02-08 Boehringer Biochemia Srl Farmaceutiche che le contengono. carbonil- e solfonil- derivati di 2-(aminoalchiltio)metil-1,4-diidropiridine, un metodo per la loro preparazione e composizioni
IT1205114B (it) * 1987-05-29 1989-03-15 Boehringer Biochemia Srl 2-selenometil-1,4-diidropiridine,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
IT1230752B (it) * 1989-02-17 1991-10-29 Boehringer Biochemia Srl Processo per la preparazione di 1,4 diidropiridine polisostituite in forma enantiomericamente pura.
IT1249210B (it) * 1990-06-08 1995-02-20 Boehringer Mannheim Italia ¬3h,7h| tiazolo-¬3,4-a| piridine ad attivita' antiasmatica e antiinfiammatoria delle vie aeree
IT1252627B (it) * 1991-12-06 1995-06-19 Boehringer Mannehim Italia S P ¬3h,7h| tiazolo ¬3,4-a| piridine ad attivita' antiasmatica e antiinfiammatoria delle vie aeree
IT1252626B (it) * 1991-12-06 1995-06-19 Boehringer Mannheim Italia ¬3h, 7h| tiazolo ¬3,4a| piridine ad attivita' antiasmatica ed antiinfiammatoria delle vie aeree
JPH0770083A (ja) * 1993-07-05 1995-03-14 Nippon Chemiphar Co Ltd イミダゾール誘導体を有効成分とする血圧降下剤
US5576439A (en) * 1994-10-28 1996-11-19 Ciba-Geigy Corporation Dihydropyridinecarboxylic acid anhydrides
WO2000078720A1 (fr) 1999-06-23 2000-12-28 Ajinomoto Co., Inc. Derive de la dihydropyridine
ES2177409B1 (es) * 2000-08-02 2003-08-01 Liconsa Liberacion Controlada Procedimiento para la obtencion de 1,4-dihidropiridinas substituida utiles para el tratamiento de la hipertension.
ITMI20031333A1 (it) * 2003-06-30 2005-01-01 Erregierre Spa Processo di preparazione di raloxifene cloridrato.
WO2006042161A2 (en) 2004-10-07 2006-04-20 E.I. Dupont De Nemours And Company Polysaccharide-based polymer tissue adhesive for medical use
AR056815A1 (es) * 2005-11-18 2007-10-24 Synthon Bv PROCESO PARA PREPARAR MONTELUKAST, INTERMEDIARIOS DEL MISMO Y SUS SALES DE ADICIoN Y PROCEDIMIENTO DE PURIFICACIoN DE ÉSTOS Y DE MONTELUKAST
CA2632212A1 (en) * 2005-12-07 2007-06-14 American Diagnostica Inc. Plasminogen activator inhibitor-1 inhibitors
WO2008066787A2 (en) 2006-11-27 2008-06-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Multi-functional polyalkylene oxides, hydrogels and tissue adhesives
WO2009064963A2 (en) 2007-11-14 2009-05-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Oxidized cationic polysaccharide-based polymer tissue adhesive for medical use
US8551136B2 (en) 2008-07-17 2013-10-08 Actamax Surgical Materials, Llc High swell, long-lived hydrogel sealant
US8466327B2 (en) 2008-11-19 2013-06-18 Actamax Surgical Materials, Llc Aldehyde-functionalized polyethers and method of making same
US9044529B2 (en) 2008-11-19 2015-06-02 Actamax Surgical Materials, Llc Hydrogel tissue adhesive formed from aminated polysaccharide and aldehyde-functionalized multi-arm polyether
CN102438666A (zh) 2009-04-09 2012-05-02 阿克塔马克斯手术器材有限责任公司 降解时间缩短的水凝胶组织粘合剂
WO2011002956A1 (en) 2009-07-02 2011-01-06 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aldehyde-functionalized polysaccharides
US8580950B2 (en) 2009-07-02 2013-11-12 Actamax Surgical Materials, Llc Aldehyde-functionalized polysaccharides
US8859705B2 (en) 2012-11-19 2014-10-14 Actamax Surgical Materials Llc Hydrogel tissue adhesive having decreased gelation time and decreased degradation time
EP3027659B1 (en) 2013-07-29 2020-12-09 Actamax Surgical Materials LLC Low swell tissue adhesive and sealant formulations

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2658183A1 (de) * 1976-12-22 1978-07-06 Bayer Ag In 2-position substituierte 1,4- dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
IL68604A0 (en) * 1982-05-21 1983-09-30 Haessle Ab Processes for preparing therapeutically active dihydropyridines and intermediates for the processes
US4515799A (en) * 1983-02-02 1985-05-07 Pfizer Inc. Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
GB8306666D0 (en) * 1983-03-10 1983-04-13 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US4686217A (en) * 1983-04-27 1987-08-11 Fisons Plc Calcium antagonist 2-fluoroalkyl-1,4-dihydropyridines
US4568677A (en) * 1983-07-23 1986-02-04 Pfizer Inc. 2-(4-Pyrimidone alkoxyalkyl) dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
GB8401288D0 (en) * 1984-01-18 1984-02-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8412208D0 (en) * 1984-05-12 1984-06-20 Pfizer Ltd Quinolone inotropic agents
DE3567460D1 (en) * 1984-06-07 1989-02-16 Pfizer Ltd Dihydropyridines
IL78642A0 (en) * 1985-05-03 1986-08-31 Pfizer Dihydropyridines and pharmaceutical compositions containing them
GB8527698D0 (en) * 1985-11-09 1985-12-11 Pfizer Ltd Dihydropyridine antiischaemic & antihypertensive agents
IT1213555B (it) * 1986-12-11 1989-12-20 Boehringer Biochemia Srl 2 metiltiometildiidropiridine, un processo per laloro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono.

Also Published As

Publication number Publication date
PT83143A (en) 1986-09-01
NO871445L (no) 1987-06-05
FI871492A (fi) 1987-04-06
NO173544B (no) 1993-09-20
NO871445D0 (no) 1987-04-06
FI92194C (fi) 1994-10-10
FI92194B (fi) 1994-06-30
DK175487D0 (da) 1987-04-06
WO1987000836A1 (en) 1987-02-12
US4999362A (en) 1991-03-12
EP0233228A1 (en) 1987-08-26
IL79572A0 (en) 1986-10-31
PT83143B (pt) 1988-07-29
FI871492A0 (fi) 1987-04-06
AU593278B2 (en) 1990-02-08
KR870700604A (ko) 1987-12-30
CN86106242A (zh) 1987-05-13
US5021436A (en) 1991-06-04
AU6224586A (en) 1987-03-05
ES2009136A6 (es) 1989-09-01
DK175487A (da) 1987-04-06
KR930011486B1 (ko) 1993-12-08
NO173544C (no) 1993-12-29
HUT44499A (en) 1988-03-28
IE862066L (en) 1987-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU199796B (en) Process for producing 2-thiomethyl-substituted-1,4-dihydropyridines and pharmaceutical compositions comprising such compounds
FI90543B (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten dihydropyridiinin johdannaisten valmistamiseksi
EP0094159A1 (en) Dihydropyridine derivatives, their production and use
EP0164247A1 (en) Dihydropyridines
US4971984A (en) 2-methylthiomethyl-dihydropyridines and pharmaceutical compositions containing them
EP0257616B1 (en) Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof
US4992451A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
US4500527A (en) Antihypertensive 4[(3-alkylamino-2-hydroxypropyl)-oxyiminomethyl phenyl]-1,4-dihydropyridines
CA1267416A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives useful for the treatment of cardiovascular disorders
EP0282904B1 (en) 2-thiomethyl-substituted-pyridines, a method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4886819A (en) Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
EP0281098A1 (en) Benzodioxole derivatives, compositions comprising the same, and the use of the same for the manufacture of medicaments
KR950002154B1 (ko) 2-(아미노알킬티오)메틸-1,4-디히드로피리딘의 제조방법
US4110456A (en) 4-substituted-2-arylimidazoles
JPS63500379A (ja) ２−チオメチル−置換−１，４−ジヒドロピリジン、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物
IE940210L (en) Dihydropyridine derivatives, their preparation and their use
HU194170B (en) Process for production of derivatives of dihydropiridin with positive inotrop influence and medical compounds containing thereof
CS249525B2 (cs) Způsob výroby dihydropyridinů
JPS62223170A (ja) 薬剤に有用なアリ−ルピペラジニルアルキル成分をもつジヒドロピリジニルジカルボン酸アミドおよびエステルの用途

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee