NO874194L - Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydro-pyridinderivater - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydro-pyridinderivater

Info

Publication number
NO874194L
NO874194L NO874194A NO874194A NO874194L NO 874194 L NO874194 L NO 874194L NO 874194 A NO874194 A NO 874194A NO 874194 A NO874194 A NO 874194A NO 874194 L NO874194 L NO 874194L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methylbenzimidazol
methyl
chlorophenyl
alkyl
dihydropyridine
Prior art date
Application number
NO874194A
Other languages
English (en)
Other versions
NO874194D0 (no
Inventor
Kelvin Cooper
Peter Edward Cross
Michael Jonathan Fray
Kenneth Richardson
Original Assignee
Pfizer Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB868626698A external-priority patent/GB8626698D0/en
Priority claimed from GB878709842A external-priority patent/GB8709842D0/en
Application filed by Pfizer Ltd filed Critical Pfizer Ltd
Publication of NO874194D0 publication Critical patent/NO874194D0/no
Publication of NO874194L publication Critical patent/NO874194L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/82—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører dihydropyridiner, særlig visse 4-aryl-5-carbamoyl-l,4-dihydropyridiner som er nyttige ved behandlingen av allergiske og betennelsestilstander i mennesker og dyr.
En rekke 1,4-dihydropyridiner har tidligere vært beskrevet som antiischiemiske og antihypertensive midler. Disse forbindelser kan hemme bevegelsenvav kalsium inn i cellene og er følgelig aktive i behandlingen eller forebyggelsen av en rekke hjertetilstander eller som antihypertensive midler.
(Se f.eks. EP-A-100189). Imidlertid er forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse kraftige og selektive antagonister for den blodplateaktiverende faktor og som sådanne har de klinisk anvendbarhet på et helt annet område, nemlig for å behandle allergiske og betennelsestilstander, såsom henholdsvis astma og arteritt.
Den blodplateaktiverende faktor (PAF), l-0-alkyl-2-acetyl-sn-gluceryl-3-fosforylcholin) er et eterfosforlipid hvis struktur først ble bestemt i 1979. Det fremstilles av, frisettes fra og virker sammen med mange pro-betennelsesceller, blodplater og nyret. I tillegg til en kraftig blodplate-aggregasjonsaktivitet utviser PAF et vidt spektrum av biologiske aktiviteter, som enten utløses direkte eller via frisettelse av andre sterke mellomsubstanser, såsom tromboksan A2eller leukotrienene. In vitro stimulerer PAF f.eks. bevegelsen og aggregasjonen av neutrofiler og frisetter derfra vevødeleggende enzymer og oksygenradikaler. Disse aktiviteter medvirker til virkningen av PAF in vivo, som er i overensstemmelse med at den utviser en viktig rolle i inflammatoriske og allergiske responser. Slik har det vært vist at intradermal PAF induserer en betennelsesrespons med sammenhengende smerte og kumulering av inflammatoriske celler og øket vaskulær permeabilitet, sammenlignbar med allergisk hudreaksjon som føger etter utsettelse for allergen. På lignende måte kan både den akutte bronchokonstriksjon og de kroniske inflammatoriske reaksjoner som fremkalles av allergener i astma etterapes ved administrering av PAF via luftrøret. Følgelig vil midler som antagoniserer virkningen til PAF og følgelig også forhindrer mellomsubstansfrisettelse ved PAF, ha en klinisk anvendelse ved behandling av en rekke allergiske, betennelses- og hypersekretoriske tilstander, såsom astma, arteritt, rhinitt, bronkitt og urticaria.
I tillegg til det ovenfor nevnte har det vært antydet at PAF er implisert i en rekke andre sykdomstilstander, såsom blod-kretsløpssjokk, som kakteriseres ved hypotensjon, lunge-hypertensjon og øket lungevaskulær permeabilitet, kan sym-ptomene etterapes ved infusjon av PAF. Dette koblet med grunnlag som viser at sirkulerende PAF-nivåer økes ved endotoksininfusjon indikerer at PAF er en hovedformidler i disse former for sjokk. Intravenøs infusjon av PAF i doser på 20-200 pmol kg_:1-mln-1 I rotter resulterer i dannelse av utbredte blødende erosjoner i mageslimhinnen og slik er PAF det sterkeste mage-ulcerogen som til nå er beskrevet, hvis endogene frisettelse kan ligge under eller bidra til visse former av gastrisk ulcerasjon.
Psoriasis er en betennelses- og proliferasjonssykdom som karakteriseres ved hudlesjoner. PAF er pro-betennelses og har vært isolert fra betente skjell til psoriasiske pasienter, som indikerer at PAF spiller en rolle i sykdommen psoriasis. Videre understøtter økende beviser en mulig patofysiologisk rolle for PAF i kardiovaskulær sykdom. Nylige studier i anginapasienter viser at PAF frisettes i løpet av atrial pacing og i griser induserer interkoronær injeksjon av PAF en forlenget senkning i den koronære strømning, mens det i marsvinhjerter induserer regional anastomose (shunting) og ischemi. Forbindelsene i henhold til oppfinnelen kunne slik være verdifulle ved behandling av disse tilstander.
I henhold til foreliggende oppfinnelse frembringes forbindelser med formel I hvori R er fenyl eller fenyl substituert med en eller flere substituenter valgt blant nitro, halogen, C±- C$ alkyl, C1-C4alkoksy, aryl(C^-C4alkoksy), C1-C4alkyltio, C±- C$ alkylsulfonyl, hydroksy, trifluormetyl og cyano,
R-L og Rg hver er uavhengig H eller C^-C^alkyl, eller de to grupper kan sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danne en pyrrolidinyl, piperidin, morfolin, piperazinyl, N-(C^-C4alkyl)-piperazinyl eller N-(C2~C4alkanoyl)piperazinyl-gruppe.
eller R<2>er H eller C1-C4alkyl ogR<1>er CN, C3-C7<cy>klo-alkyl, aryl, heteroaryl eller en C^- Cq alkylgruppe substituert med en eller flere substituenter valgt blant C3-C7, cykloalkyl, C1-C4alkoksykarbonyl, aryl og heteroaryl,
R<3>er OH,<C>^C^alkoksy, aryl(C1-C4alkoksy), eller NR<4>r<5>hvori hver av R<4>og R^ uavhengig er H eller C^-C° alkyl eller de to grupper kan sammen med nitrogenatomet til hvilket de er festet danne en pyrrolidinyl, piperidin, morfolin, piperazinyl eller N-(C1-C4alkyl)piperazinyl gruppe,
Y er en alkylengruppe på fra 2 til 8 karbonatomer som kan være rettkjedet eller forgrenet og som har minst 2 karbonatomer i kjede som forbinder X til oksygenatomet,
X er benzimidazol-l-yl eller benzimidazol-2-yl, eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt blant C-^- C^ alkyl, C1-C4alkoksy, halogen,
CF3og CN
og deres farmasøytisk akseptable salter.
I definisjonene oppført heri betegner uttrykket halogen fluor, klor, brom eller jod. Alkyl og alkoksygrupper på 3 eller flere karbonatomer kan være rettkjedede eller for-grenede .
Aryl anvendt i sammenheng med R, R^ og R<3>betyr fenyl eller fenyl substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, trifluormetyl, C1-C4alkyl, hydroksy, C^- C^ alkoksy,(C1-C4alkoksy)karbonyl, sulfamoyl og CN.
Heteroaryl brukt i sammenheng med R^ betinger en 5- eller 6-kjedet aromatisk heterosyklisk gruppe som kan Inneholde en eller flere 0, S eller N atomer som heteroatomer og som eventuelt kan være kondensert til en benzenring og som eventuelt kan være substituert i den heterosykliske eller kondenserte benzenring med en eller flere substituenter valgt blant C^- C^ alkyl, C-^- C^ alkoksy og halogen.
Eksempler på egnede heteroarylgrupper omfatter pyridy1, tienyl, pyrazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl og oksazolyl, som alle eventuelt kan være benzokondenserte eller substituerte med C1-C4alkyl, C1-C4alkoksy eller halogen. Særlige eksempler på R<1>som heteroaryl omfatter pyrid-2-yl, 4- og 6-metylpyrid-2-yl, thiazol-2-yl, 4- og 5-metyl-tiazol-2-yl, 5-metyldiazol-2-yl, 5-metyldiazol-3-yl, 5-metylisoksazol-3-yl, benzotiazol-2-yl og 5-etoksybenzotiazol-2-yl.
I foretrukne aspekter ved oppfinnelsen er R 2-klorfenyl, R<3>er etoksy eller isopropoksy, og Y er enten -(CHgjg- °g x 2-metyl-benzimidazol-l-yl eller Y er -(^3)3- og X er l-metylbenzimidazol-2-yl.
R<2>er fortrinnsvis H og R<1>er t-butyl, pyrid-2-yl, tiazol-2-yl, 3-metyl-oksazol-5-yl eller 5-metyl-tiadiazol-2-yl.
Særlig foretrukne individuelle forbindelser i henhold til oppfinnelsen omfatter 5-(N-t-butylkarbamoyl)-4-(2-klor-f enyl)-3-etoksy-karbonyl-6-metyl-2-[2-(2-metylbenz imidazol-1-yl)etoksymetyl]-1, 4-dihydropyridin, 4-(2-klorfenyl )-3-etoksykarbonyl-6-metyl-2-[2-(2-metylbenzimidazol-1-yl)-etoksymetyl]-5-[N-(pyrid-2-yl)karbamoyl]-1,4-dihydropyridin, 4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-6-metyl-2-[2-(2-metylbenzi - midazol-l-yl)etoksymetyl]-5-[N-(tiasol-2-yl)karbamoyl]-1,4-dihydropyridin, 4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-6-metyl-2-yl)karbamoyl]-1,4-dihydropyridin og 5-(N-t-butylkarbamoyl)-4-(2-klorfenyl)3-Isopropoksykarbonyl-6-metyl-2-[3-(1-metylbenzimidazol-2-yl)propoksymetyl]-1,4-dihydropyridin.
Forbindelsene med formel I inneholder minst ett asymmetrisk senter og foreligger som ett eller flere par av enantiomere. Slike par eller individuelle isomere kan separeres ved fysi-kalske metoder, f.eks. ved fraksjonen krystallisering eller kromatografi av blandigen eller et egnet salt eller derivat derav. Oppfinnelsen omfatter alle enantiomere enten i separert form eller ikke.
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter til forbindelsene med formel I som danner slike salter, er de som
dannes med syrer som danner ikke-toksiske syreaddisjonssalter, f.eks. hydroklorid, hydrobromid, sulfat eller bisulfat, fosfat eller surt fosfat, acetat, sitrat, fumarat, glukonat, lactat, maleat, succinat, tartrat, metansulfonat, benzensul-fonat og p-toluensulfonat-salter.
Forbindelsene med formel I erholdes ved Hantzsch syntese i henhold til følgende reaksjonsskjema:
hvori R, R<1>, R<2>, R<3>, Y og X er som tidligere definert.
I en typisk fremgangsmåte oppvarmes ketoester (III) og aldehyd under tilbakeløp i et egnet organisk løsningsmiddel, f.eks en C-^- C^ alkanol, såsom etanol, i ca. 15 minutter og deretter tilsettes aminokrotonamidet (II). Alternativt kan aminokrotonamidet (II), ketoeteren (III) og aldehydet oppvarmes sammen i løsningsmidlet. Eventuelt tilsettes en liten mengde av en lavere alkalsyre, såsom eddiksyre, for å nøytralisere oppløsningen. Den resulterende oppløsning kan deretter oppvarmes til 60-130 °C, fortrinnsvis ved koking under tilbakeløp, inntil reaksjonen er i det vesentlige fullstendig, typisk i løpet av 24 timer eller mindre. Produktet med formel I kan deretter isoleres og renses ved konvensjonelle fremgangsmåter, f.eks. ved fordeling, omkrystallisering eller ved kromatografi.
Visse forbindelser med formel I erholdes også vanligvis ved hjelp av enkle kjemiske omdannelsesreaksjoner. Slik kan f.eks. forbindelser med formel I, hvori R<3>er benzyloksy, utsettes for konvensjonell katalytisk hydrogenering for å gi de korresponderende forbindelser hvori R<3>er OH. Syreproduk-tet kan deretter omsettes med ammoniakk eller med et amin i nærvær av et diimid-koplingsmiddel for å gi amidet eller det substituerte amid hvori R<3>er NR<4>R^. Egnede reagenser og betingelser for disse omdannelser vil være velkjente for fagfolk.
Ketoesterne (III) er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles ved metoder som er analoge til de fra teknikkens stand, såsom metoden beskrevet i EP 100189, som i det vesentlige er metoden fra Troostwljk og Kellogg, J.C.S. Chem.Comm.,1977, s.932, eller som beskrevet i fremstillings-eksemplene som er oppført i et følgende. På lignede måte er aminokrotonamidene (II) enten kjente forbindelser eller kan fremstilles ved konvensjonelle fremgangsmåter, f.eks fra ketoamider ved omsetning med ammoniakk. Også aldehydene RCHO er enten kjente eller kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter i henhold til det som er kjent fra litteraturen.
Aktiviteten til forbindelsene i henhold til oppfinnelsen viser seg i deres evne til å hemme den blodplateaggregerende aktivitet til PAF in vitro. Forsøkene utføres som følger: Blodprøver tas fra enten kaniner eller mennesker inn i 0,1 volum dinatrium-etylendiamintetraeddiksyre-buffer og prøvene sentrifugeres i 15 minutter for å oppnå blodplaterikt plasma. Plasmaet sentrifugeres igjen for å gi en blodplate-pellet som vaskes med en bufferoppløsning (4 mM KH2PO4, 6 mM Na2HP04, 100 mM NaCl, 0, 1% glukose og 0,1$ okseserumalbumin, pH 7,25) og resuspenderes endelig i bufferoppløsing til en konsentrasjon på 2 x 10<8>blodplater/ml. En prøve (0,5 ml) preinkuberes med omrøring i 2 minutter ved 37 °C i et Paton aggregometer, enten med kun bærer eller med bærer innehol-dende den forbindelse som skal testes. PAF tilsettes i en tilstrekkelig konsentrasjon for å gi en maksimal aggrege-rende respons i fravær av forsøksforbindelsen (10-<8>til 10 ^ molar), og blodplateaggregasjonen måles ved å følge økningen i lystransmisjon i oppløsningen. Forsøket gjentas i nærvær av forsøksforbindelsen i en rekke konsentrasjoner og konsentrasjonen av forbindelsen som er nødvenig for å redusere responsen til 50% av dens maksimale verdi nedtegnes som IC5Q<v>erdien.
Aktiviteten til forbindelsene med formel I vises også in vivo ved deres evne til å beskytte mus fra den dødelige effekt av en injeksjon med PAF_ En blanding av PAF (50 jjg/kg) og DL-propranolol (5mg/kg) i 0, 9% w/v natriumklorid injiseres (0,2 ml) via en halevene inn i mus. Forsøksfor-bindelsene injiseres enten inn i halevenen direkte forut for PAF/propanololinjeksjonen eller administreres oralt ved en magesonde 2 timer tidligere. Forbindelsene testes i flere doser i grupper på 5 mus og dosen som reduserer mortaliteten til 50% nedtegnes som PD50verdi.
Forbindelsene testes også med hensyn til deres evne til å redusere PAF indusert bronchokonstriksjon i bedøvede marsvin. I dette forsøk beregnet luftveismotstand og dynamisk lungekapasitet fra nedtegnelser av luftstrøm og transpleuralt trykk og beregninger av tidvis volum.
Bronchokonstriksjonen som induseres av PAF (100 ng/kg) bestemmes. Én time etter den opprinnelige dose av PAF administreres forsøksforbindelsen og PAF-utfordringen gjentas. Evnen til forbindelsen til, å redusere bronchokonstriktoref-fekten til PAF nedtegnes som en brøk.
For terapeutisk bruk vil forbindelsene med formel I generelt administeres i samblanding med en farmasøytisk bærer valgt avhengig av den påtenkte administrasjonsmåte og standard farmasøytisk praksis. For eksempel kan de administreres oralt i form av tabletter som inneholder slike eksipienter som stivelse eller laktose eller i kapsler eller ovuler, enten alene eller i samblanding med eksipienter eller i form av eliksirer eller suspensjoner som inneholder smaks-eller farvestoffer. De kan injiseres parenteralt, f.eks. intravenøst, intramuskulært eller subkutant. For pareteral administrering anvendes de best i form av en steril vandig oppløsning som kan inneholde andre substanser, f.eks. tilstrekkelig med salter eller glukose for å gjøre opp-løsningen isoton med blod.
For adminstrering til mennesket i den kurative eller profylaktiskje behandling av allergiske bronchiotilstander og arteritt, vil orale doser av forbindelsen generelt ligge i området fra 2-1000 mg daglig for en gjennomsnittlig voksen pasient (70 kg). Slik kan for en typisk voksen pasient de enkelte tabletter eller kapsler inneholde fra 1-500 mg av det aktive midlet i en egnet farmasøytisk akseptabel bærer.
Doser for intravenøs adminstrering vil typisk ligge i området fra 1-10 mg pr. enkelt dose etter behov. For behandlingen av allergiske og bronchiale hyperreaktive tilstander, kan inhalasjon via en forstøver eller aerosol være en foretrukket måte for medikamentadministrasjon. Dosenivå for denne administreringsmåte ville ligge innen området 0,1-50 mg pr. enkelt dose, avhengig av det på-krevede. I praksis ville legen avgjøre den virkelige dose som vil være mest egnet for den individuelle pasient, og den vil variere med alder, vekt og respons hos den spesielle pasient. De ovenfor nevnte doser er eksempler for et gjen-nomsnittstilfelle, men det kan naturligvis foreligge individuelle tilfeller hvor høyere eller lavere doserings-nivåer er påkrevet, og slike ligger innenfor omfanget til denne oppfinnelse.
I et ytterligere aspekt av oppfinnelen frembringes en farmasøytisk blanding som inneholder en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav sammen med en farmasøytisk akseptabel fortynner eller bærer.
Oppfinnelsen omfatter også en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for anvendelse i medisin, særlig ved behandling av allergiske og inflammatoriske tilstander hos mennesket.
Fremstillingen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen illustreres ytterligere i de følgende eksempler.
Eksempel 1
5-( N- t- Butylcarbamo. yl )- 4-( 2- klorfenyl )- 3- etoksykarbonyl- 6-metyl- 2- r2-( 2- metylbenzimidazol- l- yl) etoksymetyll- 1. 4-dihydropyridin
(a) Etyl 4-[2-(2-metylbenzimidazol-l-yl)etoksy]-3-ketobutanoat
Natriumhydrid (1,46 g, 80% suspensjon i olje) ble suspendert i tørr tetrahydrofuran (60 ml) under nitrogen. 2-metylbenzimidazol-l-yletanol (4,3 g) ble tilsatt og suspensjonen ble sonisert ved 40 °C i 2 timer. Etyl-4-kloracetacetat (4,02 g) i tetrahydrofuran (20 ml) ble tilsatt dråpevis og soniseringen ble fortsatt i ytterligere 6 timer. Reaksjonsblandingen ble helt på IN saltsyre (50 ml), tetrahydrofuranen ble fjernet under redusert rykk og den vandige fase ble vasket med toluen. Den vandige fase ble justert til pH 7 med kaliumkarbonat og ekstrahert med diklormetan (2 x 100 ml). De organiske ekstrakter ble samlet, tørket over mmagnesiumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble kromatografert på silica under eluering med 5% metanol i etylacetat. Fraksjonene som inneholdt produktet ble samlet og fordampet for å gi titelforbindelsen (4,4 g, 59$) som en rød olje.
NMR (CDC13), 1,27 (t, J = 6Hz, 3H), 2,66 (s. 3H), 3,34 (s. 2H), 3,85 (t, J = 4Hz, 2H), 4,08 (s, 2H), 4,13 (q, J = 6Hz, 2H), 4,36 (t, J = 4Hz, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,70 (m, 1H).
(b) 5-(N-t-butylkarbamoyl)-4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-6-metyl-2-[2-(2-metylbenzimidazol-l-yl)etoksymetyl]-1,4-dihydropyridin
N-t-butyl-3-ketobutanamid (0,29 g) ble oppløst i mettet etanolisk ammoniakk (15 ml) og rørt over natt ved romtemperatur. Oppløsningen ble fordampet for å gi N-t-butyl-3-aminokrotonamid som ble brukt direkte. Den rå rest ble oppløst i etanol (8 ml), 2-klorbenzaldehyd (0,25 g) og etyl 4-[2-(2-metylbenzimidazol-l-yl)etoksy]-3-ketobutanoat (0,61
g) ble tilsatt. Blandingen ble kokt under tibakeløp over natt, avkjølt og løsningsmidlet ble fjernet under redusert
trykk. Resten ble kromatografert på silica under eluering med 4% dietylamin i etylacetat. Fraksjonene som.inneholdt produktet ble samlet og fordampet. Resten ble rekromatogra-fert på silica under eluering med 5% metanol i etylacetat. Fraksjonene som inneholdt produktet ble samlet og fordampet for å gi titelforbindelsen (0,17 g, 15%), smp. 157-161 °C. Funnet: C 65,66, H 6,68, N 9,74, C31<H>37CIN404krever C 65,89, H 6,60, N 9, 91%.
Eksempler 2- 7
De følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåten fra eksempel 1 under anvendelse av som utgangsmaterialer det tilsvarende N-substituerte 3-ketobutanamid, 2-klorbenzaldehyd og etyl 4-[2-(2-metylbenzimidazol-l-yl)etoksy]-3-ketobutanoat.
Eksempler 8- 13
Følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåten fra eksempel 1 (b) under anvendelse av som utgangsmaterialer N-t-butyl-3-amino-krotonamid, etyl 4-[2-(2-metylbenzimidazol-l-yl )etoksy] -3-ketobutanoat og det tilsvarende sub-
stituerte benzaldehyd:
Eksempler 14- 16
De følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåten fra eksempel 1 (b) under anvendelse av utgangsmaterialer N-t-butyl 3-amino-krotonamid, 2-klorobenzaldehyd og den tilsvarende ester til 4-[2-(2-metylbenzimidazol-l-yl)-etoksy]-3-ketobutanoat.
Eksempel 17
5-( N- t- butylkarbamoyl)- 3- karooksy- 4-( 2- klorfenyl)- 6- metyl- 2-\ 2 -( 2- metylbenzimidazol- l- yl) etoksymetyl]- 1. 4- dihydropyridln
Palladium på karbon (0,10 g, 5$) ble tilsatt til en
oppløsning av 3-benzyloksykarbonyl-5-(N-t-butylkarbamoyl)-4-(2-klorfenyl)-6-metyl-2-[2-(2-metylbenzimidazol-l-yl)etoksy-metyl]-1,4-dihydropyridin (0,143 g, 0,23 mmol) i etanol (8 ml) og blandingen ble rørt under hydrogen (1 bar) ved 28 °C i 5 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, løs-ningsmidlet ble fordampet og resten ble malt med varm dietyleter for å gi titelproduktet som et hvitt faststoff (0,097 g) 79%), smp. 187-188 °C. Funnet: C 62,77, H 6,35, N 10,09, C2g<H>33ClN4.H20 krever C 63,17, H 5,96,
N 10,09$.
Eksempel 18
5-( N- butylkarbamoyI)- 4-( 2- klorfenyl)- 3-( N- isopropyl-karbamoyl)- 6- metyl- 2- f2-( 2- metylbenzimidazol- l- yl) etoksy-metyl]- 1. 4- dihydropyridin
Dimetylaminopyridin (0,026 g, 0,21 mmol) og N,N'-dicyklo-heksylkarbodiimid (0,048 g, 0,23 mmol) ble tilsatt til en rørt suspensjon av 5-(N-t-butylkarbamoyl)-3-karboksy-4-(2-klorfenyl)-6-metyl-2-[2-metylbenzimidazol-l-yl)etoksymetyl]-1,4-dihydropyridin (0,107 g, 0,2 mmol) i tørr diklormetan (2 ml). Blandingen ble rørt i 16 timer ved 24 °C og deretter behandlet med isopropylamin (0,17 ml, 2 mmol). Blandingen ble rørt i ytterligere 3 timer og løsningsmidlet ble deretter fordampet og resten kromatografert på silicagel, eluert med en blandig av metanol og etylacetat (1:9) for å gi titelforbindelsen som en farveløs olje som krystal-liserte ved henstand (0,08 g, 68$), smp. 191-193 °C. Funnet: C 66,18, H 7,38, N 11,72. C32<H>40C1N503krever: C 66,48, H 6,97, N 12,11$.
Eksempler 19- 20
De følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåten fra eksempel 18, men under anvendelse av ammoniakk eller morfolin i stedet for isopropylamin.
Eksempel 21
5-( N- t- butylkarbamoyl- 4-( 2- klorfenyl)- 3- etoksykarbonyl- 6-metyl- 2- r3-( l- metylbenzimidazol- 2- yl) propoksymetyll- 1, 4-dihydropyridin
a) 3-(l-metylbenzimidazol-2-yl)propan-l-ol
N-metyl-orto-fenylendiamin dihydroklorid (4,88 g), og
butyrolakton (3,22 g) ble rørt ved koking under tilbakeløp i 18 timer i 4N saltsyre (25 ml). Reaksjonsblandingen ble avkjølt, pH ble justert til 8 med konsentrert vandig
ammoniakk og filtrert. Faststoffene ble omkrystallisert fra etylacetat for å gi titelforbindelsen som et hvitt faststoff (3,39 g, 71$), smp. 107 °C. Funnet: C 69,22, H 7,38,
N 14,73. C11<H>14N20 krever C 69,45, H 7,42, N 14,72$.
b) Etyl-4-[3-(l-metylbenzimidazol-2-yl)propoksy]-3-ketobutanoat
Natriumhydrid (1,7 g, 60$ suspensjon i olje) ble suspendert i tørr tetrahydrofuran (50 ml) under nitrogen. 3-(l-metyl-benzimidzol-2-yl)propan-l-ol (3,30 g) ble tilsatt og suspensjonen ble sonisert ved romtemperatur i 1/2 time. Etyl-4-kloracetoacetat (2,85 g) i tørr tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt dråpevis og soniseringen ble fortsatt i opp til 40 °C i ytterligere 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt inn i IN saltsyre (50 ml) og tetrahydrofuranen ble fjernet under redusert trykk. Den vandige oppløsning ble vasket med toluen (100 ml) og pH justert til 7 med vandig kaliumkarbonat og ekstrahert med diklormetan (2 x 100 ml). Det organiske ekstraktet ble samlet, tørket over magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble kromatografert på silica med eluering med 10$ metanol i etylacetat. Fraksjoner som inneholdt produktet ble samlet og fordampet for å gi titelforbindelsen (3,61 g, 65$) som en rød olje.
N.M.R. (CDC13): 1,28 (t, J = 6Hz, 3H), 2,25 (m, 2H),
3,03 (t, J = 6HZ, 2H), 3,50 (s. 2H), 3,67 (t, J = 6HZ, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,16 (s, 2H), 4,20 (q, J = 6Hz, 2H), 7,27 (m, 3H), 7,71 (m, 1H).
c) 5-(N-t-butylkarbamoyl)-4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-6-metyl-2-[3-(1-metylbenzimidazol-2-yl)propoksy)-3-ketobutanoat (1,27 g) ble oppløst i etanol (16 ml) og rørt ved koking under tilbakeløp i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble kromatografert på silica med eluering med 3$ metanol i etylacetat. Fraksjoner som inneholdt produktet ble samlet og fordampet. Omkrystallisering av det resulterende skum fra etanol ga titelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,33 g, 14$), smp. 202 °C. Funnet: C 66,17, H 6,92,
N 9,48.<C>32H3gClN404krever C 66,36, H 6,79, N 9,68$.
Eksempel 22
5-( N- t- butylkarbamoyl)- 4-( 2- klorfenyl)- 3- isopropoksykar-bonyl- 6- metyl- 2- f3-( l- metylbenzimidazol- 2- yl)- propoksymetyl] 1. 4- dihydropyridin
Fremgangsmåten fra eksempel 21 (c) ble fulgt under anvendelse av isopropyl 4-[3-(l-metylbenzinidazol-2-yl)propoksy]-3-ketobutanoat, 2-klorbenzaldehyd og N-t-butyl-3-aminokrot-onamid som utgangsmateriale for å gi titelforbindelsen som et hvitt faststoff , smp. 216 °C. Funnet: C 66,62, H 6,78, N 9,35.<C>33<H>41C1N404krever C 66,82, H 6,97, N 9,45$.
Eksempler 23- 31
De følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåten fra eksempel 1 d) eller 21 c) under anvendelse av som utgangsmaterialer N-pyrid-2-yl-3-amonikrotonamid eller N-t-butyl-3-aminokrotonamid, 2-klorbenzaldehyd og det tilsvarende 3-ketobutanoat.
Fremstilling 1
2. 5. 6- trimetylbenzimidazol- l- yletanol
(a) 2,5,6-trimetylbenzimidazol (9,4 g) og natriumhydrid (2,1 g, 80$ suspensjon i olje) ble sonisert i tørr tetrahydrofuran (150 ml) i 1 time. Etyl 2-bromacetat (9,8 g) i tørr tetrahydrofuran (50 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble sonisert ved 40°C i 2 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat (300 ml) og vann (100 ml), den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk for å gi etyl 2-(2,5,6-trimetylbenzinidazol-l-yl)acetat (13,5 g). (b) En oppløsing av etyl 2-(2,5,6-trimetylbenzimidazol-l-yl)-acetat (6,15 g) i tørr tetrahydrofuran (20 ml) ble tilsatt til en suspensjon av 1 itiumaluminiumhydrid (0955 g) i tørr tetrohydrofuran (60 ml) ved 0°C. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Vann (1 ml) ble tilsatt dråpevis til reaksjonen etterfulgt av 15$ natriumhydroksyd (3 ml) og vann (3 ml). Suspensjonen ble filtrert og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Produktet ble oppløst i diklormetan, tørket over magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble malt med aceton, faststoffet ble filtrert og tørket under redusert trykk for å gi titelforbindelsen (1,9 g, 37$), smp. 191-2°C. Funnet: C 70,17, H 8,07, N 13,56. C12H16N20 krever: C 70,59, H 7,84, N 13,72$.
Fremstilling 2
2- metyl- 2-( 2- metylbenzimidazol- l- yl) propan- l- ol
(a) N-(l-hydroksy-2-metylprop-2-yl)-2-nitroanilin (10 g) i etanol (200 ml) ble hydrogenert over 5$ palladium på kull (0,5 g) ved 3,5 kp/cm<2>i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi
N-(l-hydroksy-2-metylprop-2-yl)benzen 1,2-diamin (8,4 g, 98$). (b) N-(l-hydroksy-2-metylprop-2-yl)benzen 1,2-diamin (8,4 g) og eddiksyre (4,2 g) ble kokt under tilbakeløp i 4N saltsyre (50 ml) i 30 timer. Blandingen ble avkjølt og
nøytralisert med mettet vandig ammoniakk. Den vandige
oppløsning ble deretter ekstrahert med en blanding av tetrahydrofuran (1 del) i diklormetan (5 deler) (3 x 100 ml). De organiske ekstrakter ble samlet, tørket over magnesiumsulfat og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Råproduktet ble omkrystallisert fra etylacetat for å gi titelforbindelsen (3,80 g, 40$), smp. 180-181 °C.
Funnet: C 70,67, H 7,91, N 13,75. C12<H>16<N>20 krever:
C 70,59, H 7,84, N 13,72$.
Fremstilling 3
2- f2- trifluormetlbenzimidaz- ol- yll etanol
2-trifluormetylbenzimidazol (7,44 g) og etylenkarbonat (7,04
g) ble oppløst i 1,4 dioksan og oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Dioksanet ble fjernet under redusert trykk og
råproduktet kromatografert på silica med- eluering med en blanding av metanol og diklormetan (5:95). Fraksjoner som inneholdt produktet ble fordampet og det resulterende skum ble omkrystallisert fra en blanding av dietyleter og pentan (1:1) som ga titelforbindelsen som et hvitt faststoff 3,5 g (38$), smp. 86 oC. Funnet C 52,21, H 3,88, N 12,15.<C>10HgF3N20 krever: C 52,18, H 3,94, N 12,17$.
Fremstillinger 4- 9
De følgende forbindelser med formel (III) hvori R<3>er etyloksy ble fremstilt ved fremgangsmåten fra eksempel 1 (a) under anvendelse av som utgangsmaterialer den passende alkohol, natriumhydrid og etyl-4-kloracetoacetat.
Fremstilling 10
Benzyloksy 4- f2-( 2- metylbenzimidazol- l- yl ) etoksvl- 3- ketobutanoat
En oppløsning av etyl 4-[2-(2-etylbenzimidazol-l-yl)-etoksy]-3-ketobutanoat (0,601 g, 2mmol) og benzylalkohol
(0,83 ml, 8 mmol) i toluen (8 ml) ble oppvarmet ved koking under tilbakeløp i 18 timer. Løsningsmidlet ble fordampet og resten ble kromatografert på silicagel med eluering med etylacetat etterfulgt av 10$ metanol i etylacetat for å gi benzylesteren som en rød olje (0,49 g, 65$).
Fremstiling 11
Isopropyl 4- f3-(- metylbenzimidazol- 2- yl) propoxyl- 3- ketobutanoat
Etyl 4-[3-(l-metylbenzimidazol-2-yl)propoksy]-3-ketobutanoat (1,1 g) ble rørt i isopropylalkohol (80 ml) ved koking ved tilbakeløp i 48 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble kromatografert på silicagel med eluering på 6$ metanol i etylacetat for å gi titelforbindelsen som en rød olje (0,75 g, 65$).

Claims (9)

1. Fremgangsmåte ved fremstiling av en forbindelse med formel (I)
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori R er fenyl eller fenyl substituert med en eller flere substituenter valgt blant nitro, halogen, C-^- C^ alkyl, C1 -C4 alkoksy, aryl(C^ -C4 alkoksy), C-L-C4 alkyltio, C^- C^ alkylsulfonyl, hydroksy, trifluormetyl og cyano, Ri og R2 hver er uavhengig H eller C^ -C^ alkyl, eller de to grupper kan sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danne en pyrrolidinyl, piperidin, morfolin, piperazinyl, N-(C^ -C4 alkyl^piperazinyl eller N-(C2~ C4 alkanoyl)piperazinyl-gruppe. eller R <2> er H eller C1- Ci alkyl ogR<1> er CN, C3 -C7 c <y> klo- alkyl, aryl, heteroaryl eller en C-^- C^ alkylgruppe substituert med en eller flere substituenter valgt blant C3 -C7 , cykloalkyl, C-^- C^ alkoksykarbonyl, aryl og heteroaryl, R<3> er OH, C^^-C^ alkoksy, aryl(C1 -C4 alkoksy), ellerNR<4> r <5> hvori hver av R <4> og R <5> uavhengig er H eller C] _-C^ alkyl eller de to grupper kan sammen med nitrogenatomet til hvilket de er festet danne en pyrrolidinyl, piperidin, morfolin, piperazinyl eller N-(cl~ c4 alkyl)piperazinyl gruppe, Y er en alkylengruppe på fra 2 til 8 karbonatomer som kan være rettkjedet eller forgrenet og som har minst 2 karbonatomer i kjeden som forbinder X til oksygenatomet, X er benzimidazol-l-yl eller benzimidazol-2-yl, eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt blant C1 -C4 alkyl, C1 -C4 alkoksy, halogen, CF3 og CN karakterisert ved å omsette forbindelsene med formler:
hvori R, R <1> , R <2> , R <3> , Y og X er som tidligere definert og eventuelt å danne et farmasøytisk akseptabelt salt av produktet.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvori R er 2-klorfenyl.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 eller 2, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvori R <3> er etoksy eller isopropoksy.
4. Fremgangsmåte i henhold til ett av foregående krav, karakterisert ved at at det fremstilles forbindelser hvori Y er -( CE2) 2~° S x er 2-metylbenzimidazol-l-yl .
5. Fremgangmåte i henhold til ett av kravene 1-2, karakterisert ved at Y er -(CHg^- og X er l-metylbenzimidazol-2-yl.
6. Fremgangsmåte i henhold til ett av foregående krav, karakterisert ved å fremstille forbindelser hvori R <2> er H og R^ er t-butyl, pyrid-2-yl, tiazol-2-yl, 3-metyloksazol-5-yl eller 5-metyl-tiadiazol-2-yl.
7. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved å fremstille forbindelser med formel (I) som er 5-(N-t-butylkarbamoyl)-4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl1-6-metyl-2-[2-(2-metylbenzimidazol-l-yl)etoksymetyl]-1,4-dihydropyridin, 4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-6-metyl-2-[2-(2-metylbenzimidazol-l-yl)etoksymetyl]-5-[N-(pyrid-2-yl)karbamoyl]-1,4-dihydropyridin, 4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-6-mety1-2-[2-(2-metylbenzimidazol -1-yl)etoksymetyl]-5-[N-(tiazol-2-yl)karbamoyl]-1,4-dihydropyridin, 5-(N-t-butylkarbamoyl)-4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-6-metyl-2-[3-(1-metylbenzimidazol-2-yl)pro-poksymetyl]-1,4,dihydropyridin, 4-(2-klorfenyl)-3-etoksy-karbony1-6-mety1-2-[3-(1-metylbenzimidazol-2-yl)propoksy-metyl]-5-[N-(pyrid-2-yl)karbamoyl]-1,4-dihydropyridin eller 5-(N-t-butylkarbamoyl)-4-(2-klorfenyl)-3-isopropoksykar-bonyl-6-metyl-2-[3-(l-metylbenzimidazol-2-yl)propoksymetyl]-1,4-dihydropyridin.
8. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved å omsette N-t-butyl-3-aminokrotonamid, 2-klorbenzaldehyd og etyl 4-[2-(2-metylbenzimIdazol-1-yl)-etoksy]-3-ketobutanoat ved oppvarming i etanol for å danne 5-(N-t-butylkarbamoyl-4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-6-metyl-2-[2-(2-metylbenzimidazol-l-yl)etoksymetyl]-1,4-dihydropyridin.
9. Fremgangmåte ved fremstiling av en farmasøytisk blanding, karakterisert ved å blande en forbindelse med formel (I) som definert i krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, med en farmasøy-tisk akseptabel bærer eller fortynner.
NO874194A 1986-11-07 1987-10-06 Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydro-pyridinderivater NO874194L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868626698A GB8626698D0 (en) 1986-11-07 1986-11-07 Therapeutic agents
GB878709842A GB8709842D0 (en) 1987-04-25 1987-04-25 Therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO874194D0 NO874194D0 (no) 1987-10-06
NO874194L true NO874194L (no) 1988-05-09

Family

ID=26291518

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO874194A NO874194L (no) 1986-11-07 1987-10-06 Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydro-pyridinderivater

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4801598A (no)
EP (1) EP0266989B1 (no)
JP (1) JPH064624B2 (no)
KR (1) KR880006196A (no)
CN (1) CN87107723A (no)
AU (1) AU8089687A (no)
DE (1) DE3763573D1 (no)
DK (1) DK582787A (no)
ES (1) ES2036214T3 (no)
FI (1) FI874866A (no)
GR (2) GR880300183T1 (no)
HU (1) HUT45990A (no)
IL (1) IL84380A0 (no)
NO (1) NO874194L (no)
PL (1) PL268618A1 (no)
PT (1) PT86082B (no)
YU (1) YU201987A (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8712747D0 (en) * 1987-05-30 1987-07-01 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8716971D0 (en) * 1987-07-17 1987-08-26 Pfizer Ltd Therapeutic agents
MY104933A (en) 1987-09-30 1994-07-30 Pfizer Ltd Platelet activating factor antagonists
GB8804439D0 (en) * 1988-02-25 1988-03-23 Pfizer Ltd Dihydropyridines
GB8906324D0 (en) * 1989-03-20 1989-05-04 Pfizer Ltd 1,4-dihydropyridines
DE4237617A1 (de) * 1992-11-06 1994-05-11 Bayer Ag Verwendung von substituierten Benzimidazolen
US5496855A (en) * 1995-01-27 1996-03-05 Smithkline Beecham Corp. Anti-inflammatory compounds
EP1554572B1 (en) 2001-07-25 2009-10-14 Raptor Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
US6566359B1 (en) 2002-05-20 2003-05-20 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College 2,4,6-trimethyl-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylic acid esters as neuroprotective drugs
CN103259027A (zh) 2005-04-28 2013-08-21 普罗透斯数字保健公司 药物信息系统
CA2663377A1 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Raptor Pharmaceutical Inc. Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
EP2398500B1 (en) 2009-02-20 2019-03-13 2-BBB Medicines B.V. Glutathione-based drug delivery system
CA2760945A1 (en) 2009-05-06 2010-11-11 Laboratory Skin Care, Inc. Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
JP7148192B1 (ja) 2022-05-09 2022-10-05 有限会社Amplus 表示制御装置および方法並びにプログラム

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0100189B1 (en) * 1982-07-22 1986-05-28 Pfizer Limited Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
NL8503262A (nl) * 1984-12-10 1986-07-01 Sandoz Ag 1,4-dihydropyridinederivaten, werkwijze voor het bereiden van deze derivaten en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
HU199796B (en) * 1985-08-06 1990-03-28 Boehringer Biochemia Srl Process for producing 2-thiomethyl-substituted-1,4-dihydropyridines and pharmaceutical compositions comprising such compounds
EP0225175A3 (en) * 1985-11-28 1988-12-28 FISONS plc Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
PT86082B (pt) 1990-11-20
DE3763573D1 (de) 1990-08-09
HUT45990A (en) 1988-09-28
ES2036214T3 (es) 1993-05-16
GR3000820T3 (en) 1991-11-15
US4801598A (en) 1989-01-31
DK582787A (da) 1988-05-08
IL84380A0 (en) 1988-04-29
AU8089687A (en) 1988-05-12
KR880006196A (ko) 1988-07-22
EP0266989B1 (en) 1990-07-04
PL268618A1 (en) 1988-09-01
FI874866A (fi) 1988-05-08
NO874194D0 (no) 1987-10-06
GR880300183T1 (en) 1989-06-22
EP0266989A2 (en) 1988-05-11
PT86082A (en) 1987-12-01
FI874866A0 (fi) 1987-11-04
DK582787D0 (da) 1987-11-06
EP0266989A3 (en) 1988-09-28
YU201987A (en) 1988-12-31
JPH064624B2 (ja) 1994-01-19
JPS63139167A (ja) 1988-06-10
CN87107723A (zh) 1988-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1499589B1 (fr) Derives de n-¬phenyl(piperidin-2-yl)methyl|benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
US5696137A (en) Azaheterocyclymethyl-chromans
JP3836436B2 (ja) 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤
NO874194L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydro-pyridinderivater
HU206349B (en) Process for producing 3-/1,2,5,6-tetrahydropyridyl/-pyrrolopyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP2004533989A (ja) ｐ３８キナーゼのピペリジン／ピペラジン型阻害剤
NO873650L (no) Dihydropyridinderivater.
US5698567A (en) Heterocyclic spiro compounds
JP2004529859A (ja) インドール誘導体とｐ３８キナーゼの阻害剤としてのその使用方法
US4992447A (en) Certain oxo-pyrrolo 1,4-dihydropyridines as antiallergy and antiinflammatory agents
CZ20013471A3 (cs) Sloučeniny a způsoby léčení astmatu, alergie a zánětlivých onemocnění
JPH0987282A (ja) チアゾール誘導体
KR101827660B1 (ko) 플루오로페닐 피라졸 화합물
CA2841897A1 (en) Novel compound having parp inhibitory activity
JPH03287584A (ja) 置換アリルアミン誘導体
EP0273401B1 (en) Isoindolin-1-one derivative and antiarrhythmic agent
EP0329357B1 (en) Dihydropyridine anti-allergic and anti-inflammatory agents
US5607957A (en) Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
KR100248643B1 (ko) 아릴 및 헤테로아릴 알콕시나프탈렌 유도체
KR100592805B1 (ko) 인덴 유도체 및 이의 제조방법
EP0929550A1 (fr) DERIVES DE $i(N)-(BENZOTHIAZOL-2-YL)PIPERIDINE-1-ETHANAMINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
JPH0375542B2 (no)
KR100437561B1 (ko) 신규헤테로고리화합물
JP2640671B2 (ja) 強心三環式オキサゾロン類
CN114671878B (zh) 取代的含氮双环化合物及其用途