PT86082B

PT86082B - Processo para a preparacao de agentes di-hidropiridinicos anti-alergicos e anti-inflamatorios

Info

Publication number: PT86082B
Application number: PT86082A
Authority: PT
Inventors: Peter Edward Cross; Kenneth Richardson; Kelvin Cooper; Michael Jonathan
Original assignee: Pfizer Ltd
Priority date: 1986-11-07
Filing date: 1987-11-05
Publication date: 1990-11-20
Also published as: PL268618A1; NO874194L; HUT45990A; DK582787D0; GR3000820T3; AU8089687A; IL84380A0; EP0266989A2; US4801598A; EP0266989A3; JPH064624B2; DK582787A; ES2036214T3; KR880006196A; YU201987A; EP0266989B1; FI874866A0; JPS63139167A; PT86082A; FI874866A7

Description

PFIZER LIMITED

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE AGENTES DI-ΗIDROPIRIDINICOS ANTI-ALERGICOS E ΑΝΤΙ-INFLAMATÓRIOS

-2.-

em que R é fenilo ou fenilo substituido por um ou mais substituintes seleccionados entre nitro, halo, C₁ -C^a 1 qui 1 o, C<|-C₄alcoxi, aril(C.|-C₄ alcox-i), C^C^alqui ltio, C^C^alqui lsulfonilo, hidroxi, trif luorometi lo e ciano; R^ e R² são independe^ temente H ou C₁-C_ga 1qui1 o, ou dois grupos podem ser tomados em conjunto para formar com o átomo de azoto ao qual estão ligados um grupo pirrolidinilo, piperidino; morfolino, piperazinilo, N-(C₁-C^-alqui1)piperazinilo ou N-(C₂-C₄alcanoi1)pipefazinilo, ou R² é H ou C^-C^alquilo e R¹ é CN, Cg-C^cicloalquilo, arilo, heteroarilo, ou um grupo C^-C^alquilo substituido por um mais substituintes seleccionados entre Cg-C^cicloalquilo, C.-C.alcoxicarbonilo, arilo e heteroarilo; R³ é OH, C.-Cz-alqui14 λ 5 4 ^D 5 loxi, aril(C^-C^alcoxi), ou NR R em que cada um de R e R é independentemente H ou C-Cθa 1qui1 o, ou os dois gruposspodem ser tomados em conjunto para formar com o átomo de azoto ao qual estão ligados um grupo pirrolidinilo, piperidino, morfolino-,·. piperazini lo, ou N-(C₁-C^alqui1Jpiperazinilo; Y é um grupo alquileno de 2 a 8 átomos de carbono, o qual pode ser de cadeia linear ou ramificada tendo menos 2 átomos de carbono na cadeia ligando X ao átomo de oxigénio; X é benzimidazol-1-ilo ou benzimidazol-2-ilo, opcionalmente substituido com um ou mais substituintes seleccionados entre C^-C^alquilo, C^C^alcoxi, halo, CFg e CN; e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Estes, compostos são antagonistas de PAF e são Citeis no tratamento de condições alérgicas inflamatórias e hipersecretórias.

processo de preparação consiste em se fazer reagir compostos de fórmula

(III) (II)

e, facultativamente, se transformar o produto obtido num sal.

Este invento diz respeito a di-hidropiridinas, especificamente a certas 4-ari1-5-carboni1-1,4-di-hidropiridinas as quais são úteis no tratamento de condições alérgicas e inflamatórias em seres humanos, e animais.

Um número de 1,4-di-hidropiridinas foi previamente descrito como agentes anti-isquémicos e anti-hipertensivos. Estes compostos são capazes de inibir o movimento de cálcio em células e são assim activos no tratamento ou prevenção de uma variedade de condições cardíacas ou como agentes anti-hipertensivos. (Ver por exemplo EP-A-100189). No entanto os compostos do presente invento são antagonistas potentes e selectivos do factor activador de plaquetas e como tal eles têm utilidade clinica numa área bastante diferente, nomeadamente para o tratamento de condições alérgicas e inflamatórias tal como asma e artrite respectivamente.

factor activador de plaquetas (PAF), 1 -0-a 1 qui1-2-aceti1-sn-g1iceri1-3-fosfori1co 1ina) é um éter fosfolípido cuja estrutura foi primeiramente desvendada em 1979. E produzido por, libertado de e interactua com muitas células pró-inflamatórias, plaquetas e o rim. Além da potente actividade agregadora de plaquetas, PAF exibe um amplo espectro de actividades biológicas extraídas quer directamente ou através da libertação de outros mediadores potentes tal como tromboxano A^ ou os leucotrienos. Por exemplo, in vitro, PAF estimula o movimento e agregação de neutrófilos e a libertação a partir deles de enzimas danificadoras dos tecidos e radicais oxigénio. Estas actividades contribuem para acções de PAF in vivo consistentes com elas e jogando um papel significante nas respostas inflamatórias e alérgicas; Assim o PAF intradérmico tem mostrado induzir numa resposta inflamatória com dor associada, acumulação de células inflamatórias e aumento da permeabilidade vascular, comparável com a reacção alérgica da pele após exposição a alergénio. Análogamente, ambas as reacções de bronco-constrição aguda e inflamatória crónica causadas por alergénios na asma podem ser simuladas por administração intra traqueàl de PAF. Por consequência os agentes que antagonizam as acções de PAF e, por consequência também evitam a libertação mediadora por PAF, terão utilidade clinica no tratamento de uma variedade de condições alérgicas, inflamatórias e hipersecretórias tal como asma, artrite, rinite, bronquite e urticária.

Além do atrás exposto, PAF tem sido considerado como estando envolvido num número de outras condições médicas; Assim no colapso circulatório, o qual é caracterizado por hipotensão sistémica, hipertensão pulmunar e permeabilidade vascular pulmunar aumentada, os sintomas podem ser simulados por infusão de PAF. Isto juntamente com a evidência que mostra que os níveis de circulação de PAF aumentam por infusão de endotoxina indicam que o PAF é um mediador principal em certas formas de colapso. A infusão intravenosa de PAF com

-1 -1 doses de 20-200 pmol Kg min em ratazanas originou a formação de erosões hemorrágicas extensivas na mucosa gástrica e assim PAF é ulcerogénio mais potente até agora descrito cuja libertação endógena pode estar na base ou contribuir para certas formas de ulceração gástrica. A psoriase é uma doença inflamatória e proliferativa caracterizada por lesões da pele. PAF é pró-inflamatório e foi isolado a partir da crosta lesio nada de doentes psoriáticos, indicando ter o PAF um papel na doença da psoríase. E finalmente evidência crescente mostra um papel patofisiológico potencial para o PAF em doença cardiovasculares.

Assim estudos recentes em doentes com angina mostra que o PAF é libertado durante a regulação qtrial e em porcos, a injecção intracoronária de PAF induz uma diminuição prolongada no caudal coronário enquanto nos corações dos porquinhos da índia, induz derivação regional e isquemia. Os com postos do invento podiam ser assim de valor no tratamento de qualquer destas condições.

De acordo com o presente invento fornecem-se compostos de fórmula:

onde R é fenilo ou fenilo substituído por um ou mais substituintes seleccionados entre nitro, halo, C^-C^ alcoxi, arilíC^-C^ alcoxi), C^-C^ alquiltio, alquilsulfonilo, hidroxi, trifluorometilo e ciano;

R e R são cada um independentemente H ou C^Cg alquilo, ou os dois grupos podem ser formados conjuntamente para formar com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados um grupo pirrolidinilo, piperidino, morfolino, piperazinilo, N-(C₁-C^a1qui1)piperazini1 o ou N-(C₂-C₄alcanoi1)piperazinilo;

ou R² é H ou C^-C4 alquilo e R¹ é CN, Cg-Cy cicloalqui lo., arilo, heteroarilo, ou um grupo C^-C4 alquilo substituído por um ou mais substituintes seleccionado entre C₃-C7 cicloalquilo, C^-C^ alcoxicarbonilo, arilo e heteroarilo;

R³ é OH, Cj-Cg alquiloxi, aril(CrC4 alcoxi), ou NR⁴R⁵em que cada um de R⁴ e R³ é independentemente H ou C^-Οθ alquilo,,ou os dois grupos podem ser formados conjuntamente para formar com o átomo de azoto ao qual estão ligados um grupo pirrolidinilo, piperidino, morfolino, piperazinilo, ou N-(C^-C4 alqui1)piperazinilo;

Y é um grupo alquileno de 2 a 8 átomos de carbono o qual pode ser de cadeia linear ou ramificada tendo pe-

lo menos 2 átomos de carbono na cadeia que liga X ao átomo de oxigénio;

X é benzimidazol-1-ilo ou benzimidazol-2-ilo, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccio nados entre C^-C^ alquilo, C^-C^ alcoxi, halo, CF^ e CN;

e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

Nas defenições dadas antes, o termo halo significa fluoro, cloro, bromo ou iodo. Os grupos alquilo e alcoxi de 3 ou mais átomos de carbono podem ser de cadeia linear ou ramificada.

Ί Arilo usado em conjunção com R, R e R significa fenilo ou fenilo substituído por um ou mais substituintes seleccionados entre halo, trifluorometilo, C^-C^ alquilo, hidroxi, C.|-C₄ alcoxi, (C^C^ alcoxi) carbonilo, sulfamoilo e CN.

Heteroarilo usado em conjunção com R significa um grupo heterociclico aromático de 5 ou 6 menbros o qual pode conter um ou mais átomos 0,S ou N como heteroátomos e os quais podem opcionalmente ser condensados com um anel benzeno e o qual pode opcionalmente ser substituído no anel heterociclico ou no anel benzeno condensado por um ou mais subjs tituintes seleccionado entre C^-C₄ alquilo, C^-C₄ alcoxi e halo.

Exemplos de grupos heteroanilo apropriados incluem piridilo, tienilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, e oxazolilo, qualquer dos quais pode opcionalmente ser benzocondensado ou substituído por C^-C₄ alquilo, C^-C₄ alcoxi ou halo. Assim exemplos particulares de R^ como heteroarilo incluem pirid-2-ilo, 4- e 6-meti1pirid-2-i1 o, tiazol-2-ilo, 4- e 5-metilo-tiazol-2-ilo, 5-metiltiadiazol-2-i1,

5-metiloxadiazol-3-ilo, 5-metilisoxazol-3-ílo, benzotiazol-2-ilo e 5-etoxibenzotiazol-2-ilo.

Em aspectos preferidos do invento O

R é 2-clorofeni lo, R é étoxi ou isopropoxi, e ou Y é -(CHz^e X é 2-metil-benzimidazol-1-ilo ou Y é -(CH₂)₃- e X é 1-me tilbenzoimidazol-2-ilo.

? 1

R é de preferência H e R é t-butilo, pirid-2-ilo, tiazol-2-ilo, 3-metil-oxazol-5-ilo ou 5-metil-tiadiazol-2-ilo.

Compostos individuais particular mente preferidos do invento incluem 5-(N-t-butilcarmamoi1)-4-(2-cloro-fenil)-3-etoxicarboni l-6-metil-2-/2-(2-metilbenzimidazol-1-i1)etoximeti17-1,4-dihidropiridina, 4-(2-clorofeni1)-3 -etoxicarboni1-6-meti1-2-/2-(2-metilbenzimidazol-1-i1)etoximeti17-5-/N-(pirid-2-i1)carbamoi17-1,4-di-hidropiridina, 4-(2-clorofeni1)-3-etoxicarboni1-6-meti1-2-/2-(2-metilbenzimida zol-1-i1)etoximeti17-5-/N-(tiazol-2-i1)carbamoi 17 -1,4-di-hidro piridina, 5-(N-t-butilcarbamoi1)-4-(2-clorofeni1)-3-etoxicar boni1-6-meti1-2-/3-(1-meti 1 benzi mi dazo 1-2-i1)propoximeti17-1,4-di-hidropiridina, 4-(2-clorofeni1)-3-etoxicarboni1-6-me ti 1-2-/3-(1-meti 1 benzimi dazo1-2-i1)propoximeti 17-5-/N- (pirid-2-i1)carbamoi1/-1,4-di-hidropiridina e 5-(N-t-butilcarbamoi1) -4-(2-clorofeni1)-3-isopropoxicarboni1-6-meti1-2-/3-(1-meti1benzimidazol-2-i1)propoximeti 17-1,4-di-hidropiridina.

Os compostos de fórmula (I) contém pelo menos um centro assimétrico e existem com um ou mais pa res de enantiómeros. Tais pares ou isómeros individuais podem ser separáveis por métodos físicos, e.g. por cristalização fraccionada ou cromatografia dos compostos progenitores ou de um seu sal apropriado ou de seus derivados. 0 invento inclui todos os enantiómeros quer separados ou não.

Os sais de adição de ácidos farmacêuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) que formam tais sais são os formador a partir de ácidos os quais formam sais de adição de ácidos não tóxicos, por exemplo os sais cloH drato, bromidrato, sulfato ou bissulfato, fosfato ou fosfato ácido, acetato, citrato, fumarato, gluconato, lactato, maleato, succinato, tartarato, metanossulfonato, benzenossulfonato e p-toluenossulfonato. *

Os compostos de fórmula I podem ser obtidos pela síntese de Hantzch, de acordo com o esquema reaccional seguinte:

(II) + RCHO +

CH₂-O-Y-X em que R, R ,

(III) e o aldeido co apropriado, e.g cerca de 15 minuto

V (I) (III)

Y e X são como préviamente definidos.

Num processo tipico, o cetoester são aquecidos sob refluxo num solvente orgân^ ., um alcanol tal como etanol, durante s, e a seguir juntamos aminocrotonamida (II).

Alternativamente a aminocrotonamida (II), o cetoester (III) e o aldeido podem ser aquecidos conjuntamente mente numa pequena quantidade de um ácido no solvente. Opcionaj. alcanóico inferior tal como ácido acético é adicionada para neutralizar a solução.

-10A solução resultante pode ser aquecida a 60°-130°C, de prefe rênciua sob refluxo, até a reacção estar essencialmente comple ta, tipicamente em 24 horas ou menos. 0 produto da fórmula (I) pode então ser isolado e purificado por processos convencio nais, por exemplo por partição, recristalização ou por cromato grafia.

Certos compostos de fórmula (I) são tembém convenientemente obtidos por meio de simples reac ções de transformação química. Assim por exemplo compostos de fórmula (I) em que R é benziloxi podem ser submetidos a uma hidrogenação catalítica correspondentes em que R é OH. 0 produto ácido pode então reagir com amoníaco ou com uma amina na presença de um agente de acoplamento di-imida em que R é

Λ C NR R . Reagentes apropriados e condições para estas transformações serão conhecidas pelos especialistas nesta técnica.

Os cetoésteres (III) ou são compos. tos conhecidos ou podem ser preparados por métodos análogos aos da técnica anterior, tal como o método descrito na patente europeia 100189 a qual é essencialmente o método de Troostwijk e Kellogg, J.c.s. Chem. Comm.» 1977, página 932, ou como des crito nas Preparações apresentadas a seguir. Análogamente as amino-crotonamidas (II) ou são compostos conhecidos ou podem ser preparados por processos convencionais por exemplo a partir de cetoamida por reacção com amónia. Também os aldeídos RCHO ou são conhecidos ou podem ser preparados por métodos conhecidos de acordo com precedentes da literatura.

A actividade:dos compostos do invento é mostrada pela sua capacidade para inibir a actividade de agregação das plaquetas de OAF in vitro. 0 teste é efectuado como se segue:

Amostras de sangue são tiradas ou de coelhos ou do homem para 0,1 vol de tampão ácido etileno-diamino-tetracético dissódico e as amostras centrifugadas du-11-

rante 15 minutos para obtermos plasma rico em plaquetas. 0 plasma é a seguir centrifugado para obtermos uma pastilha de plaquetas a qual é lavada com uma solução tampão (4mM de KH₂P0₄, 6mM de Na_?HP0₄> 100 de mM NaCl, 0,1% de glicose e 0,1% de albumina de soro de bovino, pH 7,25) e finalmente novamente

Q suspenso em solução tampão até uma concentração de 2 * 10 p l_a quetas/ml. Uma amostra (0,5 ml) é pré-inarbada com agitação d_u rante dois minutos a 37°C num agregómetro de Paton, só com o veículo, ou com o veículo contendo o composto particular sob teste. Juntamos PAF com uma concentração suficiente para obtermos uma resposta agregadora máxima na ausência do composo n to de teste (10 a 10 molar), e a agregação das plaquetas é medida seguindo o aumento da transmissão da luz da solução. Re pete-se a experiência na presença do composto de teste a uma gama de concentrações e a concentração do composto necessário para reduzir a resposta a 50% do seu valor máximo é registada como o valor IC50.

A actividade dos compostos da fór mula (I) é também demonstrada in vivo pela sua capacidade para proteger ratinhos do efeito letal de uma injecção de PAF. Uma mistura de PAF 150 ug/Kg) e DL-propanol (5 mg/kg) em cloreto de sódio 0,9% p/v é injectada (0,2 ml), através da veia da ca£ da, nos ratinhos. Os compostos erm teste ou são injectados na veia da cauda imediatamente antes da injecção de PAF/propanolol ou administrado oralmente por sonda dusa horas antes. Os compostos são testados com doses diversas em grupos de 5 ratinhos e a dose que reduz a mortalidade a 50% é registada como o va lor PD- .

Os compostos são também testados pela sua capacidade em reduzirem a bronco-constrição induzida por PAF em porquinhos da índia anestesiados. Neste teste a resistência do ar e a concordância da dinâmica dos pulmões são calculados a partir dos registos do caudal de ar e da pressão transpleural e cálculo do volume de ar de respiração. A bron quoconstrição induzida por PAF (100 ng/kg) é determinada. Uma

hora após, a dose innicial do composto PAF sob teste é admini£ trada e o desafio PAF repetido. A capacidade do composto para reduzir o efeito bronco-constritor de PAF é registado como uma relação.

Para uso terapêutico os compostos de fórmula (I) serão geralmente administrados em mistura com um suporte farmacêutico seleccionado no que diz respeito à via pretendida de administração e à prática farmacêutica padrão. Por exemplo, eles podem ser administrados oralmente na forma de comprimidos contendo excipientes tal como amido ou lactose, ou em cápsulas ou óvulos quer sós ou em mistura com excipien tes, ou na forma de elixires ou suspensões contendo agentes aromatizantes ou corantes. Eles podem ser injectados parentericamente, por exemplo, intravenosamente, intramuscularmente ou subcutâneamente. Para administração parentérica, eles são mais bem usados na forma de uma solução aquosa estéril a qual pode conter outras substâncias, por exemplo, sais suficientes ou glicose para tornan a solução issotónica com sangue.

Para administração ao homem no tratamento curativo ou profiláctico de condições brônquicas alérgicas e artrites, doses orais dos compostos estarão geralmente na gama de cerca de 2-1000 mg diárias para um doente adulto médio (70 kg). Assim para um doente adulto tipico, com primidos ou cápsulas individuais contêm de 1 a 500 mg de com posto activo, num veículo ou suporte apropriado farmacêutica mente aceitável. Doses para administração intravenosa estarão tipicamente na gama de 1 a 10 mtj por dose simples conforme necessário. Para o tratamento de condições alérgicas e hiper-reactivas brônquicas, a inalação através de um nebulizador ou aerosol, pode ser a via preferida de administração e a droga. Os niveis de dosagem por esta via estarão na gama de cerca de 0,1 a 50 mg por dose individual conforma necessário. Na prática o médico determinará a dosagem real a qual será mais apro priada para um doente individual e variará com a idade, peso e resposta do doente particular. As dosagens anteriores são

são exemplos de casos médios, mas pode haver claro está, casos individuais onde doses superiores ou inferiores sejam adequados, e tais casos estão dentro do âmbito deste invento.

Assim num outro aspecto, o invento fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, juntamente com um diluente ou suporte farmacêuticamente aceitável.

invento também inclui um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, para úso em medecina, em particular no tratamento de condições alérgicas e inflamatórias num ser humano.

A preparação dos compostos do invento é ainda ilustrada nos Exemplos seguintes.»

5-(N-t-Butilcarbomoi1)-4-(2-clorofeni1)-3-etoxicarboni1-6-meti1-2-£2-(2-metilbenzimidazol-1-íI)etoximeti 1J-1,4-di-hídropiridina (a) 4-/2-(2-Metilbenzimidazol-1-il)etoxi7-3-cetobutanoato de etilo

Hidreto de sódio (1,46 g; suspensão em óleo a 80%) foi suspenso em tetra-hidrofurano seco (60 ml) sob azoto. Juntamos 2-metilbenzimidazol-1-iletanol (4,3 g) e a suspensão foi submetida a ultra-sons a 40⁹C durante 2 horas. Juntamos gota a gota 4-cloroacetato de etilo (4,02 g) em tetra-hidrofurano (20 ml) e o tratamento com ultra-sons continuou durante mais de 6 horas: A mistura de reacção foi deitada em ácido clorídrico 1N (50 ml), o tetra-hidrofurano foi removido sob pressão reduzida e a fase aquosa lavada com tolueno. A fase aquosa foi ajustada a pH7 com carbonato de potássio com diclorometano (2 χ 100 ml). Juntaram-se os extractos orgânicos, secaram-se sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cromatografado sobre sílica eluindo com metanol a 5% em acetato de etilo. Juntaram-se as fracções contendo o produto e evaporou-se para obtermos o composto em epígrafe (4,4 g; 59%) na forma de óleo vermelho.

RMN (CDC1₃). 1,27 (t, J = 6Hz, 3H); 2,66 (s, 3H); 3,34 (s, 2H); 3,85 (t, J = 4Hz, 2H); 4,08 (s, 2H); 4,13((q, J = 6Hz, 2H); 4,36 (t, J = 4Hz, 2H); 7,30 (m, 3H); 7,70 (ui, 1H).

(b) 5-(N-t-Butilcarbamoi1)-4-(2-clorofeni1)-3-etoxicarboni1 -6-metil-meti1-2-/2-(2-metilbenzimidazol-1-il)etoximeti 17-1,4-di-hidropíridina

Dissolvemos N-t-buti1-3-cetobutanamida (0,29 g) em amoníaco etanólico saturada (15 ml) e agitamos durante a noite à temperatura ambiente. A solução foi evaporada para obtermos N-t-buti1-3-aminocrotonamida a qual foi usada directamente. 0 resíduo em bruto foi dissolvido em etanol (8 ml) e juntou-se 2-clorobenzaldeido (0,28 g) e 4-/2(2-metiIbenzimidazol-1-i1)etoxi7-3-cetobutano de etilo (0,61 g). A mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite, arrefecida e o solvente removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cromatografado sobre sílica eluindo com dietilamina a 4% em acetato de etilo. As fracções contendo o produto juntaram-se e evaporaram-se. 0 resíduo voltou a ser cromatografado sobre silica eluindo com metanol a 5% em acetato de etilo. As fracções contendo o produto juntaram-se e evaporaram-se para obter mos o composto em epígrafe (0,17 g; 15%). p.f. 157-161^SC. Observado: C, 65,66; H, 6,68; N, 9,74. Ο^Η^ΟΙΝ^Ο^ requer C,65,89; H,6,60; N, 9,91%.

EXEMPLOS 2-7

Os compostos seguintes foram pre parados pelo método do Exemplo 1 usando como materiais de partida a 3-cetobutanamida N-substituida, o 2-clorobenzaldeido e o 4-/2-(metilbenzimidazol-1-il )etoxi_7-3-cetobutanoato de etilo apropriados.

Examplg No.	R¹	p.f.?C	Análise % (Teórica entre parêntesis)
C	H	N
2	Π		185-189	65.20	5.54	11.72
				(65.58	5.47	11.96)
3	o-	211-213	60.81 (60.86	5.26 5.07	11.70 11.83)

ExampLp No.	R^l	1 p.f. °c	(teórica C	----------.---------------------------- enêrí^pare^tesis)
H	N
4	N—0 H₃cÃA '	207-208	62.02 (62.16	5.39 5.51	11.47 (D 11.70)
5 j	^H3	N—N	194-196	58.49 (58.49	4.99 5.20	13.57 (l)¹ 13.65)
í 6			132-139	59.96	5.34	11.46
		í /^ch2-				(2)^J
				(59.66	5.49	11.22)
⁷	NC-	140-147	61.55	5.33	t 12.86
						(3)·
				(61.42	5.43	12.79)

(1) hemidrato ; (2) hidrato; (3) 0,75 hidrato.

EXEMPLOS 8-13

Os compostos seguintes foram preparados pelo método do Exemplo 1 (b) usando como materiais de par tida a N-t-buti Ι-3-aminocrotonamida, o 4-f2-(2-meti lbenzimida zo1 -1 -i1)etoxi7-3-cetobutanoato de etilo e o apropriado benzaldeído substituído:

Examplo No.	R	p.f. °C	Análise % (teórica entre parêntesis)
C	H	N
8			1	204-208	68.74	6.96	12.37
			r	CN		(69.17 *	6.71	12.60)
9				173-174	61.06	6.17	9.14
		1 V	Br		(61.08	6.12	9.19)
10	f		>1		204-210	62.82	6.98	8.93
	L		Jí	SO₂CH,		(63.14	6.62	9.20)
11	f				65-70	66.26	7.34	9.73
	L		S'			(66.64	6.99	9.71)
12		1			72-75	70.91	7.07	9.05
	s	1]	“Vft		(70.59	6.97	8.67)
13				1	171-173	67.65	7.14	10.02
			r	OH		(68.10	7.01	10.25)

EXEMPLOS 14-16

Os compostos seguintes foram preparados pelo método do Exemplo 1 (b) usando como materiais de partida a N-t-butil 3-aminocrotonamida, o 2-clorobenzaldex o e o ester apropriado de 4-/2-(2-metilbenzimidazol-1-il)etoxi/-3-cetobutanoato: ‘

Examplo No.	R³	p.f. ^ec 1	Análise % Ccetona entre parêntesis)
C	H	N
14	OC(CH₃)₃	187-188	66.70	6.89	! 9.36
			(66.82	6.97	9.45) \| i

i 15	' OCH(CH₃)₂	{ 110-116	! 66.27	6.87	9.51
I	1	1	\| (66.37 i	6.79	9.67)
		1			—9---
! ¹⁶	^OCH2^C6^H5	• 158-160	! 67.96	6.49	8.80 (1)
			: (67.97	6.39	8.94)

(1) Hemidrato

EXEMPLO 17

5-(N-t-Butilcarbamoi1)-3-carboxi-4-(2-clorofeni1)-6-meti 1-2-/2-(2-metilbenzimidazol-1-i1)etoximeti 17-1,4-di-hidropiridina

Juntamos paládio sobre carbono (0,10 g; 57o) a uma solução de 3-benziloxicarbonil-5-(N-t-butij_ carbamoi1)-4-(2-clorofeni1)-6-metil-2-/2-(2-metilbenzimidazol-1-il)etoximetilj-1,4-di-hidropiridina (0,143 g; 0,23 mmol) em etanol (8 ml) e a mistura foi agitada sob hidrogénio (1 bar) a 28^SC durante 5 horas. 0 catalisador foi removido por filtra ção, 0 solvente evaporado e 0 residuo digerido com éster diet_i_ lico quente para obtermos 0 produto em epigrafe na forma de um sólido branco (0,097 g; 79%), p.f. 187-188^SC. Observado: C, 62,77; H,6,35; N,10,09. C_2gH₃₃C1N₄.H₂0 requer 0,63,17; H,5,96; N,10,09%.

EXEMPLO 18

5-(N-t-Butilcarbamoi1)-4-(2-clorofeni1)-3-(N-isopropilcarba moi1)-6-meti1-2-/2-(2-metilbenzimidazol-1-í1)etoximeti1J-1,4- ^{* 3}

-dí-hidropiridinã

Juntou-se dimetilaminopiridina (0,026 g; 0,21 mmol) e N,N¹-dicic101uxi1carbodiimida (0,048 g; 0,23 mmol) a uma suspensão agitada de 5-(N-t-butilcarbamoil)-3-carboxi-4-(2-clorofeni1)-6-meti1-2-/2-(2-metilbenzimidazol-1-il)etoximetil7-1,4-di-hidropiridina (0,107 g; 0,2 mmol) em diclorometano seco (2 ml). A mistura foi agitada durante mais horas e 0 solvente a seguir evaporado e 0 residuo cromatogra, fado sobre silica gel, eluindo com uma mistura de metanol e acetato de etilo (1:9) para obtermos 0 composto em epigrafe na forma de um óleo incolor 0 qual cristalizou ao repousar (0,08g; 68%), p.f. 191-193*0. Observado: 0,66,18; H, 7,38; N,11,72. ^C32^H40^C1N5°3 ^Γθ3^υθ^Γ·· C,66,48; H,6,97; N,12,11%.

EXEMPLOS 19-20

Os compostos seguintes foram preparados pelo método do Exemplo 18, mas usando amoníaco ou morfolina respectivamente, em vez de isopropilamina.

Examplo No. '	R³	p.f.°C.	Análise % (cetona entre parêntesis)
C	H	N
19	-nh₂	161-163	63.89	6.47	12.85
			(63.49	6.23	12.50)
20	-N 0 \__y	foam < 30°C	65.72 (65.39	7.01 6.65	11.15 11.55)

EXEMPLO 21

5-(N-t-Butilcarbamoil-4-(2-clorofeni1)-3-etoxicarboni1-6-me ti 1-2-/3-(1-meti1 benzimidazol-2-i1)propoximeti 1J-1,4-di-hidro piridina

a) 3-(1-Metilbenzimidazol-2-i1)propan-1-ol

Agitamos dicloreto de N-metil-orto-fenilenodiamina (4,88 g), e butirolactona (3,22 g) sob re fluxo durante 18 horas em ácido clorídrico 4N (25 ml). A mist]i ra reagente foi arrefecida, o pH ajustado a 8 com amoníaco aquoso concentrado e filtrado. 0 sólido foi recristalizado a partir de acetato de etilo para obtermos o composto em epígrafe na forma de um sólido branco (3,39 g; 71%, p.f. 107³C. Observado: 0,69,22; H,7,38; N,14,73. O^H^^O requer 0,69,45; H,7,42; N, 14,72%.

b) 4-/3-(1-Metilbenzimidazol-2-2-il)propoxiJ-3-cetobutanoato de etilo

Suspendemos hidreto de sódio (1,7 g; suspensão em óleo a 60⁹) em tetra-hidrofurano seco (50 ml) sob azoto. Juntamos 3-(1-metiIbenzimidazol-2-i1)pro pan-1-ol (3,30 g) e a suspensão foi submetida a ultra-sons à temperatura ambiente durante 1/2 hora. Juntamos gota a gota

4-cloro-acetoacetato de etilo (2,85 g) em tetra-hidrofurano seco (10 ml) e o tratamento com ultra-sons continuou até 40^sC durante 3 horas. A mistura reagente foi deitada em ácido clorídrico 1N (50 ml) e o tetra-hidrofurano removido sob pressão reduzida. A solução aquosa foi lavada com tolueno (100 ml), o pH ajustado a 7 com carbonato de potássio aquoso e extraída com diclorometano (2 x 100 ml). Juntaram-se os extractos orgânicos, secaram-se sobre sulfato de magnésio e o solvente

foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cromatograf_a do sobre silica eluindo com metanol a 10% em acetato de etilo. Juntaram-se as fracções contendo o produto e evaporou-se obten. do-se o produto em epígrafe (3,61 g; 65%) na forma de um óleo vermelho.

R.M.N. (CDC1₃): 1,28 (t, J = 6Hz, 3H); 2,25 (m, 2H); 3,03 (t, J = 6Hz, 2H); 3,50 (1, 2H); 3,67 (t, J = 6Hz, 2H); 3,79 (s, 3H); 4,16 (s, 2H); 4,20 (q,,J = 6Hz, 2H); 7,27 (m, 3H); 7,71 (m, 1H).

c) 5-(N-t-Butilcarbamoi1)-4-(2-clorofeni1)-3-etoxicarboni1-6-metil-2-/3-(1-metilbenzimidazol-2-il )propoximeti 17-1,4-di-hidropiridina

Dissolveram-se N-t-buti1-3-aminocrotonamida (0,63 g), 2-clorobenzaldeido (0,56 g) e 4-/3-(1-metilbenzimidazol-2-i1)propoxi)-3-cetobutanoato de etilo (1,27g) em etanol (16 ml) e agitou-se sob refluxo durante 15 horas. A mistura reagente foi arrefecida e o solvente removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cromatografado sobre sílica eluindo com metanol a 3% em acetato de etilo. As fracções contendo o produto juntaram-se e evaporaram-se. A recristalização da espuma resultante a partir de etanol originou o composto em epi grafe na forma de um sólido branco (0,33 g; 14%), p.f. 202^QC. Observado: C,66,17; H, 6,92; N, 9,48. C₃₂H_3gC1requer C,66,36; H,6,79; N,9,68%.

EXEMPLO 22

5-(N-t-Butilcarbamoi1)-4-(2-clorofeni1)-3-isopropoxicarboni1 -6-meti 1-2-/3-(1-metil-benzimidazol-2-ί1)-propoximeti 17-1,4-dihidropiridina •fr *

Seguiu-se o processo do Exemplo

21(c) usando 4-£3-{1-metilbenzimidazol-2-il)propoxiJ-3-cetobutanoato de isopropilo, 2-clorobenzaldeido e N-t-buti1-3-aminocrotonamida como materiais de partida para obtermos o composto em epígrafe na forma de um sólido branco: p.f. 216^SC. Observado: 0,66,62; H,6,78; N,9,35. C^gH^^ClN^O^ requer 0,66,82;

H, 6,97; N,9,45%.

EXEMPLOS 23-31

Os compostos seguintes foram preparados pelo método do Exemplo 1(b) ou Exemplo 21 (c) usando co. mo materiais de partida a N-pirid-2-i1-3-aminocrotonamida ou a N-t-butil-3-aminocrotonamida, o 2-clorobenzaldeido e o apropria, do 3-cetobutanoato.

N· H *

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χ..

(1) hemi-hidrato (2) hemi-fumarato

* 4

PREPARAÇÃO 1

2,5,6-Trimetilbenzimidazol-1-iletanol (a) 2,5,6-Trimetilbenzimidazol (9,4 g) e hidreto de sódio (2,1 g; suspensão a 80% em óleo) foram submetidos a ultra-sons em tetra-hidrofurano seco (150 ml) durante 1 hora. Juntou-se 2-bromoacetato de etilo (9,8 g) em tetra-hidrofurano seco (50 ml) e a reacção foi submetida a ultra-sons a 40^sC durante 2 horas. A reacção foi partilhada entre acetato de etilo (300 ml) e água (100 ml), a fase orgânica seca sobre sulfato de magnésio e o solvente removido sob pressão reduzida para obtermos 2-(2,5,6-trimetilbenzimidazol-1-i1) acetato de etilo (13,5 g).

(b) Uma solução de 2-(2,5,6-tri_ metilbenzimidazol-1-i1)acetato de etilo (6,15 g) em tetra-hi drofurano seco (20 ml) foi adicionada a uma suspensão de hidre to de alumínio e litio (0,95 g) em tetra-hidrofurano seco (60 ml) a 0^sC. A reacção foi deixada a aquecer à temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Juntou-se água (1 ml) gota a gota à reacção seguida por hidróxido de sódio a 15% (3 ml) e água (3 ml). A suspensão foi filtrada e o solvente removioo sob pressão reduzida. 0 produto foi di_s solvido em diclorometano, seco sobre sulfato de magnésio e o solvente removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi diferido com acetona, o sólido filtrado e seco sob pressão reduzida para obtermos o composto em epígrafe (1,9 g; 37%), p.f. 191-2?C. Observado: 0,70,17; H,8,07; N, 13,56. ^C12^H16^N2° requer C,70,59; H,7,84; N,13,72%.

PREPARAÇÃO 2

2-Metíl-2-(2-metilbenzimidazol-1-il)propan-1-ol (a) N-(1-Hidroxi-2-metilprop-2-i1)-2-nitroani1ina (10 g) em etanol (200 ml) foi hidrogenada sobre paládio a 5% sobre carvão (0,5 g) a 50 p.s.i. durante 2 horas. A mistura de reacção foi filtrada e o solvente removido sob vácuo para obtermos N-(1-hidroxi-2-meti lprop-2-i 1 )benzeno-1,2-di a_ mina (8,4 g; 98%).

(b) N-(1-Hidroxi-2-metilprop-2-i1) benzeno-1,2-diamina (8,4 g) e ácido acético (4,2 g) foram re fluidos em ácido clorídrico 4N (50 ml) durante 30 horas. A mistura foi arrefecida e neutralizada com amoníaco aquoso saturado. A solução aquosa foi a seguir extraída com uma mistura de tetra-hidrofurano (1 parte) em diclorometano (5 partes) (3 x 100 ml). Juntaram-se os extractos orgânicos, secou-se sobre sulfato de magnésio e os solventes foram removidos sobre pressão reduzida. 0 produto em bruto foi recristalizado a partir de acetato de etilo originando o composto em epígrafe (3,80 g; 40%), p.f. 180-181SC. Observado: 0,70,67; H, ,91; N, 13,75. C₁₂H₁₆N₂0 requer: 0,70,59; H,7,84; N, 13,72%.

PREPARAÇÃO 3

2-Ã2-Trifluorometi1 benzimidazol-iljetanol

2-Trif1uorometilbenzimidazol (7,44g) e carbonato de etileno (7,04 g) foram dissolvidos em 1,4-dioxano e aquecidos sob refluxo durante 18 horas. 0 dioxano foi rem£ vido sob pressão reduzida e o produto em bruto cromatografado sobre silica eluindo com uma mistura de metanol e diclorometano (5:95). As fracções contendo o produto foram evaporadas e a espuma resultante recristalizada a partir de uma mistura de * 1

éter dietilico e pentano (1:1) originando o composto em epígrafe na forma de um sólido branco 3,5 g (38%), p.f. 86^SC. Observ^ do: C,52,21; H,3,88; N,12,15. C₁₀H_gF₃N₂0 requer: C,52,18; H,3,94; N,12,17 %.

PREPARAÇÕES 4-9

Os compostos seguintes de fórmula (III) em que R é etiioxi foram produzidos pelo método do Exemplo 1(a) usando como materiais de partida os apropriados álcool, hidreto de sódio e 4-cloroacetoacetato de etilo.

Preparação

No.

Y-X

NMR (CDC1₃)

1.27 (t,	J = 6Hz,	3H);	2.65
(s, 3H);	3.36 (s,	2H);	3.85
(t, J =	4Hz, 2H);	4.13	(s,
2H); 4.1	5 (q, J =	6Hz,	2H) ;
4.33 (t,	J = 4Hz,	2H);	7.44
(s, 1H);	7.77 (s,	1H).

1.27 (t, J = 6Hz, 3H); 3.40 i (s, 2H); 3.89 (t, J = 4 Hz, ; 2H); 4.13 (s, 2H); 4.16 (q, Ji = 6Hz, 2H); 4.43 (t, J = 4Hz„2H); 7.32 (m, 2H); 7.42 (m, 1H); 7.85 (m, 1H); 8.01 (s, ·

1H).

1.27 (t,	J =	6Hz,	3H);	2.38
(s, 3H);	2.42	(s,	3H);	2.63
(s, 3H);	3.37	(s,	2H);	3.86
(t, J =	6Hz,	2H) ;	4.08	(s,
2H); 4.1	6 (q,	J =	6Hz,	2H);
4.32 (t,	J =	6Hz,	2H);	7.09
(s, 1H);	7.46	(s,	1H).

1.26 (t, J = 6Hz, 3H); 1.93 (s, 6H); 2.83 (s, 3H); 3.30 (s, 2H); 3.97 (s, 2H); 4.03 (s, 2H); 4.15 (q, J = 6Hz, 2H); 7.20 (m, 2H); 7.56 (m, 1H); 7.70 (m, 1H).

Preparação No.	Y-X	NMR (CDCip
8	^CH2^CH3 -CCH ) ϋ	1.26 (t, J = 6Hz, 3H); 1.50 (t, J = 6Hz, 3H); 2.96 (q, J = 6Hz, 2H); 3.35 (s, 2H); 3.86 (t, J « 4Hz, 2H); 4.09 (s, 2H); 4.15 (q, J = 4Hz, 2H); 4.38 (t, J = 4Hz, 2H); 7.24-7.34 (m, 3H); 7.75 (m., 1H).
	⁵

( ί 1.25 (t, J = 6Hz, 3H); 3.35 I í (s, 2H); 3.92 (t, J = 4Hz, 2H); 4.11 (s, 2H); 4.12 (q, J| ! = 6Hz, 2H), 4.59 (t, J = 4Hz,J

2H); 7.43 (m, 2H); 7.60 (d, J » 6Hz, 1H); 7.88 (d, J = 6Hz, 1H).;

ιI

I ,I

PREPARAÇÃO 10 ' i

4-Z2-(2-meti Ibenzimidazol-1-i 1 )etoxi.7-3-cetobutanoato de benzilo

Uma solução de 4-f2-metilbenzamidazol-1-i1)etoxi7-3-cetobutanoato de etilo (0,601 g; 2 mmol) e álcool benzilico (0,03 ml; 8 mmol) em tolueno (8 ml) foi aquecida sob refluxo durante 18 horas. 0 solvente foi evaporado e o residuo foi cromatografado sobre silica gel, eluindo com ace tato de etilo seguido por metanol a 10% em acetato de etilo pa* ί

ra obtermos o éster benzilico na forma de um óleo vermelho (0,49 g; 65%).

PREPARAÇÃO 11

4-/'3-metilbenzímidazol-2-í 1 )propoxí7-3-cetobutanoato de isoproPilo

4-/3-(1-metilbenzimidazol-2-i1)propoxi/-3-cetobutanoato de etilo (1,1 g) foi agitado em álcool isopropilico (80 ml) sob refluxo durante 48 horas. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o residuo cromatografado sobre silica eluindo com metanol a 6% em acetato de etilo para obtermos o composto em epígrafe na forma de um óleo vermelho (0,75 g; 65%).

Claims

- Processo para a preparação de

3 COR (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:

R é fenilo ou fenilo substituído por um ou mais substituintes seleccionados entre nitro, halo, C^C^alqui lo, C^-C^alcoxi, ari 1 (C₁-C^alcoxi), C₁-C^alqui11io, C₁-C₄a 1qui1suIfoni1 o_s hidroxi, trifluorometilo e ciano; R¹ e R³ são cada um independentemente H ou C₁ -C^a 1 qui1 o, ou os dois grupos podem ser podem ser tomados em conjunto para formar com o átomo de azoto ao qual estão ligados um grupo pirrolidinilo, piperidino, morfolino, piperazinilo, N-(C.-C^alqui 1 )piperazinilo ou N-^-C^alcanoi 1) piperazinilo; ou R é H ou C^-C^alquilo e R^ é CN, C₃-Cηcic 1 oa 1quilo, arilo, heteroarilo ou um grupo CpC^alquilo substituído por um ou mais substituintes seleccionado entre C^-C^cicloalquilo, C.-C.alcoxi, carbonilo, arilo e heteroarilo; R³ é OH,

4 5

C. - C θ a 1 q u i 1 o x i, ari 1 (C^C^alcoxi), ou NR R em que cada um de R⁴ e R⁵ é independentemente H ou C^-C^alquilo, ou os dois grupos, podem ser tomados em conjunto para formar com o átomo de azoto ao qual estão ligados um grupo pirrolidinilo, piperidino, morfolino, piperazinilo, ou N-(C-C^a1qui1)piperazinilo; Y é um grupo alquileno de 2 a 8 áotmos de carbono o qual pode ser de cadeia linear ou ramificada tendo pelo menos 2 átomos de carbono na cadeia que liga X ao átomo de oxigénio; X é benzimidazol-1-ilo ou benzimidezol-2-ilo, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados entre C₁-C₄a 1qui1 o, «

C^-C^alcoxi, halo, CF₃ e CN; caracterizado por compreender a reacção de compostos das fórmulas:

K.

+ RCHO + (II)

3 CO R <

1 ²d^^C\cH₂-O-Y-X (III)

1 2 em que R, R , R , formação opcional duto.

R , Y e X são como préviamente defenidos, e a de um sal farmaceuticamente aceitável do pro2^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R ser 2-cloro-fenilo.

3^Ê. - Processo de acordo com a rei3 vindicação 2, caracterizado pelo facto de R ser etoxi ou isopropoxi.

4^ã. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de Y ser -(CH₂)₂- θ X ser 2-metilbenzimidazol-1-ilo.

5^â. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de Y ser -(CH₂)₃e X ser 1-metil-benzimidazol-2-ilo.

<

β³. - Processo de acordo com quaisquer das reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de
2 1

R ser H e R ser t-butilo, pirid-2-ilo, tiazol-2-ilo, 3-metiloxazol-5-ilo ou 5-metil-tiadiazol-2-ilo.
7³. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto do referido composto de fórmula (I) produzido ser 5-(N-t-butilcarbomi1)-4-(2-clorofeni 1 )-3-etoxicarboni 1-6-meti1-2-/2-(2-meti lbenzimidazol-1-i 1) etoximeti1J-1,4-di-hidropiridina, 4-(2-clorofenil)-3-etoxicarboni1-6-meti1-2-/2-(2-metilbenzimidazol-1-i1 )etoximeti 1J-5-/N-(pirid-2-il)carbamoiJ-1,4-di-hidropiridina, 4-(2-clorofenil)-3-etoxicarbonil-6-metil-2-/2-(2-metilbenzimidazol-1-il)etoximeti17-5-/Ν-(tiazol-2-i1)carbamoi17-1,4-di-hidropiridina, 5-(N-t-butilcarbamoi1)-4-(2-clorofeni1)-3-etoxicarbonil-6-metil-2-/3-(1-meti 1benzimidazol-2-il)propoximeti l/-1,4-di-hidropiridina, 4-(2-clorofeni1)-3-etoxicarboni1-6-meti1-2-/3-(1-meti 1benzimidazol-2-il)propoximeti 1J-5-/N-(pirid-2-i1)carbamoi1J-1,4-di-hidropiridina ou 5-(N-t-butilcarbamoi1)-4-(2-clorofeni1)-3-isopropoxicarbonil-6-metil-2-/3-(1-metilbenzimidazol-2-i1)propoximeti1/-1,4-di-hidropiridina.
8^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender a reacção de N-t-buti1-3-aminocrotonamida, 2-clorobenzaldeido e 4-/2-(2-meti1-benzimidazol-1-i1)etoxi7-3-cetobutanoato de etilo por aquecimento em etanol de modo a obter-se 5-(N-t-butilcarbamoil-4-(2-clorofeni1)-3-etoxicarboni1-6-meti1-2-/2-(2-metiIbenzimidazol-1-i1)etoximeti17-1,4-di-hidropiridina.
9³. - Processo uma composição farmacêutica caracterizado mistura de um composto de fórmula (I)como para preparação de por se efectuar a defenido na reivindi»* t

-37cação 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, com um diluente ou suporte farmaceuticamente aceitável.