JP3057095B2 - イサチン誘導体、その製造方法及びその使用方法 - Google Patents

イサチン誘導体、その製造方法及びその使用方法

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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、薬剤を製造するために興奮性アミノ酸に拮
抗する性質を有する化合物を使用する方法、このような
化合物を含有する薬学的調製物、及び興奮性アミノ酸に
拮抗する性質を有する新規化合物及びこの様な化合物の
製造に関する。
〔発明の目的〕
本発明の目的は、ヒトを含めた哺乳類に於ける疾病
を、この様な哺乳類中で興奮性アミノ酸を拮抗すること
によって治療する方法を提供することである。
本発明の第二の目的は、ヒトを含めた哺乳類中で興奮
性アミノ酸に拮抗することによって作用する、この様な
哺乳類に於ける疾病の治療に有用な新規薬学的調製物を
提供することにある。
本発明の第三の目的は、ヒトを含めた哺乳類中での興
奮性アミノ酸に拮抗することによって作用する、この様
な哺乳類に於ける疾病の治療に有用な新規化合物を提供
することである。
〔従来の技術〕
ヴィス（Wiss）,Z.エルンスト−モリツ−アルノト−大
学（Ernst−Moritz−Arndt−Univ.）グラフスヴァルト
（Greifswald）,Math−nat.wiss.Reihe 35,39−44（19
86）4, フアルマツィエ（Pharmazie）39,H.10,713（1984）， フアルマツィエ（Pharmazie）37,H.12,858−861（198
2）， ノイロサイエンスレタース（Neuroscience Letters）10
7,327−330（1989）， PCT特許出願国際公告第WO 89/03818号明細書及び Khim.−Farm.zh.23（11）,1349−1352（1989）， から次のことがよく知られている。それは本発明による
治療法の範囲に含まれる化学物質のいくつかが、生物学
的活性を有することである。
〔課題を解決するための手段〕
本発明は中でも、次のことを単独で又は組合せて成
る： 興奮性アミノ酸の生物学的作用の拮抗を必要とする患
者のその作用の拮抗方法は、式 〔式中、R1は水素、分枝していてよいC1-6−アルキル、
C3-7−シクロアルキル、ベンジル、アシル、ヒドロキ
シ、C1-6−アルコキシ、CH2CO2R′（式中Ｒ′は水素又
は分枝していてよいC1-6−アルキルである。）、CH2CN,
CH2CONRIVRV（式中RIV及びRVは、独立して水素又はC1-6
−アルキルである。）、又はCH2C（＝NOH）NH2であり； R2は水素、ベンジル、分枝していてよいC1-6−アルキル
又はC3-7−シクロアルキルであり； R5はNO2,F,CF3,SO2NR″Ｒ（式中、Ｒ″及びＲは独
立して水素又はC1-6−アルキルである。）又はCNであ
り、 R4,R6,R7は独立して水素、分枝していてよいC1-6−アル
キル、フエニル、ハロゲン、C1-6−アルコキシ、NO2,C
N,SO2NR″Ｒ（式中Ｒ″及びＲは独立して水素又はC
1-6−アルキルである。）又はCF3であるかあるいはR6と
R7は一緒になって芳香族の又は部分的に飽和された、付
加的な４〜７員環を形成し、この環はハロゲン、NO2,CF
3,CN,SO2NR″Ｒ（式中Ｒ″及びＲは独立して水素又
はC1-6−アルキルである。）によって置換されていてよ
く、R4は上述の意味を有する； 但し、この際R1,R4,R6及びR7が水素であり、R2が水素又
はベンジルである場合R5はNO2と異なり、R1,R2,R4及びR
6が水素であり、 R7がNO2である場合、R5はNO2と異なる。〕 なるインドール−2,3−ジオン−３−オキシムの、興奮
性アミノ酸に拮抗する有効量を、上記患者に投与する工
程から成る。
また、R4,R5,R6又はR7のうちの少なくとも１個は、電
子吸引置換基、たとえばNO2,CF3,CN,SO2NR″Ｒ又はハ
ロゲンであり、その他のR1,R2,R4,R6,R7,R″及びＲは
上述の意味を有する、上記式なる化合物を投与する方法
であり、R5がNO2,F,CF3又はCNである、上記化合物を投
与する方法である。
更に興奮性アミノ酸の生物学的作用を拮抗する第１の
上記方法に於て、上記化合物を、薬学的に容認されたキ
ヤリヤー又は希釈剤と共に存在する、その薬学的調製物
の形で投与する。
そして興奮性アミノ酸の生物学的作用に拮抗する第２
の上記方法に於て、上記化合物を、薬学的に容認された
キヤリヤー又は希釈剤と共に存在する、その薬学的調製
物の形で投与する。興奮性アミノ酸の生物学的作用の拮
抗を必要とする患者のその作用の拮抗に使用するための
薬学的調製物は、式 〔式中、R1は水素、分枝していてよいC1-6−アルキル、
C3-7−シクロアルキル、ベンジル、アシル、ヒドロキ
シ、C1-6−アルコキシ、CH2CO2R′（式中Ｒ′は水素又
は分枝していてよいC1-6−アルキルである。）、CH2CN,
CH2CONRIVRV（式中RIV及びRVは、独立して水素又はC1-6
−アルキルである。）、又はCH2C（＝NOH）NH2であり； R2は水素、ベンジル、分枝していてよいC1-6−アルキル
又はC3-7−シクロアルキルであり； R5はNO2,F,CF3,SO2NR″Ｒ（式中、Ｒ″及びＲは独
立して水素又はC1-6−アルキルである。）又はCNであ
り、 R4,R6,R7は独立して水素、分枝していてよいC1-6−アル
キル、フエニル、ハロゲン、C1-6−アルコキシ、NO2,C
N,SO2NR″Ｒ（式中Ｒ″及びＲは独立して水素又はC
1-6−アルキルである。）又はCF3であるか、あるいはR6
とR7は一緒になって芳香族の又は部分的に飽和された、
付加的な４〜７員環を形成し、この環はハロゲン、NO2,
CF3,CN,SO2NR″Ｒ（式中Ｒ″及びＲは独立して水素
又はC1-6−アルキルである。）によって置換されていて
よく、R4は上述の意味を有する。〕 なる化合物の、興奮性アミノ酸に拮抗する有効量を有す
る。
この様な拮抗を必要とする患者の興奮性アミノ酸の生
物学的作用を拮抗する方法は、上述の薬学的調製物、更
に式 〔式中、R1は水素、分枝していてよいC1-6−アルキル、
C3-7−シクロアルキル、ベンジル、アシル、ヒドロキ
シ、C1-6−アルコキシ、CH2CO2R′（式中Ｒ′は水素又
は分枝していてよいC1-6−アルキルである。）、CH2CN,
CH2CONRIVRV（式中RIV及びRVは、独立して水素又はC1-6
−アルキルである。）、又はCH2C（＝NOH）NH2であり； R2は水素、ベンジル、分枝していてよいC1-6−アルキル
又はC3-7−シクロアルキルであり； R5はNO2,F,CF3,SO2NR″Ｒ（式中、Ｒ″及びＲは独
立して水素又はC1-6−アルキルである。）又はCNであ
り、 R4,R6,R7は独立して水素、分枝していてよいC1-6−アル
キル、フエニル、ハロゲン、C1-6−アルコキシ、NO2,C
N,SO2NR″Ｒ（式中Ｒ″及びＲは独立して水素又はC
1-6−アルキルである。）又はCF3であるかあるいはR6と
R7は一緒になって芳香族の又は部分的に飽和された、付
加的な４〜７員環を形成し、この環はハロゲン、NO2,CF
3,CN,SO2NR″Ｒ（式中Ｒ″及びＲは独立して水素又
はC1-6−アルキルである。）によって置換されていてよ
く、R4は上述の意味を有する； 但し、この際R1,R4,R6及びR7が水素であり、R2が水素又
はベンジルである場合R5はNO2と異なり、R1,R2,R4及びR
6が水素であり、 R7がNO2である場合、R5はNO2と異なる。〕 なる化合物及び式 〔式中、R1は分枝していてよいC1-6−アルキル、C3-7−
シクロアルキル、ベンジル、アシル、ヒドロキシ、C1-6
−アルコキシ、CH2CO2R′（式中Ｒ′は水素又は分枝し
ていてよいC1-6−アルキルである。）、CH2CN,CH2CONR
IVRV（式中RIV及びRVは、独立して水素又はC1-6−アル
キルである。）、又はCH2C（＝NOH）NH2であり； R2は水素、ベンジル、分枝していてよいC1-6−アルキル
又はC3-7−シクロアルキルであり； R5はNO2,F,CF3,SO2NR″Ｒ（式中、Ｒ″及びＲは独
立して水素又はC1-6−アルキルである。）又はCNであ
り、 R4,R6,R7は独立して水素、分枝していてよいC1-6−アル
キル、フエニル、ハロゲン、C1-6−アルコキシ、NO2,C
N,SO2NR″Ｒ（式中Ｒ″及びＲは独立して水素又はC
1-6−アルキルである。）又はCF3であるかあるいはR6と
R7は一緒になって芳香族の又は部分的に飽和された、付
加的な４〜７員環を形成し、この環はハロゲン、NO2,CF
3,CN,SO2NR″Ｒ（式中Ｒ″及びＲは独立して水素又
はC1-6−アルキルである。）によって置換されていてよ
く、R4は上述の意味を有する。〕 なる化合物及び式 〔式中、R1は水素であり； R2は水素、ベンジル、分枝していてよいC1-6−アルキル
又はC3-7−シクロアルキルであり； R5はNO2,F,CF3,SO2NR″Ｒ（式中、Ｒ″及びＲは独
立して水素又はC1-6−アルキルである。）又はCNであ
り、 R4,R6,R7は独立して水素、分枝していてよいC1-6−アル
キル、フエニル、ハロゲン、C1-6−アルコキシ、NO2,C
N,SO2NR″Ｒ（式中Ｒ″及びＲは独立して水素又はC
1-6−アルキルである。）又はCF3であるかあるいはR6と
R7は一緒になって芳香族の又は部分的に飽和された、付
加的な４〜７員環を形成し、この環はハロゲン、NO2,CF
3,CN,SO2NR″Ｒ（式中Ｒ″及びＲは独立して水素又
はC1-6−アルキルである。）によって置換されていてよ
く、R4は上述の意味を有する； 但し、この際R1,R4,R6及びR7が水素であり、R2が水素又
はベンジルである場合R5はNO2と異なり、R1,R2,R4及びR
6が水素であり、 R7がNO2である場合、R5はNO2と異なる。〕 なる化合物、 更に、式中R5が水素、F,NO2,CN,CF3又はSO2NR″Ｒ
（式中Ｒ″及びＲは独立して水素又はC1-6−アルキル
である。）であり、R6及びR7が一緒になって芳香族の又
は部分的に飽和された、付加的な４〜７員環を形成し、
この環がハロゲン、NO2,CF3,CN,SO2NR″Ｒ（式中Ｒ″
及びＲは独立して水素又はC1-6−アルキルである。）
によって置換されていてよい、上記化合物、及び式中、
R6及びR7によって形成された環が、NO2,CF3,CN又はSO2N
R″Ｒ（式中Ｒ″及びＲは独立して水素又はハロゲ
ン、C1-6−アルキルである。）によって置換されてい
る、上記化合物、及び ５−ニトロ−1H−ベンズ〔ｇ〕インドール−2,3−ジオ
ン−３−オキシムである上記化合物、及び 5,7−ジニトロ−１−メチル−1H−インドール−2,3−ジ
オン−３−（Ｏ−メチルオキシム）である上記化合物、
及び ５−ニトロ−1H−6,7,8,9−テトラヒドロ−ベンズ
〔ｇ〕インドール−2,3−ジオン−３−オキシムである
上記化合物を、前記患者に投与する工程から成る。
その上中枢神経系障害を、この様な処理を必要とする
患者で治療する方法は、式 〔式中、R1は水素、分枝していてよいC1-6−アルキル、
C3-7−シクロアルキル、ベンジル、アシル、ヒドロキ
シ、C1-6−アルコキシ、CH2CO2R′（式中Ｒ′は水素又
は分枝していてよいC1-6−アルキルである。）、CH2CN,
CH2CONRIVRV（式中RIV及びRVは、独立して水素又はC1-6
−アルキルである。）、又はCH2C（＝NOH）NH2であり； R2は水素、ベンジル、分枝していてよいC1-6−アルキル
又はC3-7−シクロアルキルであり； R5はNO2,F,CF3,SO2NR″Ｒ（式中、Ｒ″及びＲは独
立して水素又はC1-6−アルキルである。）又はCNであ
り、 R4,R6,R7は独立して水素、分枝していてよいC1-6−アル
キル、フエニル、ハロゲン、C1-6−アルコキシ、NO2,C
N,SO2NR″Ｒ（式中Ｒ″及びＲは独立して水素又はC
1-6−アルキルである。）又はCF3であるか、あるいはR6
とR7は一緒になって芳香族の又は部分的に飽和された、
付加的な４〜７員環を形成し、この環はハロゲン、NO2,
CF3,CN,SO2NR″Ｒ（式中Ｒ″及びＲは独立して水素
又はC1-6−アルキルである。）によって置換されていて
よく、R4は上述の意味を有する； 但し、この際R1,R4,R6及びR7が水素であり、R2が水素又
はベンジルである場合R5はNO2と異なり、R1,R2,R4及びR
6が水素であり、 R7がNO2である場合、R5はNO2と異なる。〕 なる化合物の有効量を、上記患者に投与する工程から成
る。
更に、式 〔式中、R1は水素、分枝していてよいC1-6−アルキル、
C3-7−シクロアルキル、ベンジル、アシル、ヒドロキ
シ、C1-6−アルコキシ、CH2CO2R′（式中Ｒ′は水素又
は分枝していてよいC1-6−アルキルである。）、CH2CN,
CH2CONRIVRV（式中RIV及びRVは、独立して水素又はC1-6
−アルキルである。）、又はCH2C（＝NOH）NH2であり； R2は水素、ベンジル、分枝していてよいC1-6−アルキル
又はC3-7−シクロアルキルであり； R5はNO2,F,CF3,SO2NR″Ｒ（式中、Ｒ″及びＲは独
立して水素又はC1-6−アルキルである。）又はCNであ
り、 R4,R6,R7は独立して水素、分枝していてよいC1-6−アル
キル、フエニル、ハロゲン、C1-6−アルコキシ、NO2,C
N,SO2NR″Ｒ（式中Ｒ″及びＲは独立して水素又はC
1-6−アルキルである。）又はCF3であるかあるいはR6と
R7は一緒になって芳香族の又は部分的に飽和された、付
加的な４〜７員環を形成し、この環はハロゲン、NO2,CF
3,CN,SO2NR″Ｒ（式中Ｒ″及びＲは独立して水素又
はC1-6−アルキルである。）によって置換されていてよ
く、R4は上述の意味を有する； 但し、この際R1,R4,R6及びR7が水素であり、R2が水素又
はベンジルである場合R5はNO2と異なり、R1,R2,R4及びR
6が水素であり、 R7がNO2である場合、R5はNO2と異なる。〕 なる化合物を製造する方法は、式 （式中R1,R4,R5,R6及びR7は上述の意味を有する。）な
る化合物と式NH2OR2（式中R2は、上述の意味を有す
る。）なる化合物とを反応させる工程から成る。
更に式 〔式中、R1は水素、分枝していてよいC1-6−アルキル、
C3-7−シクロアルキル、ベンジル、アシル、ヒドロキ
シ、C1-6−アルコキシ、CH2CO2R′（式中Ｒ′は水素又
は分枝していてよいC1-6−アルキルである。）、CH2CN,
CH2CONRIVRV（式中RIV及びRVは、独立して水素又はC1-6
−アルキルである。）、又はCH2C（＝NOH）NH2であり； R2は水素、ベンジル、分枝していてよいC1-6−アルキル
又はC3-7−シクロアルキルであり； R5はNO2,F,CF3,SO2NR″Ｒ（式中、Ｒ″及びＲは独
立して水素又はC1-6−アルキルである。）又はCNであ
り、 R4,R6,R7は独立して水素、分枝していてよいC1-6−アル
キル、フエニル、ハロゲン、C1-6−アルコキシ、NO2,C
N,SO2NR″Ｒ（式中Ｒ″及びＲは独立して水素又はC
1-6−アルキルである。）又はCF3であるか、あるいはR6
とR7は一緒になって芳香族の又は部分的に飽和された、
付加的な４〜７員環を形成し、この環はハロゲン、NO2,
CF3,CN,SO2NR″Ｒ（式中Ｒ″及びＲは独立して水素
又はC1-6−アルキルである。）によって置換されていて
よく、R4は上述の意味を有する。〕 なる化合物を、興奮性アミノ酸に敏感な状態の治療に有
用な薬剤を製造するのに使用する。
また、4,R5,R6又はR7のうちの少なくとも１個は、電
子吸引置換基、たとえばNO2,CF3,CN,SO2NR″Ｒ又はハ
ロゲンであり、その他のR1,R2,R4,R6,R7,R″及びＲは
上述の意味を有する、上記化合物を使用する。
更に、有効成分として、式 〔式中、R1は水素、分枝していてよいC1-6−アルキル、
C3-7−シクロアルキル、ベンジル、アシル、ヒドロキ
シ、C1-6−アルコキシ、CH2CO2R′（式中Ｒ′は水素又
は分枝していてよいC1-6−アルキルである。）、CH2CN,
CH2CONRIVRV（式中RIV及びRVは、独立して水素又はC1-6
−アルキルである。）、又はCH2C（＝NOH）NH2であり； R2は水素、ベンジル、分枝していてよいC1-6−アルキル
又はC3-7−シクロアルキルであり； R5はNO2,F,CF3,SO2NR″Ｒ（式中、Ｒ″及びＲは独
立して水素又はC1-6−アルキルである。）又はCNであ
り、 R4,R6,R7は独立して水素、分枝していてよいC1-6−アル
キル、フエニル、ハロゲン、C1-6−アルコキシ、NO2,C
N,SO2NR″Ｒ（式中Ｒ″及びＲは独立して水素又はC
1-6−アルキルである。）又はCF3であるか、あるいはR6
とR7は一緒になって芳香族の又は部分的に飽和された、
付加的な４〜７員環を形成し、この環はハロゲン、NO2,
CF3,CN,SO2NR″Ｒ（式中Ｒ″及びＲは独立して水素
又はC1-6−アルキルである。）によって置換されていて
よく、R4は上述の意味を有する。〕 なる化合物の有効量を含有する薬学的調製物を製造する
方法である。
本発明に従って使用される、好ましい化合物及び本発
明それ自体による好ましい化合物は、たとえば 5,7−ジニトロ−１−メチル−1H−インドール−2,3−ジ
オン−３−（Ｏ−メチルオキシム） ５−ブロモ−１−メチル−1H−インドール−2,3−ジオ
ン−３−オキシム、 5,7−ジニトロ−１−メチル−1H−インドール−2,3−ジ
オン−３−オキシム、 ５−ニトロ−1H−ベンズ〔ｇ〕インドール−2,3−ジオ
ン−３−オキシム、 ５−ニトロ−1H−6,7,8,9−テトラヒドロ−ベンズ
〔ｇ〕インドール−2,3−ジオン−３−オキシム。
である。
生物学的活性 本発明の化合物は、その強い興奮性アミノ酸（EAA）
（グリシン、グルタマート、キスキュラート、ATPA,AMP
A、カイナート、NMDA）に拮抗する性質のゆえに、価値
ある生物学的性質を有する。
たとえば本発明の化合物は、強い薬理学的生体内ATPA
及びキスキュラートに拮抗する作用を示し、その作用
は、新規の経口的に生物利用できる興奮性アミノ酸拮抗
剤としての有効性を示す。それはこの剤をたとえば興奮
性アミノ酸依存性精神病、興奮性アミノ酸依存性酸素欠
乏症、興奮性アミノ酸依存性虚血、興奮性アミノ酸依存
性けいれん及び興奮性アミノ酸依存性片頭痛の治療で有
効にする。
本発明の化合物は、ATPA−誘発硬直及びキスキュラー
ト又はNMDA−誘発けいれんを、0.1−100mg/kgの範囲でE
D50によって示す。この様な化合物の例は、5,7−ジニト
ロ−１−メチル−1H−インドール−2,3−ジオン−３−
（Ｏ−メチルオキシム）及び5,7−ジニトロ−１−（エ
トキシカルボニルメチル）−1H−インドール−2,3−ジ
オン−３−（Ｏ−メチルオキシム）である。
本発明の化合物は、グルタマートサブレセプターカイ
ナート、キスキュラート及びグリシンレセプターに対し
て強力な試験管内親和性を示す。これらの性質が、興奮
性アミノ酸（EAA）に関するヒトの機能不全の治療でこ
の化合物を有効にする。
たとえばいくつかの本発明の化合物は、3H−カイナー
ト、3H−AMPA及び（又は）3H−グリシン結合部位での結
合を10−100μＭの範囲のIC50で示す。この様な化合物
の例は、たとえば ５−ブロモ−７−ニトロ−1H−インドール−2,3−ジオ
ン−３−オキシム、 ５−ニトロ−1H−インドール−2,3−ジオン−３−オキ
シム、 5,7−ジニトロ−1H−インドール−2,3−ジオン−３−オ
キシム、 5,7−ジニトロ−１−メチル−1H−インドール−2,3−ジ
オン−３−オキシム、 1H−ベンズ〔ｇ〕インドール−2,3−ジオン−３−オキ
シム、 ５−ニトロ−1H−ベンズ〔ｇ〕インドール−2,3−ジオ
ン−３−オキシム、及び ５−ニトロ−1H−6,7,8,9−テトラヒドロ−ベンズ
〔ｇ〕インドール−2,3−ジオン−３−オキシムであ
る。
そのFAA−拮抗性質の第二の結果としての本発明の化
合物は、またコカイン誘発運動亢進症を拮抗することが
分った、たとえばもっとも強力な本発明の化合物は、経
口投与した場合、このテストでED50を0.5−1.0mg/kgの
範囲で有することが分った。この様な化合物の例は、5,
7−ジニトロ−１−メチル−1H−インドール−2,3−ジオ
ン−３−（Ｏ−メチルオキシム）である。
更に、本発明の化合物のうちのいくつかは、本発明の
他の化合物の代謝物質であり、かつその代謝物質は、生
物学的活性を同一の範囲で示すか又は本発明の前駆体化
合物よりも一層強力であることが分った。したがってこ
の様に強力な又は前駆体の化合物及びこの様な代謝物質
は、本発明の権威内にある。上述の化合物のいくつか
は、上述の前駆体化合物の代謝物質として及びその逆と
しても認められる。
この様な代謝物質はたとえば、Ｎ−脱アルキル化され
た誘導体、１−Ｎ−ヒドロキシルアルキル誘導体、１−
Ｎ−ヒドロキシ誘導体、１−Ｎ−オキサイド誘導体、Ｏ
−脱アルキル化された誘導体、開環されたピロロ環が加
水分解された誘導体、開環されたピロロ環が加水分解さ
れかつ脱カルボキシル化された誘導体並びにこの様な代
謝反応の組合せ物である。
生物学的試験 上記試験を、更に詳細に以下に記載する様に行い、ま
たその後に記載された法則に従う。
ATPA−誘発硬直 ATPAに拮抗する、選択性キスキュラートレセプター
は、雌性NMRIマウスに３〜15mg/kgの投薬量で硬直を誘
発し、間代性−強直性発作及び死を、恐らく呼吸停止の
ために15〜40mg/kgの投薬量で静脈内投与後に誘発す
る。
方法 ATPA（（RS）−α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ
−ブチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸）を、蒸
留水中に溶解し、試験化合物をポリオキシル40を水素化
したヒマシ油（５％クレモホールRHTM40（BASF社））中
に溶解する。
試験化合物を、ATPA 15mg/kgの静脈内投与の5,30又は
120分前に静脈内に又は30分前に腹腔内に薬用量あたり
雌性NMRIマウス８匹に投与し、５分後硬直を経験するマ
ウスの数を調べる。ED50値を、試験化合物の少なくとも
３つの投薬量から算出する。これは、マウスが硬直する
のを50％阻害する薬用量である。
キスキュラート−誘発された強直性発作 DBA/2マウスにicv（脳内脳室）投与されたキスキュラ
ートは強直発作を誘発し、これを静脈内投与後、NMDA及
び非−NMDAレセプター拮抗剤によって阻害することがで
きる。
方法 試験化合物を、キスキュラートの20μg icv投与５分
前に、薬用量あたり雄性DBA/2マウス10匹（体重10−12
g）に静脈内投与する。次の２分以内に、強直性発作を
経験するマウスの数を調べる。ED50値を、マウスが強直
するのを50％阻害する薬用量として算出する。
NMDA−誘発強直性発作 NMRIマウスにicv投与されたNMDAは、強直性発作を誘
発し、これをNMDAレセプター拮抗剤によって阻害するこ
とができる。
方法 試験化合物を、NMDAの0.5μg icv投与５分前に、薬用
量あたり雄性NMRIマウス10匹に静脈内投与する。次の２
分以内に強直性発作を経験するマウスの数を調べる。ED
50値を、マウスが強直するのを50％阻害する薬用量とし
て算出する。
コカイン−誘発運動亢進症 局所投与されたキスキュラート及びカイナートは、常
同挙動、たとえば過剰運動、後足で立つ鼻をならす及び
毛づくろいに付随して、中隔核及び尾状核にドーパミン
放出の増加を誘発する。この作用は、マイクロ−透析法
に従って局所投与された選択性キスキュラート拮抗剤に
よって阻害することができる。
皮下投与されたドーパミン吸収阻害剤コカインも、運
動亢進症を誘発する。これは、グルタマート拮抗剤GDEE
の中隔核への投与によって阻害することができる。
この理由（及び他のこと）から、非−NMDAレセプター
は中隔核中でバーパミンの放出を調節し、非−NMDAレセ
プター拮抗剤は、精神病の症状を緩和することができ
る。
方法 試験化合物を、コカイン25mg/kgの腹腔内投与30分前
に0.1,1,10及び30mg/kgの薬用量で、雌性NMRIマウスに
経口投与し、箱あたりマウス２匹の運動活性を、次の２
時間箱あたり赤外線フォトビーム８個を使用して測定す
る。マウスは、少なくとも16時間その箱に適応し、試験
的固有運動性を回避する。（忌新症）。
キスキュラート結合検定法を、T.ホノレ（Honore）
等、ノイロサイエンスレタース54,27−32（1985）によ
って記載されている様に行う。
カイナート結合検定法を、T.ホノレ等、ノイロサイエ
ンスレタース65,47−52（1986）によって記載されてい
る様に行う。
グリシン結合検定法を、W.フロストホワイト（Frost
White）等、ジャーナル オブ ノイロケミストリー53
（２）,503−512（1989）によって記載されている様に
行う。
薬学的調製物 通常の賦形剤、キヤリヤー又は希釈剤と共に、本発明
の化合物を、薬学的調製物及びその単位投薬形とし、こ
の様な形で固体、たとえば錠剤又は充填カプセル、又は
液体、たとえば溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシ
ル、又はこれによって充填されたカプセル、経口使用す
るためのすべてのものとして、直腸投与様坐剤の形で又
は非経口（皮下も含む）使用用滅菌注射溶液の形で使用
する。この様な薬学的組成物及びその単位投薬形は、通
常の成分を通常の割合で、付加的有効化合物又は成分含
有又は不含で有し、この様な単位投薬形は、有効成分の
適する有効量を、使用される、計画された一日投薬範囲
に比例して含有する。したがって錠剤につき有効成分10
mg又はもっと巾広く、0.1〜100mgを含有する錠剤は、適
する代表的な単位投薬形である。
経口投与のための薬学的調製物の固体形及び注射溶液
が好ましい。
治療の方法 本発明の化合物は、その生物学的活性に関する中枢神
経系障害の治療に極めて有用である。したがって本発明
を、化合物の生物学的活性と関係する症状の治療、緩和
又は除去を必要とするヒトを含めた患者に投与する。こ
れは、特に興奮性アミノ酸依存性精神病、興奮性アミノ
酸依存性酸素欠乏症、興奮性アミノ酸依存性虚血、興奮
性アミノ酸依存性けいれん及び興奮性アミノ酸依存性片
頭痛を含む。適する投薬量範囲は0.1〜1000mg/日、10−
500mg/日及び特に30−100mg/日であり、常に投与の正確
な方法、投与される形態、投与対象となる症状、関与す
る患者、関与する患者の体重、更に主治医又は獣医の好
み又は経験による。
化学例 この様な本発明のいくつかの化合物は、古く、他のも
のは新規の化学物質である。いずれにせよ本発明の化合
物を、よく知られた化学方法に従って製造することがで
きる。
例１ ａ）１−フエニル−1H−インドール−2,3−ジオン クロロホルム（50ml）中にジフェニルアミン（3.2g,2
0mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（10mg）を有
する撹拌溶液に、オキザルクロライド（3ml）を滴加す
る。生じる混合物を５時間還流し、その後室温に冷却
し、減圧蒸発する。
残留物（油状物）をメチレンクロライド（50ml）中に
再溶解し、乾燥AlCl3（3g）を加える。室温での撹拌を3
0時間続け、その後エタノール（10ml）、次いで水（100
ml）を加える。有機相を飽和Na2CO3で洗滌し、Na2SO4を
介して乾燥し、蒸発する。結晶残留物を、エーテル（40
ml）中で撹拌し、生成物を濾去する。収量:2.65g橙色結
晶、融点139−141℃、文献上138℃ ｂ）次の1H−インドール−2,3−ジオンを、公知の文献
上の処理に従って製造する。1) 有機合成Col.第Ｉ巻、第327頁2) マルチネ（Martinet）,J.:Compt.Rend.166,851,1918 4,6−ジトリフルオロメチル−1H−インドール−2,3−ジ
オン1)、融点162−165℃。
1H−ベンズ〔ｇ〕インドール−2,3−ジオン2)、融点242
−245℃。
７−トリフルオロメチル−1H−インドール−2,3−ジオ
ン1)、融点181−183℃。
1H−6,7,8,9−テトラヒドロ−ベンズ〔ｇ〕インドール
−2,3−ジオン、融点224−226℃。
６−メトキシ−1H−インドール−2,3−ジオン、融点＞3
10℃。
７−トリフルオロメチル−1H−インドール−2,3−ジオ
ン、融点180−184℃。
ｃ）１−メチル−５−ニトロ−７−トリフルオロメチル
−1H−インドール−2,3−ジオン 濃H2SO4 10ml中にKNO3（0.5g）を有する撹拌された10
℃の温い溶液に、濃H2SO4 10ml中に１−メチル−７−ト
リフルオロメチル−1H−インドール−2,3−ジオンを有
する溶液を滴加する。添加を10分後に終了し、その後撹
拌を15分間室温で続ける。反応混合物を氷上に注ぎ、そ
れによって目的化合物が黄色結晶として沈殿する。結晶
を濾過によって集め、水洗する。融点168−169℃。
ｃ）と同様な方法で、次のニトロ化合物を製造する： ５−ニトロ−1H−6,7,8,9−テトラヒドロ−ベンズ
〔ｇ〕インドール−2,3−ジオン、融点232−236℃． ５−ニトロ−１−メチル−1H−ベンズ〔ｇ〕インドール
−2,3−ジオン、融点255−258℃． ｄ）5,7−ジニトロ−１−メチル−1H−インドール−2,3
−ジオン。
乾燥ジメチルホルムアミド（20ml）中に5,7−ジニト
ロ−1H−インドール−2,3−ジオン（1.2g）を有する、
撹拌された溶液に、水酸化ナトリウム（0.24g、鉱油中
に55％）を加える。水素発生が止んだ後、ヨウ化メチル
（0.37ml）を加える。室温での撹拌を２時間続け、その
後粗生成物を、水（100ml）の反応混合物への添加によ
って油状物として沈殿させる。油状物は、エーテル／ペ
ンタンを用いる処理で結晶化する。融点154−157℃。
ｄ）と同様な方法で、次の１−アルキル−又は１−ベ
ンジル−1H−インドール−2,3−ジオキサンを製造す
る。
5,7−ジニトロ−１−エチル−1H−インドール−2,3−ジ
オン、融点135−140℃． ５−ブロモ−１−メチル−1H−インドール−2,3−ジオ
ン、融点157−160℃． 1H−１−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−ベンズ
〔ｇ〕インドール−2,3−ジオン、融点157−160℃． 5,7−ジブロモ−１−メチル−1H−インドール−2,3−ジ
オン、融点170−173℃． 5,6−ジクロロ−１−メチル−1H−インドール−2,3−ジ
オン、融点180−184℃． 4,5−ジクロロ−１−メチル−1H−インドール−2,3−ジ
オン、融点237−239℃． １−メチル−５−ニトロ−1H−インドール−2,3−ジオ
ン、融点196−199℃． １−ベンジル−5,7−ジニトロ−1H−インドール−2,3−
ジオン、融点127−131℃． 4,6−ジニトロフルオロメチル−１−メチル−1H−イン
ドール、融点 93−94℃． １−メチル−７−トリフルオロメチル−1H−インドール
−2,3−ジオン、融点120−122℃． ６−メトキシ−１−メチル−1H−インドール−2,3−ジ
オン、融点175−178℃． 5,7−ジニトロ−１−（エトキシカルボニルメチル）−1
H−インドール−2,3−ジオン、（油状物）． １−メチル−1H−ベンズ〔ｇ〕インドール−2,3−ジオ
ン、融点122−126℃． １−（エトキシカルボニルメチル）−1H−インドール−
2,3−ジオン、融点115−119℃． 5,7−ジブロモ−１−（エトキシカルボニルメチル）−1
H−インドール−2,3−ジオン、融点97−102℃． １−メチル−1H−6,7,8,9−テトラヒドロベンズ〔ｇ〕
インドール−2,3−ジオン、融点160−165℃． 例２ 5,7−ジニトロ−１−メチル−1H−インドール−2,3−ジ
オン−３−（Ｏ−メチルオキシム） 5,7−ジニトロ−１−メチル−1H−インドール−2,3−
ジオン（0.4g）、Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン、ヒ
ドロクロライド（0.16g）及び炭酸ナトリウム（0.2g）
を、室温でエタノール（5ml）中で１時間撹拌する。そ
の後酢酸（0.5ml）、次いで水（50ml）を加える。混合
物を氷上で冷却し、結晶性生成物が濾過によって得られ
る。融点145−151℃． 次のＯ−アルキルオキシムを、同様な方法で適当なイ
ンドール−2,3−ジオンから出発して製造する。
5,7−ジニトロ−1H−インドール−2,3−ジオン−３−
（Ｏ−メチルオキシム）、融点236−239℃． 5,7−ジニトロ−１−エチル−1H−インドール−2,3−ジ
オン−３−（Ｏ−メチルオキシム）、融点156−159℃ ５−ニトロ−３−（Ｏ−メチルオキシム）−1H−インド
ール−2,3−ジオン、融点293−295℃． １−フェニル−1H−インドール−2,3−ジオン−３−
（Ｏ−メチルオキシム）、融点151−153℃． 1H−インドール−2,3−ジオン−３−（O0メチルオキシ
ム）、融点168−171℃． 5,7−ジブロモ−１−メチル−1H−インドール−2,3−ジ
オン−３−（Ｏ−メチルオキシム）、融点170−172℃． 5,7−ジブロモ−1H−インドール−2,3−ジオン−３−
（Ｏ−メチルオキシム）、融点279℃（分解）． １−メチル−５−ニトロ−1H−インドール−2,3−ジオ
ン−３−（Ｏ−メチルオキシム）、融点167−170℃． 5,6−ジクロロ−１−メチル−1H−インドール−2,3−ジ
オン−３−（Ｏ−メチルオキシム）、融点202−204℃． 4,5−ジクロロ−１−メチル−1H−インドール−2,3−ジ
オン−３−（Ｏ−メチルオキシム）、融点180−183℃． 5,7−ジニトロ−１−ベンジル−1H−インドール−2,3−
ジオン−３−（Ｏ−メチルオキシム）、融点181−185
℃． 4,6−ジニトロフルオロメチル−１−メチル−1H−イン
ドール−2,3−ジオン−３−（Ｏ−メチルオキシム）、
融点99−100℃． ５−ニトロ−７−トリフルオロメチル−１−メチル−1H
−インドール−2,3−ジオン−３−（Ｏ−メチルオキシ
ム），融点160−161℃． ５−ニトロ−７−トリフルオロメチル−1H−インドール
−2,3−ジオン−３−（Ｏ−メチルオキシム）、融点225
−228℃． 5,7−ジニトロ−６−メトキシ−１−メチル−1H−イン
ドール−2,3−ジオン−３−（Ｏ−メチルオキシム）、
融点145−148℃． 5,7−ジニトロ−１−（Ｏ−エチルカルボキシメチル）
−1H−インドール−2,3−ジオン−３−（Ｏ−メチルオ
キシム）、融点115−117℃． ５−ニトロ−１−メチル−1H−ベンズ〔ｇ〕インドール
−2,3−ジオン−３−（Ｏ−メチルオキシム）、融点255
−258℃． ５−ブロモ−１−（エトキシカルボニルメチル）−1H−
インドール−2,3−ジオン−３−（Ｏ−メチルオキシ
ム）、融点201−204℃． 5,7−ジブロモ−１−（エトキシカルボニルメチル）−1
H−インドール−2,3−ジオン−３−（Ｏ−メチルオキシ
ム），融点137−138℃． ５−メチル−１−（メトキシカルボニルメチル）−1H−
インドール−2,3−ジオン−３−（Ｏ−メチルオキシ
ム）、融点127−131℃． ５−ニトロ−１−メチル−1H−6,7,8,9−テトラヒドロ
−ベンズ〔ｇ〕インドール−2,3−ジオン−３−（Ｏ−
メチルオキシム）、融点220−224℃． 処理に於てＯ−メチル−ヒドロキシルアミンヒドロク
ロライドをヒドロキシルアミンヒドロクロライドに替
え、次のオキシムが得られる。
1H−ベンズ〔ｇ〕インドール−2,3−ジオン−３−オキ
シム、融点248−250℃． 5,7−ジニトロ−１−メチル−1H−インドール−2,3−ジ
オン−３−オキシム、融点244℃（分解）． 5,7−ジブロモ−1H−インドール−2,3−ジオン−３−オ
キシム、融点240−242℃． ５−ブロモ−１−メチル−1H−インドール−2,3−ジオ
ン−３−オキシム、融点213−215℃． 5,7−ジニトロ−1H−インドール−2,3−ジオン−３−オ
キシム、融点240−242℃． ５−ブロモ−７−ニトロ−1H−インドール−2,3−ジオ
ン−３−オキシム、融点254−256℃． ５−ブロモ−1H−インドール−2,3−ジオン−３−オキ
シム、融点250−251℃． ５−ニトロ−1H−インドール−2,3−ジオン−３−オキ
シム、融点243−245℃． ５−メチル−1H−インドール−2,3−ジオン−３−オキ
シム、融点203−206℃． 1H−インドール−2,3−ジオン−３−オキシム、融点234
−236℃． １−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ
〔ｇ〕インドール−2,3−ジオン−３−オキシム、融点2
30−232℃． 5,6−ジクロロ−１−メチル−1H−インドール−2,3−ジ
オン−３−オキシム、融点232−236℃． ４−フエニル−７−メトキシ−1H−インドール−2,3−
ジオン−３−オキシム、融点201−204℃． 4,5−ジクロロ−1H−インドール−2,3−ジオン−３−オ
キシム、融点245−247℃． １−フエニル−1H−インドール−2,3−ジオン−３−オ
キシム、融点166−170℃． 4,5−ジクロロ−１−メチル−1H−インドール−2,3−ジ
オン−３−オキシム、融点140−142℃． ５−ニトロ−1H−ベンズ〔ｇ〕インドール−2,3−ジオ
ン−３−オキシム、融点197−199℃． ５−ニトロ−７−トリフルオロメチル−１−メチル−1H
−インドール−2,3−ジオン−３−オキシム、融点204−
205℃． ５−ニトロ−７−トリフルオロメチル−1H−インドール
−2,3−ジオン−３−オキシム、融点230−232℃． ５−ニトロ−1H−6,7,8,9−テトラヒドロ−ベンズ
〔ｇ〕インドール−2,3−ジオン−３−オキシム、融点2
05−210℃ ５−フルオロ−７−ニトロ−1H−インドール−2,3−ジ
オン−３−オキシム、融点260−262℃． 5,7−ジニトロ−１−（エトキシカルボニルメチル）−1
H−インドール−2,3−ジオン−３−オキシム、融点217
−220℃． １−（エトキシカルボニルメチル）−1H−インドール−
2,3−ジオン−３−オキシム、融点183−185℃． ５−ブロモ−１−（エトキシカルボニルメチル）−1H−
インドール−2,3−ジオン−３−オキシム、融点178−18
1℃． 5,7−ジニトロ−1H−インドール−2,3−インドール−2,
3−ジオン−３−オキシム、融点195−197℃． 処理に於てヒドロキシルアミンヒドロクロライドをＯ
−ベンジルヒドロキシルアミンに替え、次の化合物が得
られる。
5,7−ジニトロ−1H−インドール−2,3−ジオン−３−
（Ｏ−ベンジルオキシム）、融点197−199℃． 5,7−ジニトロ−1H−１−ベンジル−インドール−2,3−
ジオン−３−（Ｏ−ベンジルオキシム）、融点148−150
℃． 5,7−ジニトロ−１−メチル−1H−インドール−2,3−ジ
オン−３−（Ｏ−ベンジルオキシム）、融点120−125
℃． 5,7−ジニトロ−１−（エトキシカルボニルメチル）−1
H−インドール−2,3−ジオン−３−（Ｏ−ベンジルオキ
シム），融点100−102℃． ５−ニトロ−１−（エトキシカルボニルメチル）−1H−
インドール−2,3−ジオン−３−（Ｏ−ベンジルオキシ
ム），融点185−187℃． 次の化合物を、文献上の処理に従って製造する： １−メトキシ−1H−インドール−2,3−ジオン−３−オ
キシム、融点166−168℃.1) １−アセチル−５−ブロモ−1H−インドール−2,3−ジ
オン、融点133−135℃． １−ヒドロキシ−1H−インドール−2,3−ジオン−３−
オキシム、融点217−221℃.1) 1) A.ライスザート（Reiszert）,Ber.vol.41,3921. 例３ ａ）１−カルボキシメチル−1H−インドール−2,3−ジ
オン １−（エトキシカルボニルメチル）−1H−インドール
−2,3−ジオン8.39g（36mmol）及び4N NaOH（10ml,40mm
ol）を、H2O 30ml及び無水エタノール10ml中に溶解し、
混合物30分間還流加熱する。反応混合物を冷却し、過剰
の塩酸を加える。沈殿を単離する。目的化合物の収量は
6.2gである。
ｂ）１−クロロカルボニルメチル−1H−インドール−2,
3−ジオン ａ）で製造された生成物1gを、トルエン（10ml）中に
懸濁し、SOCl2（1.0ml,13.78mmol）を加える。混合物を
RTで２時間、更に70℃で30分間撹拌し、その後１時間還
流撹拌する。反応混合物を、RTで一晩撹拌し、その後沈
殿した黄色結晶を単離し、トルエンで洗滌する。目的化
合物の収量は、溶剤含有量を含めて1.3gである。
ｃ）１−アミノカルボニルメチル−1H−インドール−2,
3−ジオン ｂ）で製造された生成物を、乾燥THF（50ml）中に溶
解し、その溶液に液体NH3を加える。生じる混合物を、
一晩室温で撹拌する。沈殿した橙色結晶を単離し、水洗
する。目的化合物の収量は、0.46gである。
ｄ）１−シアノメチル−1H−インドール−2,3−ジオン トリフエニルホスフィン（0.75g,2.84mmol）を、メチ
レンクロライド中に溶解し、この溶液にメチレンクロラ
イド（20ml）中のBr2（0.15ml,2.84mmol）を滴加する。
この混合物に、ｃ）で製造された生成物を加え、その後
トリエチルアミン（0.8ml,5.68mmol）を滴加する。混合
物を、30分間撹拌する。反応混合物を減圧で蒸発し、残
留物をエーテル中に取る。この混合物からの沈殿を濾去
し、エーテル溶液を水洗し、乾燥する（MgSO4）、エー
テル溶液を減圧で蒸発し、残留物をイソプロパノールで
洗滌する。目的化合物の収量は、0.11gである。融点125
−128℃。
ｅ）１−（アセトアミドオキシム−２−イル）−1H−イ
ンドール−2,3−ジオン−３−オキシム ｄ）で製造された生成物（90mg,0.48mmol）、ヒドロ
キシルアミンヒドロクロライド（70mg,1.06mmol）、炭
酸カリウム（150mg,1.06mmol）及びメタノール（10ml）
を混合し、混合物をRTで一晩撹拌する。反応混合物を減
圧で蒸発する。残留物を少量の酢酸を含有する水で洗滌
する。目的化合物の収量は、70mgである。融点227−229
℃。
本発明は、インドール−2,3−ジオン−３−オキシム
化合物の新規かつ好都合な製造方法、興奮性アミノ酸拮
抗剤として有効である、特定の新規インドール−2,3−
ジオン−３−オキシム化合物、特定のインドール−2,3
−ジオン−３−オキシムを含有する、興奮性アミノ酸拮
抗剤として有効な薬学的調製物、及び興奮性アミノ酸の
生物学的作用の拮抗を必要とする患者で、特定のインド
ール−2,3−ジオン−３−オキシム化合物又はこれと薬
学的に容認された希釈剤又はキヤリヤーとを一緒に含有
する薬学的調製物を投与する工程から成り、上記作用の
拮抗方法を提供し、上述のすべてのことは、前述の特性
及び利点を有することが分る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ００８５／９０ (32)優先日 平成２年１月12日(1990．1．12) (33)優先権主張国 デンマーク（ＤＫ） (31)優先権主張番号 ０３６３／９０ (32)優先日 平成２年２月12日(1990．2．12) (33)優先権主張国 デンマーク（ＤＫ） (31)優先権主張番号 ２０９３／９０ (32)優先日 平成２年８月31日(1990．8．31) (33)優先権主張国 デンマーク（ＤＫ） (56)参考文献 Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，Ｓｅ ｃｔ．Ｂ，（1977），15Ｂ，（４）, ｐ．335−７ Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．, （1973），11（６），ｐ．538−40 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．53，10222欄 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．51，17453欄 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 209/40 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 〔式中、R1は水素、分枝していてよいC1-6−アルキル、
    C3-7−シクロアルキル、ベンジル、アシル、ヒドロキ
    シ、C1-6−アルコキシ、CH2CO2R′（式中Ｒ′は水素又
    は分枝していてよいC1-6−アルキルである。）、CH2CN,
    CH2CONRIVRV（式中RIV及びRVは、独立して水素又はC1-6
    −アルキルである。）、又はCH2C（＝NOH）NH2であり； R2は水素、ベンジル、分枝していてよいC1-6−アルキル
    又はC3-7−シクロアルキルであり； R5はNO2,F,CF3,SO2NR″Ｒ（式中、Ｒ″及びＲは独
    立して水素又はC1-6−アルキルである。）又はCNであ
    り、 R4,R6,R7は独立して水素、分枝していてよいC1-6−アル
    キル、フエニル、ハロゲン、C1-6−アルコキシ、NO2,C
    N,SO2NR″Ｒ（式中Ｒ″及びＲは独立して水素又はC
    1-6−アルキルである。）又はCF3であるか、あるいはR6
    とR7は一緒になって芳香族の又は部分的に飽和された、
    付加的な４〜７員環を形成し、この環はハロゲン、NO2,
    CF3,CN,SO2NR″Ｒ（式中Ｒ″及びＲは独立して水素
    又はC1-6−アルキルである。）によって置換されていて
    よく、R4は上述の意味を有する。〕 なる化合物の興奮性アミノ酸に拮抗する有効量を有す
    る、興奮性アミノ酸の生物学的作用の拮抗を必要とする
    患者のその作用の拮抗に使用するための薬学的調製物。
  2. 【請求項２】式 〔式中、R1は水素、分枝していてよいC1-6−アルキル、
    C3-7−シクロアルキル、ベンジル、アシル、ヒドロキ
    シ、C1-6−アルコキシ、CH2CO2R′（式中Ｒ′は水素又
    は分枝していてよいC1-6−アルキルである。）、CH2CN,
    CH2CONRIVRV（式中RIV及びRVは、独立して水素又はC1-6
    −アルキルである。）、又はCH2C（＝NOH）NH2であり； R2は水素、ベンジル、分枝していてよいC1-6−アルキル
    又はC3-7−シクロアルキルであり； R5はNO2,F,CF3,SO2NR″Ｒ（式中、Ｒ″及びＲは独
    立して水素又はC1-6−アルキルである。）又はCNであ
    り、 R4,R6,R7は独立して水素、分枝していてよいC1-6−アル
    キル、フエニル、ハロゲン、C1-6−アルコキシ、NO2,C
    N,SO2NR″Ｒ（式中Ｒ″及びＲは独立して水素又はC
    1-6−アルキルである。）又はCF3であるかあるいはR6と
    R7は一緒になって芳香族の又は部分的に飽和された、付
    加的な４〜７員環を形成し、この環はハロゲン、NO2,CF
    3,CN,SO2NR″Ｒ（式中Ｒ″及びＲは独立して水素又
    はC1-6−アルキルである。）によって置換されていてよ
    く、R4は上述の意味を有する； 但し、この際R1,R4,R6及びR7が水素であり、R2が水素又
    はベンジルである場合R5はNO2と異なり、R1,R2,R4及びR
    6が水素であり、 R7がNO2である場合、R5はNO2と異なる。〕 なる化合物。
  3. 【請求項３】R5が水素、F,NO2,CN,CF3又はSO2NR″Ｒ
    （式中Ｒ″及びＲは独立して水素又はC1-6−アルキル
    である。）であり、R6及びR7が一緒になって芳香族の又
    は部分的に飽和された、付加的な４〜７員環を形成し、
    この環がハロゲン、NO2,CF3,CN,SO2NR″Ｒ（式中Ｒ″
    及びＲは独立して水素又はC1-6−アルキルである。）
    によって置換されていてよい請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】R6及びR7によって形成された環が、NO2,CF
    3,CN又はSO2NR″Ｒ（式中Ｒ″及びＲは独立して水
    素又はハロゲン、C1-6−アルキルである。）によって置
    換されている、請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】５−ニトロ−1H−ベンズ〔ｇ〕インドール
    −2,3−ジオン−３−オキシムである、請求項２記載の
    化合物。
  6. 【請求項６】5,7−ジニトロ−１−メチル−1H−インド
    ール−2,3−ジオン−３−（Ｏ−メチルオキシム）であ
    る、請求項２記載の化合物。
  7. 【請求項７】５−ニトロ−1H−6,7,8,9−テトラヒドロ
    −ベンズ〔ｇ〕インドール−2,3−ジオン−３−オキシ
    ムである、請求項２記載の化合物。
  8. 【請求項８】式1a （式中、R1,R4,R5,R6及びR7は請求項２記載した意味を
    有する。） なる化合物と式NH2OR2（式中R2は、請求項２に記載した
    意味を有する。）なる化合物を反応させることを特徴と
    する、請求項２記載の化合物を製造する方法。
  9. 【請求項９】式 〔式中、R1は水素、分枝していてよいC1-6−アルキル、
    C3-7−シクロアルキル、ベンジル、アシル、ヒドロキ
    シ、C1-6−アルコキシ、CH2CO2R′（式中Ｒ′は水素又
    は分枝していてよいC1-6−アルキルである。）、CH2CN,
    CH2CONRIVRV（式中RIV及びRVは、独立して水素又はC1-6
    −アルキルである。）、又はCH2C（＝NOH）NH2であり； R2は水素、ベンジル、分枝していてよいC1-6−アルキル
    又はC3-7−シクロアルキルであり； R5はNO2,F,CF3,SO2NR″Ｒ（式中、Ｒ″及びＲは独
    立して水素又はC1-6−アルキルである。）又はCNであ
    り、 R4,R6,R7は独立して水素、分枝していてよいC1-6−アル
    キル、フエニル、ハロゲン、C1-6−アルコキシ、NO2,C
    N,SO2NR″Ｒ（式中Ｒ″及びＲは独立して水素又はC
    1-6−アルキルである。）又はCF3であるかあるいはR6と
    R7は一緒になって芳香族の又は部分的に飽和された、付
    加的な４〜７員環を形成し、この環はハロゲン、NO2,CF
    3,CN,SO2NR″Ｒ（式中Ｒ″及びＲは独立して水素又
    はC1-6−アルキルである。）によって置換されていてよ
    く、R4は上述の意味を有する。〕 なる化合物を、興奮性アミノ酸依存性疾患用薬剤を製造
    するのに使用する方法。
  10. 【請求項１０】R4,R5,R6又はR7のうちの少なくとも１個
    がNO2,CF3,CN,SO2NR″Ｒ又はハロゲンであり、その他
    のR1,R2,R4,R6,R7,R″及びＲが請求項２記載の意味を
    有する、請求項９記載の使用方法。
  11. 【請求項１１】R5がNO2,F,CF3又はCNである、請求項９
    記載の使用方法。
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