JPH072796A - イミダゾール化合物、その製造方法及びその使用方法 - Google Patents

イミダゾール化合物、その製造方法及びその使用方法

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JPH072796A
JPH072796A JP4323417A JP32341792A JPH072796A JP H072796 A JPH072796 A JP H072796A JP 4323417 A JP4323417 A JP 4323417A JP 32341792 A JP32341792 A JP 32341792A JP H072796 A JPH072796 A JP H072796A
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amino
alkyl
pharmaceutically acceptable
trifluoromethylbenzimidazole
alkoxy
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JP4323417A
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Oskar Axelsson
オスカール・アクセルソン
Mikkel Thaning
ミッケル・ターニング
Peter Moldt
ペーター・モルト
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Neurosearch AS
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    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】カルシウムチャンネル遮断剤として価値のある
活性を有するイミダゾール化合物を提供する。 【構成】右記の一般式で表わされる化合物又はその薬学
的に妥当な付加塩、それらの製造方法、それらの使用法
ならびに当該化合物又はその薬学的に妥当な付加塩より
成る、無酸素症、虚血、片頭痛、精神病、パーキンソン
症候群、うつ病、てんかんを治療するための薬学的組成
物。 （式中Ｒ′およびＲ″は相互に独立して水素又はアルキ
ル、又は一緒になって３〜６員成のアルキレン鎖を示
し、ｎは１又は２であり、Ｒ１は（置換）フェニル基で
あり、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６及びＲ７は相互に独立して水
素、ハロゲン、アミノ、ＣＦ３、アルキル又はアルコキ
シである。）

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は治療上有効な化合物及び
その使用方法並びにこの化合物を含有する薬学的組成物
に関する。本発明の化合物はカルシウムチャンネル遮断
剤として価値ある活性を有し、これによってこの化合物
はたとえば無酸素症、虚血、片頭痛及びてんかんの治療
に有用である。
【０００２】
【従来の技術】脳中のカルシウム蓄積（カルシウム過負
荷）が無酸素、虚血、片頭痛及び脳の他の過剰活動、た
とえば、てんかんけいれんの期間の後に現れることは公
知である。中枢神経系（ＣＮＳ）の細胞中の制御されて
いない高いカルシウム濃度は上記疾病に関連するほとん
どの変性的変化を生じることが知られている。したがっ
て脳細胞のカルシウムチャンネルを遮断することができ
る化合物は無酸素症、虚血、片頭痛、てんかんの治療に
かつ上記疾病に関連する変性的変化の予防に有用であ
る。
【０００３】ＣＮＳ中でいわゆるＬ- タイプカルシウム
チャンネルを遮断する化合物は、ＣＮＳ中でカルシウム
吸収を直接的に遮断することによって上記障害を治療す
るのに有用である。
【０００４】更に、カルシウムチャンネルのいわゆるＮ
- およびＰ- タイプは、神経伝達物質遊離の調節に関係
することは知られている。カルシウムチャンネルのＮ-
及び（又は）Ｐ- タイプを遮断する化合物は、上記の様
に脳の過剰活動期間の後、この様な過剰活動の後にみら
れる増加する神経伝達物質遊離、及びＣＮＳのこの様な
過剰活動の後に特に神経毒性が増加された神経伝達物
質、グルタマートの遊離を阻害して、ＣＮＳ中のカルシ
ウム過負荷を、間接的に及び極めて有効に防止する。更
に、カルシウムチャンネルのＮ- 及び（又は）Ｐ- タイ
プの遮断剤は、種々の他の神経伝達物質、たとえばアス
パラート、ＧＡＢＡ、グリシン、ドーパミン、セロトニ
ン及びノルアドレナリンの遊離を阻害する化合物の選択
性に従う。したがってカルシウムチャンネルのＮ- 及び
（又は）Ｐ- タイプの遮断剤は、精神病、パーキンソン
症候群、うつ病、てんかん及び他のけいれん障害の治療
に有用である。
【０００５】イエール等による米国特許第４，００４，
０１６号明細書には、請求される抗炎症活性を有する、
関連した化合物が開示されている。生物学的説明はこの
特許に開示されていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、Ｌ-
タイプ及び（又は）Ｎ- 及び（又は）Ｐ- タイプカルシ
ウムチャンネルを遮断することができる化合物を提供す
ることである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は特に次の事項の
単独で又は組合せてから成る。
【０００８】
【化４】
【０００９】（式中Ｒ' 及びＲ" は相互に独立して水素
又はアルキル、又はＲ' 及びＲ" は一緒になって３〜６
員成のアルキレン鎖を示し、ｎは１又は２であり、Ｒ1
はハロゲン、ＣＦ3 、アルコキシ、アルキル、又はアミ
ノで１又は数回置換されていてよいフエニル基であり、
Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6 及びＲ7 は相互に独立して水素、ハロゲ
ン、アミノ、ＣＦ3 、アルキル又はアルコキシであ
る。）なる化合物又はその薬学的に妥当な付加塩の治療
上有効な量を、これを必要とする患者に投与することか
ら成る、中枢神経系のカルシウムチャンネルの部分的又
は完全なる遮断に敏感であるヒトを含めて哺乳類の疾病
を治療する方法、及び無酸素症、虚血、片頭痛、精神病
又はてんかんを治療する、上記方法及び精神病、パーキ
ソン症候群、うつ病、てんかん又は他のけいれん性障害
を治療する、上記方法、及び式
【００１０】
【化５】
【００１１】（式中Ｒ' 及びＲ" は相互に独立して水素
又はアルキル、又はＲ' 及びＲ" は一緒になって３〜６
員成のアルキレン鎖を示し、ｎは１又は２であり、Ｒ1
はハロゲン、ＣＦ3 、アルコキシ、アルキル、又はアミ
ノで１又は数回置換されていてよいフエニル基であり、
Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6 及びＲ7 は相互に独立して水素、ハロゲ
ン、アミノ、ＣＦ3 、アルキル又はアルコキシであ
る。）なる化合物又はその薬学的に妥当な付加塩の治療
上有効な量を、これを必要とする患者に投与することか
ら成る、無酸素症、虚血、片頭痛及びてんかんに関連す
る変性的変化を予防する方法、及び使用される化合物は
２- アミノ -１-(４- クロロベンジル)-５- フルオロメ
チルベンズイミダゾール又はその薬学的に妥当な付加塩
である、上記方法及び使用される化合物は、２- アミノ
-１-(４- クロロベンジル)-ベンズイミダゾール、２-
アミノ -１-(４- メチルベンジル)-５- トリフルオロメ
チルベンズイミダゾール、２- アミノ -１-(４- メトキ
シベンジル)-５- トリフルオロメチルベンズイミダゾー
ル、２- ジメチルアミノ -１-(４- クロロベンジル)-５
- トリフルオロメチルベンズイミダゾール、又は２- ア
ミノ -１-(４- ジメチルアミノベンジル)-５- トリフル
オロメチルベンズイミダゾール又はその薬学的に妥当な
付加塩である、上記方法、及び活性成分を、薬学的に妥
当なキャリヤー又は希釈剤と共に存在する、その薬学的
組成物の形で投与する、上記方法、更に式
【００１２】
【化６】
【００１３】（式中Ｒ5 はクロロ、アミノ、ＣＦ3 、ア
ルキル又はアルコキシ、Ｒ13はクロロ、アミノ、アルキ
ル又はアルコキシである。）なる化合物又はその薬学的
に妥当な塩、及び２- アミノ -１-(４- メチルベンジ
ル)-５- トリフルオロメチルベンズイミダゾール、２-
アミノ -１-(４- メトキシベンジル)-５- トリフルオロ
メチルベンズイミダゾール、２- ジメチルアミノ-１-
(４- クロロベンジル)-５- トリフルオロメチルベンズ
イミダゾール又は２- アミノ -１-(４- ジメチルアミノ
ベンジル)-５- トリフルオロメチルベンズイミダゾール
又はその薬学的に妥当な付加塩である、及び２- アミノ
-１-(４- クロルベンジル)-５- トリフルオロメチルベ
ンズイミダゾール又はその薬学的に妥当な付加塩であ
る、上記化合物、及び更に上記化合物の有効量又はその
薬学的に妥当な付加塩と少なくとも１個の薬学的に妥当
なキャリヤー又は希釈剤とから成る、中枢神経系のカル
シウムチャンネルの部分的又は完全なる遮断に敏感であ
る、ヒトを含め哺乳類の疾病を治療するための薬学的組
成物。
【００１４】本発明による好ましい化合物は、上記の様
にＲ5 及びＲ13（Ｒ5 及びＲ13の双方は水素でない）で
置換されているものである。更に好ましい化合物は、Ｒ
5 がクロロ、アミノ、ＣＦ3 、アルキル又はアルコキシ
及び同時にＲ13はクロロ、アミノ、アルコキシ又はアル
キルであるものである。
【００１５】本発明による最も好ましい化合物は、２-
アミノ -１-(４- クロロベンジル)-５-(トリフルオロメ
チルベンズイミダゾール) である。薬学的に妥当な付加
塩の例は無機又は有機酸付加塩、たとえばハイドロクロ
ライド、ハイドロブロマイド、ホスフアート、スルフア
ート、シトラート、ラクタート、タルトラート、マレア
ート、フマラート、マンデラート、オキザラート、ベン
ゾアート、アスコルバート、シンナマート及びアセター
トが挙げられる。
【００１６】ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ
素であり、塩素と臭素が好ましい。アルキルはＣ- 原子
数１〜６の直鎖状又は分枝状鎖又はＣ- 原子数３〜７の
環状アルキルを示し、これに限定されないがメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｔ- ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げら
れ、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルが好ま
しい。
【００１７】アルコキシは、Ｏ- アルキル（アルキル
は、上記の意味を有する）である。アミノは、ＮＨ2 又
はＮＨ- アルキル又はＮ-(アルキル)2 (アルキルは、上
記の意味を有する）である。
【００１８】化合物を従来公知の通常の方法によって製
造することができる。この様な方法は、式
【００１９】
【化７】
【００２０】（式中ｎ，Ｒ1,Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6 及びＲ7 は上
述の意味を有する。）なる化合物とＢｒＣＮとを反応さ
せて、本発明による化合物を形成させる工程を含み、最
終生成物の２- アミノ基をアルキル置換する場合、適切
なアルキルハロゲニド又は他の適するアルキル化剤でア
ルキル化を行う。
【００２１】出発化合物は、公知化合物であり、これは
市場で入手できる化合物又は公表された文献に従って容
易に入手できる。 生物学 細胞外区画から神経単位へのカルシウムの高い流入が、
電圧作動されるカルシウムチャンネルの開放後にみられ
る。カルシウムチャンネルのこの様な開放を、神経単位
膜の脱分極化によって誘発する。
【００２２】粗シナプトゾーム調製は、神経単位膜によ
って囲まれた小さい小胞を含有し、この様な調製中に電
圧作動されるカルシウムチャンネルの開放を調べること
ができる。
【００２３】下記のテスト中でシナプトゾームへの45Ｃ
ａの流入を、脱分極された条件下に調べる。カルシウム
吸収を誘発させる脱分極に関するテスト物質の作用を、
調べることができる。
【００２４】このテストで測定されるカルシウム流入
は、カルシウムチャンネルのＰ- 及びＬ- タイプを表わ
すと信じられ、カルシウムチャンネルのＰ- 及びＬ- タ
イプ双方を遮断すると信じられている化合物は、しばし
ば二つの薬用量／応答曲線を示す。このテストで２０〜
４０％までのカルシウム流入を強力に遮断する本発明の
化合物は、主にカルシウムチャンネルのＰ- タイプの遮
断剤であると信じられ、いくぶんかより高い濃度でより
完全に又は全体的にカルシウム流入を遮断する本発明の
化合物は、Ｐ- 及びＬ- タイプ双方のカルシウムチャン
ネル遮断剤又は主にＬ- タイプのカルシウムチャンネル
遮断剤であると信じられている。 試験操作 雄性ウスターラットから得られた大脳皮質を、氷冷され
た０．３２Ｍサッカロース２０ｍｌ中に均一化する。次
の工程で、温度を０℃〜４℃で保つ。ホモジネートを、
１０分間１，０００ｘｇで遠心分離し、上澄みを２０分
間１８，０００ｘｇで再遠心分離する。得られたペレッ
トを、０．３２Ｍサッカロース（本来の組織のｇにつき
１０ｍｌ）中に再懸濁する。
【００２５】これによって得られたシナプトゾーム懸濁
液０．０５ｍｌの一部を、ＮａＣｌ緩衝液０．６２５ｍ
ｌ（１３６ｍＭ ＮａＣｌ、４ＭｍＫＣｌ、０．３５ｍ
ＭＣａＣｌ2 、１．２ｍＭＭｇＣｌ2 、２０ｍＭトリス
ＨＣｌ、１２ｍＭグルコース、ｐＨ７．４）並びに４８
％エタノール中に種々の試験物質０．０２５ｍＬを含有
するガラス管に加える。これらの管を３０分間、氷上で
その後６分間、３７℃で予備- 温置する。
【００２６】45Ｃａ吸収を、45ＣａＣｌ2 （比活性：２
９−３９Ｃｉ／ｇ：管につき０．５Ｃｉ）０．４ｍｌの
上記ガラス- 管に加えて開始する。脱分極されたサンプ
ルに関して、45ＣａＣｌ2 ０．４ｍｌは、ＫＣｌ（１４
５ｍＭ）を、非- 脱分極されたものに関してＮａＣｌ
（１４５ｍＭ）を含有する。サンプルを１５秒間温置す
る。
【００２７】45Ｃａ吸収を、ガラスフアイバーフィルタ
ーを通して濾過することによって停止する。そのフィル
ターを、１４５ｍＭＫＣｌ、７ｍＭＥＣＴＡ及び２０ｍ
ＭトリスＨＣｌの氷冷溶液、ｐＨ７．４（５．０ｍｌ）
で３回洗滌する。フィルター上の放射能活性を、液体シ
ンチレーションスペクトロメトリーで測定する。実験
を、二重に行う。 サンプル調製物 上記テスト物質を、たとえば４８％エタノール１０ｍｌ
中に０．４４ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解する。希釈を、エ
タノール中で行う。テスト物質を０．１、０．３、１．
３、１０......μｇ／ｍｌの濃度でテストする。 結果 一般に低いマイクロモノ範囲（０．５〜２μＭ）での本
発明の化合物は、上記テスト中で測定されたカルシウム
流入２０〜４０％を遮断する。この様な化合物の例は、
上記の様に化合物１Ｆ，１Ｍおよび１０である。本発明
の他の化合物も、いくぶんかより高い濃度でＬ- タイプ
カルシウムチャンネル遮断性質の特徴を示す。
【００２８】本発明の化合物は、低いマイクロモル範囲
（１〜２０μＭ）でカルシウムチャンネルのＮ- タイプ
を遮断することが分った（ハミル(Hamill)等、Pflueger
sArch. ３９１，８５−１００（１９８１）によって記
載されたパッチ- クランプ(patch-clamp) 法を用いて電
気生理学的試験）。本発明のいくつかの化合もＬ-タイ
プカルシウムチャンネルを遮断する。
【００２９】したがって化合物は、無酸素症、虚血及び
片頭痛の治療に有用である（ＷＯ９１２／０７９８０参
照） 更に、本発明の化合物、たとえば１-(４- クロロベンジ
ル)-５- トリフルオロメチル -２- アミノ- ベンズイミ
ダゾール（３ｍｇ／ｋｇ）が、アンフエタミンによって
誘発されたマウス中で潜在的に運動亢進性に強力に拮抗
する。これは中枢神経系で伝達物質遊離でＮ- 及びＰ-
タイプカルシウムチャンネル遮断剤の影響に完全に従
う。したがって、本発明の化合物は、たとえば抗- 精神
病剤として有用である。 薬剤 通常の賦形剤、キャリヤー又は希釈剤と共に化合物を、
薬剤及びその単位投薬形とし、この様な形で固体、たと
えば錠剤又は充填カプセル、又は液体、たとえば溶液、
懸濁液、エマルジョン、エリキシル、又はこれによって
充填されたカプセル、経口使用するためのすべてのもの
として、直腸投与坐剤の形で又は非経口（皮下も含む）
使用用滅菌注射溶液の形で使用する。この様な薬剤及び
その単位投薬形は、通常の成分を通常の割合で、付加的
有効化合物又は成分含有又は不含で有し、この様な単位
投薬形は、有効成分の適する有効量を、使用される、計
画された一日投薬範囲に比例して含有する。したがって
錠剤につき有効成分１０ｍｇ又はもっと巾広く、０．１
〜１００ｍｇを含有する錠剤は、適する代表的な単位投
薬形である。 治療法 高い活性度のゆえに、本発明の化合物を、本発明の化合
物のＣａチャンネル遮断性質に敏感である本発明の化合
物の活性又は影響に対して敏感である症状の緩和、治
療、又は改善を必要とする患者、たとえば生きている動
物体に投与する。本発明の化合物を、その酸付加塩の形
で、同時に、又は薬学的に妥当なキャリヤー又は希釈剤
と一緒に、特にその薬学的組成物の形で、経口、直腸、
又は非経口（皮下を含めて）経路のどれかで、有効量で
投与するのが好ましい。適する薬用量の範囲は０．１−
５００ｍｇ／日、１−１００ｍｇ／日、特に１−３０ｍ
ｇ／日である。これは通常投与の正確な形式、投与され
る形、投与を指示するための徴候、患者及び患者の体
重、並びに主治医又は獣医の好み及び経験に基づく。
【００３０】
【実施例】次の例は本発明を詳述するものであって、こ
れらの例によって本発明は限定されない。
【００３１】〔例１〕２- アミノ -１-(４- クロロベンジル)-５- フルオロメ
チルベンズイミダゾール ＤＭＦ（１００ｍｌ）及びトリエチルアミン（２．８ｍ
ｌ）中に２-(４- クロロベンジルアミノ)-５- トリフル
オロメチルアニリンヒドロクロライド（６．７４ｇ、２
０ｍｍｏｌ）を含有する、氷冷された溶液に、臭化シア
ン（２．７５ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加える。氷冷を２時
間後除去し、混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物
を水で希釈し、炭酸ナトリウムの水性溶液（５％）で中
和する。生成物を濾過し、活性化された木炭で精製し、
エタノールから再結晶させる。収量２．９３ｇ（４５
％）。
【００３２】〔例２〕２-(４- クロロベンジルアミノ)-５- トリフルオロメチ
ルアニリンヒドロクロリド エタノール（５００ｍｌ）中に２-(４- クロロベンジル
アミノ)-５- トリフルオロメチルニトロベンゼン（７０
ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、４バールの
圧力で水素化する。反応が終了した時、生成物を濃ＨＣ
ｌ ２５ｍｌを含有するフラスコ中にセライトの栓を通
して濾過させる。蒸発後、生成物を石油エーテル中に懸
濁し、濾過する。収量５７ｇ。
【００３３】〔例３〕２-(４- クロロベンジルアミノ)-５- トリフルオロメチ
ルニトロベンゼン ＤＭＦ（５００ｍｌ）中に４- クロロ -３- ニトロベン
ゾトリフルオライド（１５９ｇ、０．７モル）、４- ク
ロロベンジルアミン（１００ｇ、０．７モル）及び炭酸
カリウム（１１０ｇ、０．８モル）を有する混合物を、
徐々に８０℃に加熱し、３時間その温度で保つ。反応混
合物を放冷し、４ｌの容量に水で希釈する。生成物を濾
過し、水洗し、吸引乾燥する。次いで結晶を、石油エー
テル（４００ｍｌ）中に懸濁して、１時間撹拌する。濾
過及び乾燥で、生成物が２０９ｇの収量（９０％）で得
られる。
【００３４】〔例４〕２- アミノ -１-(４- クロロベンジル)-ベンズイミダゾ
ール ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中に２- アミノベンズイミダゾー
ル（６．６６ｇ、５０ｍｍｏｌ）、４- クロロベンジル
クロライド（８．８６ｇ、５５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カ
リウム（１３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を有する混合物
を５０℃に一晩加熱する。水で希釈後、生成物を濾過す
る。水／エタノール１：２から再結晶して、純粋生成物
が得られる。収量５．６ｇ（４６％）融点１９６−１９
７℃。
【００３５】〔例５〕１- ベンジル -２-(１- ピペリジル)-ベンズイミダゾー
ル １- ベンジルベンズイミダゾール -２- オン（１．０
ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ3 （１０ｍｌ）の混
合物を２時間還流する。氷／水で希釈し、酢酸エチルで
抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、蒸発して黄色油状物が
残存し、これにピペリジン（１０ｍｌ）及びトルエン
（１５ｍｌ）を加える。この混合物を５時間還流する。
水及びより多くのトルエンを加え、相を分離する。有機
相を、２回水洗し、生成物を４Ｍ ＨＣｌに移し、酢酸
エチルで洗滌し、４Ｍ水性ＮａＯＨの添加によって塩基
性にし、メチレンクロライド中に取り、乾燥し、蒸発す
る。次いで生成物を、溶離剤としてメチレンクロライド
＋４％エタノールを用いてシリカゲルでクロマトグラフ
ィーによって精製する。収量１５０ｍｇ。融点８４−８
７℃。
【００３６】〔例６〕１-(４- クロルベンジル)-２- ジメチルアミノ -５- ト
リフルオロメチルベンズイミダゾール メタノール（２０ｍｌ）中に２- アミノ -１-(４- クロ
ロベンジル)-５- トリフルオロメチルベンズイミダゾー
ル（１．０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル
（４．３５ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム
（０．９３ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を有する混合物を、
一週間還流する。メタノールを減圧で除去し、生成物を
酢酸エチル中に取る。水洗し、乾燥し、蒸発し、生成物
を溶離剤としてメチレンクロライド／メタノール９：１
を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによ
って精製する。融点１０３−１０７℃。
【００３７】表 １
【００３８】
【化８】
【００３９】 No. R1 R2 R3 R4 R5 R6 mp/℃ 出発化合物 1A CF3 H H H H H 209-215 2A 1B CF3 H H H Cl H 209-213 2B 1C CF3 H OCH3 H H Cl 206-210 2C 1D CF3 H H Cl H H 236-238 2D 1E CF3 H H H t-Bu H 241-242 2E 1F CF3 H H H CF3 H 254-255 2F 1G CF3 H Cl H Cl H 192-195 2G 1H CF3 H H Cl Cl H 253-255 2H 1I CF3 H H CF3 H CF3 196-198 2I 1J OCH3 H H H Cl H 202-204 2J 1K CF3 H H H Br H 234-235 2K 1L CF3 H H H F H 237-238 2L 1M CF3 H H H CH3 H 194-196 2M 1N CF3 H H H OCH3 H 205-206 2N 1O CF3 H H H N(CH3)2 H 184-186 2O 1P H CF3 H H Cl H 209-211 * 1Q H H H H Cl H 196-197 * 化合物１Ａ- １Ｏを例１に従って製造する。１Ｐ及び１
Ｑを例４に従って製造する。
【００４０】表 ２
【００４１】
【化９】
【００４２】 No. R1 R2 R3 R4 R5 R6 mp/℃ 出発化合物 2A CF3 H H H H H 160-172(d) 3A 2B CF3 H H H Cl H 165-174(d) 3B 2C CF3 H OCH3 H H Cl 177-190(d) 3C 2D CF3 H H Cl H H 176-178 3D 2E CF3 H H H t-Bu H 174-178 3E 2F CF3 H H H CH3 H 164-167 3F 2G CF3 H Cl H Cl H 150-170(d) 3G 2H CF3 H H Cl Cl H >250 3H 2I CF3 H H CF3 H CF3 173-176 3I 2J OCH3 H H H Cl H 油状物 3J 2K CF3 H H H Br H 135-136 3K 2L CF3 H H H F H 113-115 3L 2M CF3 H H H CH3 H 135-137 3M 2N CF3 H H H OCH3 H 110-112 3N 2O CF3 H H H NMe2 H 160-162 3O 化合物２Ａ−２Ｏを、例２に従って製造する。
【００４３】表 ３
【００４４】
【化１０】
【００４５】 No. R1 R2 R3 R4 R5 R6 mp/℃ 3A CF3 H H H H H 80-81 3B CF3 H H H Cl H 71-76 3C CF3 H OCH3 H H Cl 118-126 3D CF3 H H Cl H H 78-81 3E CF3 H H H t-Bu H 油状物 3F CF3 H H H CF3 H 69-71 3G CF3 H Cl H Cl H 93-96 3H CF3 H H Cl Cl H 94-95 3I CF3 H H CF3 H CF3 137-140 3J OCH3 H H H Cl H 140-142 3K CF3 H H H Br H 90-93 3L CF3 H H H F H 95-97 3M CF3 H H H CH3 H 87-88 3N CF3 H H H OCH3 H 85-62 3O CF3 H H H NMe2 H 158-160 化合物３Ａ−３Ｏを例３に従って製造する。
【００４６】
【発明の効果】本発明による化合物は、Ｌ- タイプ及び
（又は）Ｎ- タイプ及び（又は）Ｐ-タイプカルシウム
チャンネルを遮断する。

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 （式中Ｒ' 及びＲ" は相互に独立して水素又はアルキ
    ル、又はＲ' およびＲ" は一緒になって３〜６員成のア
    ルキレン鎖を示し、 ｎは１又は２であり、 Ｒ1 はハロゲン、ＣＦ3 、アルコキシ、アルキル、又は
    アミノで１又は数回置換されていてよいフエニル基であ
    り、 Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6 及びＲ7 は相互に独立して水素、ハロゲ
    ン、アミノ、ＣＦ3 、アルキル又はアルコキシであ
    る。）なる化合物又はその薬学的に妥当な付加塩の治療
    上有効な量を、これを必要とする患者に投与することか
    ら成る、中枢神経系のカルシウムチャンネルの部分的又
    は完全なる遮断に敏感である、ヒトを含めて哺乳類の疾
    病を治療する方法。
  2. 【請求項２】 無酸素症、虚血、片頭痛、精神病又はて
    んかんを治療する、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 精神病、パーキソン症候群、うつ病、て
    んかん又は他のけいれん性障害を治療する、請求項１記
    載の方法。
  4. 【請求項４】 使用される化合物は、２- アミノ -１-
    (４- クロロベンジル)-５- フルオロメチルベンズイミ
    ダゾール又はその薬学的に妥当な付加塩である、請求項
    １記載の方法。
  5. 【請求項５】 使用される化合物は、２- アミノ -１-
    (４- クロロベンジル)-ベンズイミダゾール、２- アミ
    ノ -１-(４- メチルベンジル)-５- トリフルオロメチル
    ベンズイミダゾール、２- アミノ -１-(４- メトキシベ
    ンジル)-５- トリフルオロメチルベンズイミダゾール、
    ２- ジメチルアミノ -１-(４- クロロベンジル)-５- ト
    リフルオロメチルベンズイミダゾール、又は２- アミノ
    -１-(４- ジメチルアミノベンジル)-５- トリフルオロ
    メチルベンズイミダゾール又はその薬学的に妥当な付加
    塩である、請求項１記載の方法。
  6. 【請求項６】 活性成分を、薬学的に妥当なキャリヤー
    又は希釈剤と共に存在する、その薬学的組成物の形で投
    与する、請求項１記載の方法。
  7. 【請求項７】 式 【化２】 （式中Ｒ' 及びＲ" は相互に独立して水素又はアルキ
    ル、又はＲ' 及びＲ" は一緒になって３〜６員成のアル
    キレン鎖を示し、ｎは１又は２であり、 Ｒ1 はハロゲン、ＣＦ3 、アルコキシ、アルキル、又は
    アミノで１又は数回置換されていてよいフエニル基であ
    り、 Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6 及びＲ7 は相互に独立して水素、ハロゲ
    ン、アミノ、ＣＦ3 、アルキル又はアルコキシであ
    る。）なる化合物又はその薬学的に妥当な付加塩の治療
    上有効な量を、これを必要とする患者に投与することか
    ら成る、無酸素症、虚血、片頭痛及びてんかんに関連す
    る変性的変化を予防する方法。
  8. 【請求項８】 式 【化３】 （式中Ｒ5 はクロロ、アミノ、ＣＦ3 、アルキル又はア
    ルコキシ、Ｒ13はクロロ、アミノ、アルキル又はアルコ
    キシである。）なる化合物又はその薬学的に妥当な塩。
  9. 【請求項９】 ２- アミノ -１-(４- メチルベンジル)-
    ５- トリフルオロメチルベンズイミダゾール、２- アミ
    ノ -１-(４- メトキシベンジル)-５- トリフルオロメチ
    ルベンズイミダゾール、２- ジメチルアミノ -１-(４-
    クロロベンジル)-５- トリフルオロメチルベンズイミダ
    ゾール又は２- アミノ -１-(４- ジメチルアミノベンジ
    ル)-５- トリフルオロメチルベンズイミダゾール又はそ
    の薬学的に妥当な付加塩である、請求項８記載の化合
    物。
  10. 【請求項１０】 ２- アミノ -１-(４- クロルベンジ
    ル)-５- トリフルオロメチルベンズンミダゾール又はそ
    の薬学的に妥当な付加塩である、請求項８記載の化合
    物。
  11. 【請求項１１】 請求項８記載の化合物の有効量又はそ
    の薬学的に妥当な付加塩と少なくとも１個の薬学的に妥
    当なキャリヤー又は希釈剤とから成る、中枢神経系のカ
    ルシウムチャンネルの部分的又は完全なる遮断に敏感で
    ある、ヒトを含めて哺乳類の疾病を治療するための薬学
    的組成物。
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