KR100220303B1 - 이미다졸 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염에 관한 것이다.
상기식에서, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, R' 및 R"는 함께 3 내지 6원의 알킬렌 쇄를 형성하고, n은 1 또는 2이고, R1은 할로겐, CF3, 알콕시, 알킬 또는 아미노에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐이며, R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, CF3, 알킬 또는 알콕시이다.
본 발명의 화합물은, 예를 들면, 산소 결핍증, 허혈증, 편두통 및 정신변 치료용 약제로서 유용하다.

Description

이미다졸 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
본 발명은 치료학적 활성 화합물, 이의 용도 및 당해 화합물을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 산소결핍증, 허혈증, 정신병 및 편두통의 치료에 유용하도록 하는 칼슘 채널 차단제(calcium channel blocker)로서 가치있는 활성을 지닌다.
뇌에서의 칼슘의 축적(칼슘 과적)은 뇌의 산소결핍증, 허혈증, 편두통 및 기타의 기능항진 기간 후에[예:간질성 경련 후에] 나타나는 것으로 널리 공지되어 있다. 중추신경계(CNS) 세포 중의 조절되지 않은 고농도의 칼슘은 상기 질병과 관련된 대부분의 퇴화성 변화를 일으킨다고 알려졌다. 따라서, 뇌세포의 칼슘 채널을 차단할 수 있는 화합물은 산소결핍증, 허혈증, 편두통 및 간질의 치료, 및 당해 질병 등과 관련된 퇴화성 변화의 예방에 유용하게 된다.
CNS에서의 소위 L형 칼슘 채널을 차단하는 화합물은 CNS에서의 칼슘 흡수를 직접 차단함으로써 상기 질병의 치료에 유용하게 된다.
또한, 소위 N형 및 P형 칼슘 채널들이 신결전달자(neurotransmitter) 방출의 조절에 포함된다는 것이 널리 공지되어 있다. N형 및/또는 P형 칼슘 채널을 차단하는 화합물은 CNS의 기능항진 기간 후에 발견되는 증진된 신경전달자 방출, 특히 CNS 기능항진 기간 후의 신경독 증진된 신경전달자인 글루타메이트 방출을 억제시킴으로써 상기한 바와 같은 뇌의 기능항진 기간 후의 CNS 중의 칼슘 과적을 간접적으로 및 매우 강력하게 방지하게 된다. 또한, N형 및/또는 P형 칼슘 채널의 차단제는 문제시 되는 화합물의 선택성에 좌우되어 기타의 각종 신경전달자[예:아스파르트레이트, GABA, 글리신, 도파민, 세로토닌 및 노르아드레날린]의 방출을 억제한다. 따라서, N형 및/또는 P형 칼슘 채널 차단제는 정신병, 파킨슨병(Parkinsonism), 우울증, 간질 및 기타의 경련성 질병의 치료에 유용할 수 있다.
예일(Yale) 등의 미합중국 특허 제4,004,016호에는 청구된 소염 활성을 갖는 관련 화합물들이 기술되어 있다. 그러나, 당해 특허에는 생물학적 상세한 설명은 기술되어 있지 않다.
본 발명의 목적은 L형 및/또는 N형 및/또는 P형 칼슘 채널을 차단할 수 있는 화합물을 제공하는 것이다.
그 중에서도 특히, 본 발명은 또한 하기 사항들을 단독으로 또는 조합하여 포함한다.
사람을 포함하는 포유동물의 중추신경계의 칼슘 채널의 부분 차단 또는 완전 차단에 감응하는 질병의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염을 투여함을 포함하는, 상기 질병의 치료방법.
상기 식에서, R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, R' 및 R"는 함께 3 내지 6원의 알킬렌 쇄를 형성하고, n은 1 또는 2이고, R1은 할로겐, CF3, 알콕시, 알킬 또는 아미노에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐이며, R4, R5, R6및 R7은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, CF3, 알킬 또는 알콕시이다.
상기 방법으로 산소결핍증, 허혈증, 편두통, 정신병 또는 간질을 치료하는 방법.
상기 방법으로 정신병, 파킨슨병, 우울증, 간질 또는 기타 경련성 질병을 치료하는 방법.
산소결핍증, 허혈증, 편두통 및 간질과 관련된 퇴화성 변화의 예방을 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염을 투여함을 포함하는, 상기 질병과 관련된 퇴화성 변화의 예방 방법.
[화학식 1]
상기 식에서, R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, R' 및 R"가 함께 3 내지 6원의 알킬렌 쇄를 형성하고, n은 1 또는 2이고, R1은 할로겐, CF3, 알콕시, 알킬 또는 아미노에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐이며, R4, R5, R6및 R7은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, CF3, 알킬 또는 알콕시이다.
상기한 방법 중의 어느 하나의 방법에서, 사용된 화합물이 2-아미노-1-(4-클로로벤질)-5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염인 방법.
상기한 방법 중의 어느 하나의 방법에서, 사용된 화합물이 2-아미노-1-(4-클로로벤질)-벤즈이미다졸, 2-아미노-1-(4-메틸벤질)-5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸, 2-아미노-1-(4-메톡시벤질)-5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸, 2-디메틸아미노-1-(4-클로로벤질)-5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸 또는 2-아미노-1-(4-디메틸아미노벤질)-5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염인 방법.
상기한 방법 중의 어느 하나의 방법에서, 활성 성분을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 존재하는 이의 약제학적 조성물 형태로 투여하는 방법.
하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
상기 식에서, R5는 클로로, 아미노, CF3, 알킬 또는 알콕시이고, R13는 클로로, 아미노, 알킬 또는 알콕시이다.
2-아미노-1-(4-메틸벤질)-5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸, 2-아미노-1-(4-메톡시벤질)-5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸, 2-디메틸아미노-1-(4-클로로벤질)-5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸 또는 2-아미노-1-(4-디메틸아미노벤질)-5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸인 상기한 바와 같은 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염.
2-아미노-1-(4-클로로벤질)-5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸인 상기한 바와 같은 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염.
유효량의 상기한 화합물 중의 어느 하나의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는, 중추신경계의 칼슘 채널의 부분 또는 완전 차단에 감응하는 질병인, 사람을 포함하는 포유동물의 질병치료용 약제학적 조성물.
본 발명에 따르는 바람직한 화합물은 상기한 바와 같이 R5및 R13[여기서, R5및 R13은 둘 다 수소가 아니다]에서 치환된 화합물이다.
보다 바람직한 화합물은 R5가 클로로, 아미노, CF3, 알킬 또는 알콕시인 동시에 R13이 클로로, 아미노, 알콕시 또는 알킬인 화합물이다.
본 발명에 따르는 가장 바람직한 화합물은 2-아미노-1-(4-클로로벤질)-5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸이다.
약제학적으로 허용되는 부가염의 예는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 인산염, 황산염, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 만델레이트, 옥살레이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 신나메이트 및 아세테이트와 같은 무기 및 유기 산 부가염을 포함한다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 염소 및 브롬이 바람직한 그룹이다.
알킬은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬을 의미하거나 3 내지 7개의 탄소원자를 갖는 사이클릭 알킬을 의미하고, 이에 제한되지는 않지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함하고, 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필이 바람직한 그룹이다.
알콕시는 알킬이 상기한 바와 같은 0-알킬이다.
아미노는 알킬이 상기한 바와 같은 NH2또는 NH-알킬 또는 N-(알킬)2이다.
화합물은 당해 분야에 공지된 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 이러한 방법들은 일반식(A)의 화합물을 BrCN과 반응시켜 본 발명의 화합물을 형성하고, 최종 생성물의 2-아미노 그룹을 치환된 알킬로 하고자 하는 경우에는, 이후에 적합한 알킬할로게나이드 또는 적합한 알킬화제로 알킬화시키는 단계를 포함한다.
상기 식에서, n, R1, R4, R5, R6및 R7은 상기한 바와 같은 의미이다.
출발 화합물들은 시판되는 화합물이거나 문헌에 따라 쉽게 입수할 수 있는 널리 공지된 화합물이다.
[생물학]
외부세포 구획으로부터 뉴런(neuron)으로의 칼슘의 고유입은 전압 작동된 칼슘 채널의 개방(opening)후에 발견된다. 칼슘 채널의 이러한 개방은 신경막의 탈분극에 의해 유도될 수 있다.
조악한 시냅토좀 제제(synaptosome preparation)는 신경막에 의해 둘러싸인 작은 소포체들을 포함하며, 이러한 제제에서 전압 작동된 칼슘 채널의 개방을 연구할 수 있도록 한다.
하기 시험에서,45Ca의 랫트 시냅토좀으로의 유입은 탈분극 조건하에서 연구된다. 따라서, 탈분극 유도된 칼슘 흡수에 따른 시험물질의 영향을 연구할 수 있다.
당해 시험에서 측정된 칼슘 유입은 P형 및 L형 칼슘 채널을 나타내는 것으로 밝혀졌고 P형 및 L형 칼슘 채널 둘 다를 차단하는 것으로 밝혀진 화합물은 종종 바이파직 투여량(bifasic dose)/감응곡선을 나타내게 된다. 당해 시험에서 칼슘 유입을 20 내지 40로 강력하게 차단하는 본 발명의 화합물들은 주로 P형 칼슘 채널의 차단제로 밝혀졌고, 약간 고농도일 경우에 칼슘 유입을 보다 완전하게 또는 전적으로 차단하는 본 발명의 화합물들은 모두 P형 및 L형 칼슘 채널 차단제이거나 주로 L형 칼슘 채널 차단제인 것으로 밝혀졌다.
[시험방법]
위스타 랫트 숫컷(male Wistat rat)으로부터의 대뇌 피질을 빙냉의 0.32M 사카로즈 20ml 속에서 균질화시킨다. 이후에, 온도를 0 내지 4로 유지시킨다. 균질물을 1,000xg에서 10분 동안 원심분리시키고 상등액을 18,000xg에서 20분 동안 재원심분리시킨다. 수득된 펠릿을 0.32M 사카로즈(10ml/원래의 조직(g)) 중에서 재현탁시킨다.
상기에서 수득된 시냅토좀 현탁액의 0.05ml 분취량을 48에탄올 중의 NaCl완충액(136mM NaCl, 4mM KCl, 0.35mM CaCl2, 1.2mM MgCl2, 20mM 트리스 HCl, 12mM 글루코오즈, pH7.4) 0.625ml 및 상이한 시험물질 0.025ml를 포함하는 유리관에 가한다. 이들 관을 얼음 위에서 30분 동안 예비배양시킨 후에 37에서 6분 동안 예비배양시킨다.
45Ca 흡수는45CaCl2(비활성:29-39Ci/g; 0.5 Ci/관) 0.4ml를 상기 유리관에 가함으로써 개시된다. 탈분극된 샘플의 경우에는45CaCl20.4ml가 KCl(145mM)을 포함하고 탈분극되지 않은 샘플의 경우에는 NaCl(145mM)을 포함한다. 샘플을 15초 동안 배양시킨다.
45Ca 흡수는 145mM KCl, 7mM EGTA 및 20mM 트리스 HCl, pH 7.4(5.0ml)의 빙냉 용액으로 연속 3회 세척한 유리섬유 필터를 통해 여과시킴으로써 정지된다.
[샘플 제조]
상기 시험물질을, 예를 들면, 0.44mg/ml의 농도에서 48에탄올 10ml 중에 용해시킨다. 에탄올 중에서 희석시킨다. 시험물질을 0.1, 0.3, 1, 3, 10, …μg/ml의 농도에서 시험한다.
[결과]
일반적으로, 낮은 μM 범위(0.5 내지 2μM)의 본 발명의 화합물은 상기 시험에서 측정한 칼슘 유입을 20 내지 40차단한다. 이러한 화합물의 예는 본 발명에서 기술된 바와 같이 화합물(1F, 1M 및 10)이다. 본 발명의 기타의 화합물은 또한 약간 고농도에서 L형 칼슘 채널 차단 특성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 낮은 μM 범위(1 내지 20μM)에서 N형 칼슘 채널을 차단하는 것으로 밝혀졌다[참조:Hamil et al., Electrophysiological Studies using the patch-clamp technique,Arch. 391, 85-100(1981)]. 본 발명의 일부 화합물들은 또한 L형 칼슘 채널을 차단한다.
따라서, 본 발명의 화합물들은 산소결핍증, 허혈증 및 편두통의 치료에 유용하다[참조:WO 91/07980].
또한, 본 발명의 화합물[예, 1-(4-클로로벤질)-5-트리플루오로메틸-2-아미노-벤즈이미다졸]은 암페타민에 의해 유도된 바와 같이 마우스의 운동항진증(hypermotility)을 강력하게(3mg/kg) 길항작용하는 것으로 밝혀졌다. 이것은 전적으로 중추신경계에서의 전달자 방출에 대한 N형 및 P형 칼슘 채널 차단제의 영향에 따른 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 항정신병제로서 유용하다.
[약제학적 조성물]
본 발명의 화합물들은 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 약제학적 조성물 및 이의 단위 투여형으로 제형화될 수 있으며, 이러한 형태는 경구 투여용 고체[예:정제 또는 충전된 캅셀제] 또는 액체[예:액체, 현탁제, 유화제, 엘릭서제 또는 전술한 것이 충전된 캅셀제] 형태, 직장 투여용 좌제 형태 또는 비경구(피하 포함)투여용 멸균 주사 액제의 행태로 사용할 수 있다. 이러한 약제학적 조성물 및 이의 단위 투여형은 추가의 활성 화합물 또는 원소들의 존재 또는 부재하에 통상적인 비율의 통상적인 성분들을 포함할 수 있고, 이러한 단위 투여형은 사용될 의도하는 1일 투여량 범위와 동일한 특정의 적합한 유효량의 활성 성분을 포함할 수 있다. 따라서, 정제당 10mg의 활성 성분 또는 보다 광범위하게는 1 내지 100mg의 활성 성분을 포함하는 정제는 적합한 대표적인 단위 투여형이다.
[치료제]
고도의 활성으로 인하여, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 칼슘 과적차단 특성에 대한 감응성을 포함하는 본 발명의 화합물의 활성 또는 영향에 감응하는 질병의 경감, 치료 또는 회복을 필요로 하는 대상물[예:살아 있는 동물체]에 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 일치되게, 동시에 또는 함께 이의 산 부가염 형태, 특히 및 바람직하게는이의 약제학적 조성물 형태로 경구, 직장 또는 비경구(피하를 포함) 경로를 통해 유효량으로 투여한다. 적합한 투여량 범위는 정확한 투여 모드, 투여 형태, 투여가 행하여지는 전조(indication), 포함된 대상물, 포함된 대상물의 체중, 및 담당 의사의 투여량 선택 및 경험에 좌우되어 1일 1 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 100mg, 특히 1 내지 30mg이다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명하지만, 이로써 제한하려는 의도는 아니다.
[실시예 1]
[2-아미노-1-(4-클로로벤질)-5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸]
DMF(100ml) 및 트리에틸아민(2.8ml) 중의 2-(4-클로로벤질아미노)-5-트리플루오로메틸아닐린 하이드로클로라이드(6.74g, 20mmol)의 빙냉 용액에 시아노겐 브로마이드(2.75g, 26mmol)을 가한다. 2시간 후에 빙욕을 제거하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 탄산나트륨 수용액(5)으로 중화시킨다. 생성물을 여과시키고 활성탄으로 정제시킨 다음 에탄올로부터 결정화시킨다. 수율:2.93g(45).
[실시예 2]
[2-(4-클로로벤질아미노)-5-트리플루오로메틸아닐린 하이드로클로라이드]
에탄올(500ml) 중의 2-(4-클로로벤질아미노)-5-트리플루오로메틸니트로벤젠(70g, 0.21mmol)의 용액을 4bar의 압력에서 수소화시킨다. 반응이 종결되는 경우 생성물을 셀라이트의 플러그를 통해 진한 HCl 25ml를 포함하는 플라스크로 여과시킨다. 증발시킨 후에 생성물을 석유 에테르속에 현탁시킨 다음 여과시킨다. 수율:57g.
[실시예 3]
[2-(4-클로로벤질아미노)-5-트리플루오로메틸니트로벤젠]
DMF(500ml) 중의 4-클로로-3-니트로벤조트리플루오라이드(159g, 0.7mol), 4-클로로벤질아민(100g, 0.7mol) 및 탄산칼륨(110g, 0.8mol)을 80로 서서히 가열시키고 당해 온도로 3시간 동안 유지시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물을 사용하여 4ℓ의 용적으로 희석시킨다. 생성물을 여과시키고, 물로 세정한 다음 흡인건조시킨다. 이후에, 결정을 석유 에테르(400ml) 중에 현탁시키고 1시간 동안 교반한다. 여과 및 건조시켜 생성물을 209g(90)의 수율로 수득한다.
[실시예 4]
[2-아미노-1-(4-클로로벤질)-벤즈이미다졸]
DMF(150ml) 중의 2-아미노벤즈이미다졸(6.66g, 50mmol), 4-클로로벤질클로라이드(8.86g, 55mol) 및 탄산칼륨(13.8g, 100mmol)의 혼합물을 50로 밤새 가열한다. 물로 희석시킨 후에 생성물을 여과시킨다. 물/에탄올(1:2)로부터 재결정화시켜 순수 생성물을 수득한다. 수율:5.6g(46), 융점:196 내지 197.
[실시예 5]
[1-벤질-2-(1-피페리딜)-벤즈이미다졸]
1-벤질벤즈이미다졸-2-온(1.0g, 4.4mol) 및 POCl3(10ml)의 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 얼음/물로 희석시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출시키고 건조(MgSO4) 및 증발시켜 황색 오일을 수득하고 피페리딘(10ml) 및 톨리엔(15ml)을 가한다. 당해 혼합물을 5일 동안 환류시킨다. 물과 추가의 톨루엔을 가하고 상을 분리시킨다. 유기 상을 물로 2회 세척하고, 생성물을 4M HCl로 이동시키고, 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 4M NaOH 수용액을 가하여 염기성으로 만들고, 메틸렌 클로라이드 중에 용해시킨 후에, 건조 및 증발시킨다. 이후에, 생성물을 용출제로서 메틸렌 클로라이드 +4에탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래하여 정제한다. 수율:150mg, 융점:84 내지 87.
[실시예 6]
[1-(4-클로로벤질)-2-디메틸아미노-5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸]
메탄올(20ml) 중의 2-아미노-1-(4-클로로벤질)-5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸(1.0g, 3.07mol), 메틸 요요다이드(4.35g, 30.7mmol) 및 탄산칼륨(0.93g, 6.75mmol)의 혼합물을 1주 동안 환류시킨다. 메탄올을 진공하에 제거시키고 생성물을 에틸 아세테이트 중에 용해시킨다. 물로 세척시킨 다음 건조 및 증발시킨 후에 생성물을 용출제로서 메틸렌 클로라이드/메탄올(9:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제한다. 융점:103 내지 107.
화합물(1A 내지 1○)은 실시예 1에 따라 제조된다. 화합물(1P 및 1Q)은 실시예 4에 따라 제조된다.
화합물(2A 내지 2○)은 실시예 2에 따라 제조된다.
화합물(3A 내지 3○)은 실시예 3에 따라 제조된다.

Claims (9)

  1. 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는, 중추신경계의 칼슘 채널의 부분 차단 또는 완전 차단에 감응하는, 질병 치료용 약제학적 조성물.
    상기 식에서, R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 또는 일킬이거나, R' 및 R"는 함께 3 내지 6원의 알킬렌 쇄를 형성하고, n은 1 또는 2이고, R1은 할로겐, CF3, 알콕시, 알킬 또는 아미노에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐이고, R4, R5, R6및 R7은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, CF3, 알킬 또는 알콕시이다.
  2. 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는, 산소결핍증, 허혈증, 편두통, 간질, 정신병, 파킨슨병, 우울증 및 기타의 경련성 질병 치료 및 산소 결핍증, 허혈증, 편두통 및 간질과 관련된 퇴화성 변화의 예방용 약제학적 조성물.
    상기 식에서, R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 또는 일킬이거나, R' 및 R"는 함께 3 내지 6원의 알킬렌 쇄를 형성하고, n은 1 또는 2이고, R1은 할로겐, CF3, 알콕시, 알킬 또는 아미노에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐이고, R4, R5, R6및 R7은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, CF3, 알킬 또는 알콕시이다.
  3. 제1항에 있어서, 사용된 화합물이 2-아미노-1-(4-클로로벤질)-5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염인 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 사용된 화합물이, 2-아미노-1-(4-클로로벤질)-벤즈이미다졸, 2-아미노-1-(4-메틸벤질)5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸, 2-아미노-1-(4-메톡시벤질)-5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸, 2-디메틸아미노-1-(4-클로로벤질)-5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸, 2-아미노-1-(4-디메틸아미노벤질)-5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염인 약제학적 조성물.
  5. 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기 식에서, R5는 클로로, 아미노, CF3, 알킬 또는 알콕시이고, R13은 클로로, 아미노, 알킬 또는 알콕시이다.
  6. 제5항에 있어서, 2-아미노-1-(4-메틸벤질)-5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸, 2-아미노-1-(4-메톡시벤질)-5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸, 2-디메틸아미노-1-(4-클로로벤질)-5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸 또는 2-아미노-1-(4-디메틸아미노벤질)-5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염.
  7. 제5항에 있어서, 2-아미노-1-(4-클로로벤질)-5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염.
  8. 제1항에 있어서, 유효량의 제5항에 따르는 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염을 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 일반식(Ⅱ-1)의 화합물을 BrCN과 반응시킴을 포함하여, 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기 식에서, R5는 클로로, 아미노, CF3, 알킬 또는 알콕시이고, R13은 클로로, 아미노, 알킬 또는 알콕시이다.
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