NO300832B1

NO300832B1 - Anvendelser av imidazolforbindelser, samt imidalzolforbindelser og farmasöytiske preparater som inneholder en slik forbindelse

Info

Publication number: NO300832B1
Application number: NO924646A
Authority: NO
Inventors: Oskar Axelsson; Mikkel Thaning; Peter Moldt
Original assignee: Neurosearch As
Priority date: 1991-12-03
Filing date: 1992-12-02
Publication date: 1997-08-04
Also published as: NZ245287A; FI925501A0; EP0545845A1; EP0545845B1; CA2084233A1; DE69208604D1; GR3019439T3; AU2965192A; NO924646L; NO924646D0; JPH072796A; ZA929268B; ATE134622T1; DK0545845T3; US5314903A; ES2084972T3; KR100220303B1; AU649899B2; FI925501A; DE69208604T2

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører terapeutisk aktive forbindelser og deres anvendelse, samt farmasøytiske preparater som omfatter forbindelsene. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har verdifull aktivitet som kalsiumkanalblokkere som gjør dem nyttige ved behandling av f.eks. anoksi, iskemi, psykose og migrene.

Det er velkjent at en akkumulering av kalsium (kalsiumoverbelastning) i hjernen ses etter anoksi, iskemi, migrene og andre perioder med hyperaktivitet i hjernen, slik som etter epileptiske krampeanfall. En ukontrollert høy konsentrasjon av kalsium i cellene i sentralnervesystemet (CNS) er kjent å forårsake de fleste av de degenerative endringene forbundet med sykdommene ovenfor. Derfor vil forbindelser som kan blokkere kalsiumkanalene i hjernecellene være nyttige ved behandling av anoksi, iskemi, migrene, epilepsi og ved for-hindring av de degenerative endringene forbundet med disse. Forbindelser som blokkerer kalsiumkanaler av såkalt L-type i CNS, vil være nyttige for behandling av de ovenfor nevnte sykdommer ved å blokkere kalsiumopptaket i CNS direkte.

Det er videre velkjent at kalsiumkanalene av såkalt N- og P-typer er involvert i reguleringen av neurotransmitter-frigjørelse. Forbindelser som blokkerer kalsiumkanaler av N-og/eller P-typene, vil indirekte og svært kraftfullt forhindre kalsiumoverbelastning i CNS etter hyperaktiv!tetsperiodene i hjernen, som beskrevet ovenfor, ved å inhibere den forøkte neurotransmitterfrigjørelse som ses etter slike hyperaktivitetsperioder i CNS, og spesielt frigjørelse av den neuro-toksisk forsterkede neurotransmitter, glutamat, etter slike hyperaktivitetsperioder i CNS. Dessuten vil blokkere for kalsiumkanaler av N- og/eller P-typer inhibere frigjørelsen av forskjellige andre neurotransmittere, slik som aspartat, GABA, glysin, dopamin, serotonin og noradrenalin, ettersom de er avhengige av selektiviteten til den aktive forbindelse. Blokkere av kalsiumkanaler av N- og/eller P-typer kan derfor være nyttige ved behandling av psykose, parkinsonisme, depresjon, epilepsi og andre konvulsive sykdommer.

Yale et al. beskriver i US patentskrift nr. 4.004.016 beslektede forbindelser for hvilke det er krevd antiinflamma-torisk aktivitet. Ingen biologiske detaljer fremgår av dette patentskriftet.

Det er et formål ved foreliggende oppfinnelse å til-veiebringe forbindelser som er i stand til å blokkere kalsiumkanaler av L-typen og/eller N-typen og/eller P-typen.

Oppfinnelsen omfatter således det følgende:

Anvendelse av en forbindelse med formelen

hvor

R' og R'' uavhengig av hverandre er hydrogen eller alkyl med 1-6 karbonatomer,

eller R' og R' ' til sammen danner en C3.6-alkylen-kjede,

R<1> er fenyl som kan være substituert én eller flere ganger med halogen, CF3, alkoksy med 1-6 karbonatomer, alkyl med 1-6 karbonatomer eller amino, eventuelt substituert med en eller to alkylgrupper med 1-6 karbonatomer, og

R4 og R<5> uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, amino,

eventuelt substituert med en eller to alkylgrupper med 1-6 karbonatomer, CF3, alkyl med 1-6 karbonatomer

eller alkoksy med 1-6 karbonatomer,

eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav, for fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom som gir respons på blokkeringen, delvis eller fullstendig, av kalsiumkanaler i sentralnervesystemet hos et pattedyr, inkludert et menneske.

Anvendelse av en forbindelse med formelen

hvor

R' og R'' uavhengig av hverandre er hydrogen eller alkyl med 1- 6 karbonatomer,

eller R' og R' ' tilsammen danner en C3_6-alkylenkjede, R<1> er fenyl som kan være substituert én eller flere ganger med halogen, CF3, alkoksy med 1-6 karbonatomer, alkyl med 1-6 karbonatomer eller amino, eventuelt substituert med en eller to alkylgrupper med 1-6 karbonatomer, og

R4 og R<5> uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, amino,

eller alkoksy med 1-6 karbonatomer,

eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav, for fremstilling av et medikament for behandling av anoksi, iskemi, migrene, epilepsi og andre konvulsive sykdommer, psykose, parkinsonisme, depresjon, og for hindring av de degenerative endringer forbundet med anoksi, iskemi, migrene og epilepsi.

Særlig foretrukne utførelsesformer av den først nevnte anvendelse ovenfor er den hvor forbindelsen som anvendes er 2-amino-l-(4-klorbenzyl)-5-trifluormetylbenzimidazol eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav, og de hvor forbindelsen som anvendes er: 2- amino-l-(4-klorbenzyl)-benzimidazol,

2-amino-1-(4-metylbenzy1)-5-tri fluormetylbenzimid-azol,

2-amino-1-(4-metoksybenzy1)-5-tri fluormetylbenz imidazol,

2-dimetylamino-l-(4-klorbenzyl)-5-trifluormetylbenzimidazol eller

2-amino-1-(4-dimetylaminobenzyl)-5-tri fluormetylbenz-imidazol,

eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav.

Forbindelse som er kjennetegnet ved at den har for-

melen

hvor

R<5> er klor, amino, eventuelt substituert med en eller to alkylgrupper med 1-6 karbonatomer, CF3, alkyl med 1-6

karbonatomer eller alkoksy med 1-6 karbonatomer, og R<13> er klor, amino, eventuelt substituert med en eller to alkylgrupper med 1-6 karbonatomer, alkyl med 1-6 karbonatomer eller alkoksy med 1-6 karbonatomer,

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Særlig foretrukne utførelsesformer av forbindelsen er

2-amino-1-(4-metylbenzy1)-5-tri fluormetylbenz imidazol,

2-amino-l-(4-metoksybenzyl)-5-trifluormetylbenzimidazol,

2-dimetylamino-1-(4-klorbenzyl)-5-tri fluormetylbenz-imidazol eller

2-amino-l-(4-dimetylaminobenzyl)-5-trifluormetylbenzimidazol,

eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav, samt

2-amino-1-(4-klorbenzyl)-5-tri fluormetylbenz imidazol eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav.

Farmasøytisk preparat for behandling av en sykdom hos et pattedyr, inkludert et menneske, hvor sykdommen gir respons på blokkeringen, delvis eller fullstendig, av kalsiumkanalene i sentralnervesystemet, kjennetegnet ved at det omfatter en effektiv mengde av en forbindelse som nevnt ovenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav, sammen med minst én farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner.

Den mest foretrukne forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er 2-amino-l-(4-klorbenzyl)-5-trifluormetylbenzimidazol.

Eksempler på farmasøytisk akseptable addisjonssalter omfatter uorganiske og organiske syreaddisjonssalter, slik som hydrokloridet, hydrobromidet, fosfatet, sulfatet, sitratet, laktatet, tartratet, maleatet, fumaratet, mandelatet, oksa-latet, benzoatet, askorbatet, cinnamatet og acetatet.

Halogen er fluor, klor, brom eller jod; klor og brom er foretrukne grupper.

Forbindelsene kan fremstilles ved hjelp av vanlige fremgangsmåter som er godt kjent innen teknikken. Slike fremgangsmåter omfatter trinnet med å omsette en forbindelse med

formelen

hvor R<1>, R<4> og R<5> har betydningene angitt ovenfor, med BrCN for å danne en forbindelse ifølge oppfinnelsen, og dersom 2-amino-gruppen i sluttproduktet er ment å være alkylsubstituert, så ved en følgende alkylering med det relevante alkylhalogenid eller et annet egnet alkyleringsreagens.

Utgangsforbindelsene er velkjente forbindelser, enten som kommersielt tilgjengelige forbindelser, eller lett tilgjengelige i henhold til publisert litteratur.

Biologi

En høy innstrømning av kalsium fra ekstracellulære rom inne i neuroner ses etter åpning av spenningsdrevne kalsiumkanaler. Slik åpning av kalsiumkanaler kan induseres ved depolarisering av neuronmembraner.

Et urent synaptosompreparat inneholder små vesikler omgitt av neuronmembraner, og det er mulig å undersøke en åpning av de spenningsdrevne kalsiumkanaler i et slikt preparat.

I testen beskrevet nedenunder undersøkes innstrømning av <45>Ca i rottesynaptosomer under depolariserte betingelser. Effekten av teststoffer på det depolarisasjonsinduserte kalsiumopptak kan således undersøkes.

Kalsiuminnstrømningen målt i denne testen antas å representere kalsiumkanaler av P- og L-typen, og forbindelser som antas å blokkere både P- og L-typen av kalsiumkanaler, vil ofte utvise en tofasedose- og responskurve. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som potensielt blokkerer kalsiuminnstrømningen med opptil 20-40 % i denne testen, antas å være blokkere hovedsakelig for kalsiumkanaler av P-typen, og forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som ved noe høyere konsentrasjoner blokkerer kalsiuminnstrømningen mer fullstendig eller totalt, antas å være kalsiumkanalblokkere av både P- og L-type, eller i overveiende grad kalsiumkanalblokkere av L-type.

Testprosedvre

Hjernebarken fra en Wistar-rotte av hannkjønn homo-geniseres i 20 ml iskald 0,32 M sakkarose. I de følgende trinn holdes temperaturen ved 0-4 °C. Homogenatet sentrifugeres ved 1000 x g i 10 minutter, og supernatanten sentrifugeres på nytt i 20 minutter ved 18.000 x g. Den erholdte pellet oppslemmes på nytt i 0,32 M sakkarose (10 ml pr. gram av opprinnelig vev).

Aliquoter med 0,05 ml av den herved erholdte synapto-somsuspensjon tilsettes til glassrør som inneholder 0,625 ml av en NaCl-buffer (136 mM NaCl, 4 mM KC1, 0,35 mM CaCl2, 1,2 mM MgCl2, 20 mM tris-HCl, 12 mM glukose, pH 7,4), samt 0,025 ml av forskjellige teststoffer i 48 % etanol. Disse rørene forinku-beres i 30 minutter på is og deretter i 6 minutter ved 37 °C.

<45>Ca-opptak initieres ved tilsetning til de ovenfor nevnte glassrør av 0,4 ml <45>CaCl2 (spesifikk aktivitet: 29-39 Ci/g, 0,5 Ci pr. rør). For depolariserte prøver inneholder de 0,4 ml <45>CaCl2 KC1 (145 mM) og for ikke-depolariserte NaCl (145 mM). Prøvene inkuberes i 15 sekunder.

<45>Ca-opptaket stanses ved filtrering gjennom glass-rørfiltre, som deretter vaskes tre ganger med en iskald opp-løsning av 145 mM KC1, 7 mM EGTA og 20 mM tris-HCl, pH 7,4

(5,0 ml). Radioaktiviteten på filtrene måles ved væskescintil-lasjonsspektrometri. Forsøk utføres in duplo.

Prøvefremstillinq

De ovenfor nevnte teststoffer oppløses f.eks. i 10 ml 48 % etanol ved en konsentrasjon på 0,44 mg/ml. Fortynninger gjøres i etanol. Teststoffer testes ved konsentrasjoner på 0,1, 0,3, 1,3, 10 ug/ml.

Resultater

Generelt blokkerer forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i et lavt mikromolområde (0,5-2 uM) 20-40 % av kalsiuminnstrømningen målt i den ovenfor beskrevne test. Eksempler på slike forbindelser er forbindelsene 1F, IM og 10, som her beskrevet. Andre forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse oppviser også kjennetegnene ved L-type kalsiumkanal-blokkerende egenskaper ved noe høyere konsentrasjoner.

Det er blitt funnet (elektrofysiologiske undersøkel-ser under anvendelse av "patch-clamp"-teknikken, som beskrevet av Hamill et al., Pflugers Arch., 391, 85-100 (1981), at forbindelser ifølge oppfinnelsen blokkerer N-typen av kalsiumkanaler i et lavt mikromolområde (1-20 uM). Noen forbindelser ifølge oppfinnelsen blokkerer også L-typen av kalsiumkanaler.

Forbindelsene er derfor nyttige ved behandling av anoksi, iskemi og migrene (se også WO 91/07980).

Videre er det blitt funnet at forbindelsene ifølge oppfinnelsen, f.eks. l-(4-klorbenzyl)-5-trifluormetyl-2-aminobenzimidazol, sterkt antagoniserer (3 mg/kg) hypermotilitet hos mus indusert ved hjelp av amfetamin. Dette er i full over-ensstemmelse med påvirkningen av N- og P-type kalsiumkanalblokkere på transmitterfrigjørelse i sentralnervesystemet. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er derfor f.eks. nyttige som antipsykotika.

Farmasøytiske preparater

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan sammen med en vanlig adjuvans, bærer eller fortynner plasseres i form av farmasøytiske preparater og enhetsdoser derav, og kan i slik form anvendes som faste stoffer, slik som tabletter eller fylte kapsler, eller væske, slik som oppløsninger, suspen-sjoner, emulsjoner, eliksirer eller kapsler fylt med slike, alt for oral bruk, i form av suppositorier for rektal admini-strering, eller i form av sterile, injiserbare oppløsninger for parenteral (inkludert subkutan) bruk. Slike farmasøytiske preparater og enhetsdoseformer derav kan omfatte vanlige be-standdeler i vanlige andeler, med eller uten ytterligere aktive forbindelser eller prinsipper, og slike enhetsdoseformer kan inneholde enhver egnet effektiv mengde av den aktive bestanddel sammen med det påtenkte daglige doserings-område som skal anvendes. Tabletter som inneholder ti (10) milligram aktiv bestanddel eller, mer generelt, ett (1) til ett hundre (100) milligram pr. tablett, er følgelig passende representative enhetsdoseformer.

Behandlin<g>smetode

På grunn av den høye graden av aktivitet kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres til et individ, f.eks. en levende dyrekropp, som trenger lindring, behandling eller forbedring av en sykdom som gir respons på aktiviteten eller påvirkningen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, inkludert respons på de Ca-overbelastningsblok-kerende egenskaper til forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres i form av et syreaddisjonssalt derav, side om side med, samtidig med eller sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner, spesielt og fortrinnsvis i form av et farmasøytisk preparat derav, enten ad oral, rektal eller parenteral (inkludert subkutan) vei, i en effektiv mengde. Passende doseringsområder er 1-500 mg daglig, fortrinnsvis 1-100 mg daglig, og spesielt 1-30 mg daglig, som vanlig avhengig av den nøyaktige administre-ringsmåte, formen som det administreres i, indikasjonen som administreringen er rettet mot, det involverte individ og kroppsvekten til det involverte individ, og preferansene og erfaringen til den behandlende lege eller veterinær.

De følgende eksempler vil illustrere oppfinnelsen nærmere.

Eksempel 1

2- amino- l-( 4- klorbenzyl)- 5- trifluormetylbenzimidazol

Til en isavkjølt oppløsning av 2-( 4-klorbenzylamino)-5-trifluormetylanilin-hydroklorid (6,74 g, 20 mmol) i DMF (100 ml) og trietylamin (2,8 ml) ble det tilsatt cyanbromid (2,75 g, 26 mmol). Isbadet ble fjernet etter 2 timer, og blan-dingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og nøytralisert med en vandig oppløsning av natriumkarbonat (5 %). Produktet ble frafiltrert og renset med aktivkull og utkrystallisering fra etanol. Utbytte 2,93 g (45 %).

Eksempel 2

2-( 4- klorbenzvlamino)- 5- trifluormetylanilin- hydroklorid

En oppløsning av 2-(4-klorbenzylamino)-5-trifluormetylnitrobenzen (70 g, 0,21 mmol) i etanol (500 ml) ble hydrogenert ved et trykk på 4 bar. Etter at reaksjonen var avsluttet, ble produktet filtrert gjennom en plugg av celitt til en kolbe som inneholdt 25 ml konsentrert HC1. Etter inndamping ble produktet oppslemmet i petroleter og frafiltrert. Utbytte 57 g.

Eksempel 3

2-( 4- klorbenzylamino)- 5- trifluormetylnitrobenzen

En blanding av 4-klor-3-nitrobenzotrifluorid (159 g, 0,7 mol), 4-klorbenzylamin (100 g, 0,7 mol) og kaliumkarbonat (110 g, 0,8 mol) i DMF (500 ml) ble sakte varmet opp til 80 °C og holdt ved den temperaturen i 3 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles og ble fortynnet med vann til et volum på 4 1. Produktet ble frafiltrert, skylt med vann og sugetørket. Krystallene ble så oppslemmet i petroleter (400 ml) og omrørt i 1 time. Filtrering og tørking gav produktet i et utbytte på 209 g (90 %).

Eksempel 4

2- amino- l-( 4- klorbenzyl)- benzimidazol

En blanding av 2-aminobenzimidazol (6,66 g, 50 mmol), 4-klorbenzylklorid (8,86 g, 55 mmol) og kaliumkarbonat (13,8 g, 100 mmol) i DMF (150 ml) ble varmet opp til 50 °C. Etter fortynning med vann ble produktet frafiltrert. Rekrys-tallisering fra vann/etanol 1:2 gav rent produkt. Utbytte 5,6 g (46 %), sm.p. 196-197 °C.

Eksempel 5

l- benzyl- 2-( 1- piperidyl)- benzimidazol

En blanding av l-benzylimidazol-2-on (1,0 g,

4,4 mmol) og P0C13 (10 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Fortynning med isvann, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat, tørking (MgS04) og inndamping etterlot en gul olje som ble tilsatt piperidin (10 ml) og toluen (15 ml). Blan-dingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 5 dager. Vann og mer toluen ble tilsatt, og fasene ble separert. Den organiske fase ble vasket to ganger med vann, og produktet ble overført til 4 M HC1, vasket med etylacetat, gjort basisk ved tilsetning av 4 M vandig NaOH, tatt opp i metylenklorid, tørket og inndampet. Produktet ble så renset ved kromatografi på silikagel med metylenklorid + 4 % etanol som elueringsmiddel. Utbytte 150 mg. Sm.p. 84-87 °C.

Eksempel 6

1-( 4- klorbenzyl)- 2- dimetylamino- 5- trifluormetylbenzimidazol

En blanding av 2-amino-l-(4-klorbenzyl)-5-trifluormetylbenzimidazol (1,0 g, 3,07 mmol), metyljodid (4,35 g, 30,7 mmol) og kaliumkarbonat (0,93 g, 6,75 mmol) i metanol (20 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 uke. Metanolen ble fjernet under vakuum, og produktet ble tatt opp i etylacetat. Vasking med vann ble etterfulgt av tørking og inndamping, og produktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel med metylenklorid/metanol 9:1 som elueringsmiddel. Sm.p. 103-107 °C.

Claims

1. Anvendelse av en forbindelse med formelen hvor R' og R' ' uavhengig av hverandre er hydrogen eller alkyl med 1-6 karbonatomer, eller R' og R' ' til sammen danner en C3_6-alkylen-kj ede, R<1> er fenyl som kan være substituert én eller flere ganger med halogen, CF3, alkoksy med 1-6 karbonatomer, alkyl med 1-6 karbonatomer eller amino, eventuelt substituert med en eller to alkylgrupper med 1-6 karbonatomer, og R4 og R<5> uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, amino, eventuelt substituert med en eller to alkylgrupper med 1-6 karbonatomer, CF3, alkyl med 1-6 karbonatomer eller alkoksy med 1-6 karbonatomer, eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav, for fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom som gir respons på blokkeringen, delvis eller fullstendig, av kalsiumkanaler i sentralnervesystemet hos et pattedyr, inkludert et menneske.

2. Anvendelse av en forbindelse med formelen hvor R' og R" uavhengig av hverandre er hydrogen eller alkyl med 1- 6 karbonatomer, eller R' og R" til sammen danner en C3_6-alkylen-kjede, R<1> er fenyl som kan være substituert én eller flere ganger med halogen, CF3, alkoksy med 1-6 karbonatomer, alkyl med 1-6 karbonatomer eller amino, eventuelt substituert med en eller to alkylgrupper med 1-6 karbonatomer, og R4 og R<5> uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, amino, eventuelt substituert med en eller to alkylgrupper med 1-6 karbonatomer, CF3, alkyl med 1-6 karbonatomer eller alkoksy med 1-6 karbonatomer, eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav, for fremstilling av et medikament for behandling av anoksi, iskemi, migrene, epilepsi og andre konvulsive sykdommer, psykose, parkinsonisme, depresjon, og for hindring av de degenerative endringer forbundet med anoksi, iskemi, migrene og epilepsi.

3. Anvendelse ifølge krav 1, hvor den anvendte forbindelse er 2-amino-l-(4-klorbenzyl)-5-trifluormetylbenzimidazol, eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav.

4. Anvendelse ifølge krav 1, hvor den anvendte forbindelse er 2- amino-l-(4-klorbenzyl)-benzimidazol, 2-aminp-l-(4-metylbenzyl)-5-trifluormetylbenzimidazol, 2-amino-l-(4-metoksybenzyl)-5-trifluormetylbenzimidazol, 2-dimetylamino-l-(4-klorbenzyl)-5-trifluormetylbenzimidazol eller 2-amino-1-(4-dimetylaminobenzy1)-5-tri fluormetylbenz-imidazol, eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav.

5. Forbindelse, karakterisert ved at den har den generelle formel hvor R<5> er klor, amino, eventuelt substituert med en eller to alkylgrupper med 1-6 karbonatomer, CF3, alkyl med 1-6 karbonatomer eller alkoksy med 1-6 karbonatomer, og R<13> er klor, amino, eventuelt substituert med en eller to alkylgrupper med 1-6 karbonatomer, alkyl med 1-6 karbonatomer eller alkoksy med 1-6 karbonatomer, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at den er 2-amino-1-(4-metylbenzy1)-5-tri fluormetylbenzimid-azol, 2-amino-l-(4-metoksybenzyl)-5-trifluormetylbenzimidazol, 2-dimetylamino-l-(4-klorbenzyl)-5-tri fluormetylbenz - imidazol eller 2-amino-1-(4-dimetylaminobenzy1)-5-tri fluormetylbenz-imidazol, eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav.

7. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at den er 2-amino-l-(4-klorbenzyl)-5-trifluormetylbenzimidazol, eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav.

8. Farmasøytisk preparat for behandling av en sykdom hos et pattedyr, inkludert et menneske, hvor sykdommen gir respons på blokkeringen, delvis eller fullstendig, av kalsiumkanalene i sentralnervesystemet, karakterisert ved at det omfatter en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 5, eller et farma-søytisk akseptabelt addisjonssalt derav, sammen med minst én farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner.