SK17512001A3

SK17512001A3 - Tricyklické analgetiká

Info

Publication number: SK17512001A3
Application number: SK1751-2001A
Authority: SK
Inventors: Alain Calvet; Henri Jacobelli; Jocelyne Puaud; Francois J. Roman; Jacques Hamon; Agn�S Grouhel
Original assignee: Warner-Lambert Company
Priority date: 1999-06-07
Filing date: 2000-06-07
Publication date: 2002-11-06
Also published as: JP2003513006A; NO20015966D0; AP2001002356A0; WO2000075116A2; EA200101117A1; TR200103531T2; BG106162A; EP1235808A2; PL357340A1; MXPA01012694A; CA2376076A1; WO2000075116A3; HRP20010913A2; CN1635998A; AU6428400A; KR20020010923A; IS6175A; NO20015966L; MA26795A1; HUP0203317A2

Description

Tricyklické analgetiká

Oblasť techniky

Vynález sa týka organických zlúčenín, pre ktoré je charakteristické, že majú kondenzovaný bicyklický kruhový systém substituovaný tretím kruhom obsahujúcim spiroatóm dusíka. Zlúčeniny sú účinné pre liečenie záchvatov a chronickej bolesti u cicavcov.

Doterajší stav techniky

Hoci chronická bolesť je v populácii častý stav, jej patofyziológii sa dobre nerozumie.· Jednou možností je, že nociceptívne spinálne senzorické neuróny vyvíjajú nepatričnú aktivitu po poranení. Spinálne senzorické neuróny sa stanú hyperexcitabilné a vytvárajú spontánne impulzy po poranení u experimentálnych zvierat a u ludí. Autori Matzner a Devor (1992) navrhli, že hyperexcitabilita združená s chronickou

bolesťou má	za	následok	zvýšenie	denzity Na	kanálov v mieste
poranenia.	Bola	také vyvinutá hypotéza, že	zmeny kinetiky	a
vlastnosti	Na	prúdov	závislé	na voltáži	prispievajú	PO
poranení	nervu k	tvorbe	ektopického impulzu	a

hyperexcitabilite spinálnych senzorických neurónov. Neuróny ganglií dorzálnych koreňov (DRG) majú zložitý komplex Na prúdov, vrátane rýchleho prúdu citlivého na tetrodotoxín (TTXS) a pomalého rezistentného prúdu TTX (TTX-R). V neurónoch DRG laboratórnych potkanov, PGE₂, adenozín a serotonín, tri agensy, ktoré vyvolávajú hyperalgéziu in vivo, zvyšujú veľkosť TTX-R prúdu a posunú jeho vzťah vodivosť/voltáž do hyperpolarizovaného smeru (Gold et al.,1996). Po poranení nervu sú TTX-R prúdy v DRG neurónoch utlmené a TTX-S prúdy sú u rovnakých zvierat aktivované, (Cummings and Waxman,1997). S použitím protilátky špecifickej pre Na kanál autori Devor et r r al. (1993) podali dôkaz o akumulácii Na kanálov v neuróne, ktorý je následkom rezu nervu, akumulácia Na kanálov na poranených axonálnych koncoch môže vysvetliť ektopickú excitabilitu kanálu a výslednú bolesť a parestéziu, ktoré často komplikujú poranenie periférneho nervu u ludí.

Zdá sa, že poranenie axónov spinálnych senzorických neurónov modifikuje Na prúdy, podstatne mení ich excitabilitu. Selektívne blokátory Na kanálov môžu teda byť použité pre prevenciu alebo liečenie chronickej bolesti u cicavcov. Bolo preukázané, že blokátory sodíkového kanálu sú účinné u syndrómov chronickej bolesti, vrátane neuralgie trigemínu, diabetickej neuropatie, u profylaxie migrény a bolestiach pri karcinómu (prehlad McQuay et al., 1995, British Medical Journal, 1995, 311: 1047-1052 a odkazy tu uvedené).

Ale bolesť spôsobenú akútnym alebo chronickým poranením: nervu je obtiažne liečiť a je často rezistentný na obvyklé analgetiká. Také zlúčeniny obsahujú niektoré lokálne anestetiká a antikonvulzivá, napríklad lidokaín, etidokaín, benzokaín, tetrakaín, riluzol, fenytoín a gabapentín. Väčšina z nich, dokonca aj keď tieto prípravky modulujú Na kanály, má obmedzené klinické použitie voči vysokému riziku vedlajších účinkov. Lidokaín napríklad môže vyvolať kardiovaskulárny kolaps a výslednú srdcovú zástavu. Benzokaín môže vyvolať dychovú tieseň, a také kožné vyrážky, erytém a edém. Použitie fenytoínu pre záchvatové poruchy môže mať za následok hyperglykémii.

Pretože neexistuje účinná chemická liečba neuropatickej bolesti, napr. chronickej bolesti, a pretože táto bolesť je typicky združená s ochoreniami, ako je napríklad karcinóm, a také vážnymi fyzikálnymi poraneniami a diabetickou neuropatiou, trvá potreba nájsť zlúčeniny, ktoré môžu byť použité klinicky bez následkov závažných vedlajších účinkov.

• e r e

r. C r * 9 <· · r r r tt r r <· r r r f» f i· r

- i- r r : - r

Podstata vynálezu

Pôvodcovia teraz objavili rad tricyklických zlúčenín, ktoré sú silní antagonisti neurónových Na kanálov. Zlúčeniny sú charakterizované ako kondenzované bicyklické kruhové systémy substituované tretím kruhom viazaným spiroväzbou.

Vynález teda poskytuje tricyklické zlúčeniny vzorca I:

kde:

R¹ je atóm vodíka alebo hydroxyskupina,

R² je atóm vodíka alebo hydroxyskupina alebo

R¹ a R² spoločne sú kyslík,

A je väzba, skupina CH2, skupina CHCH₃, skupina CH2CH2 alebo skupina C{CH₃)2,

R³ a R⁴ sú rovnaké alebo rôzne a sú atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina, skupina NO2, skupina COR⁶, skupina COOR⁶ alebo skupina NR⁶R⁷, kde R⁶ a R⁷ sú rovnaké alebo rôzne a sú atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo benzylová skupina,

R⁵ je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, (0=C)-alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, (0=C)-alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, (O=C)-cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, <· r *e » o r • n r rs p p r f. t r C 0 r r - r f r kde alkylová skupina, alkenylová skupina a cykloalkylová skupina môžu byť substituované 1, 2 alebo 3 skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, fenylová skupina alebo substituovaná fenylová skupina, a ich farmaceutický prijatelné soli.

Zlúčeniny podlá vynálezu sú použiteľné v klinickej opatere a liečení rôznych chorobných stavov, ako sú napríklad záchvatové poruchy, epilepsie, neuroprotekcie, výhodne pre liečbu chorobných stavov, ako je napríklad cerebrálna ischémia, hypoxia a poranenie, hlavy, lokálna anestézia, bolesť, výhodne akútna, chronická, neuropatická, viscerálna a somatická bolesť, syndróm dráždivého bedrovníka(IBS), liečenie liekovej závislosti, migréna a obsesívne kompulzivné poruchy.

Výhodné zlúčeniny sú zlúčeniny vzorca I, kde R⁵ je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, voliteľne substituovaná fenylovou skupinou alebo cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 6 atómov uhlíka.

Ďalšie výhodné zlúčeniny sú zlúčeniny vzorca I, kde R⁵ je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, volitelne substituovaná fenylovou skupinou alebo cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 6 atómov uhlíka.

Ďalší výhodné zlúčeniny sú zlúčeniny vzorca I, kde R⁵ je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, volitelne substituovaná fenylovou skupinou alebo cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 6 atómov uhlíka a R³je atóm vodíka alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka.

Najvýhodnejšie zlúčeniny podľa vynálezu sú zlúčeniny vzorca I, kde R¹ a R² spoločne sú kyslík a A je skupina CH₂.

Ďalšie najvýhodnejšie zlúčeniny sú zlúčeniny vzorca I, kde R⁵ je H, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlika, voliteľne substituovaná fenylovou skupinou alebo cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 6 atómov uhlika a R³je atóm vodíka alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka.

Ďalšie prevedenie tohto vynálezu je farmaceutická formulácia obsahujúca zlúčeninu vzorca I zmiešanú s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.

Ďalšie prevedenie predkladaného vynálezu je liečenie cicavca. trpiaceho bolesťou a potrebujúceho liečenie, zahrnujúce podávanie účinného množstva zlúčeniny vzorca I.

Ešte ďalšie prevedenie vynálezu je liečenie záchvatovej poruchy cicavca potrebujúceho liečenie, zahrnujúce podávania zlúčeniny vzorca I.

Liečenie všetkých ďalších indikácií uvedených vyššie také spadá do rozsahu predkladaného vynálezu.

Ako sa v tomto textu používa, termín alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka označuje priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec vytvorený z jedného až šiestich atómov uhlíka. Príklady alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka tvorí metylová skupina, etylová skupina, izopropylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, izopentylová skupina a n-hexylová skupina.

Termín alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka označuje predchádzajúce aikylové skupiny viazané prostredníctvom kyslíka, napríklad metoxyskupinu, izopropoxyskupinu a n-hexyloxyskupinu.

Termín alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka označuje priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec majúci dva až šesť atómov uhlíka, s jednou dvojitou väzbou r r medzi dvomi atómami uhlíka prítomnou v reťazci. Príklady tvoria etenylová skupina, 2-propenylová skupina, l-metyl-3pentenylová skupina, l-etyl-2-butenylová skupina a 5hexenylová skupina.

Termín cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka označuje nearomatický cyklický kruh majúci tri až šesť atómov uhlíka, príkladom je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina a cyklohexylová skupina.

Predchádzajúca alkylová skupina, alkenylová skupina a cykloalkylová skupina môže byť substituovaná 1, 2 alebo 3 skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, nesubstituovaná cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, fenylová skupina alebo substituovaná fenylová skupina. Termín atóm halogénu označuje atóm chlóru, atóm brómu, atóm fluóru a atóm jódu. Termín substituovaná fenylová skupina označuje fenylovú skupinu majúcu 1, 2 alebo 3 substituentov vybraných zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, hydroxyskupina, nitroskupina, nesubstituovaná alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, nesubstituovaná alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a skupina NH₂.

Príklady alkylových skupín obsahujúcich 1 až 6 atómov uhlíka substituovaných cykloalkylovou skupinou teda tvorí cyklopropylmetylová skupina, 1-cyklobutyletylová skupina, 3-cyklohexylbutylová skupina a 3,3-dicyklohexylpropylová skupina. Alkylové skupiny substituované atómom halogénu tvorí chlórmetylová skupina, 1,2-dibrómetylová skupina, trifluórmetylová skupina a l-bróm-3-chlór-6-jódhexylová skupina. Alkylové skupiny substituované fenylovou skupinou alebo substituovanou fenylovou skupinou tvorí benzylová skupina, 1-fenylpropylová skupina, l-metyl-3-fenylbutylová skupina, 3-chlórfenylmetylová skupina, 2,3-dimetoxybenzylová r

Ί skupina, 3-(2-metyl-5-fluór-6-nitrofenyl)butylová skupina a 3, 3-difenylpropylová skupina.

Príklady substituovaných alkenylových skupín obsahujúcich 2 až 6 atómov uhlíku tvorí 2-cyklobutyletenylová skupina, 3-fenyl-2-butenylová skupina, 1,l-dimethyl-3-chlor-3-butenylová skupina, 4,4-difenyl-3-butenylová skupina, 2-(3-chlorfenyl)-3-cyklobutyl-4-hexenylová skupina a 1,2-difluor-3-(2fenylcyklobutyl)-4-pentenylová skupina.

Príklady substituovaných cykloalkylových skupín obsahujúcich 3 až 6 atómov uhlíku tvorí 3-cyklopentylcyklohexylová skupina, 2-fenylcyklobutylová skupina, 3-chlórcyklopentylová skupina, 2,2-dibróm-3-nitrocyklohexylová skupina a 2,2-di(3-metoxyfenyl)cyklopropylová skupina.

Príklady substituovaných alkoxyskupín obsahujúcich 1 až 6 atómov uhlíka tvorí trichlórmetoxyskupina, cyklopropylmetoxyskupina, l-methyl-2-fenylpropoxyskupina a 2,3-di(2,4-dinitrofenyl)hexyloxyskupina.

Substitučné skupiny alkylová, alkenylová a cykloalkylová môžu byť naviazané cez karbonylovú skupinu (0=0. Príklady tvorí . acetylová skupina, pivaloylová skupina, l-oxo-3pentenylová skupina, 1-oxocyklobutylmetylová skupina, l-oxo-3fenyl-4-cyklohexylpentylová skupina a 1-oxo(3-fenylcyklopentyl)metylová skupina.

-A- vo vzorci I je definované ako väzba, skupina -CH₂-, skupina -CH-CH3, skupina -CH-(CH₃) ₂ a skupina -CH₂CH₂-, zlúčeniny vynálezu môžu teda mať nasledujúce obecné štruktúry:

(lc)

-R5 (Id)

Výhodné zlúčeniny podía predkladaného vynálezu zahrnujú nasledujúce zlúčeniny:

3,4-dihydro-l-oxospiro[naftalén-2(IH), 4'-piperidín], ľ-cyklopropylmetyl-3,4-dihydro-l-oxospiro[naftalén-2(IH),4'piperidín], ľ-cyklobutylmetyl-3,4-dihydro-l-oxospiro[naftalén-2(IH), 4'piperidín], ľ-cyklohexylmetyl-3,4-dihydro-l-oxospiro[naftalén-2(IH),4'piperidín], ľ-fenyletyl-3,4-dihydro-l-oxospiro[naftalén-2(IH), 4' piperidín], ľ-cyklopropyletyl-3,4-dihydro-l-oxospiro[naftalén-2(IH) , 4' piperidín], ľ-cinnamyl-3,4-dihydro-l-oxospiro[naftalén-2(IH), 4' piperidín], ľ -(3, 3-difenylpropyl)-3,4-dihydro-l-oxospiro[naftalén2(IH),4’-piperidín], ľ -(cyklopropylmétyl)-3,4-dihydro-5,7-dimetyl-l-oxospiro[naftalén-2(IH),4'-piperidín],

1' - (cyklopropylmétyl) -3, 4ⁱ-dihydro-6-metoxy-l-oxospiro[naftalén-2(IH),4'-piperidín], ľ -(cyklopropylmétyl)-3,4-dihydro-5-metoxy-l-oxospiro[naftalén-2(IH),4'-piperidín], ľ-(cyklopropylmetyl)-3,4-dihydro-7-metoxy-l-oxospiro[naftalén-2(IH),4'-piperidín], ľ -(cyklopropylmétyl)-3,4-dihydro-7-nitro-l-oxospiro[naftalén2(IH),4'-piperidín], ľ -(cyklopropylmétyl)-7-amino-3,4-dihydro-l-oxospiro[naftalén2(IH),4'-piperidín], ľ -(cyklopropylmétyl)-7-chlór-3,4-dihydro-l-oxospiro[naftalén2(IH),4'-piperidín],

3, 4-dihydro-ľ-metyl-l-oxospiro(naftalén-2(IH),4'-piperidín), ľ-allyl-3,4-dihydro-l-oxospiro(naftalén-2(IH),4'-piperidín),

3,4-dihydro-ľ-(2-metylpropyl)-1-oxospiro(naftalén-2(IH), 4'piperidín), ľ-cyklopropionyl-3,4-dihydro-l-oxospiro(naftalén-2(IH),4'piperidín), < · · r

3,4-dihydro-ľoxospiro(naftalén-2(IH) , 4' -piperidín)-ľ -(trans2-fenylmetylcyklopropyl),

3, 4-dihydro-ľ-benzyl-l-oxospiro(naftalén-2(IH),4'-piperidín) ,

3, 4-dihydro-ľ - (di-p-fluórbenzhydryl) -ľoxospiro (naftalén2(IH) , 4' -piperidín), ľ -cyklopropylmetyľl, 3, 4-trihydro-ľhydroxyspiro (naftalén2(IH), 4'-piperidín), ľ-cyklopropylmetyľl,2,3,4-tetrahydrospiro(naftalén-2 (IH) , 4' piperidín), ľ-cyklopropylmetyľl,3-dihydro-l-oxospiro[2H-indén-2(IH),4'piperidín], ľ -(cyklopropylmetyl)-8,9-dihydrospiro[6H-benzocykloheptén6,4'-piperidín]-5(7H)-ón, l^z-cyklopropylmetyl-3,4-dihydro-4-metyl-l-oxospiro(naftalén2(IH), 4'-piperidín),

6-chlór-ľ-cyklopropylmetyl-3,4-dihydro-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín), ľ-cyklopropylmetyl-3,4-dihydro-6-fluór-ľoxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín), ľ-cyklopropylmetyl-3,4-dihydro-6,7-dimetoxy-l-oxospiro(naftalén-2(IH),4'-piperidín), ľ - (ľcyklopropyl-ľetyl) -3, 4-dihydro-l-oxospiro (naftalén2(IH),4'-piperidín), ľ -(3-pentén)-3,4-dihydro-l-oxospiro(naftalén-2(IH),4'piperidín), ľ -(3-fenylpropyl)-3,4-dihydro-l-oxospiro(naftalén-2(IH),4' piperidín), ľ-cinnamyl-3,4-dihydro-6-metoxy-ľoxospiro(naftalén-2 (IH) ,4' piperidín), r r ľ-cyklopropyletyl-3,4-dihydro-5-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH), 4'-piperidin),

1' -cyklobutylmetyl-3,4-dihydro-5-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidin),

1'-cyklohexylmetyl-3,4-dihydro-5-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH), 4'-piperidin),

1' -cinnamyl-3,4-dihydro-5-metoxy-l-oxospiro(naftalén-2(IH),4' piperidin), ľ -(2-fenyletyl)-3,4-dihydro-5-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidin), ľ -(3-fenylpropyl)-3,4-dihydro-5-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidin), ľ -(3, 3' -difenylpropyl)-3,4-dihydro-5-metoxy-l-oxospiro(naftalén-2(IH),4'-piperidin), ľ-cyklopropyletyl-3,4-dihydro-6-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidin), ľ-cyklobutylmetyl-3,4-dihydro-6-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidin), ľ-cyklohexylmetyl-3,4-dihydro-6-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidin), ľ-cinnamyl-3,4-dihydro-6-metoxy-l-oxospiro(naftalén-2(IH),4' piperidin),

1' -(2-fenyletyl)-3,4-dihydro-6-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidin), ľ -(3-fenylpropyl)-3,4-dihydro-6-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidin),

1' -(3, 3' -difenylpropyl)-3,4-dihydro-6-metoxy-l-oxospiro(naftalén-2(IH),4'-piperidin), ľ-cyklopropyletyl-3,4-dihydro-7-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidin), ľ-cyklobutylmetyl-3,4-dihydro-7-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín),

1'-cyklohexylmetyl-3,4-dihydro-7-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín),

1'-cinnamyl-3,4-dihydro-7-metoxy-l-oxospiro(naftalén-2(IH), 4'piperidín),

1'-(2-fenyletyl)-3,4-dihydro-7-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín), ľ -(3-fenylpropyl)-3, 4-dihydro-7-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH), 4'-piperidín), ľ-(3,3'-difenylpropyl)-3,4-dihydro-7-metoxy-l-oxospiro(naftalén-2(IH), 4'-piperidín), ľ-cyklopropyletyl-3,4-dihydro-4-metyl-l-oxospiro(naftalén2(IH), 4'-piperidín), ľ-cyklobutylmetyl-3,4-dihydro-4-metyl-l-oxospiro(naftalén2(IH),4’-piperidín), ľ-cyklohexylmetyl-3,4-dihydro-4-metyl-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín) ,

1'-cinnamyl-3,4-dihydro-4-metyl-l-oxospiro(naftalén-2(IH),4'piperidín), ľ -(2-fenyletyl)-3,4-dihydro-4-metyl-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín) , ľ — (3-fenylpropyl)-3,4-dihydro-4-metyl-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín), ľ -(3,3'-difenylpropyl)-3,4-dihydro-4-metyl-l-oxospiro(naftalén-2(IH),4'-piperidín),

6-chlór-ľ-cyklopropyletyl-3, 4-dihydro-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín),

6-chlór-ľ-cyklobutylmetyl-3, 4-dihydro-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín) , e O r·

6-chlór-ľ-cyklohexylmetyl-3,4-dihydro-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín),

6-chlór-ľ-cinnamyl-3,4-dihydro-l-oxospiro(naftalén-2(IH), 4' piperidín),

6-chlór-ľ-(2-fenyletyl)-3, 4-dihydro-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín),

6-chlór-ľ-(3-fenylpropyl)-3,4-dihydro-l-oxospiro(naftalén2(IH), 4'-piperidín) a

6-chlór-ľ - (3, 3' -di f enylpropyl) -3, 4-dihydro-l-oxospiro(naftalén-2(IH), 4'-piperidín),

3,4-dihydro-6-metoxy-l-oxospiro[naftalén-2(IH), 4'-piperidín].

Výhodnejšie zlúčeniny podlá vynálezu zahrnujú nasledujúce zlúčeniny:

ľ-cyklopropylmetyl-3,4-dihydro-l-oxospiro[naftalén-2(IH),4'piperidín], ľ-cyklopropyletyl-3,4-dihydro-l-oxospiro[naftalén-2(IH), 4' piperidín], ľ-cinnamyl-3,4-dihydro-l-oxospiró[naftalén-2(IH),4^rpiperidín], ľ -(3,3-difenylpropyl)-3, 4-dihydro-l-oxospiro[naftalén2(IH),4'-piperidín], ľ -(cyklopropylmetyl)-3,4-dihydro-5,7-dimetyl-l-oxospiro[naftalén-2(IH),4'-piperidín], ľ -(cyklopropylmetyl)-3,4-dihydro-6-metoxy-l-oxospiro[naftalén-2(IH),4'-piperidín], ľ -(cyklopropylmetyl)-3,4-dihydro-5-metoxy-l-oxospiro[naftalén-2(IH),4’-piperidín], ľ -(cyklopropylmetyl)-3,4-dihydro-7-metoxy-l-oxospiro[naftalén-2(IH),4'-piperidín],

1'-(cyklopropylmetyl)-3,4-dihydro-7-nitro-l-oxospiro[naftalén 2(IH),4'-piperidín],

1'-(cyklopropylmetyl)-7-amino-3,4-dihydro-l-oxospiro[naftalén 2(IH),4'-piperidín],

1'-(cyklopropylmetyl)-7-chlór-3,4-dihydro-l-oxospiro[naftalén 2(IH),4'-piperidín], ľ -cyklopropylmetyl-1,3,4-trihydro-l-hydroxyspiro(naftalén2(IH),4'-piperidín),

1'-cyklopropylmetyl-1,2,3,4-tetrahydrospiro(naftalén-2(IH) , 4' piperidín), ľ-cyklopropylmetyl-1,3-dihydro-l-oxospiro[2H-indén-2(IH),4'piperidín], ľ-(cyklopropylmetyl)-8,9-dihydrospiro[6H-benzocykloheptén6,4'-piperidín]-5(7H)-ón,

1'-cyklopropylmetyl-3,4-dihydro-4-metyl-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín), β-chlór-ľ-cyklopropylmetyl-3, 4-dihydro-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín) ,

1'-cyklopropylmetyl-3,4-dihydro-6-fluór-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín),

1'-cyklopropylmetyl-3,4-dihydro-6,7-dimetoxy-l-oxospiro(naftalén-2(IH),4'-piperidín), ľ -(1-cyklopropyl-l-etyl)-3,4-dihydro-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín),

1'-(3-pentén)-3,4-dihydro-l-oxospiro(naftalén-2(IH), 4' piperidín), ľ -(3-fenylpropyl)-3,4-dihydro-l-oxospiro(naftalén-2(IH) , 4' piperidín), ľ-cinnamyl-3,4-dihydro-6-metoxy-l-oxospiro(naftalén-2(IH),4' piperidín), e 9

1'-cyklopropyletyl-3,4-dihydro-5-metoxy-l-oxospiro(naftalén2 (IH),4'-piperidín),

1'-cyklobutylmetyl-3,4-dihydro-5-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín),

1'-cinnamyl-3, 4-dihydro-5-metoxy-l-oxospiro(naftalén-2(IH),4' piperidín),

1'-(3-fenylpropyl)-3,4-dihydro-5-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín),

1'-(3,3'-difenylpropyl)-3,4-dihydro-5-metoxy-l-oxospiro(naftalén-2(IH),4'-piperidín), ľ-cyklopropyletyl-3,4-dihydro-6-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín),

1'-cyklobutylmetyl-3,4-dihydro-6-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín), ľ-cinnamyl-3,4-dihydro-6-metoxy-l-oxospiro(naftalén-2(IH),4' piperidín),

1'- (3-fenylpropyl)-3,4-dihydro-6-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín), ľ - (3,3'-difenylpropyl)-3,4-dihydro-6-metoxy-l-oxospiro(naftalén-2(IH),4'-piperidín), ľ-cyklopropyletyl-3,4-dihydro-7-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín), ľ-cinnamyl-3,4-dihydro-7-metoxy-l-oxospiro(naftalén-2(IH),4' piperidín), ľ -(3-fenylpropyl)-3,4-dihydro~7-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín), ľ - (3,3'-difenylpropyl)-3,4-dihydro-7-metoxy-l-oxospiro(naftalén-2(IH) , 4'-piperidín), ľ-cyklopropyletyl-3,4-dihydro-4-metyl-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín), ľ -cyklobutylmetyl-3,4-dihydro-4-metyl-l-oxospiro (naftalén2(IH),4'-piperidín), ľ-cinnamyl-3,4-dihydro-4-metyl-l-oxospiro(naftalén-2(IH), 4' piperidín),

1' -(3-fenylpropyl)-3,4-dihydro-4-metyl-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín), ľ -(3,3' -difenylpropyl)-3,4-dihydro-4-metyl-l-oxospiro(naftalén-2(IH),4'-piperidín),

6-chlór-ľ-cyklopropyletyl-3,4-dihydro-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín), '

6-chlór-ľ-cinnamyl-3,4-dihydro-l-oxospiro(naftalén-2(IH) , 4' piperidín),

6-chlór-ľ-(3-fenylpropyl)-3,4-dihydro-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín) a

6-chlór-ľ-(3, 3' -difenylpropyl)-3,4-dihydro-l-oxospiro(naftalén-2(IH),4'-piperidín),

3,4-dihydro-6-metoxy-l-oxospiro[naftalén-2(IH),4'-piperidín].

Najvýhodnejšie zlúčeniny podlá vynálezu zahrnujú nasledujúce zlúčeniny:

ľ-cyklopropylmetyl-3,4-dihydro-l-oxospiro[naftalén-2(IH) , 4' piperidín], ľ-cyklopropyletyl-3,4-dihydro-l-oxospiro[naftalén-2(IH) , 4' piperidín],

1' -cinnamyl-3, 4-dihydro-l-oxospiro[naftalén-2(IH),4'piperidín], ľ -(3, 3-difenylpropyl)-3,4-dihydro-l-oxospiro[naftalén2(IH),4'-piperidín], ľ -(cyklopropylmetyl)-3,4-dihydro-6-metoxy-l-oxospiro[naftalén-2(IH),4'-piperidín], ľ -(3-fenylpropyl)-3,4-dihydro-l-oxospiro(naftalén-2(IH) , 4' piperidín), ľ-cyklobutylmetyl-3,4-dihydro-5-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín), ľ-cyklopropyletyl-3,4-dihydro-6-metOxy-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín),

1' -cyklobutylmetyl-3,4-dihydro-6-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín),

1' -(3-fenylpropyl)-3,4-dihydro-6-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín), ľ-cyklopropyletyl-3,4-dihydro-7-metoxy-l-oxospiro(naftálén2(IH), 4^r-piperidín),

3,4-dihydro-6-metoxy-l-oxospiro[naftalén-2(IH),4'-piperidín] .

reakcií

Typické prijateľných solí

Pre zlúčeniny vzorca I je charakteristické, že sú bicyklické kruhy majúce spirocyklus ako substitučnú skupinu. Spirocyklus obsahuje atóm dusíka .(tzn. N-R⁵), ktorý môže byť bázickej povahy, keď R⁵ je skupina, ako je napríklad alkylová skupina, alkenylová skupina alebo cykloalkylová skupina. Také bázické zlúčeniny lahko tvorí farmaceutický prijatelné soli s bežnými anorganickými a organickými kyselinami.

použiteľné k tvorbe farmaceutický podľa vynálezu zahrnujú kyseliny:

chlorovodíková, sírová, sulfámová, fosforečná, citrónová, jantárová, glutámová, maleínová, mliečna, vínna, p-toluénsulfónová, benzoová, oxalová a salicylová kyselina. Soli sú pripravené jednoducho pomocou kontaktu spirobázy s vhodnou kyselinou, obecne v rozpúšťadle, ako je napríklad metanol alebo dietyléter. Soli obecne sú vysoko kryštalické, ľahko precipitujú a sú získavané filtráciou. Ak je žiadúce, môžu byť ďalej purifikované rekryštalizáciou z bežného kyseliny ' r rozpúšťadla, ako je napríklad metanol, etylacetát, acetón a tetrahydrofurán.

Zlúčeniny podlá vynálezu vzorca I je lahké pripraviť metódami známymi v obore organickej chémie. Je výhodné najskôr pripraviť jednoducho zlúčeninu, kde R⁵ je atóm vodíka, a potom reagovať túto zlúčeninu s R⁵ -alkylačným alebo -acylačným činidlom. Taká reakcia je ukázaná v schéme 1 nižšie, <· e

kde R¹, R², R³, R⁴ a A majú význam uvedený vyššie a L je normálna odstupujúca skupina (napr. atpm halogénu, ako je napríklad atóm chlóru alebo atóm brómu, alebo silylový derivát, ako je napríklad trimetylsilylová skupina).

Predchádzajúca reakcia je prevádzaná kombináciou približne ekvimolárneho množstva spiroamínu s alkylačným alebo acylačným činidlom (tzn. L-R⁵) , obecne v nereaktívnom organickom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán, dimetylsulfoxid alebo N, N-dimetylf ormamid. Ak je žiadúce, môže byť použitá báza, ako je napríklad trietylamín alebo NaHCC>3, aby pôsobila ako lapač kyseliny. V podstate je reakcia typicky . ukončená približne po 2 až 20 hodinách., keď je prevádzaná pri teplote približne 25°C až približne ,60°C. Produkt je lahko izolovaný odstránením reakčného rozpúšťadla a ak je žiadúce, môže byť dosiahnuté ďalšej purifikácie normálnymi prostriedkami, ako je napríklad vytvorenie soli, .kryštalizácie a chromatografie.

Požadovaná východzia látka, tzn. spiroamín, môže byť syntetizovaná z lahko dostupných reaktantov, s použitím ktorejkoľvek z niekoľkých metód:

V jednej metóde sa ponechá reagovať N-chránená forma derivatizovaného dietylamínu s bicyklickým ketónom podía schémy 2:

Γ Γ e Γ r r r r

Γ · · < .

Schéma 2

HO

HBľ ->

v.

Chrániaca skupina

->Br

Vo vyššie uvedenom schémy 2, P je skupina chrániaca amin, ktorá je lahko odstránená, napríklad etoxykarbonylová skupina alebo benzylová skupina. Chránený dietylamínový derivát lahko reaguje s bicyklickým ketónom v prítomnosti silnej bázy, ako je napríklad NaH. Táto reakcia má za následok vytvorenie spiroamino derivátu, ktorý je lahko zbavený chrániacej skupiny obvyklými prostriedkami, napríklad reakciou s chlorovodíkovou kyselinou.

Schéma 2 ilustruje prípravu ketosubstituovaných východzích látok, tzn. kde R¹ a R² spoločne sú oxoskupiny. Tieto zlúčeniny sú lahko konvertované na odpovedajúci alkohol (R je H, R² je OH) reakciou s redukčným činidlom, ako je napríklad NaBH₄, obecne v rozpúšťadle, ako je napríklad metanol alebo etanol.

Alkohol môže byť ďalej redukovaný katalytickou hydrogenáciou, napríklad reakciou s plynným vodíkom v prítomnosti 10% paládia na uhlí. Tieto reakcie sú ukázané v schéme 3.

r c

Zlúčeniny podlá vynálezu vzorca I môžu byť alternatívne pripravené počínajúc s vhodne substituovaným piperidínovým derivátom, ako je ukázané v schéme 4.

Schéma 4

R3

Cyklizačná reakcia je uskutočnená reakciou substituovaného piperidínu so silnými dehydratačnými činidlami, ako je napríklad oxid fosforečný a chlorid titaničitý, obecne v nereaktívnom organičkom rozpúšťadle, ako je napríklad r r r r r «· o

P c e r benzén, toluén, xylén alebo chloroform. Normálne je reakcia kompletná počas 2 hodín, keď je prevádzaná pri teplote 30°C až 60°C.

Cyklizovaný produkt je zlúčenina vzorca I, kde R¹ a R²spoločne sú oxoskupina, ktorá, ako je uvedené vyššie vo schéme 3, môže byť redukovaná na odpovedajúci alkohol alebo alkán (R¹a R² sú oba atómy vodíku).

Substituovaný piperidín nezbytný pre vyššie uvedenú reakciu je lahko pripravený, ako je ukázané v schéme 5.

η c r r

Γ ŕ

V schéme 5 metyl-4-piperidínformiát reagoval s činidlom chrániacim amín (tzn. k vloženiu P). Typické skupiny chrániace amín sú terc-butoxykarbonylová skupina, benzylová skupina a trimetylsilylová skupina. Chránený piperidínový derivát ďalej reaguje s fenylalkylhalogenidom, napríklad fenyletylbromidom (kde A je skupina CH₂) alebo 2-fenylpropyljodidom (kde A .je skupina CH-CH₃) alebo 3-fenylpropyljodidom (kde A je skupina CH₂CH₂), v prítomnosti silnej bázy, ako je napríklad NaH alebo diizopropylamid lítny (LDA), obecne v nereaktívnom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán alebo benzén. Reakcia, prevádzaná v približne -20°C, je obecne v podstate kompletná približne po 2 až 4 hodinách. Alkylovaný piperidín potom môže byť zbavený ochrany (odstránenie L-chrániacej skupiny) a cyklizovaný reakciou s PCI5 a T1CI4 alebo môže byť najskôr cyklizovaný, a potom je odstránená L-chrániaca skupina

Nasledujúce detailné príklady ilustrujú syntézu špecifických zlúčenín poskytnutých týmto vynálezom. Príklady sú iba reprezentatívne a v žiadnom ohľade nie sú zamýšľané ako obmedzujúce.

Príklady prevedenia vynálezu

Príklad 1

3,4-dihydro-l-oxospiro[naftalén-2(IH),4'-piperidín]

NH

Stupeň 1: Bis(2-bromethyl)amín hydrobromid • ·· r- f P e ŕ e · · · c r r>

• » ŕ p P β p r p r r r r

O C P r C O Γ r »'

157,5 g (1,5 mol) dietanolamínu, a potom za miešania 1,35 1 48% HBr (exotermná reakcia) sú vložené do banky s troma hrdlami o objeme 2 1, ktorá môže byť vybavení buď pre var pod spätným chladičom alebo pre destiláciu. Roztok bol zohrievaný v kúpeli o teplote 180-200°C, aby sa vydestiloval objem 350 ml v teplote pary 122°C. Zariadenie bolo upravené do polohy pre var pod spätným chladičom a var bol udržovaný po dobu 1 hodiny. Ďalšia destilácia bola prevádzaná tak, ako je uvedené vyššie, aby bil zobratý destilát 465 ml. Zariadenie bolo opäť upravené pre var pod spätným chladičom po dobu 3,75 hodiny, a potom bolo vydestilované 400 ml. Zmes bola ochladená a k zvyšku bolo pridané 300 ml etylacetátu. Suspenzia bola miešaná po dobu 1 hodiny v ľadovom kúpeli. Precipitát bol odfiltrovaný, a potom bol premytý etylacetátom. Bolo získané 367 g bieleho kryštalického produktu. Výťažok = 78,5 %, tt. (°C) = 130-135°C.

Stupeň 2: etyl-bis(2-bromethyl)karbamát

367 g (1,17 mol) produktu získaného v predchádzajúcom stupni, a potom 108 ml, tzn. 122,6 g (1,13 mol), etylchlórformiátu bolo za miešania pridané do reaktora o objeme 4 1 obsahujúceho 1,8 1 zmesi voda/Iad. Do roztoku bolo pridané približne 1,3 1 2N roztoku hydroxidu sodného po dobu 5 minút, aby bolo dosiahnuté trvalo pH 11, pri udržovaní teploty pod 5°C. Zmes bola miešaná po dobu 5 minút, a potom acidifikovaná na pH 1 koncentrovanú HCI. Extrakcia bola prevádzaná trikrát 1 1 etyléteru. Organická fáza bola premytá trikrát 500 ml demineralizovanej vody, a potom usušená nad Na₂SO₄. Rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol podrobený chromatografii za elúcie CH2CI2. Bolo získané 208,5 g produktu. Výťažok = 58 %, TLC (CH₂C1₂) : R_f = 0, 6,

NMR: CDCI3 ³Η ((ppm): 1,2 (t, 3H) , 3,4-3,55 (m, 4H) , 3,6-3,7 (m,

4H) , 4,1-4,2 (q, 2H)) .

e e e »

Stupeň 3: ethyl-3,4-dihydro-l-oxospiro[naftalen-2(IH),4'piperidín]-1'-karboxylát.

g (0,472 mol) 1-tetralonu a 234 ml DMF, usušené vopred na molekulárnom site, bolo vložené do reaktora, ktorý bol chránený pred vlhkom a ktorý bol v inertnej atmosfére. Roztok bol ochladený na -15°C v kúpeli so zmesou suchého ľadu a acetónu a bolo k nemu pridané 34,6 g (1,15 mol) 8 0% hydridu sodného, ako disperzie v minerálnom oleji. Teplota bola ponechaná zvýšiť sa na približne 20-25°C (exotermná reakcia). Reakční zmes bola miešaná po dobu 1,5 hodiny pri teplote pod 30°C.

Súčasne bol ochladený roztok 208 g (0,69 mol) etyl-bis(2bromethyl) karbamátu v 234 ml DMF (usušené vopred na molekulárnom filtru) v reaktore, ktorý bol chránený pred vlhkom a ktorý bol v inertnej atmosfére, na -25°C v kúpeli so zmesou suchého ladu a acetónu. Reakčné roztoky, pripravené súčasne, boli pridané v dusíkovej atmosfére a reakcia prebiehala po dobu 10 minút pri teplote -25°C. Teplota bola ponechaná sa zvýšiť (exotermná reakcia so zvýšením teploty na 45°C). Reakčná zmes potom bola chladená, aby bola udržovaná približne na 30°C. Potom bola privedená na 50°C po dobu 2 hodín, a potom bolo evaporované rozpúšťadlo v 50°C vo vákuu menším než 1 mm Hg. Zvyšok bol nabraný do 1,2 1 ladovo chladnej vody a extrahovaný trikrát 600 ml éteru. Organická fáza bola premytá trikrát 500 ml demineralizovanej vody, a potom usušená nad Na₂SO₄. Po evaporácii rozpúšťadla bol získaný tmavo hnedý olejový zvyšok, ktorý bol purifikovaný rýchlou chromatografiou za elúcie CH₂C1₂ postupne obohateným acetónom. Bolo získané 57,7 g (0,2 mol) produktu (výťažok =

42,5 %), TLC (97/3 CH₂Cl₂/aceton) : R_f = 0,45.

r r * * rece r c f ~ >

c ς c r r r r - r r r r r > r

- r c r • - r - - r. r r r

NMR: CDC1₃ ^xH ((ppm): 1,15 (t, 3H), 1,4 (m, 2H) , 1,8-2,0 (m,

4H) , 2, 85-2, 95 (m, 2H) , 3, 45-3, 55 (m, 4H) , 4,0-4,1 (q, 2H) ,

7,1 (d, IH), 7,2 (dd, IH), 7,35 (dd, IH) , 7,9 (d, IH) ) .

Stupeň 4: 3, 4-dihydro-l-oxospiro[naftalén-2(1Η),4'-piperidín]

57,7 g (0,2 mol) etyl-3,4-dihydro-l-oxospiro[naftalén2 (IH), 4' -piperidín]-ľ-karboxylátu, a potom 1,6 1 6N HCI bolo vložené do reaktora. Zmes bola miešaná a privedená k varu pod spätným chladičom po dobu 14 hodín. Potom bola ochladená a extrahovaná dvakrát 500 ml etyléteru. Vodná fáza bola alkalizovaná NaOH, dokial bola chladná, a extrahovaná trikrát 500 ml etyléteru. Organická fáza bola premytá a usušená nad Na₂SO₄. Po evaporácii rozpúšťadla bol zvyšok purifikovaný chromatografiou za elúcie CH₂Cl₂ postupne obohateným metanolom obsahujúcim 10% NH₄OH.

Hmotnosť: 31 g, výťažok = 72 %, TLC (90/10 CH₂Cl₂/MeOH obsahujúci 10% NH₄OH) : R_f = 0,2-0,35.

NMR: CDC1₃ ³H ((ppm) báza: 1, 35-1,45 (m, 2H), 1,8-1,9 (m, 2H) ,

2,0 (t, 2H) , 2,1 (s, IH), 2,75-2,85 (m, 2H) , 2,85-3,0 (m, 4H) ,

7,1 (d, IH), 7,2 (dd, IH) , 7,35 (dd, IH) , 7,9 (d, IH) ) .

Hydrochlorid bol pripravený pridaním približne 5N éterového roztoku chlorovodíku k roztoku produktu v CH₂C1₂. Zmes bola koncentrovaná do sucha, a potom bol produkt kryštalizovaný zo zmesi metanolu a éteru.

Biely prášok, tt. = 235°C, TLC (90/10 CH₂Cl₂/MeOH obsahujúci

10% NH₄OH) : R_f = 0,35.

Analýza potvrdila Ci₄H₁₀C1NO.

ÍR: 2995, 2700, 1675, 1600, 1440, 1395, 1210, 1090, 990, 750,

0 cm'¹ r <* r r c ··

Príklad 2 ľ-cyklopropylmetyl-3,4-dihydro-l-oxospiro[naftalén-2(IH), 4' piperidín]

g (46,4 mmol) 3,4-dihydro-l-oxospiro[naftalén-2(1H),4'piperidínu], a potom 80 ml DMF a 36,2 ml THF bolo vložené do banky s tromi hrdlami. Bolo pridané 6,89 g (51 mmol) (brómmetyl)cyklopropánu a 7,8 g (92,8 mmol) NaHCO₃. Suspenzia bola privedená k varu pod spätným chladičom, a potom udržovaná po dobu 1,5 hodiny. Rozpúšťadlá bola evaporovaná v 50°C vo vákuu menšom ako 1 mm Hg. Zvyšok bol nahraný do 200 ml vody a extrahovaný trikrát 100 ml éteru. Éterová fáza bola extrahovaná 100 ml IN HCI, a potom dvakrát 50 ml vody. Vodná fáza bola alkalizovaná koncentrovanú NaOH, dokial bola chladná, a extrahovaná trikrát 100 ml éteru. Organická fáza bola premytá roztokom NaCI a usušená nad Na₂SO₄. Keď bolo evapórované rozpúšťadlo, bolo získané 12 g olejového zvyšku. Hydrochlorid bol pripravený pridaním približne 5N éterového roztoku chlorovodíku k roztoku hrubého produktu v CH₂C1₂. Zmes bola koncentrovaná do sucha, a potom bol produkt kryštalizovaný pridaním 20 ml éteru k metanolovému roztoku produktu, kryštalizácia bola ponechaná prebiehať cez noc vo 20-25°C, a potom bol produkt odfiltrovaný a premytý vodou. Po usušení bolo získané 8,4 g produktu. Biely prášok, tt.

243’C, TLC (95/5 CH₂Cl₂/MeOH obsahujúci

10% NH₄OH): R_f = 0, 55.

Analýza potvrdila C18H24CINO.

p o p c r < p e p e - f

P r- r r r r * r p 0 ' Γ

- Γ t P r

NMR: CDCI3 ^XH ((ppm) HCI: 0,4-0,55 (m, 2H) , 0,75-0,8 (m, 2H) ,

1,3-1,4 (m, IH), 2,1-2,2 (m, 4H) , 2,4-2,55 (m, 2H) , 2,85-2,9 (m, 2H) , 3,0-3,05 (m, 2H) , 3,2-3,3 (m, 2H) , 3,5-3,6 (m, 2H) ,

7,2-7,25 (m, IH) , 7,3-7,35 (m, IH), 7,5-7,6 (m, IH), 7,95-8,0 (m, IH), 12,0-12,2 (m, IH).

IR: 2990, 2700, 1675, 1600, 1420, 1395, 1320, 1080, 980, 900,

760, 740 cm¹

Bol také získaný odpovedajúci jódmetylát. Tt: 162°C

Príklad 3 ľ-cyklobutylmetyl-3,4-dihydro-l-oxospiro[naftalén-2(IH),4'piperidín]

Metóda popísaná v príklade 2 s použitím cyklobutylmetylbromidu má za následok produkt vo forme hydrochloridu. Béžový prášok, tt. = 235°C.

TLC: (92/8 CH₂Cl₂/MeOH obsahujúci 10% NH₄OH) : R_f = 0,7. Analýza potvrdila C19H26CINO.

NMR: CDCI3 ¹H ((ppm) HCI: 1,8-2,25 (m, 10H), 2,4-2,5 (m, 2H) ,

2,95-3,1 (m, 5H) , 3,1-3,25 (m, 2H) , 3,25-3,35 (m, 2H) , 7,27,35 (m, 2H), 7,45-7,55 (m, IH) , 7,9-8,0 (m, IH) , 11, 95-12,15 (m, IH))

IR: 3400, 2900, 2650, 2500, 1680, 1590, 1430, 1360, 1300,

1220, 1140, 1100, 1040, 960, 930, 900, 800, 770, 740, 640 cm¹ o r r- e e e r c r.

Príklad 4 ľ -cyklohexylmetyl-3,4-dihydro-l-oxospiro [naftalén-2 (IH) , 4' piperidín]

Metóda popísaná v príklade 2 s použitím cyklohexylmetylbromidu má za následok produkt vo forme hydrochloridu. Béžový prášok, tt. = 265°C.

TLC: (93/7 CH₂Cl2/MeOH obsahujúci 10% NH₄OH) : R_f = 0,8. Analýza potvrdila C₂]H₃₀C1NO.

NMR: CDC1₃ ^XH ((ppm) HCI: 0,95-1,3 (m, 5H) , 1,6-2,1 (m, 10H) ,

2,5-2,65 (m, 2H) , 2,7-2,8 (m, 2H) , 2,9-3,0 (m, 2H) , 3,1-3,2 (m, 2H) , 3,3-3,4 (m, 2H) , 7,15-7,3 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, IH) ,

7,9-7,95 (m, IH) , 11,6-11,8 (m, IH) )

IR: 3400, 2900, 2500, 1680, 1600, 1440, 1360, 1300, 1220,

1150, 1110, 1060, 980, 910, 760, 735 cm¹

Príklad 5

1'-fenyletyl-3,4-dihydro-l-oxospiro[naftalén-2(IH), 4' piperidín]

Metóda popísaná v príklade 2 s použitím fenetylbromidu má za následok produkt vo forme hydrochloridu. Béžový prášok, tt.

c r f t- e e c r Γ - r Γ «» n r

C r >' c f* f. r r e . 30 = > 275°C, výťažok = 55 %. TLC: (95/5 CH₂Cl₂/MeOH obsahujúci 10% NH₄OH) : Rf = 0,85. Analýza potvrdila C₂₂H₂₆C1NO.

NMR: CDCI3 ((ppm) HCI: 2,0-2,15 (m, 4H) , 2,3-2,45 (m, 2H) ,

2,9-3,0 (m, 2H), 3, 05-3,25 (m, 6H) , 3,4-3,5 (m, 2H) , 7,1-7,3 (m, 7H) , 7,4-7,45 (m, IH) , 7,85-7,9 (m, IH) , 12,25-12, 45 (m, IH) )

IR: 3400, 2900, 2500, 1670, 1600, 1450, 1360, 1290, 1220, 1110, 1010, 960, 820, 800, 740, 700 cm^-1

Príklad 6 ľ-cyklopropyletyl-3,4-dihydro-l-oxospiro[naftalén-2(IH),4'piperidín]

0,94 g (4,36 mmol) 3,4-dihydro-l-oxospiro[naftalén2 (IH), 4'-piperidínu], a potom 10 ml DMF bolo vložené do banky s tromi hrdlami. K získanému roztoku bolo pridané '1,3 g (8,7 mmol) (brómetyl) cyklopropánu v 2 ml DMF, a potom 0,73 g (8,7 mmol) NaHCC>3. Suspenzia bola privedená k varu pod spätným chladičom, a potom udržovaná po dobu 1,5 hodiny. Rozpúšťadlá boli odstránené v 50°C vo vákuu menším než 1 mm Hg. Zvyšok bol nabraný do 50 ml vody a extrahovaná trikrát 50 ml éteru. Éterová fáza bola extrahovaná 100 ml IN HCI, a potom dvakrát 50 ml vody. Vodná fáza bola alkalizovaná koncentrovanou NaOH, dokial bola chladná, a extrahovaná trikrát 50 ml éteru. Organická fáza bola premytá roztokom NaCI a usušená nad Na₂SO₄. Rozpúšťadlo bolo odstránené. Olejový zvyšok bol purifikovaný rýchlou chromatografiou za elúcie CH₂C1₂ obohateným metanolom.

Γ r*

Bolo získané 0,6 g, hydrochlorid bol pripravený pridaním približne 5N éterového roztoku chlorovodíku k roztoku hrubého produktu v CH₂C1₂. Zmes bola koncentrovaná do sucha, a potom bol produkt kryštalizovaný pridaním 30 ml éteru k roztoku produktu v 5 ml izopropanolu. Kryštalizácia bola ponechaná prebiehať po dobu 14 hodín v 20-25°C, a potom bol produkt odfiltrovaný a premytý éterom. Po usušení bolo získané 0,5 g bieleho prášku, tt. = 244°C,

TLC: (95/5 CH₂Cl₂/MeOH obsahujúci 10% NH₄OH) : R_f = 0,35. Analýza potvrdila Ci9H₂₆ClNO.

NMR: CDCla ^ΧΗ ((ppm) HCI: 0,1-0, 3 . (m, 2H) , 0, 45-0, 65 (m, 2H) ,

0,7-0,8 (m, IH), 1,6-2,6 (m, θΗ) , 2,9-3,5 (m, 8H), 7,2-7,4 (m, 2H), 7,4-7,6 (t, IH), 7,9-8,05 (d, IH) , 12,15 ,(1H))

IR: 2900, 2450, 1670, 1600, 1430, 1290, 1220, 950, 890, 740 cm^-1

Príklad 7

1'-cinnamyl-3,4-dihydro-l-oxospiro[naftalén-2(IH), 4' piperidín]

Pripravený podía spôsobu popísaného v príklade 2 s cinnamylbromidom, potom purifikovaný chromatografiou a kryštalizáciou hydrochloridu. Biely prášok, tt. = 228°C.

TLC: (95/5 CH₂Cl₂/MeOH obsahujúci 10% NH₄OH) : R_f = 0,55. Analýza potvrdila C₂3H₂₆C1NO.

r r r r r » r ŕ r r ŕ r e rf r - ' r r f · f r

NMR: CDCla ^ΧΗ ((ppm) HCI: 2,0-2,25 (m, 4H), 2,3-2,5 (m, 2H) ,

2,9-3,85 (m, 8H) , 6,4-6,6 (m, IH) , 6,6-6,8 (d, IH) , 7,1-7,6 (m, 8H), 7,9-8,0 (d, IH) , 12,1 (IH) )

IR: 2900, 2400, 1670, 1590, 1420, 1290, 1220, 970, 730, 690 cm^-1

Príklad 8 ľ -(3, 3-difenylpropyl)-3,4-dihydro-l-oxospiro[naftalén2(IH),4'-piperidín]

Pripravený podlá spôsobu popísaného v príklade 6 s 3,3-difenylpropylbromidom a prípravou hydrochloridu. Bol získaný biely prášok, tt.-257°C, TLC (95/5 CH₂Cl2/MeOH): R_f = 0,35. Analýza potvrdila C29H32CINO.

NMR: CDCI3 ^XH ((ppm) HCI: 2,0-2,2 (m, 4H), 2,4-3,5 (m, 12H),

3,9-4,05 (m, IH) , 7,2-7,4 (m, 12H) , 7,4-7,6 (m, IH) , 7,9-8,0 (m, IH), 12,3 (IH) )

IR: 2900, 2350, 1670, 1590, 1450, 1300, 1220, 910, 740, 700 cm-¹

Príklad 9

1' -(cyklopropylmetyl)-3,4-dihydro-5,7-dimetyl-l-oxospiro[naftalén-2(IH),4'-piperidín] c f p p p p • » f » e » r- r r í P * ' r Γ p p r p t· -> r

3,4-dihydro-5,7-dimetyl-l-oxospiro[naftalén-2(IH), 4'piperidín] bol pripravený podlá metódy popísanej pre syntézu v príklade 1. N alkylácia bola identická s alkyláciou popísanou v príklade 6. Hydrochlorid bol získaný vo forme bieleho prášku, tt. > 260°C.

TLC: (95/5 CH₂Cl₂/MeOH obsahujúci 10% NH₄OH) : R_f = 0,5. Analýza potvrdila C20H28CINO.

N:M.R.: CDC1₃ ^XH ((ppm) HCI: 0,3-0,4 (m, 2H), 0,7-0,8 (m, 2H) , 1,1-1,3 (m, IH), 2,0-2,1 (m, 4H), 2,2 (s, ’3H), 2,3 (s, 3H) , 2,35-2, 45 (m, 2H) , 2,7-2,85 (m, 4H) , 3,0-3,2 (m, 2H) , 3,4-3,5 (m, 2H), 7,15 (s, IH), 7,6 (s, IH), 12,15 (IH))

IR: 3400, 2900, 2500, 1670, 1605, 1470, 1430, 1280, 1180,

1020, 970, 950, 880, 830 cm¹

Príklad 10 ľ -(cyklopropylmetyl)-3,4-dihydro-6-metoxy-l-oxospiro(naftalén-2(IH),4'-piperidín]

/ h₃c

Metódou z príkladu prášok, tt. > 255°C.

bol získaný hydrochlorid. Biely r r r c «· »· r r r r r <·* r •r

- C r• ·· r · c f

TLC (90/10 CH₂Cl₂/MeOH obsahujúci 10% NH₄0H) : R_f = 0,35. Analýza potvrdila CigH₂₆ClNO₂.

NMR: CDC1₃ *H ((ppm) HCl: 0,4-0,5 (m, 2H), 0, 75-0, 85 (m, 2H) ,

1,25-1,4 (m, IH) , 2,05-2,2 (m, 4H), 2,35-2,5 (m, 2H) , 2,8-2,95 (m, 2H) , 2,95-3,05 (m, 2H) , 3,2-3,4 (m, 2H) , 3,45-3,6 (m, 2H) ,

3,85 (s, 3H) , 6,7 (s, IH) , 6,85 (d, IH) , 7,9-8,0 (d, IH) ,

12,15 (IH))

IR: 2900, 2420, 1660,' 1590, 1430, 1250, 1220, 960, 830,

600 cm-¹

Príklad 11 ľ -(cyklopropylmetyl)-3,4-dihydro-5-metoxy-l-oxospiro[naftalén-2(IH),4'-piperidín]

Rovnakým postupom ako v príklade 10 bol získaný hydrochlorid. Biely prášok, tt. = 244°C.

TLC (90/10 CH₂Cl₂/MeOH obsahujúci 10% NH4OH) : R_f = 0,75. Analýza potvrdila Ci₉H₂6ClNO₂.

NMR: CDC1₃ ¹H ((ppm) HCl: 0,4-0,5 (m, 2H) , 0,75-0, 85 (m, 2H) ,

1,25-1,4 (m, IH), 2,05-2,2 (m, 4H) , 2,35-2,5 (m, 2H) , 2,8-3,0 (m, 4H) , 3,1-3,3 (m, 2H) , 3,5-3,6 (m, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 7,07,1 (m, IH) , 7,25-7,35 (m, IH) , 7,5-7,6 (m, IH) , 12,1-12,2 (IH) )

IR: 2930, 2560, 2360, 1680, 1580, 1470, 1435, 1260, 1060, 970,

750 cm^-1

r. p r r r r c e <- r- ,- .-.

r r f ' r p .- ς c r p» r »' r f Γ η c Γ Γ r· ; _c

P C r i · • · r. c c ·' ’· -1·

Príklad 12 ľ - (metylcyklopropyl)-3,4-dihydro-7-metoxy-l-oxospiro[naftalén-2(IH),4'-piperidín]

S použitím rovnakých metód ako v príklade 10 bol získaný hydrochlorid. Biely prášok, tt. = 235°C.

TLC (90/10 CH₂Cl₂/MeOH obsahujúci 10% NH₄0H) : R_f = 0,70-0,75. Analýza potvrdila C19H26CINO2.

NMR: CDCI3 ³H ((ppm) HCl: 0,4-0,5 (m, 2H) , 0,75-0,85 (m, 2H) ,

1,25-1,4 (m, IH), 2,05-2,2 (m, 4H), 2,35-2,5 (m, ,2H) , 2,8-3,0 (m, 4H) , 3,2-3,3 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H) , 3,80 (s, 3H), 7,07,1 (m, IH), 7,15-7,25 (m, IH), 7,4 (s, IH),12,1-12,2 (IH))

IR: 2930, 2510, 2445, 1670, 1610, 1495, 1415, 1250, 1025 cm¹

Príklad 13

1' -(cyklopropylmetyl)-3,4-dihydro-7-nitro-l-oxospiro[naftalén2(IH),4'-piperidín]

Stupeň 1: 2,4 g (8,35 mmol) etyl-3,4-dihydro-l-oxospiro[naftalén-2(IH),4'-piperidín]-ľ-karboxylátu, pripraveného podlá metódy popísanej v stupni 3 príkladu 1, a 35 ml koncentrovanej kyseliny sírovej bolo vložené do banky s tromi hrdlami. 0,79 g (12,5 mmol) dymovej dusičnej kyseliny bolo e · · β r Γ · e P · ^{f c} f r e β r rr r- <

σ c ŕ f r <- r C r r r ¹ ' ‘ * pridané k roztoku ochladenému na 0°C. Zmes bola miešaná po dobu 1 hodiny pri teplote 0°C, a potom po dobu 2 hodín v 2025°C. Roztok bol precipitovaný z 100 ml vody a ladu, a potom extrahovaný trikrát 100 ml CH2CI2. Organická fáza bola premytá postupne vodou a saturovaným roztokom NaCl. Po usušení nad Na₂SO₄ a evaporácii rozpúšťadla bolo získané 2,75 g oleja, ktorý bol podrobený chromatografii za elúcie CH₂C1₂ postupne obohateným acetónom. 1,5 g etyl-3,4-dihydro-7-nitro-loxospiro[naftalén-2(IH),4'-piperidin]-ľ-karboxylátu bolo získané vo forme olejového zvyšku, ktorý kryštalizoval. Výťažok = 54 %, TLC (98/2 CH₂Cl₂/acetón) : R_f = 0,3.

NMR: CDCla ^ľH ((ppm): 1,15 (t, 3H) , 1,4 (m, 2H) , 1,8-2,0 (m,

4H), 2,9-3,0 (m, 2H) , 3, 45-3, 55 (m, 4H) , 4,0-4,1 (q, 2H) , 7,3 (d, IH),· 8,2 (d,. IH), 8,8 (s, IH) ) .

Stupeň 2: 1,5 g produktu z predchádzajúceho stupňa bolo hydrolyzované postupom popísaným v stupni 4, príkladu 1. Po chromatografii za elúcie CH₂C1₂ postupne obohateným metanolom obsahujúcim 10% NH₄OH, bolo izolované 0,45 g. TLC (90/10' CH₂Cl₂/MeOH obsahujúci 10% NH4OH) : R_f = 0,1.

Stupeň 3: 0,22 g (0,845 mmol) 3,4-dihydro-7-nitro-l-oxospiro[naftalén-2(IH),4'-piperidínu] získaného v predchádzajúcom stupni bolo suspendované v 3 ml acetonitrilu. Za miešania bol pridaný roztok 0,343 g (2,54 mmol) cyklopropylmetylbromidu v 0,5 ml acetonitrilu. Reakčná zmes bola privedená k varu pod spätným chladičom a udržovaná po dobu približne 5 hodín. Rozpúšťadlo bolo odstránené a zvyšok bol nabraný do 20 ml CH₂C1₂ a extrahovaný 20 ml N/l HCI. Kyslá fáza bola alkalizovaná, dokiaľ bola chladná, nariedeným roztokom hydroxidu sodného na pH 12 a trikrát extrahovaná 20 ml CH₂C1₂.

Po premytí, usušení a odstránení rozpúšťadla, bol zvyšok podrobený chromatografii za elúcie CH₂C1₂ postupne obohateným r c metanolom obsahujúcim 10% NH₄OH. Bolo získané 0,130 g 3,4dihydro-ľ-(cyklopropylmetyl)-7-nitro-l-oxospiro[naftalén2(IH),4'-piperidínu]. TLC (90/10 CH₂Cl₂/MeOH obsahujúci 10% NH4OH) : R_f = 0,7.

Hydrochlorid bol pripravený tak, ako bolo popísané vyššie. Biely prášok, tt. = 256°C. TLC (90/10 CH₂Cl₂/MeOH obsahujúci 10% NH4OH): R_f = 0,7.

Analýza potvrdila CibH₂3C1N₂O3.

NMR:	CDCI3 ¹H	((ppm) HCI:	0,4-0,5 (m, 2H) ,	0,7-0,8 (m, 2H),	1,2-
1,4	(m, IH),	2-2,25 (m,	4H), 2,4-2,6 (m,	2H), 2,8-2,9 (m,	2H) ,
3, 05	-3,3 (m,	4H), 4,5-4,	,6 (m, 2H), 7,45	(d, ÍH), 8,3 (d,	IH) ,
8,8	(s, IH),	12,1 (IH) )

IR: 2940, 250Q, 2440, 1690, 1610, .1520, 1410, 1345, 1220,

1105, 960 cm¹

Príklad 14

1'-(cyklopropylmetyl)-7-amino-3, 4-dihydro-l-oxospiro[naftalén2(IH),4/-piperidín]

mg (0,19 mmol) 3,4-dihydro-ľ-(metylcyklopropyl)-7nitro-l-oxospiro[naftalén-2(IH),4'-piperidínu], získaného ako je popísané v príklade 13, bolo rozpustené v 1 ml THF, a potom bolo za miešania pridané 0,21 g hydrátu chloridu cínatého. Roztok bol privedený k varu pod spätným chladičom po dobu 1 hodiny. K reakčnej zmesi bol pridaný saturovaný roztok NaHCCh a zmes bola trikrát extrahovaná CH₂C1₂. Organická fáza bola premytá a usušená nad Na₂SO₄. Rozpúšťadlo bolo evaporované a získaný zvyšok bol podrobený chromatografii za elúcie CH₂Cl2 postupne obohateným metanolom obsahujúcom 10% NH₄0H. Bolo získané 29 mg produktu.

NMR: CDC1₃ ^JH ((ppm): 0,1-0,2 (m, 2H) , 0,4-0,55 (m, 2H) , 0,851,0 (m, IH), 1,6-1,7 (m, 2H) , 1,9-2,1 (m, 4H) , 2,3-2,4 (m, 2H), 2,5-2,75 (m, 4H) , 2,8-2,9 (m, 2H) , 3,6-3,8 (2H) , 6,8 (d,

IH), 7,0 (d, IH), 7,2 (s, IH) ).

Hydrochlorid bol kryštalizovaný z éteru. Bolo získané 26 mg žltého prášku.

tt. = 200°C, rozklad. TLC (95/5 CH₂Cl₂/MeOH obsahujúci 10%

NH4OH) : R_f = 0,45.

Príklad 15 ľ -(cyklopropylmetyl)-7-chlór-3,4-dihydro-l-oxospiro[naftalén2(IH),4'-piperidín]

Cl

Stupeň 1: 4-etyl-l-t-butyldiester piperidín-1,4-dikarboxylovej kyseliny g (0,381 mol) etylizonipekotátu a 400 ml THF bolo vložené do banky s tromi hrdlami, ktorá bola chránená pred vlhkom a ktorá bola v inertnej atmosfére a bolo pridané 18,3 g (0,458 mol) peliet hydroxidu sodného. Bol pridaný roztok 100 g (0, 458 mol) di-t-butyldikarbonátu v 170 ml THF po 1 hodine za miešania do vzniku suspenzie. Teplota dosiahla 45°C. Reakčná zmes bola ponechaná za miešania po dobu 14 hodín v 20-25°C, a potom bola naliata do 2 1 vody a Zadu a extrahovaná trikrát 500 ml éteru. Organická fáza bola premytá trikrát 250 ml saturovaného roztoku NaCl, usušená nad Na₂SO₄ a koncentrovaná.

r> r

Zvyšok bol podrobený chromatografii za elúcie CH2CI2 postupne obohateným acetónom, a potom destilovaný vo vákuu 0,09 mm Hg a v teplote pary 95-102°C. Bolo získané 82 g (výťažok = 83,6 %). TLC (95/5 CH₂Cl₂/acetón) : R_f = 0,60.

NMR: CDC1₃ *Η ((ppm): 1,2-1,3 (t, 3H) , 1,4 (s, 9H) , 1,5-1,6 (m,

2H), 1,8-1,9 (m, 2H) , 2,35-2,45 (m, IH) , 2,7-2,85 (m, 2H) ,

3,9-4,0 (m, 2H) , 4,05-4,15 (q, 2H) ) .

Stupeň 2: 4-ethyl-l-t-butyldiester 4-(4-chlorfenethyl)piperidin-1,4-dikarboxylové kyseliny

6,16 g (60,9 mmol) di izopropyl amínu a 174 ml THF, usušené na molekulárnom filtri, bolo pridané v dusíkovej atmosfére do banky s tromi hrdlami, ktorá bola chránená pred vlhkom a ktorá bola v inertnej atmosfére. Roztok bol ochladený na -10°C a bolo pridané 24,3 ml (60,9 mmol) 2,5N n-butyllítia v hexáne. Zmes bola miešaná po dobu 15 minút v -10°C a ochladená na 70^eC a bol pridaný roztok 10,4 g (40,6 mmol) produktu z predchádzajúceho stupňa 1 v 86 ml THF po dobu. približne 20 minút. Zmes bola miešaná po dobu 10 minút v -70°C, a potom bolo pridané 10,9 g (60,9 mmol) HMPT. Zmes bola udržovaná za miešania v -70°C po dobu 1,5 hodiny a bol pridaný roztok 10,7 g ,(48,7 mmol) 4-chlorfenetylbromidu v 86 ml THF po dobu 20 minút v -70°C. Zmes bola miešaná v 20-25°C po dobu 14 hodín, a potom bola naliata do 350 ml vody a extrahovaná trikrát éterom. Organická fáza bola premytá roztokom N/l HCI, a potom saturovaným roztokom NaCI. Po usušení a koncentrácii bolo získané 17 g oranžového oleja, ktorý bol podrobený chromatografii za elúcie CH₂C1₂ postupne obohateným hexánom a potom acetónom. Bolo získané 11,8 g (výťažok = 80 %). TLC (95/5 CH₂Cl₂/acetón) : R_f = 0,70.

NMR: CDCI3 ¹H ((ppm): 1,2-1,3 (t, 3H) , 1,4 (s, 9H) , 1,3-1,4 (m,

2H), 1,7-1,8 (m, 2H) , 2,0-2,1 (m, 2H) , 2,3-2,4 (m, 2H) , 2,7e r • · Λ Γ

2,9 (m, 2Η) , 3,7-3,9 (m, 2Η) , 4,05-4,15 (q, 2Η) ,

2Η) , 7,1-7,2 (m, 2Η) ) .

6,9-7,0 (m,

Stupeň 3: etyl-4-(4-chlórfenetyl)piperidín-4-karboxylát

10,8 g produktu z predchádzajúceho stupňa 2 a 50 ml CH2CI2 bolo vložené do banky s tromi hrdlami, ktorá bola chránená pred vlhkom. Roztok bol miešaný a bolo pridané 25 ml trifluóroctovej kyseliny v 20-25°C. Zmes bola udržovaná za miešania po dobu 30 minút, a potom bola koncentrovaná do sucha a zvyšok bol nabraný do éteru. Organická fáza bola premytá 10% roztokom hydroxidu sodného, a potom saturovaným roztokom NaCI. Po usušení a koncentrácii bolo získané 9 g oleja, ktorý kryštalizoval.

TLC (90/10 CHCl₂/MeOH obsahujúci 10% NH₄0H) : R_f = 0,45.

NMR: CDCI3 ¹H ((ppm): 1,1-1,25 (t, 3H), 1,3-1,4 (m, 2H), 1,7-1,8 (m, 2H) , 2,1-2,2 (m, 2H) , 2, 35-2, 45 (m, 2H) , 2,6-2,7 (m, 2H) ,

2,9-3,0 (m, 2H), 3,3 (IH) , 4,1-4,2 (q, 2H) , 6,9-7,0 (dd, 2H) , 7,1-7,2 (dd, 2H) ) .

Stupeň 4: etyl-1-(cyklopropylmetyl)-4-(4-chlórfenetyl)piperidín-4-karboxylát

3,4 g (11,5 mmol) produktu z predchádzajúceho stupňa 3, ml THF, usušené na molekulárnom filtri, a potom za miešania

14,9 ml trietylamínu a 2,4 ml (20,9 mmol) 85% (brómmetyl)cyklopropánu bolo postupne vložene do banky s gulatým dnom, ktorá bola chránená pred vlhkom a ktorá bola v dusíkovej atmosfére. Zmes bola privedená k varu pod spätným chladičom po dobu 14 hodín, a potom bola koncentrovaná do sucha a zvyšok bol nabraný do vody a extrahovaný dvakrát éterom. Organická fáza, premytá saturovaným roztokom NaCI a usušená, bola koncentrovaná. Boli získané 3 g hrubého produktu, tento produkt bol podrobený chromatografii (eluent: CH₂C1₂ postupne e r /» ŕ obohatený metanolom obsahujúcim 10% NH₄OH) . Bolo získané 2,6 g olejového produktu. Výťažok = 65 %.

TLC (95/5 CH₂Cl₂/MeOH obsahujúci 10% NH₄OH) : R_f = 0,50.

NMR:	CDCI3 ^XH ( (ppm) : 0, 0-0,1 1	[m, 2H),	0,35-0,45	(m,	2H) /	0,7-
0, 8	(m, IH), 1,1-1,2 (t, 3H)	, 1,4-1,	5 (m, 2H)	, 1	,7-1,8	(m,
2H) ,	1,9-2,1 (m, 2H) , 2,1-2,2	(m, 2H)	, 2,3-2,4	(m,	2H) ,	2,7-
2, 85	(m, 2H), 4,1-4,2 (g,2H),	6, 9-7,0	(dd, 2H),	7,	1-7,2	(dd,

2H) ) .

Stupeň 5: 1-(cyklopropylmétyl)-4-(4-chlórfenetyl)-piperidín-4karboxylová kyselina

2,2 g (6,28 mmol) predchádzajúceho esteru a 6,6 ml bezvodnéhó dimetylsulfoxidu bolo vložené do banky s gulatým dnom, ktorá bola chránená pred vlhkom a ktorá bola v dusíkovej atmosfére. Za miešania bol pridaný roztok 4,4 g (39 mmol) t-butoxidu draselného v 30 ml dimetylsulfoxidu. Zmes bola ponechaná za miešania po dobu 2 hodín v 20-25°C. Do reakčnej zmesi bolo pridané 200 ml vody, a potom bola zmes premytá éterom. Vodná fáze bola acidifikovaná na pH 5 až 7 s 10% HCI. Precipitát bol odfiltrovaný a premytý vodou. Získaná kyselina bola kryštalizovaná zo zmesi CH₂C1₂ a metanolu. Tt. = 250°C.

NMR: CDCI3 ¹H ((ppm): 0,2-0,3 (m, 2H) , 0,5-0,6 (m, 2H) , 1,07-1,1 (m, IH) , 1,6-1,9 (m, 4H) , 2,25-2,35 (m, 2H) , 2,5-2,6 (m, 2H) , 2, 65-2, 75 (m, 2H) , 2,8-2,9 (m, 2H) , 3,3-3,4 (m, 2H) , 6,9-7,0 (dd, 2H), 7,1-7,2 (dd, 2H)).

IR: 3370, 1490, 1445, 1380, 1240, 1170, 1095, 965, 805 cm¹

Stupeň 6: 7-chlór-3,4-dihydro-ľ-(cyklopropylmétyl)-1-oxospiro [naftalén-2(IH),4'-piperidín]

0,3 g (0,9 mmol) kyseliny získanej v predošlom stupni a ml benzénu bolo vložené do banky s gulatým dnom, ktorá bola e f r r * r ί» Λ - Π Γ π r r λ

Γ Π '· I r r chránená pred vlhkom a ktorá bola v dusíkovej atmosfére. Bolo pridané 0,24 g PCI5 a 6 ml CH2CI2, potom nasledovalo ďalších

0,24 g PCI5. Zmes bola miešaná po dobu 2 hodín v 20-25°C. Zmes bola ochladená na 0°C, bolo vložené 0,44 ml chloridu

I cíničitého (masívna precipitácia) , bolo pridané 12 ml CH₂C1₂ a zmes bola udržovaná pri teplote 0°C po dobu 1 hodiny, a potom v 20-25°c po dobu 14 hodín. Rozpúšťadlá boli odstránené a zvyšok bol nabraný do vody. Vodná fáza bola premytá éterom, a potom alkalizovaná na pH 12 s NaOH a extrahovaná éterom. Organická fáza bola premytá, usušená a koncentrovaná. Hrubý produkt bol podrobený chromatografii za elúcie CH₂C1₂ postupne obohateným metanolom obsahujúcim 10% NH₄OH. Bolo získané 22 mg produktu, tento produkt bol v roztoku CH2CI2 podrobený pôsobeniu 5N éterového roztoku chlorovodíku. Po kryštalizácii z etylacetátu, bol produkt odfiltrovaný a usušený v 50°C vo vákuu.

Biely prášok. TLC (90/10 CH₂Cl₂/MeOH obsahujúci 10% NH₄0H) : R_f = 0,55. Tt. = 263°C.

NMR: CDCI3 ^XH ((ppm) HCI: 0,4-0,5 (m, 2H), 0,7-0,8 (m, 2H), 1,21.3 (m, IH), 2,0-2,15 (m, 4H) , 2,4-2,55 (m, 2H) , 2,8-2,9 (m,

2H) , 2, 95-3,05 (m, 2H) , 3,1-3,3 (m, 2H) , 3,5-3,6 (m, 2H) , 7,27.3 (m, IH), 7,4-7,5 (m, IH) , 7,9 (s, 1H),12,2 (IH) )

IR: 2930, 2440, 1720, 1490, 1230, 1185, 1095, 1025, 810 cm¹ r c r c e p r r r ι· π i r ·?

r· r r * r

Príklady 16-34

Podľa obecných postupov popísaných vyššie boli pripravené nasledujúce ďalšie zlúčeniny uvedené v zoznamu v nasledujúcej tabuľke 1.

Tabulka 1

Príklad	R¹	R²	R³	R⁴	A	R⁵
16	=0	H.	H	ch₂	ch₃
17	«=0	H	H	ch₂	ch₂ch=ch₂
18	=o	H	H	ch₂	/CH,
19	=0	H	H	ch₂
20	=0	H	H	ch₂

Tabulka 1 - pokračovanie

Príklad	R' \|	R’	R^J	R⁴	A	R^J
21	=0		H	H	ch₂	«H-O
22	=0		H	H	ch₂	/Or^F ^9HľX>_F
23	H	OH	H	H	ch₂	ch₂—<

r. ,· p e <* e r o C c r r r r p r e i <' r r

24	H	H	H	H	ch₂	ch₂—<
25	=0	**	H	H	Vazba	ch₂—<3
26	=0		H	H	CH₂CH₂	ch₂-<]
27	O		H	H	CH 1 CH_S	ch₂-<
28 .	=0		6-C1 1	H	ch₂	ch₂—<J
29	=0		6-F	H	ch₂	ch₂—<]
30	«=0		6:OCH₃	7:OCH₃	ch₂	ch₂-^3
31	=0		H	H	CH₂	)-«
32	=0		H	H	ch₂
33	=0		H	H	CHí	'O
34	=0		6:OCHj	H	CH₂	Ό0

Údaje o teplotách topenia (tt) a NMR pre príkladov 16 až 34 sú poskytnuté nižšie:

zlúčeniny

Príklad 16 tt = 240-243°C

NMR CDCI3 ¹H δ (ppm) báza: 1,5-1,6 (m, 2H) , 1, 95-2, 05 (m, 4H) ,

2,25 (s, 3H) , 2,3-2,4 (m, 2H) , 2,45-2,55 (m, 2H) , 2,9-2,95 (m, 2H) , 7,1-7,15 (m, IH), 7,2-7,25 (m, IH) , 7,35-7,4 (m, IH) ,

7,9-7,95 (m, IH) «· r « r r' ľ r r r r. . c / /* r

Príklad 17 tt = 242-244°C

NMR CDCI3 ¹Η δ (ppm) HCI: 2,05-2,15 (m, 4H) , 2,3-2,45 (m, 2H)

3,0-3,1 (m, 2H), 3,1-3,25 (m, 2H) , 3,35-3,5 (m, 2H) , 3,55-3, (m, 2H) , 5,4-5,55 (m, 2H) , 6,1-6,25 (m, IH) , 7,2-7,35 (m, 2H)

7,45-7,5 (m, IH) , 7,9-7,95 (m, IH) , 12,3-12,45 (m, IH)

Príklad 18 tt = 244-245°C

NMR CDCI3 ¹H δ (ppm) HCI: 1,15 (d, 6H) , 2,0-2,1 (m,. 4H) , 2,15

2,3 (m, IH) , 2,55-2, 65 (m, 2H) , 2,75-2,8 (m, 2H) , 2,95-3,0 (m 2H), 3,1-3,25 (m, 2H) , 3, 35-3, 45 (m, 2H) , 7,2-7,35 (m, 2H)

7,45-7,5 (m, IH) , 7,9-7,95 (m, IH) , 11,7-11,8 (m, IH)

Príklad 19
tt = 95-97°C
NMR CDCI3 ^XH δ (ppm) báza: 0,6-0,7	(m, 2H), 0,8-0,95 (m, 2H)
1,4-1,5 (m, 2H), 1,6-1,7 (m, IH) ,	1,8-2,1 (m, 4H) , 2,9-3,5 (m
2H) , 3,4-3,8 (m, 4H) , 7,1-7,3 (m,	2H), 7,35-7,45 (m, IH), 7,9
8,0 (m, IH)

Príklad 21 tt = 261-262°C

Príklad 20 tt = 220-221 °C

NMR CDCI3 ^ΤΗ Ô (ppm) HCI: 1,05-1,3 (m, 2H) , 1,5-1,9 (m, IH)

2,0-2,2 (m, 5H), 2,3-2,55 (m, 2H) , 2,9-3,4 (m, 6H) , 3,4-3, (m, 2H) , 7,0-7,6 (m, 8H) , 7,9-8,1 (m, IH) , 12,2-12,4 (m, IH)

NMR CDCla ^yH Ô (ppm) HCI: 2,0-2,1 (m, 4H) , 2,4-2,5 (m, 2H), 2, 95-3, 05 (m, 2H), 3,1-3,25 (m, 2H), 3,3-3,4 (m, 2H), 4,1-4,15 (m, 2H), 7,2-7,35 (m, 2H) , 7,4-7,5 (m, 4H) , 7,65-7,7 (m, 2H),

7,9-7,95 (m, IH) , 12,25-12,5 (m, IH)

Príklad 22 tt = > 250°C

NMR CDCI3 ¹H δ (ppm) báza: 1,4-1,55 (m, 2H), 1,9-2,05 (m, 4H),

, 35	(m,	2H) ,	2,	4-2,55	(m,	2H) ,	2,8-2,95	(m,	2H),	4,2
6, 8	-7,0	(m,	4H)	, 7,15	(d,	IH) ,	7,2-7,35	(m,	5H),	7,4
7,9	(d,	IH)

Príklad 23 tt = 91-93°C

NMR CDC1₃ ^xH δ (ppm) báza: -0, 05-0, 05 (m, 2H), 0, 35-0, 45 (m, 2H), 0,7-0,85 (m, IH) , 1,25-1,85 (m, 7H) , 2,2 (d, 2H) , 2,2-2,4 (m, 2H), 2,5-2,6 (m, IH) , 2,6-2,7 (m, 3H), 4,2 (s, IH) , 7,07,3 (m, 4H)

Príklad 24 tt = 256-258°C

NMR CDCI3 δ (ppm) báza: 0,0-0,1 (m, 2H) , 0,4-0,5 (m, 2H),

0,75-0,85 (m, IH) , 1,45-1,55 (m, 4H) , 1,6-1,65 (m, 2H) , 2,2 (d, 2H) , 2,35-2,6 (m, 6H), 2,7-2,8 (m, 2H) , 6,9-7,05 (m, 4H)

Príklad 25 tt = 241 °C

NMR CDCI3 δ (ppm) HCI: 0,0-0,15 (m, 2H) , 0,4-0,55 (m, 2H) ,

0,75-0,9 (m, IH) , 1,35 (d, 2H) , 1,9-2,15 (m, 4H) , 2,25 (d,

Γ Γ·

Γ Γ ΓΓ Ρ

2Η) , 2,9 (s, 2Η) , 3,0 (d, 2Η) , 7,25 (t, 1Η) , 7,35 (d, 1Η) , 7,5 (t, 1Η), 7,65 (d, 1Η), 12,1-12,2 (1Η)

Príklad 26 tt = 242-243°C

NMR CDC1₃ Ô (ppm) HCI: 0,4-0,5 (m, 2H) , 0,7-0,8 (m, 2H) , 1,21,35 (m, IH) , 1,85-2,0 (m, 4H) , 2,2-2,3 (m, 2H) , 2,3-2,4 (m,

2H) , 2,7-2,9 (m, 6H) , 3,4-3,5 (m, 12,3 (IH)	2H), 7,15-7,4 (m, 4H),	12,1-
Príklad 27	f
tt = 234°C
NMR CDCI3 ^lH δ (ppm) HCI: 0,45 (m,	2H) , 0,75 (m, 2H) , 1,35 (m,
IH), 1,4 (dd, 3H), 1,85 (m, 2H),	2,1 (m, 3H) , 2,3 (m,	IH) ,
2,75 (m, 2H), 2,9 (m, 2H) , 3,25	(m, IH) , 3,45-3,8 (m,	3H),
7,3-7,45 (m, 2H) , 7,6 (m, IH) , 8,0	(dd, IH), 12,1 (IH)
Príklad 28
tt = > 250°C
NMR CDCI3 ^XH δ (ppm) HCI: 0,4-0,5	(m, 2H), 0,75-0, 85 (m,	2H) ,
1,3-1,4 (m, IH), 2,1-2,2 (m, 4H) ,	2,4-2,55 (m, 2H) , 2,9	-2, 95

(m, 2H), 3,0-3,05 (m, 2H), 3,2-3,3 (m, 2H) , 3,5-3,6 (m, 2H) ,

7,25-7,3 (m, 2H), 7,9-7,95 (m, IH), 12,2 (IH)

Príklad 29 tt = 227°C

NMR CDCI3 ^XH δ (ppm) HCI: 0,4-0,5 (m, 2H) , 0,75-0,8^5 (m, 2H) ,

1,3-1,4 (m, IH), 2,0-2,2 (m, 4H) , 2,4-2,6 (m, 2H) , 2,85-2,95 r f f e r r ŕ r r r r '.r (m, 2H) , 3,0-3,1 (m, 2H) , 3,2-3,3 (m, 2H) , 3,5-3,6 (m, 2H) ,

6,9-7,0 (m, IH), 7,0-7,1 (m, IH) , 7,95-8,05 (m, IH) , 12,1 (IH)

Príklad 30 tt = 229°C

NMR CDC1₃ ^ľH δ (ppm) HCI: 0,45 (m, 2H) , 0,75 (m, 2H) , 1,35 (m, IH), 2,15 (m, 4H), 2,45 (td,2H), .2,9 (m, 2H), 2,95 (m, 2H) ,

3,3 (m, 2H), 3,55 (m, 2H) , 4,85 (s, 3H) , 4,95 (s, 3H) , 6,65 (s, IH), 7,45 (s, IH), 12,05 (IH)

Príklad 31 tt = 189-192°C

NMR CDCI3 ^ΧΗ δ (ppm) HCI: 0,2-0,3 (m, IH) , 0,6-0,7 (m, IH) , 0,70,8 (m, IH), 0,8-0,9 (m, IH) , 1,1-1,2 (m, IH) , 1,55 (d, 3H) ,

1,6-1,7 (m, IH), 2,1-2,2 (m, 4H) , 2,5-2,7 (m, 2H) , 3,0-3,1 (m, 2H), 3,3-3,6 (m, 4H) , 7,2-7,25 (m, IH) , 7,3-7,35 (m, IH) ,

7,45-7,5 (m, IH) , 8,0-8,05 (m, IH) , 11,85(1H)

Príklad 32 tt = > 235°C

NMR CDC1₃ ¹H δ (ppm) HCI: 1,7 (d, 3H) , 2,1-2,2 (m, 4H) , 2,4-2,5 (m, 2H), 2,6-2,7 (m, 2H), 2,9-3,1 (m, 4H) , 3,2-3,3 (m, 2H) ,

3,4-3,5 (m, 2H) , 5,3-5,4 (m, IH) , 5,6-5,7 (m, IH) , 7,2-7,3 (m, IH), 7,3-7,35 (m, IH) , 7,5-7,6 (m, IH) , 7,95-8,0 (m, IH) , 12,2 (IH)

Príklad 33 tt = 209°C rerer r r r ľ Γ f Γ - r ' -·· r «-.n r· r- f ·

NMR CDCla ^ΧΗ δ (ppm) HCI: 2,1 (m, 4H) , 2,25 (m, 2H) , 2,45 (m, 2H) , 2,7 (m, 2H), 2,9 (m, 2H) , 3,0 (m, 2H) , 3,15 (m, 2H) , 3,4 (m, 2H), 7,1-7,35 (m, 7Η), 7,5 (m, IH), 7,95 (m, IH) , 11,95 (IH)

Príklad 34 tt = 228°C

NMR CDCI3 ¹H δ (ppm) HCI: 2,0-2,2 (m, 4H) ,’ 2,4 (td,2H), 3,0 (m,

2H) ,	3,3 (qd, 2H) , 3,45 (m,	2H) ,	3,75	(t,	2H) ,	3,85 (s, 3H),
6, 55	(qt, IH), 6,7 (m, 2H) ,	6, 85	(dd,	IH) ,	7,35	(m, 3H), 7,45
(d,	2H), 7,95 (d, IH), 11,95	(IH) .

Príklady 35-69

Podlá postupov v oboru známych boli niektoré tetralóny popísané vyššie alkylované za vzniku nasledujúcich ďalších zlúčenín uvedených v zozname v tabuľke 2.

Tabuľka 2

Pr.	R¹-R²	R^J		R⁵	A	Rf
35	=0	5:OCH₃	H	(CH₂)₂-C-C₃H₅	CH₂	0,7
36	=0	5: OCH₃	H	CH₂-c-C₄H₇	ch₂	0,5
37	=0	5:OCH3	H	CH₂-c-C₆Hh	ch₂	oo 0
38	=0	5:OCH3	H	ch₂-ch=ch-c₆h₆	ch₂	0,7
39	=0	5:OCH₃	H	ch₂-ch₂-c₆h₅	ch₂	0,7
40	=0	5: OCH3	H	ch₂-ch₂-ch₂-c₆h₆	ch₂	0,55
41	=0	5: OCH3	H	(CH₂)₂-CH- (C₆H₆)₂	ch₂	0, 90
42	=0	6: OCH₃	H	(CH₂) ₂-c-C₃H₅	ch₂	0,4

β P P c e p e e r r p e o e e ^Λ r r r r r r r c

43	=0	6:0CH₃	H	CH₂-c-C₄H₇	ch₂	0, 3
44	=Q	6:0CH₃	H	CH₂-c-C₆Hu	ch₂	0, 55
45	=0	6: 0CH₃	H	ch₂-ch=ch-c₆h₆	ch₂	0, 5
46	=0	6:OCH₃	H	ch₂-ch₂-c₆h₆	ch₂	0, 5
47	=0	6:0CH₃	H	ch₂-ch₂-ch₂-c₆h₆	ch₂	0,4
48	=0	6: 0CH₃	H	(CH₂)₂-CH-(C₆H₆)₂	ch₂	0,7
49	=0	7:OCH₃	H,	(CH₂) ₂-c-C₃H₅	ch₂	0, 5
50	=0	7:OCH₃	' H	CH₂-c-C₄H₇	ch₂	0,2
51	=0	7: 0CH₃	H	CH₂-c-C₆Hii	ch₂	0,4
52	=0	7:0CH₃	H	ch₂-ch=ch-c₆h₆	ch₂	0,4
53	=0	7:0CH₃	H	ch₂-ch₂-c₆h₆	ch₂	0,4
54	=0	7: 0CH₃	H	ch₂-ch₂-ch₂-c₆h₆	ch₂	0,3
55	=0	7: OCH₃	H	(CH₂)₂-CH-(C₆H₆)₂	ch₂	0, 65

Tabulka 2 (pokračovanie)

Pr.	Í^-R²	R^J	R⁴	R^b	A	Rf
56	=0	H	H .	(CH₂) ₂-c-C₃H₅	CHCH₃	0,4
57	=0	H	H	CH₂-C-C₄H₇	CHCH₃	0,2
58	=0	H	H	CH₂-c-C₆Hu	CHCH₃	0,5
59	=0	H	H	ch₂-ch=ch-c₆h₆	chch₃	0,45
60	=0	H	H	CH₂-CH₂-C₆H6	CHCH₃	0,5
61	=0	H	H	ch₂-ch₂-ch₂-c₆h₆	CHCH₃	0,4
62	=0	H	H	(CH₂) ₂-ch- (C₆H₆) 2	CHCH₃	0,7
63	=0	6:C1	H	(CH₂)₂-C-C₃H₅	ch₂	0,5
64	=0	6:C1	H	CH₂-c-C₄H₇	ch₂	0,3
65	=0	6:C1	H	CH₂-c-C₆Hn	ch₂	0, 65

r e c .?· o

66	=0	6:C1	H	ch₂-ch=ch-c₆h₆	ch₂	0,55
67	=0	6:C1	H	ch₂-ch₂-c₆h₆	ch₂	0, 65
68	=0	6:C1	H	ch₂-ch₂-ch₂-c₆h₆	ch₂	0, 5
69	=0	6:C1	H	(CH₂) ₂-ch- (C₆H₆) ₂	ch₂	0,85

Príklad 70

3, 4-dihydro-6-metoxy-l-oxospiro[naftalén-2(IH),4'-piperidín]

Syntéza bola podobná syntéze popísanej v príklade 1 okrem stupňa 3, kde bol použitý 6-metoxytetralón namiesto 1tetralónu.

NMR: CDC1₃ ^XH ((ppm) báza: 1,9-2,3 (m, 6H) , 2,9-3,1 (m, 2H) ,

3,3-3,6 (m, 4H) , 3,85 (s, 3H) , 6,65 (s, IH), 6,8-6,9 (m, IH) ,

7,9-8,0 (dd, IH), 9,5 (bs,2H)).

tt. = 236-237°C, TLC (90/10 CH₂Cl₂/MeOH obsahujúci 10% NH₄0H) : R_f = 0,25.

IR: 2724, 1657, 1595, 1446, 1258, 1223, 1086, 978, 906,

839 cm^-1

Ako je uvedené vyššie, zlúčeniny podlá vynálezu vzorca

I sú použiteľné pre liečbu chronickej bolesti a ďalších porúch

CNS, ako sú napríklad záchvatové poruchy, napr. epilepsia.

Zlúčeniny boli vyhodnotené vo štandardných testoch na meranie schopnosti blokovať izolované cicavčie Na neurónové kanály, a e r.

také ich schopnosti antagonizovať produkciu prostaglandínu E₂(PGE₂) . Oba testy sú rutinne používané k doporučovaniu klinickej použitelnosti zlúčenín pre liečbu chronickej bolesti a ďalších porúch CNS (viď Tonelian et al., Anesthesioloy, 24: 949-951, 1991).

Príklad 71

Test väzby [³H]batrachotoxínu (BTX) sodíkovým kanálom

Cerebrálne kortexy samcov laboratórneho potkana kmeňa Sprague-Dawley boli homogenizované v sklenenom/teflónovom homogenizátore v 10 objemoch ladovo chladnej 0,32M sacharózy, 5mM K₂HPO₄ (pH 7,4 v 4°C) . Homogenát bol stočený v 1000 g po dobu 10 minút, peliet bol resuspendovaný v rovnakom objeme sacharózy a opäť stočený. Peliet bol odstránený a dva supernatanty, ktoré boli výsledkom týchto dvoch centrifugácii, boli zlúčené a stočené v 20 000 g po dobu 10 minút. Výsledný pelet bol resuspendovaný v testovacím pufri bez Na obsahujúcim 50mM HEPES, 5, 4mM KCl, 0,8mM MgSO₄, 5,5mM glukózu a 130mM chlorid cholínu (pH 7,4 ve 25°C). Väzobný test bol zahájený pridaním 150-200 μς synaptozomálneho proteínu k testovaciemu pufri obsahujúcemu 25 . μς jedu škorpióna (Leirus chinquestriatus), 0,1% BSA a 10 nM [³H]batrachotoxínu (40 Ci/mmol, NEN) v prítomnosti alebo neprítomnosti odlišných koncentrácií neznačených liečiv (konečný objem 250 μΐ) . Nešpecifická väzba bola zisťovaná v prítomnosti 0,3mM veratridínu. Reakcie boli inkubované po dobu 90 minút v 25 °C a naviazaný ligand bol oddelený od volného ligandu vákuovou filtráciou cez filtre Whatman GF/B, filtre boli premyté 2x5 ml pufra (5mM HEPES, l,8mM CaCl₂, 0,8mM MgSO₄, 130mM cholínchlorid, 0,01% BSA, pH 7,4 vo 25°C) a naviazaný ligand bol vyhodnotený kvapalinovou scintilačnou spektrometriou.

Príklad 72 ²²Na⁺ influx do neuroblastómových buniek SK-N-SH

Charakterizácia aktivity Na⁺ kanálov s použitím humánnych SK-N-SH buniek v kultivačných doštičkách. Účinok testovaných influx cez Na⁺ kanály bol vyhodnotený veratridínom.

bola prevádzané 96 jamkových zlúčenín na Na⁺pri stimulácii

Bunky SK-N-SH boli preinkubované po dobu 15 minút v 37°C v prítomnosti testovanej zlúčeniny v pufri 25 mM HEPES/Tris pH 7,5, obsahujúcom 5,4mM KC1, 0,8mM MgSO4, l,8mM CaCl2/ 5mM glukózu, 0,1% BSA, 140mM cholínchlorid.

Influx Na⁺ bol indukovaný inkubáciou buniek SK-N-SH po dobu 10 minút v 37°C v prítomnosti testovanej zlúčeniny a veratridínu v inkubačnom pufri doplnenom ΙμΜ ouabaínom, lOmM NaCl, 130mM cholínchloridom a ²²Na⁺ (Jacques, Y, Fosset, M. Lazdunski, M., (1978), Molecular properties of the acce potential Na⁺ ionohore in neuroblastoma cells. J. Biol. Chem., 253, 7383-7392).

Po tomto vychytávaní ²²Na⁺ boli bunky premyté 0,lmM MgCl₂. Potom bola meraná rádioaktivita na čítacom zariadení pre mikrotitračné doštičky (Topcount, Packard) po pridaní scintilačnej kvapaliny (Microscint 40, Packard).

Referenčnou zlúčeninou bol tetrodotoxín testovaný v 7 koncentráciách v rozmedzí od 10”¹⁰M do 10”⁷M, aby sa určila hodnota IC50.

β ŕ e f ο fl ŕ f

C r r c r r rc r r r

Príklad 73

Analgetická aktivita na chronickú hyperalgéziu indukovanú PGE₂u laboratórnych potkanov

Test spočíva vo zisťovaní analgetického účinku testovanej zlúčeniny na laboratórne potkany testom podlá Randalla a Selitta, v ktorom bola chronická hyperalgézia vyvolaná intraplantárnou injekciou PGE₂ do končatiny po dobu 4 dní, podlá protokolu upraveného podlá práce autorov Nakamura-Craig et al. (Pain, 63: 33-37, 1995).

Štúdie bola prevádzaná na skupinách laboratórnych potkanov kmeňa Sprague-Dawley o hmotnosti 120-140 g, ktorým bolo podávané 100 ng PGE₂ v objeme 100 μΐ intraplantárne, po dobu 4 nasledujúcich dní dvakrát denne, čo vyvolalo chronickú hyperalgéziu v končatine od 5. dňa po dobu aspoň jedného týždňa. V deň testu ráno bol vyšetrený prah reakcie na bolesť testom podlá Rapdalla a Selitta a bola vybraná zvieratá, ktorých prah bol ψ100 arbitrárne definovaných jednotiek. Po obede boli merania opakované po predchádzajúcom podávaní s.c. roztoku testovanej zlúčeniny, toto podávanie bolo prevádzané 30 minút pred meraním prahu bolesti. Pre každú skupinu bola vypočítaná analgetická aktivita (%) z priemeru hodnôt prahov meraných pred a po ošetrení, v zrovnaní s priemermi kontrolných zvierat, ktoré dostali iba vehikulum.

Nasledujúca tabulka 3 uvádza väzbu Na kanáli a analgetickú aktivitu reprezentatívnych zlúčenín podlá vynálezu pri meraní v predchádzajúcich testoch.

Γ Γ < * Γ Γ

Tabulka 3

Farmakologická aktivita

Zlúčenina	[^JH] BTX test:	²²Na influx	Test PGE₂:
z príkladu	Väzba Na⁺ kanálu	IC₅₀ (μΜ)	Anälgetická aktivita
č.	Ki (nM)		pri 10 mg/kg s.c. (%)
2	876	10,7	49
6	1435	3,4	67
7	366	0, 94	57
8	397	0,97	47
10	3890	30	100
33	291	1/2	81
36	475	3,4	51
42	ND	4,3	46
43	ND	6	39
47	ND	0, 6	66
49	2183	7,6.	38
70	ND	ND	46

ND = neurčené

Predchádzajúce biologické dáta stanovili, že zlúčeniny vzorca I sú užitočné najmä pre liečbu porúch CNS u cicavcov, obzvlášť neuropatickej bolesti, neuralgie trigemínu, diabetickej neuropatie, ischiatickej neuropatie a záchvatov. Zlúčeniny sú konkrétne veľmi vhodné k liečeniu diabetickej neuropatie, ktorá je najčastejšou komplikáciou sprevádzajúcou diabetes mellitus. Zlúčeniny sú tiež použitelné pre profylaxiu a liečenie migrény.

f Γ

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť podávané luďom, ktorí potrebujú liečenie pre chronickú bolesť alebo záchvatové poruchy, perorálnym a parenterálnym spôsobom, napríklad ako tablety alebo tobolky alebo ako subkutánne alebo intravenózne injekcie. Zlúčeniny sú podávané v množstve, ktoré je účinné pre kontrolu a liečbu záchvatovej poruchy alebo pre úlavu od neuropatickej bolesti. Toto účinné množstvo je obecne približne od 0,1 do približne 2000 mg/kg telesnej hmotnosti cicavca. Obecne predpisované dávky sú približne od 5 mg/kg do približne 500 mg/kg. Toto dávkové množstvo môže byť podávané dospelým 1 až 4 krát denne pre úlavu od neuropatickej bolesti a záchvatových porúch. Presná použitá dávka je závislá od špecifickej použitej zlúčeniny vzorca I, konkrétnom stave liečeného pacienta a obecne je určovaná ošetrujúcim lekárom alebo iným praktickým lekárom.

Zlúčeniny môžu byť formulované normálnymi metódami pre obvyklé perorálne alebo parenterálne dávkovanie. Typické perorálne formy sú tablety, tobolky, pastilky, elixíry, sirupy, suspenzie a formy s riadeným predĺženým uvolňovaním, napríklad osmotickou pumpou. Zlúčeniny môžu tiež byť formulované pre podávanie intraperitoneálne, subkutánne, intramuskulárne, transdermálne, sublingválne alebo intravenózne. Zlúčeniny sú formulované s použitím obvyklých riedidiel, excipientov, nosičov a spojív rutinne používaných vo farmaceutickom odbore. Zlúčeniny môžu byť napríklad zmiešané s nosičmi, riedidlami a excipientmi, ako je napríklad škrob, celulóza, PVP, metylcelulóza, sacharid, vosk, mastenec a so stabilizátormi a spojivami, ako je napríklad stearát horečnatý, MgO, CaCC>3, metyl-p-hydroxybenzoát (metylparabén) a n-propyl-p-hydrobenzoát (propylparabén).

Nasledujúce ďalšie príklady ukazujú typické farmaceutické formulácie, ktoré sú predmetom vynálezu.

·> t- i r· r

Príklad 74

Prípravok vo forme tabliet

Zlúčenina z príkladu 10 25,0 mg

Mikrokryštalická celulóza 50,0 mg

Modifikovaný jedlý kukuričný škrob 50,0 mg

Stearát horečnatý 1,0 mg

Vyššie uvedené zložky sú rovnomerne premiešané a stlačené do tablety. Tieto tablety sú podávané 1 až 4 krát denne človeku trpiacemu chronickou bolesťou.

Príklad 75

Intravenózny prípravok

Zlúčenina z príkladu 2 400 mg

Acetátový pufor 20 ml

Nariedená vodná HCI alebo NaOH do pH 6,5

Sterilný izotonický fyziologický roztok qs 1000 ml

Zlúčenina podlá vynálezu bola rozpustená v acetátovom pufri a pH bolo upravené na 6,5. Izotonický fyziologický roztok bol pridaný do objemu 1000 ml. Roztokom bol naplnený sterilný flexibilný plastový zásobník vybavený kvapkajúcou hadičkou. Roztok bol podávaný i. v. pacientovi trpiacemu diabetickou neuropatiou.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Tricyklická zlúčenina vzorca I:

R¹ R²

KR⁵ (D kde:

R¹ je atóm vodíka alebo hydroxyskupina,

R² je atóm vodíku alebo hydroxyskupina alebo

R¹ a R² spoločne sú kyslík,

A je väzba, skupina CH₂, skupina CHCH₃, skupina CH2CH2 alebo skupina C(CH₃)₂,

R³ a R⁴ sú rovnaké alebo rôzne a sú atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina, skupina N0₂, skupina COR⁶, skupina COOR⁶ alebo skupina NR⁶R⁷, kde R⁶ a R⁷ sú rovnaké alebo rôzne a sú atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo benzylová skupina,

R⁵ je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, (O=C)-alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, (0=C)-alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, (0=C)-cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, kde alkylová skupina, alkenylová skupina a cykloalkylová skupina môžu byť substituované 1, 2 alebo 3 skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvoria atóm halogénu, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, fenylová skupina alebo substituovaná fenylová skupina, a jej farmaceutický prijateľné soli.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R⁵ je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, voliteľne substituovaná fenylovou skupinou alebo cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 6 atómov uhlíka.
3. Zlúčenina podlá nároku 1 alebo 2, kde R³ je atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka.
4. Zlúčenina podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde R¹ je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka alebo cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov . uhlíka, voliteľne substituovaná 1, 2 alebo 3 skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvoria atóm halogénu, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, fenylová skupina alebo substituovaná fenylová skupina a R₂ je, atóm vodíka.
5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde R⁴ je atóm vodíka.
6. Zlúčenina vybraná zo skupiny, ktorú tvoria zlúčeniny:

3,4-dihydro-l-oxospiro[naftalén-2(IH),4'-piperidín], ľ-cyklopropylmetyl-3,4-dihydro-l-oxospiro[naftalén-2(IH),4'piperidín],

Γ r r c

1'-cyklobutylmetyl-3,4-dihydro-l-oxospiro[naftalén-2(IH),4'piperidín],

1'-cyklohexylmetyl-3,4-dihydro-l-oxospiro[naftalén-2(IH),4'piperidín], ľ-fenyletyl-3,4-dihydro-l-oxospiro[naftalén-2(IH),4'piperidín],

1'-cyklopropyletyl-3,4-dihydro-l-oxospiro[naftalén-2(IH),4'piperidín], ľ-cinnamyl-3,4-dihydro-l-oxospiro[naftalén-2(IH),4'piperidín], ľ -(3,3-difenylpropyl)-3, 4-dihydro-l-oxospiro[naftalén2(IH),4'-piperidín],

1' -(cyklopropylmetyl)-3, 4-dihydro-5,7-dimetyl-l-oxospiro[naftalén-2(IH),4'-piperidín], ľ -(cyklopropylmetyl)-3,4-dihydro-6-metoxy-l-oxospiro[naftalén-2(IH),4'-piperidín], ľ -(cyklopropylmetyl)-3, 4-dihydro-5-metoxy-l-oxospiro[naftalén-2(IH),4'-piperidín], ľ -(cyklopropylmetyl)-3,4-dihydro-7-metoxy-l-oxospiro[naftalén-2(IH),4'-piperidín],

1'-(cyklopropylmetyl)-3,4-dihydro-7-nitro-l-oxospiro[naftalén2(IH),4'-piperidín], ľ -(cyklopropylmetyl)-7-amino-3, 4-dihydro-l-oxospiro[naftalén2(IH),4'-piperidín], ľ -(cyklopropylmetyl)-7-chlór-3,4-dihydro-l-oxospiro[naftalén2(IH),4'-piperidín],

3.4- dihydro-ľ-metyl-l-oxospiro(naftalén-2(IH),4'-piperidín) , 1'-allyl-3,4-dihydro-l-oxospiro(naftalén-2(IH),4'-piperidín),

3.4- dihydro-ľ-(2-metylpropyl)-1-oxospiro(naftalén-2(IH),4'piperidín),

C » r c ľ-cyklopropionyl-3,4-dihydro-l-oxospiro(naftalén-2(IH),4'piperidín),

3.4- dihydro-l-oxospiro(naftalén-2(IH) , 4' -piperidín)-1'-(trans2-fenylmetylcyklopropyl),

3, 4-dihydro-ľ -benzyľľoxospiro (naftalén-2 (IH) , 4' -piperidín),

3.4- dihydro-ľ-(di-p-fluórbenzhydryl)-1-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín), ľ-cyklopropylmetyl-1,3,4-trihydro-l-hydroxyspiro(naftalén2(IH),4'-piperidín), ľ-cyklopropylmetyl-1,2,3,4-tetrahydrospiro(naftalén-2 (IH),4' piperidín), ľ-cyklopropylmetyl-1,3-dihydro-l-oxospiro[2H-indén-2(IH),4'piperidín], ľ -(cyklopropylmétyl)-8,9-dihydrospiro[6H-benzocykloheptén6,4'-piperidín]-5(7H)-ón, ľ-cyklopropylmetyl-3,4-dihydro-4-metyl-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín),

6-chlór-ľ-cyklopropylmetyl-3, 4-dihydro-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín), ľ-cyklopropylmetyl-3,4-dihydro-6-fluór-ľoxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín), ľ-cyklopropylmetyl-3,4-dihydro-6,7-dimetoxy-l-oxospiro(naftalén-2(IH),4'-piperidín), ľ - (ľcyklopropyl-ľetyl) -3, 4-dihydro-l-oxospiro (naftalén2(IH),4'-piperidín), ľ -(3-pentén)-3,4-dihydro-l-oxospiro(naftalén-2(IH),4'piperidín), ľ -(3-fenylpropyl)-3,4-dihydro-l-oxospiro(naftalén-2(IH),4'piperidín), r r·

1'-cinnamyl-3, 4-dihydro-6-metoxy-l-oxospiro(naftalén-2 (IH) ,4' piperidín) , ľ-cyklopropyletyl-3,4-dihydro-5-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín),

1'-cyklobutylmetyl-3, 4-dihydro-5-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín),

1'-cyklohexylmetyl-3, 4-dihydro-5-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín), ľ-cinnamyl-3, 4-dihydro-5-metoxy-l-oxospiro(naftalén-2 (IH) ,4' piperidín), ľ - (2-fenyletyl)-3,4-dihydro-5-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín),

1'-(3-fenylpropyl)-3,4-dihydro-5-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín), ľ -(3,3'-difenylpropyl)-3, 4-dihydro-5-metoxy-l-oxospiro(naftalén-2(IH),4'-piperidín), ľ-cyklopropyletyl-3,4-dihydro-6-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín), ľ-cyklobutylmetyl-3,4-dihydro-6-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín),

1'-cyklohexylmetyl-3, 4-dihydro-6-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín), ľ-cinnamyl-3,4-dihydro-6-metoxy-l-oxospiro(naftalén-2(IH),4' piperidín), ľ -(2-fenyletyl)-3,4-dihydro-6-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín),

1'- (3-fenylpropyl)-3,4-dihydro-6-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín),

1'- (3,3'-difenylpropyl)-3,4-dihydro-6-metoxy-l-oxospiro(naftalén-2(IH), 4’ -piperidín),

r. e ľ-cyklopropyletyl-3,4-dihydro-7-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín),

1'-cyklobutylmetyl-3,4-dihydro-7-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín),

1'-cyklohexylmetyl-3,4-dihydro-7-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín), ľ-cinnamyl-3,4-dihydro-7-metoxy-l-oxospiro(naftalén-2(IH),4'piperidín),

1'- (2-fenyletyl)-3,4-dihydro-7-metoxy-l-oxospiro(naftalén.2 (IH) , 4' -piperidín) , ľ -(3-fenylpropyl)-3, 4-dihydro-7-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín) , ľ - (3,3'-difenylpropyl)-3,4-dihydro-7-metoxy-l-oxospiro(naftalén-2(IH),4'-piperidín), ľ-cyklopropyletyl-3, 4-dihydro-4-metyl-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín),

1'-cyklobutylmetyl-3,4-dihydro-4-metyl-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín), ľ-cyklohexylmetyl-3,4-dihydro-4-metyl-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín), ľ-cinnamyl-3,4-dihydro-4-metyl-l-oxospiro(naftalén-2(IH),4'piperidín),

1'-(2-fenyletyl)-3, 4-dihydro-4-metyl-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín), ľ - (3-fenylpropyl)-3,4-dihydro-4-metyl-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín) ,

1'-(3,3'-difenylpropyl)-3,4-dihydro-4-metyl-l-oxospiro(naftalén-2(IH),4'-piperidín),

6-chlór-ľ-cyklopropyletyl-3, 4-dihydro-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín),

6-chlór-ľ-cyklobutylmetyl-3,4-dihydro-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín),

6-chlór-ľ-cyklohexylmetyl-3,4-dihydro-l-oxospiro(naftalén2(IH),4/-piperidín),

6-chlór-ľ-cinnamyl-3,4-dihydro-l-oxospiro (naftalén-2(IH), 4' piperidín),

6-chlór-ľ-(2-fenyletyl)-3,4-dihydro-l-oxospiro(naftalén2(IH), 4'-piperidín),

6-chlór-ľ-(3-fenylpropyl)-3,4-dihydro-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín) a

6-chlór-ľ - (3, 3' -difenylpropyl) -3, 4-dihydro-ľoxospiro(naftalén-2(IH),4'-piperidín),

3,4-dihydro-6-metoxy-l-oxospiro[naftalén-2(IH),4'-piperidín]
7. Zlúčenina vybraná zo skupiny, ktorú tvoria zlúčeniny:

ľ-cyklopropylmetyl-3,4-dihydro-l-oxospiro[naftalén-2(IH) , 4' piperidín], ľ-cyklopropyletyl-3,4-dihydro-l-oxospiro[naftalén-2(IH),4' piperidín], ľ-cinnamyl-3,4-dihydro-l-oxospiro[naftalén-2(IH) , 4' piperidín], ľ -(3, 3-difenylpropyl)-3,4-dihydro-l-oxospiro[naftalén2(IH),4'-piperidín], ľ - (cyklopropylmetyl) -3, 4-dihydro-5, 7-dimetyľľoxospiro[naftalén-2(IH),4'-piperidín], ľ -(cyklopropylmetyl)-3,4-dihydro-6-metoxy-ľoxospiro[naftalén-2(IH),4'-piperidín], ľ -(cyklopropylmetyl)-3,4-dihydro-5-metoxy-ľoxospiro[naftalén-2(IH),4'-piperidín], r e c e ľ -(cyklopropylmetyl)-3,4-dihydro-7-metoxy-l-oxospiro[naftalén-2(IH),4'-piperidín],

1' -(cyklopropylmetyl)-3,4-dihydro-7-nitro-ľoxospiro[naftalén2(IH),4’-piperidín], ľ -(cyklopropylmetyl)-7-amino-3,4-dihydro-l-oxospiro[naftalén2(IH), 4' -piperidín], ľ -(cyklopropylmetyl)-7-chlor-3,4-dihydro-l-oxospiro[naftalen2(IH) , 4'-piperidín], ľ-cyklopropylmetyl-1,3,4-trihydro-l-hydroxyspiro(naftalén2(IH),4'-piperidín), ľ-cyklopropylmétyl-1,2,3,4-tetrahydrospiro(naftalén-2(IH), 4' piperidín),

1' -cyklopropylmetyl-1,3-dihydro-l-oxospiro[2H-indén-2(IH),4'piperidín],

1 ’ -(cyklopropylmetyl)-8,9-dihydrospiro[6H-benzocykloheptén6,4'-piperidín]-5(7H)-ón, ľ-cyklopropylmetyl-3,4-dihydro-4-metyl-l-oxospiro(naftalén2(IH), 4' -piperidín),

6-chlór-ľ-cyklopropylmetyl-3,4-dihydro-l-oxospiro(näftalén2(IH),4'-piperidín), ľ-cyklopropylmetyl-3,4-dihydro-6-fluór-l-oxospiro(naftalén2(IH),4' -piperidin), ľ-cyklopropylmetyl-3,4-dihydro-6,7-dimetoxy-l-oxospiro(naft.alén-2 (IH), 4' -piperidín), ľ -(1-cyklopropyl-l-etyl)-3,4-dihydro-l-oxospiro(naftalén2(IH) , 4' -piperidín), ľ -(3-pentén)-3,4-dihydro-l-oxospiro(naftalén-2(IH),4'piperidín), ľ -(3-fenylpropyl)-3,4-dihydro-l-oxospiro(naftalén-2(IH),4'piperidín),

Γ r η f> f r Γ ľ-cinnamyl-3,4-dihydro-6-metoxy-l-oxospiro(naftalén-2(IH), 4' piperidín), ľ-cyklopropyletyl-3,4-dihydro-5-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín), ľ-cyklobutylmetyl-3,4-dihydro-5-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH), 4' -piperidín), ľ-cinnamyl-3,4-dihydro-5-metoxy-l-oxospiro(naftalén-2(1H),4' piperidín), ľ -(3-fenylpropyl)-3,4-dihydro-5-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín),

1' -(3, 3' -difenylpropyl)-3,4-dihydro-5-metoxy-l-oxospiro(naftalén-2(IH),4'-piperidín), ľ-cyklopropyletyl-3,4-dihydro-6-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín), ľ-cyklobutylmetyl-3,4-dihydro-6-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH), 4' -piperidín), ľ-cinnamyl-3,4-dihydro-6-metoxy-l-oxospiro(naftalén-2(IH),4' piperidín), ľ -(3-fenylpropyl)-3,4-dihydro-6-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH), 4'-piperidín),

1' -(3, 3'-difenylpropyl)-3,4-dihydro-6-metoxy-l-oxospiro(naftalén-^ (IH),4'-piperidín), ľ-cyklopropyletyl-3,4-dihydro-7-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín),

1'-cinnamyl-3,4-dihydro-7-metoxy-l-oxospiro(naftalén-2(IH) , 4' piperidín), ľ -(3-fenylpropyl)-3,4-dihydro-7-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín), ľ -(3, 3'-difenylpropyl)-3,4-dihydro-7-metoxy-l-oxospiro(naftalén-2(IH),4'-piperidín) , r r- r p p f C r .. P

1'-cyklopropyletyl-3,4-dihydro-4-metyl-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín), ľ-cyklobutylmetyl-3,4-dihydro-4-metyl-l-oxospiro(naftalén2 (IH), 4'-piperidín), ľ-cinnamyl-3,4-dihydro-4-metyl-l-oxospiro(naftalén-2(IH) , 4' piperidín), ľ -(3-fenylpropyl)-3,4-dihydro-4-metyl-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín),

1'-(3,3'-difenylpropyl)-3,4-dihydro-4-metyl-l-oxospiro(naftalén-2(IH),4'-piperidín) ,

6-chlór-ľ-cyklopropyletyl-3,4-dihydro-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín),

6-chlór-ľ-cinnamyl-3,4-dihydro-l-oxospiro(naftalén-2(IH), 4' piperidín),

6-chlór-ľ-(3-fenylpropyl)-3,4-dihydro-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín) a

6-chlór-ľ-(3,3'-difenylpropyl)-3,4-dihydro-l-oxospiro(naftalén-2(IH),4'-piperidín),

3,4-dihydro-6-metoxy-l-oxospiro[naftalén-2(IH),4'-piperidín].
8. Zlúčenina vybraná zo skupiny, ktorú tvoria zlúčeniny:

ľ-cyklopropylmetyl-3,4-dihydro-l-oxospiro[naftalén-2(IH) , 4' piperidín], ľ-cyklopropyletyl-3,4-dihydro-l-oxospiro[naftalén-2(IH) , 4' piperidín], ľ^- -cinnamyl-3,4-dihydro-l-oxospiro[naftalén-2(IH) , 4' piperidín], ľ -(3, 3-difenylpropyl)-3,4-dihydro-l-oxospiro[naftalén2(IH),4'-piperidín],

C r ľ -(cyklopropylmetyl)-3,4-dihydro-6-metoxy-l-oxospiro[naftalén-2(IH),4'-piperidín] , ľ -(3-fenylpropyl)-3,4-dihydro-l-oxospiro(naftalén-2(IH),4'piperidín), ľ-cyklobutylmetyl-3,4-dihydro-5-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín), ľ-cyklopropyletyl-3,4-dihydro-6-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín),

1’-cyklobutylmetyl-3,4-dihydro-6-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín), ľ -(3-fenylpropyl)-3,4-dihydro-6-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín), ľ-cyklopropyletyl-3,4-dihydro-7-metoxy-l-oxospiro(naftalén2(IH),4'-piperidín),

3,4-dihydŕo-6-metoxy-l-oxospiro[naftalén-2(IH),4'-piperidín].
9. Farmaceutický prípravok vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 8 zmiešanou s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.
10. Spôsob liečby cicavca trpiaceho bolesťou a potrebujúceho liečenie vyznačujúci sa tým, že obsahuje podávanie účinného množstva zlúčeniny podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 8.
11. Spôsob podlá nároku 10 vyznačujúci sa tým, že bolesť je neuropatická bolesť.
12. Spôsob podlá nároku 10 vyznačujúci sa tým, že bolesť je diabetická neuropatia.

r π r « r c * r
13. Spôsob liečby cicavca trpiaceho záchvatovou poruchou vyznačujúci sa tým, že obsahuje podávanie účinného množstva zlúčeniny podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8.