BG106162A

BG106162A - Трициклени аналгетици

Info

Publication number: BG106162A
Application number: BG106162A
Authority: BG
Inventors: Alain Calvet; Henri Jacobelli; Jocelyne Puaud; Francois Roman; Jacques Hamon; Agnes Grouhel
Original assignee: Warner-Lambert Company Llc
Priority date: 1999-06-07
Filing date: 2001-11-30
Publication date: 2002-05-31
Also published as: TR200103531T2; NO20015966L; MXPA01012694A; AP2001002356A0; EA200101117A1; WO2000075116A2; KR20020010923A; MA26795A1; HRP20010913A2; IL146755A0; CA2376076A1; BR0011427A; CN1635998A; AU6428400A; EP1235808A2; SK17512001A3; HUP0203317A2; JP2003513006A; PL357340A1; WO2000075116A3

Abstract

Изобретението се отнася до трициклени съединения с формула, в която R1 е водород или хидроксигрупа;R2 е водород или хидроксигрупа; R1 и R2 заедно сакислород; А е връзка, СН2, СНСН3, СН2СН2, или С(СН3)2; R3 и R4 са еднакви или различни и са водород, халогено, С1-С6 алкил, С1-С4 алкокси, трифлуорметил, NO2, COR6, COOR6 или NR6R7, където R6 и R7 саеднакви или различни и са водород, С1-С6 алкил или бензил; R5 е водород, С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С3-С6 циклоалкил, (О=С)-С1-6 алкил, (О=С)-С2-6 алкенил, (О=С)-С3-6 циклоалкил, където посочените алкилови, алкенилови и циклоалкилови групи могат дабъдат заместени с 1, 2 или 3 групи, избрани от групата, състояща се от халогено, С3-С6 циклоалкил, фенил или заместен фенил, и до техни соли. Съединенията се използват за лечение на невропатични и други CNS заболявания.

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА

Изобретението се отнася до органични съединения, характеризиращи се като такива, които имат кондензирана бициклена пръстенова система заместена със спира азот-съдържащ трети пръстен. Съединенията са ефективни при лечение на остри и хронични болки при бозайници.

ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Въпреки че хроничната болка е често състояние в населението, нейната патофизиология не е добре разбрана. Една възможност е, че носисептивни спинални сензорни неврони генерират неподходяща активност след увреждане. Спиналните сензорни неврони стават хипервъзбудими и генерират спонтанни импулси след увреждане у експеримантални животни, и у хора. Matzner and Devor (1992) предполагат, че хипервъзбудимостта, асоциирана с хронична болка водят до повишаване плътността на Na канал от страната на увреждането. Друга хипотеза е, също така, че след увреждане на нерв, измененията в кинетичните и зависимите от електричен заряд

характеристики на Na токове допринасят за генериране на ектопичния импулс и хипервъзбудимостта на спиналните сензорни неврони. Ганглионите на дорсалните коренчета на невроните (DRG) притежават сложна смес от Na токове, включително силно тетродотоксин-чувствителен (ТТХ - S) ток и слабо ТТХ-резистентен (ТТХ-R) ток. При DRG неврони на плъхове, PGE₂, аденозин и серотонин, три средства, които продуцират хипералгезия in vivo, повишават величината на TTX-R тока, и преместват нейното съотношение проводимост/напрежение в посока на хиперполяризиране (Gold et al., 1996). След увреждане на нерв, токовете ТТХ-R са регулирани надолу в DRG неврони, и, при същите животни, ТТХ-S токовете са регулирани нагоре (Coming and Waxman, 1997). Използувайки специфично антитяло на Na канал, Devor et al. (1993) показват едно акумулиране на Na канали в невромата, водещо до напречното сечение на нерва; акумулирането на Na канали на увредените аксонални връхчета може да обясни ектопичната възбудимост на канала, и довеждането до болка и парестезия, което често усложнява увреждането на периферните нерви при човека.

Увреждането на аксоните на гръбначно-мозъчните сензорни неврони изглежда, че модифицира Na токове, чувствително променяйки тяхната възбудимост; Така, селективни блокери на Na канали могат да се използуват за предотвратяването, или за лечението на хронична болка при бозайници. Установено е, за блокери на натриевите канали че са ефективни при синдроми на хронична болка, включително при невралгия на трифминуса, Тфи диабетна невропатия, при профилактика на мнцрена, и Ь|5и болка при раково заболяване (review by McQuay et al., 1995, British Medical Journal, 1995; 311:1047 - 1052, и литературните справки, цитирани там).

Обаче, болка, дължаща се на остро, или хронично увреждане на нерв се лекува трудно, и често е резистентна спрямо конвенционалните аналгетици. Такива съединения включват някои локални анестетици и антиконвулсанти, например, лидокаин, етидокаин, бензокаин, тетракаин, рилузол, фенитоин, и габапентин. Повечето от тях, даже когато са такива средства, които модулират Na канали, имат ограничено клинично използуване, поради високия риск от неблагоприятни последици. Лидокаинът, например, може да предизвика сърдечносъдов колапс и вследствие на това, спиране на сърцето. Бензокаинът може да предизвика дихателна злополука, така както и кожен обрив, еритема, или едем. Използуването на фенитоин при заболявания с апоплектичен удар може да доведе до хипергликемия.

Поради това, че няма ефективно химично лечение за невропатичната болка, например хронична болка, и тъй като такава болка е характерно асоциирана със заболявания, кавито са ракови заболявания, както и тежки физични увреждания и диабетна невропатия, продължава необходимостта от търсене на съединения, които могат да се използуват клинично без да водят до тежки неблагоприятни последици.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Сега изобретението открива серии от трициклени съединения, които са мощни антагонисти на невронните Na канали. Съединенията се характеризират като кондензирани бициклени пръстенови системи, и^ащи спирЬ заместване в трети пръстен.

Ето защо изобретението предоставя трициклени съединения с формула I:

където:

R¹ е водород, или хидрокси група;

R² е водород, или хидрокси група; или

R¹ и R² заедно са кислород;

А е връзка, СН₂, СН СН₃, СН₂ СН₂, или С(СН₃)₂;

R³ и R⁴ са едни и същи, или различни, и са водород, халогено, Ci - С6 алкил, Ci - С4 алкокси, трифлуорметил, NO2, COR⁶, COOR⁶, или NR⁶R⁷, където R⁶ и R⁷ са едни и същи, или различни, и са водород, C-i - С6 алкил, или бензил;

R⁵ е водород, Ci - С₆ алкил, С₂ - С₆ алкенил, С₃ - С₆циклоалкил, (О = C)-Ci.₆ алкил, (О = С)-С₂.₆ алкенил, (О = С)-С₃. 6 циклоалкил, където посочените алкилови, алкенилови и цикпоалкилови групи могат да бъдат заместени с 1, 2, или 3 групи, избрани от групата, състояща се от халогено, С₃ - С₆циклоалкил, фенил, или заместен фенил, и техни фармацевтично приемливи соли.

Съединенията съгласно изобретението се използуват при клинично водене и лечение на различни състояния, такива заболявания като припадъци(апоплектичен удар), епилепсия, неврозащита, за предпочитане лри съдЬзяния като церебрална исхемия, хипоксия и сърд^а травма, локална анестезия, болка, за предпочитане остра, хронична, невропатична, остра болка на вътрешните органи, и соматична болка, синдром на възпалени черва (IBS), лечението на лекарствена зависимост, мигрена и натрапчиви компулсивни заболявания.

Предпочитани съединения са тези с формула I, в които R⁵ е водород, Ci - С₆ алкил, по избор заместен с фенилна, или С₃ - С₆ циклоалкилова група.

Други предпочитани съединения са тези с формула I, в които R⁵ е Ci - С₆ алкил, по избор заместен с фенилна, или С₃ - С₆ циклоалкилова група.

Други предпочитани съединения са тези с формула I, в които R⁵ е водород, Ci - С6 алкил, по избор заместен с фенилна, или С3 - Сб циклоалкилова група, a R³ е водород, или Ci - С4 алкокси.

Най-предпочитани съединения съгласно изобретението са съединения с формула I, в които R¹ и R² заедно са кислород, а А е СН₂.

Други най-предпочитани съединения са тези с формула I, в които R⁵ е Н, Ci - С6 алкил, по избор заместен с фенилна, или С3 - С6 циклоалкилова група, a R³ е водород, или Ci - С4 алкокси.

Друг вариант за изпълнение на настоящето изобретение е фармацевтичен състав, съдържащ съединение с формула I, смесено с фармацевтично приемлив носител, или разредител.

Друг вариант за изпълнение на настоящето изобретение е метод за лечение на бозайници, страдащи от болка, и нуждаещи се от такова лечение, който метод се състои в приложение на ефективно количество от съединение с формула I.

Още един друг вариант за изпълнение на настоящето изобретение е метод за лечение на заболяване като припадък (апоплектичен удар) при бозайници, нуждаещи се от такова лечение, който метод се състои в приложение на ефективно количество от съединение с формула I.

Методи за лечение на всичките други показания се отнасят до горното, и също влизат в обхвата на настоящето изобретение.

ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Така както се използува тук, терминът “Ci - С_б алкил” означава права, или разклонена въглеродна верига състояща се от един до шест въглеродни атоми. Примерите за Ci - С₆алкилови групи включват метилова, етилова, изопропилова, сек-бутилова, трет-бутилова, изопентилова и п-хексилова.

“С₁ - С₆ алкокси” означава предшествуващите алкилови групи свързани с кислород, например, метокси, изопропокси, и п-хексилокси.

“С₂ - С₆ алкенил” означава права, или разклонена въглеродна верига състояща се от два до шест въглеродни атоми, с една двойна връзка въглерод-въглерод във веригата. Примерите включват етенилова, 2-пропенилова, 1-метил-3-пентенилова, 1-етил-2-бутенилова, и 5-хексенилова.

“С₃ - С₆ циклоалкил” означава не-ароматен цикличен пръстен, имащ от три до шест въглеродни атоми, като например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, и циклохексил.

Горепосочените алкилова, алкенилова и циклоалкилова групи могат да бъдат заместени с1, 2, или 3 групи, избрани от групата, състояща се от халогено, незаместен Q₃ - С₆ циклоалкил, фенил, или заместен фенил. “Халогено” означава хло ро, бромо, флуоро, и йодо. “Заместен фенил” означава фенилна група, имаща 1, 2, или 3 заместители, избрани от групата, състояща се от халогено, хидрокси, нитро, незаместена Ci - С₆ алкилова, незаместена Ci - С₆ алкокси, и NH₂ група.

Примерите за - С₆ алкилова група, заместена с циклоалкилова включват циклопропилметилова, 1-циклобутилетилова, 3-циклохексилбутилова и 3,3-дициклохексилпропилова. Алкиловите групи, заместени с халогено включват хлорметилова, 1,2-диброметилова, трифлуорметилова, и 1-бромо-3-хлоро-6-йодхексилова. Алкиловите групи, заместени с фенилна, или със заместена фенилна група включват бензилова, 1-фенилпропилова, 1-метил-З-фенил-бутилова,

3-хлорфенилметилова, 2,3-диметоксибензилова, 3-(2-метил-5флуоро-6-нитрофенил)-бутилова, и 3,3-дифенилпропилова.

Примерите за заместени Cz-C_Q алкенилови групи включват 2-циклобутилетенилова, З-фенил-2-бутенилова, 1,1-диметил-З-хлоро-З-бутенилова, 4,4-дифенил-З-бутенилова, 2-(3хлорфенил)-3-циклобутил-4-хексенилова, и 1,2-дифлуоро-3-(2фенил-циклобутил)-4-пентенилова.

Примерите за заместени С₃ - С₆ циклоалкилови групи включват 3-циклопентилцикпохексилова, 3-фенилциклобутилова, 3-хлорциклопентилова, 2,2-дибромо-З-нитроциклохексилова, и 2,2-ди-(3-метоксифенил)-циклопропилова.

Примерите за заместени Ci - С₆ алкокси групи включват трихлорметокси, циклопропилметокси, 1-метил-2-фенилпропокси и 2,3-ди(2,4-динитрофенил)-хексилокси.

Алкиловата, алкениловата и циклоалкиловата заместени групи могат да бъдат свързани с карбонилна група (0 = С). Примерите включват ацетилна, пивалоилна, 1-оксо-З-пентен илова, 1-оксоциклобутилметилова, 1-оксо-3-фенил-4-циклохексилпентилова, и 1-оксо-(3-фенилциклопентил)-метилова.

“-А- във формула I се определя като връзка, -СН₂-, -СНСНз, -СН-(СН₃)₂ и-СН₂СН₂-; така че съединенията съгласно изобретението могат да имат следните общи структури:

(la)

(Ic)

Предпочитаните съединения съгласно настоящето изобретение включват следващите:

3,4-дихидро-1 -оксоспиро[нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин];

’-циклопропилметил-3,4-дихидро-1 -оксоспиро[нафтален -2(1Н),4'-пиперидин];

’ -циклобутилметил-3,4-дихидро-1 -оксоспиро[нафтален2(1 Н),4'-пиперидин];

’ -циклохексилметил-3,4-дихидро-1 -оксоспиро[нафтален -2(1Н),4'-пиперидин];

’ -фенилетил-3,4-дихидро-1 -оксоспиро[нафтален-2(1 Н), 4'-пиперидин];

’-циклопропилетил-3,4-дихидро-1-оксоспиро[нафтален 2(1Н),4'-пиперидин];

’-цинамил-3,4-дихидро-1-оксоспиро[нафтален -2(1 Н),4'пиперидин];

’-(3,3-дифенилпропил)-3,4-дихидро-1-оксоспиро[нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин];

-(циклопропилметил)-3,4-дихидро-5,7-диметил-1 -оксоспиро[нафтален-2(1Н),4'-пиперидин];

-(циклопропилметил)-3,4-дихидро-6-метокси-1 -оксоспиро[нафтален-2(1Н),4'-пиперидин];

'-(циклопропилметил)-3,4-дихидро-5-метокси-1 -оксоспиро[нафтален-2(1Н),4'-пиперидин];

-(циклопропилметил)-3,4-дихидро-7-метокси-1 -оксоспиро[нафтален-2(1Н),4'-пиперидин];

-(циклопропилметил)-3,4-дихидро-7-нитро-1 -оксоспиро[нафтален-2(1Н),4'-пиперидин];

-(циклопропилметил)-7-амино-3,4-дихидро-1 -оксоспиро[нафтален-2(1Н),4'-пиперидин];

-(циклопропил метил)-7-хлоро-3,4-дихидро-1 -оксоспиро[нафтален-2(1Н),4'-пиперидин];

3,4-дихидро-1 -метил-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'пиперидин);

-алил-3,4-дихидро-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'пиперидин);

3,4-дихидро-1 '-(2-метилпропил)-1 -оксоспиро(нафтален2(1Н),4'-пиперидин);

-циклопропионил-3,4-д ихидро-1 -оксоспиро(нафтален2(1Н),4'-пиперидин);

3,4-дихидро-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин)- (транс-2-фенилметилциклопропил);

3,4-дихидро-1 '-бензил-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'пиперидин)

3,4-дихидро-1 '-(ди-р-флуорбензхидрил)-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

'-циклопропилметил-1,3,4-трихидро-1 -хидрокси-спиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

'-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрахидро-спиро(нафтален-2(1Н),4'-пиперидин);

'-циклопропилметил-1,З-дихидро-1 -оксоспиро-[2Н-инден -2,4'-пиперидин];

1'-(циклопропил мети)л-8,9-д ихидроспиро[6Нбензоциклохептен -6,4'-пиперидин]-5(7Н)-он;

'-циклопропилметил-3,4-дихидро-4-метил-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

6-хлоро-1 '-циклопропилметил-3,4-дихидро-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

'-циклопропилметил-3,4-дихидро-6-флуоро-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

'-циклопропилметил-3,4-дихидро-6,7-диметокси-1 -оксоспиро (нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

'-(1 -циклопропил-1 -етил)-3,4-дихидро-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

'-(3-пентен)-3,4-дихидро-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'пиперидин);

'-(3-фенилпропил)-3,4-дихидро-1 -оксоспиро(нафтален2(1Н),4'-пиперидин);

'-цинамил-3,4-дихидро-6-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

'-циклопропилетил-3,4-дихидро-5-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

'-циклобутилметил-3,4-дихидро-5-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

'-циклохексилметил-3,4-дихидро-5-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

'-цинамил-3,4-дихидро-5-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

'-(2-фенилетил)-3,4-дихидро-5-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

'-(3-фенилпропил)-3,4-дихидро-5-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидйн);

'-(3_!3'-дифенилпролил)-3,4-дихидро-5-метокси-1 оксоспиро-(нафтален-2(1Н),4'-пиперид^н);

’-циклопропилетил-3,4-дихидро-6-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

'-циклобутилметил-3,4-дихидро-6-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

'-циклохексилметил-3,4-дихидро-6-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

'-14инамил-3,4-дихидро-6-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

'-(2-фенилетил)-3,4-дихидро-6-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

'-(3-фенилпропил)-3,4-дихидро-6-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

'-(3,3'-дифенилпропил)-3,4-дихидро-6-метокси-1 оксоспиро-(нафтален-2(1Н),4'-пиперидин);

'-циклопропилетил-3,4-дихидро-7-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

'-циклобутилметил-3,4-дихидро-7-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

'-циклохексилметил-3,4-дихидро-7-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

-цинамил-3,4-дихидро-7-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

'-(2-фенилетил)-3,4-дихидро-7-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

'-(3-фенилпропил)-3,4-дихидро-7-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

'-(3,3'-дифенилпропил)-3,4-дихидро-7-метокси-1 оксоспиро-(нафтален-2(1Н),4'-пиперидин);

'-циклопропилетил-3,4-дихидро-4-метил-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

'-циклобутилетил-3,4-дихидро-4-метил-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

'-циклохексилетил-3,4-дихидро-4-метил-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

'-цинамил-3,4-дихидро-4-метил-1 -оксоспиро-(нафтален2(1Н),4'-пиперидин);

'-(2-фенилетил)-3,4-дихидро-4-метил-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

'-(3-фенилпропил)-3,4-дихид ро-4-метил-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

'-(3,3'-дифенилпропил)-3,4-дихидро-4-метил-1 оксоспиро-(нафтален-2(1Н),4'-пиперидин);

6-хлоро-1 '-циклопропилетил-3,4-дихидро-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

6-хлоро-1 '-циклобутилметил-3,4-дихидро-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

6-хлоро-1 '-циклохексилметил-3,4-дихидро-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

6-хлоро-1 '-цинамил-3,4-дихидро-1 -оксоспиро-(нафтален2(1Н),4'-пиперидин);

6-хлоро-1 '-(2-фенилетил)-3,4-дихидро-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

6-хлоро-1 '-(3-фенилпропил)-3,4-дихидро-1 -оксоспиро(нафтален-2(1Н),4'-пиперидин); и

6-хлоро-1 '-(3,3'-дифенилпропил)-3,4-дихидро-1 -оксоспиро(нафтален-2(1Н),4'-пиперидин).

3,4-дихидро-6-метокси-1 -оксоспиро[нафтален-2(1 пиперидин]

По-предпочитани съединения съгласно изобретението включват следните:

’ -циклопропил метил-3,4-дихид ро-1 -оксоспиро[нафтален -2(1 Н),4'-пиперидин];

’ -циклопропилетил-3,4-дихидро-1 -оксоспиро[нафтален2(1Н),4'-пиперидин];

’-цинамил-3,4-дихидро-1 -оксоспиро[нафтален-2(1 Н),4'пиперидин];

’-(3,3'-дифенилпропил)-3,4-дихидро-1-оксоспиро[нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин];

'-(циклопропилметил)-3,4-дихидро-5,7-диметил-1 -оксоспиро[нафтален-2(1Н),4'-пиперидин];

'-(циклопропилметил)-3,4-дихидро-6-метокси-1 -оксоспиро[нафтален-2(1Н),4'-пиперидин];

'-(циклопропилметил)-3,4-дихидро-7-метокси-1 -оксоспиро[нафтален-2(1Н),4'-пиперидин];

'-(циклопропилметил)-3,4-дихидро-7-нитро-1 -оксоспиро[нафтален-2(1Н),4'-пиперидин];

'-(циклопропилметил)-7-амино-3,4-дихидро-1 -оксоспиро[нафтален-2(1Н),4'-пиперидин];

'-(циклопропилметил)-7-хлоро-3,4-дихидро-1 -оксоспиро[нафтален-2(1Н),4'-пиперидин];

'-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрахидро-спиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

'-циклопропилметил-1, З-д ихид ро-1 -оксосгифо-[2Нинден-2,4'-пиперидин];

Г-(циклопропилметил)-8,9-дихидроспиро-[6Н-бензоциклохептен-6,4'-пиперидин]-5(7Н)-он;

'-циклопропилметил-3,4-дихидро-6,7-диметокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1Н),4'-пиперидин);

'-(3-пентен)-3,4-дихидро-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н) ,4'пиперидин);

'-цинамил-1 -етил)-3,4-дихидро-6-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

’-циклобутилметил-3,4-дихидро-5-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

'-(3-фенилпропил)-3,4-дихидро-5-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

'-(3,3'-дифенилпропил)-3,4-дихидро-5-метокси-1 -оксоспиро-(нафтален-2(1Н),4'-пиперидин);

'-циклопропилетил-3,4-дихидро-6-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

'-(3,3'-дифенилпропил)-3,4-дихидро-6-метокси-1 -оксоспиро-(нафтален-2(1Н),4'-пиперидин);

β 1 '-цинамил-3,4-дихидро-7-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

1'-(3-фенилпропил)-3,4-дихидро-7-метокси-1-оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

'-(3,3'-дифенилпропил)-3,4-дихидрО’7-метокси-1 -оксо5 спиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

j 1 '-циклопропилетил-3,4-дихидро-4-метил-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

'-циклобутилметил-3,4-дихидро-4-метил-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

^w 1'-цинамил-3,4-дихидро-4-метил-1-оксоспиро(нафтален2(1 Н),4'-пиперидин);

'-(3-фенилпропил)-3,4-дихидро-4-метил-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

'-(3,3'-дифенилпропил)-3,4-дихидро-4-метил-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

‘ 6-хлоро-1 '-циклопропилетил-3,4-дихидро-1 -оксоспиро] (нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

6-хлоро-1 '-цинамил-3,4-дихидрМ*оксоспиро(нафтален1 2(1Н),4'-пиперидин);

6-хлоро-1 '-(3-фенилпропил)-3,4-дихидро-1 -оксоспиро(нафтален-2(1Н),4'-пиперидин); и '-(циклопропилметил)-7-хлоро-3,4-дихидро-1 -оксоспиро(нафтален-2(1Н),4'-пиперидин); и '-циклопропил метил-1,3,4-трихидро-1 -хидрокси-спиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

’-циклопропилметил-1,З-дихидро-1 -оксоспиро-[2Нинден-2,4'-пиперидин];

1'-(циклопропилметил)-8,9-дихидроспиро-[6Н-бензоциклохептен-6,4'-пиперидин]-5(7Н)-он;

Г-циклопропилетил-3,4-дихидро-5-метокси-1^ксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

^,-(3,3^,-дифенилпропил)-3,4-дихидро-5-метокси-1 -оксоспиро-(нафтален-2(1Н),4'-пиперидин);

'-цинамил-3,4-дихидро-7-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

'-(3,3'-дифенилпропил)-3,4-дихидро-7-метокси-1 -оксоспиро-(нафтален-2(1Н),4'-пиперидин);

'-циклобутилметил-3,4-ДИхидро-4-метил-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н) ,4Ч^рериДИй);

'-цинамил-3,4-дихидро-4-метил -1 -оксоспиро-(нафтален2(1Н),4'-пиперидин);

'-(3,3'-дифенилпропил)-3,4-дихидро-4-метил-1 -оксоспиро-(нафтален-2(1Н),4'-пиперидин);

6-хлоро-1 '-(3,3'-дифенилпропил)-3_>4-дихидро-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин); и

3,4-дихидро-6-метокси-1 -оксоспиро[нафтален-2(1 Н) ,4'пиперидин]

Най-предпочитани съединения съгласно изобретението включват следните:

’ -циклопропилметил-3,4-дихидро-1 -оксоспиро[нафтален -2(1 Н),4'-пиперидин];

’ -циклопропилетил-3,4-дихидро-1 -оксоспиро[нафтален2(1 Н),4'-пиперидин];

’ -цинамил-3,4-дихидро-1 -оксоспиро[нафтален-2(1 Н) ,4'пиперидин];

’ -(3,3-дифенилпропил)-3,4-дихидро-1 -оксоспиро[нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин];

'-(циклопропилметил)-3,4-дихидро-6-метокси-1 -оксоспиро[нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин^ '-(3-фенилпропил)-3,4-дихидро-1 -оксоспиро(нафтален2(1Н),4'-пиперидин;

'-циклобутилметил-3,4-дихидро-5-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1Н),4'-пиперидин;

'-циклопропилетил-3,4-дихидро-6-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1Н),4'-пиперидин;

’-циклобутилметил-З Д-дихидро-6-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1Н),4'-пиперидин;

'-(3-фенилпропил)-3,4-дихидро-6-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1Н),4'-пиперидин;

'-циклопропилетил-3,4-дихидро-7-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1Н),4'-пиперидин;

3,4-дихидро-6-метокси-1 -оксоспиро[нафтален-2(1 Н),4'пиперидин]

Съединенията с формула I се характеризират с това, че са циклични пръстени, имащи спиро пръстен като заместваща група. Спиро пръстенът съдържа азотен атом (например, Ν-R⁵), който може да бъде с основен характер, когато R⁵ е такава група като алкилова, алкенилова, или циклоалкилова. Такива основни съединения лесно образуват фармацевтично приемливи соли посредством взаимодействие с обикновенни минерални и органични киселини. Характерните киселини, използувани за образуването на фармацевтично приемливи соли съгласно изобретението включват солна, сярна, сулфаминова, фосфорна, лимонена, янтърна, глутаминова, малеинова, млечна, винена, р-толуенсулфонова, бензоена, оксалова и салицилова киселини. Солите се получават чрез обикновенно контактуване на спиро основата с подходящата киселина, обикновенно в такъв разтворител като метанол, или диетилов етер. Солите обикновенно са кристални, лесно се утая ват, и се събират чрез филтриране. След това те могат да бъдат пречистени посредством прекристализиране из обикновенни разтворители, такива като метанол, етил ацетат, ацетон и тетрахидрофуран.

Съединенията с формула I съгласно изобретението се получават лесно посредством методики, които са добре познати в областта на органичната химия. Предпочита се обикновенно най-напред да се получи съединение, в което R⁵ е водород, и след това това съединение да взаимодействува с Р⁵-алкилиращи, или -ацилиращи средства. Такава реакция е показана на схема 1 по-долу:

Където R¹, R², R³, R⁴, и А имат значението, посочено погоре, a “L” е обикновенно напускаща група (например, халогено, такава като хлоро, или бромо, или силилово производно, такова като триметилсилил).

Горната реакция се осъществява, като се комбинират приблизително еквимоларни количества от спиро амин с алкилиращо, или ацилиращо средство (например, L- R⁵), обикновенно в инертен спрямо реакцията органичен разтворител, такъв като тетрахидрофуран, диметилсулфоксид, или Ν,Ν-диметилформамид. Основи, такива като триетиламин, или NaHCO₃ могат да се използуват, за да дейсшуват като свързващ киселината, ако е желателно. Реакцията характерно протича в основни линии до край след около 2 - 20 h, когато се провежда при температура приблизително 25°С до приблизително 60°С. Продуктът се изолира лесно, посредством отстраняване на разтворителя на реакцията, и след това при желание може да се осъществи пречистване, по нормални начини, такива като образуване на сол, изкристализиране, и хроматография.

Необходимият изходен продукт, например спиро амина, може да се синтезира от лесно достъпни реактиви, използувайки някой от наколко методи:

-Съгласно един метод, N-защитена форма на производно на диетиламин си взаимодействува с бициклен кетон съгласно схема 2:

Схема 2

Съгласно горната схема 2, Р е амин-защитна група, която лесно се отстранява, например, етоксикарбонилна, или бензилна. Защитеното производно на диметиламина лесно взаимодействува с бициклен кетон в в присъствие на силна основа, такава като NaH. Тази реакция води до образуването на спиро амино производно, на което лесно се отстранява защитата посредством конвенционални начини, например, чрез взаимодействие със солна киселина.

Схема 2 илюстрира получаването на кето заместени изходни продукти, например, R¹ и R² заедно са оксо. Такива © съединения лесно се конвертират до съответния алкохол (R¹ е Н, R² е ОН), като взаимодействуват с редуциращо средство, такова като NaBH₄, обикновенно в разтворител като метанол, или етанол.

По-нататък алкохола може да бъде редуциран посредством каталитично хидрогениране, например чрез взаимодействие с газ водород в присъствието на 10 % паладий върху въглен. Тези реакции са илюстрирани на схема 3:

Схема 3

Съединенията с формула I съгласно изобретението могат алтернативно да се получат, като се изхожда от подходящо заместено пиперидиново производно, както е показано на схема 4:

Схема 4

Реакцията на циклизиране се осъществява, като заместеният пиперидин взаимоДбйствува със силно дехидратиращо средство, такова като фосфорен пентахлорид и титанов тетраί ί

j хлорид, обикновенно в инертен спрямо реакцията органичен разтворител, такъв като бензен, толуен, ксилен, или хлороформ. Обикновенно реакцията протича до край в рамките на 2 часа, когато се провежда при температура от 30 °C до 60 °C.

Цикличният продукт е съединениес формула I, в което R¹ и R² заедно са оксо, което, както е посочено в схема 3, може да се редуцира до съответния алкохол, или алкан (R¹ и R² и двата са водород).

Заместеният пиперидин, необходим за горната реакция, лесно се получава съгласно показаното на схема 5:

Схема 5

Съгласно схема 5, метил 4-пиперидин формиатът взаимодействува с амин-защитно средство (например, за да се включи Р). Характерните амин-защитни групи включват третбутокси карбонилна, бензилна и триметилсилилна. Защитеното пиперидиново производно след това си взаимодействува с фенил алкил халогенид, например фенилетил бромид (където А е СН₂), или 2-фенилпропил йодид (където А е СН - СН₃), или 3-фенилпропил йодид (където А е СН₂ СН₂), в присъствие на силна основа, такава като NH, или литиев диизопропиламид (LDA), обикновенно в инертен спрямо реакцията органичен разтворител, такъв като тетрахидрофуран, или бензен. Реакцията, провеждана при -20 °C, обикновенно в основни линии протича до край след приблизително 2 - 4 h. След това на алкилираният пиперидин може да се отнеме защитата (отстраняване на L-защитната група) и да се циклизира, като взаимодействува с РС1₅ и TiCI₄₎ или най-напред той може да се циклизира, и след това да се отстрани L-защитната група.

Следващите подробни примери илюстрират синтезирането на специфични съединения, предоставени от това изобретение. Примерите са само представителни, и в никакво отношение не ограничават изобретението.

ПРИМЕР 1

3,4-дихидро-1 -оксоспиро[нафтален-2-(1 Н),4’-пиперидин]

Етап 1: Бис(2-брометил)амин хидробромид.

157 g (1,5 mol) диетаноламин, като от време на време се разбърква, 1,35 (1,5 mol) 48 % НВг (екзотермична реакция) се поставят в 2 L тригърлена колба, която може да е пригодена било за нагряване под обратен хладник, било за дестилиране. Разтвора се нагрява при температура на банята от порядъка на 180 - 200 °C, с цел да се отдестилира обем от 350 mL при температура на парите 122°С. УстановкаТй се регулира в положение на нагряване при температура на кипене под обратен хладник, и се държи в продължение на 1 час. Провежда се следваща дестилация както горната, с цел да се събере дестилат от 465 mL. Установката се регулира отново в положение на нагряване при температура на кипене под обратен хладник, в продължение на 3,75 h, и след това се отдестилират 400 mL. Сместа се охлажда и се прибавят 300 mL етил ацетат към остатъка. Суспензията се разбърква в продължение на 1 час в ледена баня. Утайката се отфилтрира, и след това се промива с етил ацетат. Получават се 367 g бял кристален продукт. Добив = 78,5 %, т. т. (°C) = 130-135 °C.

Етап 2: Етил бис(2-брометил)амин карбамат.

367 g (1,17 mol) от продукта, получен в предшествуващия етап, и след това 108 mL, тоест, 122,6 g (1,13 mol), етил хлороформиат, се прибавят, при разбъркване, към 4L реактор, съдържащ 1,8 L смес вода/лед. Приблизително 1,3L 2N натриева основа се изливат към разтвора за 5 минути, с цел да се постигне постоянно pH 11, като температурата се поддържа под 5°С. Сместа се разбърква в продължение на 5 минути, и след това се подкислява до pH 1 с концентрирана HCI. Извършва се екстракция с 3 пъти по 1 L етилов етер. Органичната фаза се промива 3 пъти с по 500 mL деминерализирана вода, и след това се суши над Na₂SO₄. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се подлага на хроматография, като се елуира с СН₂С1₂. Получават се 208,5 g от продукта. Добив = 58 %, (CH₂CI₂):R_f = 0,6,

N.M.R. : CDCI3 Ή ((ppm): 1,2 (t, ЗН), 3,4 - 3,55 (m, 4H), 3,6 -3,7 (m,4H), 4,1-4,2 (q, 2H)).

Етап 3: Етил 3,4-дихидро-1-оксоспиро [нафтален-2-(1Н), 4'-пиперидин]-1 ’-карбоксилат.

g (0,47 mol) 1-тетралон и 234 mL DMF, предварително изсушени над молекулно сито, се внасят в реактор, който е защитен от влага, и който е в инертна атмосфера. Разтворът се охлажда до -15°С в баня със сух лед/ацетон, и към него се прибавят 34,6 g (1,15 mol) 80 % натриев хидрид, диспергиран в минерално масло. Температурата се оставя да се повиши до приблизително 20 - 25°С (екзотермична реакция). Реакционната смес се разбърква в продължение на 1,5 часа при температура под 30°С.

В същото време, разтвор от 208 g (0,69 mol) етил бис(2брометил)карбамат в 234 mL DMF (предварително изсушен над молекулно сито) се охлажда, в реактор, който е защитен от влага, и който е в инертна атмосфера, до -15°С в баня със сух лед/ацетон. Реакционните ликвори, получени по същия начин, се внасят, чрез пренасяне в азотна атмосфера, и взаимодействуват в продължение на 10 минути при температура -25°С. температурата се оставя да се повиши (екзотермична реакция с покачване на температурата до 45°С). След това реакционната смес се охлажда, за да се държи при приблизително 30°С. След това се довежда до 50°С в продължение на 2 часа, и след това разтворителят се изпарява при 50°С във вакуум при по-малко от 1 mm Hg. Остатъкът се разтваря в 1,2 L ледено студена вода и се екстрахира 3 пъти с 600 mL етер. Органичната фаза се промива 3 пъти с по 500 mL деминерализирана вода, и след това се суши над Na₂SO₄. След изпаряване на разтворителя, се получава кафяв маслообразен остатък, който се пречиства посредством хрсШто

графия, като се елуира с СН₂С1₂, постепенно обогатен с ацетон. Получават се 57,7 g (0,2 mol) от продукта.

(Добив = 42,5 %), TLC (97/3 СН₂С1₂/ацетон):К_г = 0,45.

N.M.R. : CDCI₃ ¹Н ((ppm): 1,15 (t, ЗН), 1,4 (m, 2Н), 1,8 - 2,0 (m, 4Н), 2,85 - 2,95 (m, 2Н), 3,45 - 3,55 (m, 4Н), 4,0 - 4,1 (q, 2Н),

7,1 (d, 1Н), 7,2 (dd, 1 Η), 7,35 (dd, 1 Η), 7,9 (d, 1H)).

Етап 4: 3,4-дихидро-1-оксоспиро[нафтален-2-(1Н),4’пиперидин].

57,7 g (0,2 mol) етил 3,4-дихидро-1-оксоспиро-[нафтален2-(1Н), 4’-пиперидин]-1’-карбоксилат, а след това 1,6 L 6N HCI се внасят в реактор. Сместа се разбърква и се довежда до кипене под обратен хладник в продължение на 14 часа. След това тя се охлажда, и се екстрахира двукратно с 500 ml етилов етер. Водната фаза се алкализира докато е студена с NaOH, и се екстрахира 3 пъти с по 500 ml етилов етер. Органичната фаза се промива и се суши над Na₂SO₄. След изпаряване на разтворителя, остатъка се пречиства посредством хроматография, като се елуира с СН₂С1₂, постепенно обогатен с метанол съдържащ 10 % NH4OH.

Тегло: 31 д, Добив = 72 %, TLC (90/10 СН₂С1₂/МеОН съдържащ 10 % NH₄OH):R_f = 0,2 - 0,35.

N.M.R. : CDCI3 ¹Н ((ppm) основа: 1,35 - 1,45 (m, 2Н), 1,8-1,9 (m, 2Н), 2,0 (t, 2Н), 2,1 (s, 1Н), 2,75 - 2,85 (m, 2Н), 2,80 - 3,0 (m, 4Н), 7,1 (d, 1 Η), 7,2 (dd, 1 Η), 7,35 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H)).

Хидрохлоридът се получава чрез прибавяне на приблизително 5N етерна солна киселина към разтвор на продукта в СН₂С1₂. Сместа се концентрира до сухо, и след това продуктът се изкристализира из смес метанол/етер.

Бял прах, т. т. = 235°С, TLC (90/10 СН₂С1₂/МеОН съдържащ 10 % NH₄OH):R_f = 0,35.

Анализът съответствува на Ci₄Hi₈CINO.

IR: 2995,2700,1675, 1600, 1440, 1395, 1210, 1090, 990, 750, 740 cm'¹.

Пример 2 ’-циклопропилметил-3,4-дихидро-1 -оксоспиро[нафтален-2-(1 Н),4’-пиперидин].

g (46,4 mol) 3,4-дихидро-1-оксоспиро-[нафтален-2(1Н),4’-пиперидин], а след това 80 mL DMF и 36,2 mL THF се внасят в тригърлена колба. Прибавят се 6,89 g (51 mol) от (бромметил)циклопропан и 7,8 g (92,8 mol) NaHCO₃. Суспензията се довежда до кипене под обратен хладник и се поддържа в продължение на 1,5 h. Разтворителите се изпаряват при 50°С във вакуум при по-ниско от 1 mm. Остатъкът се разтваря в 200 mL вода и се екстрахира 3 пъти с по 100 mL етер. Етерната фаза се екстрахира с 100 mL 1N HCI, и след това двукратно с по 50 mL вода. Водната фаза се алкализира докато е студена с NaOH, и се екстрахира 3 пъти с по 100 ml етилов етер. Органичната фаза се промива с разтвор на NaCl и се суши над Na₂SO₄. След като се изпари разтворителя, се получават 12 g маслен остатък. Хидрохлоридът се получава чрез прибавяне на приблизително 5N етерна солна киселина към разтвор на суровия продукта в СН₂С1₂. Сместа се концен трира до сухо, и след това продуктът се изкристализира, като се прибавят 20 mL етер към разтвор на продукта в метанол, оставя се изкристализирането да протече в продължение на една нощ при 20 - 25°С, и след това продукта се отфилтрира и се промива с вода. След сушене се получават 8,4 g от продукта.

Бял прах, т. т. = 243°С, TLC (95/5 СН₂С1₂/МеОН съдържащ 10 % NH₄OH):Rf = 0,55.

Анализ съответствува на Ci₈H₂₄CINO.

N.M.R. : CDCI₃ ¹Н ((ppm) HCI: 0,4 - 0,55 (m, 2Н), 0,75 - 0,8 (m, 2Н), 1,3-1,4 (m, 1Н), 2,1 - 2,2 (m, 4Н), 2,4 - 2,55 (m, 2Н),

2,85 - 2,9 (m, 2Н), 3,0 - 3,05 (m, 2Н), 3,2 - 3,3 (m, 2Н), 3,5 - 3,6 (m, 2Н), 7,2 - 7,25 (m, 1 Η), 7,3 - 7,35 (m, 1 Η), 7,5 - 7,6 (m, 1Η), 7,95-8,0 (m, 1Н), 12,0-12,2 (m, 1Н).

IR: 2990, 2700, 1675, 1600, 1420, 1395, 1320, 1080, 980, 900, 760, 740 cm'¹.

Съответните йодметилати също са получени. Т. т. 162°С.

Пример 3 ’-циклобутилметил-3,4-дихидро-1 -оксоспиро-[нафтален-2(1Н),4’-пиперидин].

Методът, описан в пример 2, използувайки циклобутилметил бромид, води до получаване на продукта под формата на хидрохлорид. Бежов прах, т. т. = 235°С.

TLC (92/8 СН₂С1₂/МеОН съдържащ 10 % NH₄OH):R_f = 0,7.

Анализ съответствува на Ci₉H₂₆CINO.

N.M.R. : CDCI3 ¹Н ((ppm) HCI: 1,8 - 2,25 (m, 10Н), 2,4 - 2,5 (m, 2H), 2,95 - 3,1 (m, 5H), 3,1 - 3,25 (m, 2H), 3,25 - 3,35 (m, 2H),

7,2 - 7,35 (m, 2H), 7,45 - 7,55 (m, 1 Η), 7,9 - 8,0 (m, 1 Η), 11,95 12,15 (m, 1H).

IR: 3400, 2900, 2650, 2500, 1680, 1590, 1430, 1360, 1300, 1220, 1140, 1100, 1040, 960, 930, 900, 800, 770, 740, 640 cm’¹.

Пример 4 ’-циклохексил метил-3,4-дихидро-1 -оксоспиро-[нафтален-2(1Н),4’-пиперидин].

Методът, описан в пример 2, използувайки циклохексилметил бромид, води до получаване на продукта под формата на хидрохлорид. Бежов прах, т. т. = 265°С.

TLC (93/7 СН₂С1₂/МеОН съдържащ 10 % NH₄OH):R_f = 0,8. Анализ съответствува на C₂iH₃oCINO.

N.M.R. : CDCh ¹Н ((ppm) HCI: 0,95 - 1,3 (m, 5H), 1,6 - 2,1 (m, 10H), 2,5 - 2,65 (m, 2H), 2,7 - 2,8 (m, 2H), 2,9 - 3,0 (m, 2H), 3,3-3,4 (m, 2H), 7,15-7,3 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,9-7,95 (m, 1H), 11,6-11,8 (m, 1H).

IR: 3400, 2900, 2500, 1680, 1600, 1440, 1360, 1300, 1220, 1150, 1110, 1060, 980, 910, 760, 735, cm’¹.

Пример 5 ’-фенилетил-3,4-дихидро-1-оксоспиро[нафтален-2-(1 Н),4’пиперидин].

Методът, описан в пример 2, използувайки фенетил бромид, води до получаване на продукта под формата на хидрохлорид. Бежов прах, т. т. = > 275°С, добив 55 %.

TLC (95/5 СН₂С1₂/МеОН съдържащ 10 % NH₄OH):R_f = 0,85. Анализ съответствува на C₂₂H₂₆CINO.

N.M.R. : CDCI₃ ¹Н ((ppm) HCI: 2,0 - 2,15 (m, 10Н), 2,5 - 2,65 (m, 4H), 2,9 - 3,0 (m, 2H), 3,05 - 3,25 (m, 6H), 3,4 - 3,5 (m, 2H),

7,1 - 7,3 (m, 7H), 7,4 - 7,45 (m, 1 Η), 7,85 - 7,9 (m, 1H), 12,25 12,45 (m, 1H)).

IR: 3400, 2900, 2500, 1670, 1600, 1450, 1360, 1290, 1220, 1110, 1010, 960, 820, 800, 740, 700, cm'¹.

Пример 6 ’-циклопропилетил-3,4-дихидро-1 -оксоспиро[нафтален-2(1Н),4’-пиперидин].

0,94 g (4,36 mmol) 3,4-дихидро-1-оксоспиро[нафтален-2(1Н),4’-пиперидин], а след това 10 mL DMF се внасят в тригърлена колба. Към получения разтвор се прибавят 1,3 g (8,7 mmol) от (бромметил)циклопропан в 2 mL DMF, и след това 0,73 g (8,7 mmol) NaHCO₃. Суспензията се довежда до кипене под обратен хладник и се поддържа в продължение на

1,5 час. Разтворителите се изпаряват при 50°С във вакуум пониско от 1 mm. Остатъкът се разтваря в 50 ml вода и се екстрахира 3 пъти с по 50 ml етер. Етерната фаза се екстрахира със 100 ml 1N HCI, и след това двукратно с по 50 ml вода. Водната фаза се алкализира докато е студена с концентрирана NaOH, и се екстрахира 3 пъти с по 50 ml етилов етер. Органичната фаза се промива с разтвор на NaCl и се суши над Na₂SO₄. Разтворителят се отстранява. Масленият остатък се пречиства чрез хроматография, като се екстрахира с СН₂С1₂обогатен с метанол. Получават се 0,6 g продукт, като неговият хидрохлорид се получава чрез прибавяне на приблизително 5N етерна солна киселина към разтвор на суровия продукта в СН₂С1₂. Сместа се концентрира до сухо, и след това продуктът изкристализира, като се прибавят 30 ml етер към разтвор на продукта в 5 ml изопропанол. Оставя се изкристализирането да протече в продължение на 14 h при 20 - 25°С, и след това продукта се отфилтрира и се промива с етер. След сушене се получават 0,5 g бял прах, т. т. = 244°С,

TLC (95/5 СН₂С1₂/МеОН съдържащ 10 % NH₄OH): R_f = 0,35. Анализ съответствува на Ci₉H₂₆CINO.

N.M.R. : CDCI₃ ¹Н ((ppm) HCI: 0,1 - 0,3 (m, 2Н), 0,45 - 0,65 (m, 2Н), 0,7 - 0,8 (m, 1 Η), 1,6 - 2,6 (m, 8Η) 2,9 - 3,5 (m, 8Н), 7,2 - 7,4 (m, 2Н), 7,4 - 7,6 (t, 1 Η), 7,9 - 8,05 (d, 1 Η), 12,15 (1 Η)).

IR: 2900, 2450, 1670, 1600, 1430, 1290, 1220, 950, 890, 740 cm'¹.

Пример Ί ’-цинамил-3,4-дихидро-1-оксоспиро[нафтален-2-(1 Н),4’пиперидин].

Получава се съгласно метода, описан в пример 2 с цинамил бромид, и след това се пречиства посредством хроматография и изкристализиране на хидрохлорида.

бял прах, т. т. = 228°С,

TLC (95/5 СН₂С1₂/МеОН съдържащ 10 % NH₄OH): R_f = 0,55. Анализ съответствува на C₂₃H₂₆CINO.

N.M.R. : CDCI₃ ¹Н ((ppm) HCI: 2,0 - 2,25 (m, 4Н), 2,3 - 2,5 (m, 2Н), 2,9 - 3,85 (m, 8Н), 6,4 - 6,6 (d, 1 Η), 7,1 - 7,6 (m, 8Η), 7,9-8,0 (d, 1Н), 12,1 (1Н)).

IR: 2900, 2400, 1670, 1590, 1420, 1290, 1220, 970, 730, 690 cm'¹.

О

Получава се съгласно метода, описан в пример 6 с 3,3дифенилпропил бромид, и получаване на хидрохлорида. Получава се бял прах, т. т. = 257°С, TLC (95/5 СН₂С1₂/МеОН съдържащ 10 % NH₄OH): R_f = 0,35.

Анализ съответствува на C₂₉H₃₂CINO.

N.M.R. : CDCI3¹Н ((ppm) HCI: 2,0-2,2 (m, 4Н), 2,4- 3, 5 (m, 12Н), 3,9-4,05 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 12H), 7,4-7,6 (m, 1H), 7,9-8,0 (m, 1H), 12,3 (1H)).

IR: 2900, 2350, 1670, 1590, 1450, 1300, 1220, 910, 740, 700 cm'¹.

Пример 9 ’-(циклопропилметил)-3,4-дихидро-1 -оксоспиро[нафтален-2(1Н),4’-пиперидин].

Получава се 3,4-дихидро-5,7-диметил-1-оксоспиро[нафтален-2-(1Н),4п-пиперидин], съгласно метода, описан при синтезата съгласно пример 1. “N” алкилирането е идентично на това, описано в пример 6. Хидрохлорида се получава под формата на бял прах, т. т. > 260°С.

TLC (95/5 СН₂С1₂/МеОН съдържащ 10 % NH₄OH): R_f = 0,5. Анализ съответствува на C₂₀H₂₈CINO.

N.M.R. : CDCI3 ’Н ((ppm) HCI: 0,3 -0,4 (m, 2H), 0,7 - 0,8 (m, 2H),

1,1 - 1,3 (m, 1H), 2,0 - 2,1 (m, 4H), 2,2 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,35 3, 45 (m, 2H), 2,7 - 2,85 (m, 4H), 3,0 - 3,2 (m, 2H), 3,4 - 3,5 (m, 2H), 7,15 (S, 1H), 7,6 (s, 1H), 12,15 (1H)).

IR: 3,400, 2900, 2500, 1670, 1605, 1470, 1430, 1280, 11,80, 1020, 970, 950, 880, 830 cm'¹.

Пример 10 ’-(циклопропилметил)-3,4-дихидро-6-метокси-1-оксоспиро[нафтален-2-(1 Н),4’-пиперидин].

Съгласно метода на пример 9, се получава хидрохлорида.

Бял прах, т. т. > 255°С.

TLC (90/10 СН₂С1₂/МеОН съдържащ 10 % NH₄OH): R_f = 0,35. Анализ съответствува на Ci₉H₂₆CINO₂.

N.M.R. : CDCI₃ ¹Н ((ppm) HCI: 0,4 -0,5 (m, 2Н), 0,75 - 0,85 (m, 2Н), 1,25 - 1,4 (m, 1 Η), 2,05 - 2,2 (m, 4Η), 2,35 - 2,5 (m, 2Н), 2,8 - 2,95 (m, 4Н), 2,95 - 3,05 (m, 2Н), 3,2 - 3,4 (m, 2Н), 3,45 -

3,6 (m, 2Н), 3,85 (S, ЗН), 6,67 (s, 1Н), 6,85 (d, 1Н), 7,90 - 8,0 (d, 1Н), 12,15 (1Н)).

IR: 2900, 2420, 1660, 1590, 1430, 1250, 1220, 960, 830, 600 cm’¹.

Пример 11 1’-(циклопропилметил)-3,4-дихидро-5-метокси-1-оксоспиро[нафтален-2-(1 Н),4’-пиперидин].

Същият метод както в пример 10; получава се хидрохлорида.

Бял прах, т. т. = 244°С.

TLC (90/10 СН₂С1₂/МеОН съдържащ 10 % NH₄OH): R_f = 0,75. Анализ съответствува на C19H26CINO2.

N.M.R. : CDCI3 ¹Н ((ppm) HCI: 0,4 -0,5 (m, 2Н), 0,75 - 0,85 (m, 2Н), 1,25 - 1,4 (m, 1Н), 2,05 - 2,2 (m, 4Н), 2,35 - 2, 5 (m, 2Н), 2,8 - 3,0 (m, 4Н), 3,1 - 3,3 (m, 2Н), 3,5 - 3,6 (m, 2Н), 3,85 (S, ЗН), 7,0 - 7,1 (m, 1Н), 7,25 - 7,35 (m, 1Н), 7,5 - 7,6 (m, 1 Η), $ 12,1-12,2(1 Η)).

IR: 2930, 2560, 2360, 1680, 1580, 1470, 1435, 1260, 1060, 970, cm'¹.

I

I * Пример 12 ί 1 ’-(метилцикло-пропил)-3,4-дихидро-7-метокси-1-оксоспироj [нафтален-2-(1 Η),4’-пиперидин].

Използувайки същият метод както в пример 10, се получава хидрохлорид а.

Бял прах, т. т. = 235°С.

TLC (90/10 СН₂С1₂/МеОН съдържащ 10 % ΝΗ₄ΟΗ):

R_f = 0,70 - 0,75. Анализът съответствува на C19H26CINO2.

N.M.R. : CDCI3 ¹Н ((ppm) HCI: 0,4 -0,5 (m, 2Н), 0,75 - 0,85 (m, 2Н), 1,25 - 1,4 (m, 1 Η), 2,05 - 2,2 (m, 4Η), 2,35 - 2,5 (m, 2Н), 2,8 - 3,0 (m, 4Н), 3,2 - 3,3 (m, 2Н), 3,5 - 3,6 (m, 2Н), 3,80 (s, ЗН), 7,0 - 7,1 (m, 1H), 7,15 - 7,25 (m, 1H), 7,4 (s, 1H), 12,1 -

12,2 (1H)).

IR: 2930, 2510, 2445, 1670, 1610, 1495, 1415, 1250, 1025 cm'¹.

Пример 13 ’-(циклопропилметил)-3,4-дихидро-7-нитро-1 -оксоспиро[нафтален-2-(1 Н),4’-пиперидин].

Етап 1: 2,4 g (8,35 mmol) етил 3,4-дихидро-7-нитро-1оксоспиро-[нафтален-2-(1 Н),4 ’-пиперидин]-1 '-карбоксилат, получен съгласно метода описан в етап 3 на пример 1, и 35 ml концентрирана сярна киселина се внасят в тригърлена колба. Прибавят се 0,79 g (12,5 mmol) димяща азотна киселина към разтвора, охладен до 0°С. Сместа се разбърква в продължение на 1 h при 0°С, и след това в продължение на 2 часа при 20 - 25°С. разтвора се утаява със 100 ml вода и лед, и след това се екстрахира три пъти със 100 ml CH2CI2. Органичната фаза се промива последователно с вода и с наситен разтвор на NaCl. След сушене над Na₂SO₄ и изпаряване на разтворителя, се получават 2,75 g масло, което се хроматографира, като се елуира с СН₂С1₂., постепенно обогатено с ацетон. Получават се 1,5 g етил 3,4-дихидро-7-нитро-1-оксоспиро-[нафтален-2(1Н),4’-пиперидин]-1-карбоксилат, под формата на маслен остатък, който изсристализира. Добив = 54 %,

TLC (8/2 СН₂С1₂/ацетон): R_f = 0,3.

N. M.R. : CDCI₃ ¹H ((ppm): 1,15 (t, 1H), 1,4 (m, 2H), 1,8 - 2,0 (m, 4H), 2,9 - 3,0 (m, 2H), 3,45 - 3,55 (m, 4H), 4,0 - 4,1 (q, 2H),

7,3 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,8 (S, 1H).

Етап 2: 1,5 g от продуктга на предшествуващия етап се хидролизира посредством метода, описан в етап 4, пример 1. След хроматографиране, като се елуира с СН₂С1₂, постепенно обогатен с метанол съдържащ 10 % NH₄OH, се изолират

O, 45 g. TLC (90/10 СН₂С1₂/МеОН съдържащ 10 % NH₄OH): Rr = 0,1.

Етап 3: 0,22 g (0,845 mmol) 3,4-дихидро-7-нитро-1оксоспиро-[нафтален-2-(1Н),4’-пиперидин], получен в предшествуващия етап се суспендира в 3 ml ацетонитрил. Прибавя се разтвор от 0,343 g (2,54 mmol) циклопропилметил бромид в 0,5 ml ацетонитрил, при разбъркване. Реакционната смес се довежда до кипене под обратен хладник, и се поддържа така в продължение на приблизително 5 часа.

Разтворителят се отстранява, и остатъка се разтваря в 20 ml CH₂CI₂, и се екстрахира с 20 ml N/1 HCI. Киселата фаза се алкализира, докато е студена, с разреден разтвор на натриева основа до pH 12, и се екстрахира 3 пъти с по 20 ml CH₂CI₂. След промиване, сушене и отстраняване на разтворителя, остатъкът се хроматографира, като се елуира с СН₂С1₂, постепенно обогатен с метанол съдържащ 10 % NH₄OH. Получават се 0,130 д. 3,4-дихидро-1'-(циклопропилметил)-7-нитро-1оксоспиро[нафтален-2-(1Н),4'-пиперидин].

TLC (90/10 СН₂С1₂/МеОН съдържащ 10 % NH₄OH): R_f = 0,7. Хидрохлоридът се получава съгласно описаното по-горе. Бял прах, т. т. = 256°С.

TLC (90/10 СН₂С1₂/МеОН съдържащ 10 % NH₄OH): R_f = 0,7. Анализсъответстзура на Ci8H₂3CIN₂O₃.

N.M.R. : CDCh ¹H ((ppm) HCI: 0,4 -0,5 (m, 2H), 0,7 - 0,8 (m, 2H),

1,2-1,4 (m, 1H), 2 - 2,25 (m, 4H), 2,4 - 2,6 (m, 2H), 2,8 - 2,9 (m, 2H), 3,05 - 3,3 (m, 4H), 4,5 - 4,6 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,8 (S, 1H), 12,1 (1H)).

IR: 2940, 2500, 2440, 1690, 1610, 1520, 1410, 1345, 1220, 1105, 960 cm'¹.

Пример 14 ’-(циклопропилметил)-7-амино-3,4-дихидро-7-нитро-1 -оксоспиро-[нафтален-2-(1 Η),4’-пиперидин].

mg (0,845 mmol) 3,4-дихидро-1'-(метилцикло-пропил)-

7-нитро-1 -оксоспиро-[нафтален-2-(1 Н),4 ’-пиперидин], получен съгласно описанието в пример 13, се разтваря в 1 ml THF, и след това, при разбъркване, се прибавя калаен хлорид хидрат. Разтвора се довежда до кипене под обратен хладник в © продължение на 1 h. Към реакционните ликвори се подава

NaHCO₃ до наситен разтвор, и се екстрахират 3 пъти с СН₂С1₂. Органичната фаза се промива и се суши над Na₂SO₄. Разтворителят се изпарява, и полученият остатък се хроматографира, като се елуира с СН₂С1₂, постепенно обогатен с метанол съдържащ 10 % NH4OH. Получават се 29 mg от продукта.

N. M.R. : CDCI3 ¹Н ((ppm): 0,1 -0,2 (m, 2Н), 0,4 - 0,55 (m, 2Н),

O, 85 - 1,0 (m, 1Н), 1,6-1,7 (m, 2H), 1,9 - 2,1 (m, 4H), 2,3 - 2,4 (m, 2H), 2,5 - 2,75 (m, 4H), 2,8 - 2,9 (m, 2H), 3,6 - 3,8 (2H), 6,8 (d, 1Н), 7,0 (d, 1Н), 7,2 (S, 1Н)).

Хидрохлоридът изкристализира из етер. Получават се 26 mg жълт прах.

т. т. = 200°С, с разлагане. TLC (95/5 СН₂С1₂/МеОН съдържащ 10 % NH₄OH): R_f = 0,45.

Пример 15 ’-(циклопропилметил)-7-хлоро-3,4-дихидро-1 -оксоспиро[нафтален-2-(1 Н),4’-пиперидин].

Етап 1: пиперидин-1,4-дикарбоксилна киселина, 4-етил 1t-бутилов естер.

g (0,381 mol) етил изонипекотат и 400 mL THF се поставят в тригърлена колба, която е защитена от влага, и която е в инертна атмосфера, и се прибавят 18,3 g (0,458 mol) пелети от натриева основа. Към суспензията се прибавя разтвор от 100 g (0,458 mol) диФбутил дикарбонат в 170 mL THF в продължение на 1 h при разбъркване. Температурата достига 45°С. Реакционната смес се оставя при разбъркване в продължение на 14 h при 20 - 25°С и след това се излива в 2I вода и лед, и се екстрахира 3 пъти с по 500 ml етер. Органичната фаза се екстрахира 3 пъти с по 250 ml наситен разтвор на NaCI, суши се над Na₂SO₄, и се концентрира. Остатъка се пречиства чрез хроматография, като се екстрахира c СН₂С1₂обогатен постепенно с ацетон, и след това се дестилира във вакуум при 0,09 mm Hg, и при температура на парите

95-102°С. Получават се 82 g (добив=83,6%).

TLC (95/5 СН₂С1₂/ацетон): R_f = 0,60.

N.M.R. : CDCI₃ ¹Н ((ppm): 1,2-1,3 (t, ЗН), 1,4 (s, 9Н), 1,5-1,6 (m, 2Н), 1,8-1,9 (m, 2Н), 2,35 - 2,45 (m, 2Н), 2,7 - 2,85 (m, 2Н),

3,9 - 3,40 (m, 2Н), 4,05 - 4,15 (q, 2Н)).

Етап 2: 4-(4-хлорфенетил)пиперидин-1,4-дикарбоксилна киселина, 4-етил l-t-бутилов диестер

6,16 g (60,9 mmol) диизопропиламин и 174 mL THF, изсушени над молекулно сито, се внасят посредством трансфер в азотна атмосфера в тригърлена колба, която е защитена от влага, и която е в инертна атмосфера. Разтворът се охлажда до -10°С, и към него се прибавят 24,3 ml 2,5N n-бутиллитий в хексан (60,9 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 15 минути при -10°С, и се охлажда до -70°С, вътре се излива в продължение на 20 минути разтвор от 10,4 g (40,6 mmol) от продукта, получен съгласно предшествуващия етап 1, в 86 ml THF. Сместа се разбърква в продължение на 10 минути при -70°С, и след това се прибавят 10,9 g (60,9 mmol) НМРТ. Сместа се оставя при -70°С при разбъркване в продължение на 1,5 час, вътре се излива в продължение на 20 минути разтвор от 4-хлорфенетил бромид (10,7 д,

48,7 mmol) в 86 ml THF, при -70°С. Сместа се разбърква при 20 - 25°С в продължение на 14 часа, и след това се излива върху 350 ml вода, и се екстрахира 3 пъти с етер. Органичната фаза се промива с N/1 разтвор на HCI, и след това с наситен разтвор на NaCl. След сушене и концентриране се получават 17 g оранжево масло, което се хроматографира, като се елуира с СН₂С1₂, постепенно обогатен с хексан, а след това с ацетон. Получават се 11,8 g (Добив = 80 %), TLC (95/5 CH₂CI₂/aqeTOH):R_f = 0,70.

N.M.R. : CDCI₃ ¹Н ((ppm): 1,2-1,3 (t, ЗН), 1,4 (s, 9Н), 1,3-1,4 (m, 2Н), 1,7-1,8 (m, 2Н), 2,0 - 2,1 (m, 2Н), 2,3 - 2,4 (m, 2Н), 2,7 - 2,9 (m, 2Н), 3,7 - 3,9 (m, 2Н), 4,05 - 4,15 (q, 2Н), 6,9 - 7,0 (m, 2Н), 7,1-7,2 (m, 2Н)).

Етап 3: Етил 4-(4-хлорфенетил)пиперидин-4-карбоксилат

10,8 g от продукта, получен съгласно предшествуващия етап и 50 ml CH₂CI₂ се внасят в тригърлена колба, която е защитена от влага. Сместа се разбърква, и се прибавят 25 ml трифлуороцетна киселина, при 20 - 25 °C. Сместа се оставя при разбъркване в продължение на 30 минути, и след това се концентрира до сухо, и остатъка се разтваря в етер. Органичната фаза се промива с 10 % разтвор на натриева основа, и след това с наситен разтвор на NaCl. След сушене и концентриране се получават 9 g масло, което изкристализира. TLC (90/10 СН₂С1₂/метанол съдържащ 10 % NH₄OH):R_f = 0,45. N.M.R. : CDCI3 ¹Н ((ppm): 1,1 - 1,25 (t, ЗН), 1,3-1,4 (m, 2Н), 1,7-1,8 (m, 2Н), 2,1 - 2,2 (m, 2Н), 2,35 - 2,45 (m, 2Н), 2,6 - 2,7 (m, 2Н), 2,9 - 3,0 (m, 2Н), 3,3 (1Н), 4,1 - 4,2 (q, 2Н), 6,9 - 7,0 (dd, 2Н), 7,1-7,2 (dd, 2Н)).

Етап 4: Етил 1(циклопропилметил)-4-(4-хлорфенетил)пиперидин-4-карбоксилат

3,4 g (11,5 mmol) от продукта, получен съгласно предшествуващия етап 3, 3,87 mL THF, изсушени над молекулно сито, и след това, при разбъркване, 14,9 ml триетиламин и

2,4 ml (20,9 mmol) 85 % (бромметилБциклопропан се внасят последователно в облодънна колба, която е защитена от вла га, и която е в азотна атмосфера. Сместа се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 14 часа, и след това се концентрира до сухо, и остатъкът се разтваря във вода, и се екстрахира двукратно с етер. Органичната фаза, промита с наситен разтвор на NaCl и сушена, се концентрира. Получават се 3 g продукт, който се хроматографира (елуент: СН₂С1₂ постепенно обогатен с метанол съдържащ 10 % NH₄OH ). Получават се 2,6 g маслен продукт. Добив = 65 %.

TLC (95/5 СН₂С1₂/МеОН съдържащ 10 % NH₄OH):R_f = 0, 50.

• N.M.R. : CDCI3¹Н ((ppm): 0,0 - 0,1 (m, 2Н), 0,35 - 0,45 (m, 2Н), 0,7 - 0,8 (m, 1Н), 1,1-1,2 (t, ЗН), 1,4-1,5 (m, 2Н), 1,7-1,8 (m, 2Н), 1,9 - 2,1 (m, 2Н), 2,1 - 2,2 (m, 2Н), 2,3 - 2,4 (m, 2Н), 2,7 - 2,85 (m, 2Н), 4,1 - 4,2 (q, 2Н), 6,9 - 7,0 (dd, 2Н), 7,1 - 7,2 (dd, 2Н)).

Етап 5: 1 (циклопропилметил)-4-(4-хпорфенетил)пиперидин-4-карбоксилна киселина

2,2 g (6,28 mmol) от предшествуващия естер и 6,6 mL безводен диметил сулфоксид се внасят в облодънна колба, w която е защитена от влага, и която е в азотна атмосфера. При разбъркване се прибавя разтвор на t-бутоксид 4,4 g (39 mmol) в 30 ml диметил сулфоксид. Сместа се разбърква в продължение на 2 часа при 20 - 25 °C. Реакционната смес се довежда до 200 ml с вода, и след това се промива с етер. Водната фаза се подкислява до pH 5 - 7 с 10 % HCI. Утайката се отфилтрира и се промива с вода. Получената киселина изкристализира из смес СН₂С1₂/метанол. Т. т. = 250 °C

N.M.R. : CDCh Ή ((ppm): 0,2 - 0,3 (m, 2Н), 0,5 - 0,6 (m, 2Н), 1,07-1,1 (m, 2Н), 1,6-1,9 (m, 4Н), 2,25-2,35 (т, 2Н), 2,5-2,6 (m, 2H), 2,65 - 2,75 (m, 2H), 2,8 - 2,9 (m, 2H), 3,3 - 3,4 (m, 2H),

6,9 - 7,0 (dd, 2H), 7,1 - 7,2 (dd, 2H)).

IR: 3370, 1490, 1445, 1380, 1240, 1170, 1095, 965, 805 cm'¹.

Етап 6: 7-хлоро-3,4-дихидро-1'-(циклопропилметил)-1оксоспиро-[нафтален-2-(1Н),4’-пиперидин].

0,3 g (0,9 mmol) от предварително получената киселина и 6 ml бензен се внасят в облодънна колба, която е защитена от влага, и която е в азотна атмосфера. Прибавят се 0,24 g PCI₅ и 6 ml CH₂CI₂, а след това още 0,24 g РС1₅.Сместа се разбърква в продължениена 2 часа при 20 - 25°С. Сместа се охлажда до 0°С, внасят се 0,44 ml калаен тетрахлорид (изобилна утайка), прибавят се 12 ml CH₂CI₂, и сместа се оставя при 0°С в продължение на 1 час, а след това при 20 - 25°С в продължение на 14 часа. Разтворителите се отстраняват, и остатъкът се разтваря с вода. Водната фаза се промива с вода, и след това се алкализира до pH 12 с NaOH, и се екстрахира с етер. Органичната фаза се промива, суши се и се концентрира. Суровият продукт се хроматографира, като се елуира с СН₂С1₂, постепенно обогатен с метанол съдържащ 10 % ΝΗ₄ΟΗ. Получават се 22 mg от продукта, на продукта се действува в разтвор от CH₂CI₂ с 5N етерна солна киселина. След изкристализиране из етил ацетат, продукта се отфилтрира и се суши при 50°С във вакуум.

Бял прах. TLC (90/10 СН₂С1₂/МеОН съдържащ 10 % NH₄OH): R_f = 0, 55. т. т. = 263°С.

N.M.R. : CDCI3¹Н ((ppm) HCI: 0,4 - 0,5 (m, 2Н), 0,7 - 0,8 (m, 2Н),

1.2- 1,3 (m, 1Н), 2,0- 2,15 (m, 4Н), 2,4-2,55 (m, 2Н), 2,8-2,9 (m, 2Н), 2,95 - 3,05 (m, 2Н), 3,1 - 3,3 (m, 2Н), 3,5 - 3,6 (m, 2Н),

7.2- 7,3 (m, 1H),7,4-7,5fB, 1Η),7,θ(έ, 1H), 12,2 (1Н))

ЙШ····

IR: 2930, 2440, 1720, 1490, 1230, 1185, 1095, 1025, 810 cm''.

Примери 16-34

Като се следваат общите методи, описани по-горе, се получават следните съединения, изброени в таблица 1

Таблица 1

Пример	R¹	R²	R³	R⁴	А	R⁵
16	=0	н.	Н	сн₂	СНз
17	=0	н	Н	сн₂	СН₂СН=СН₂
18	=0	н	Н	сн₂	/СН, сн,сн 'CH,
19	=0	н	Н	сн₂
20	=0	н	н	сн₂

Таблица 1 (продължение)

Пример	R*	R²	R⁵	R⁴	А	R⁵
21	=0	Н	Н	СН₂	^сн>-О
22	=0	Н	Н	СН₂
23	Н	ОН	Н	Н	СН₂	сн₂—<

24	Н	н	н	Н	сн₂	сн₂—<1
25	=0	’·	н	Н	Bond вр&жл	сн₂—<
’ 26	=0	н	н	СН₂СН₂	сн₂-<\|
27	=0	н	н	сн 1 · сн₃	сн₂—о
28	=0	6-С1 1	н	СН₂	СН₂—<1
29	=0	6-F	н	СН₂	сн₂—<
³⁰	=0		6:0СН₃	7:ОСН₃	сн₂	сн₂—<
31	=0		Н	Н	сн₂	н
32	=0		Н	Н	сн₂
33	=0		Н	Н	сн₂	X
) 34	=0		б.ОСНз	н	сн₂	X

Данните за т. т. и за NMR на съединенията от примери 16 до са предоставени по-долу:

Пример 16

Т. т. = 240 - 243 °C

R. М. N. CDCI₃ ¹Н δ (ppm) основа: 1,5-1,6 (m, 1 Η), 1,95 - 2,05 (m, 4H), 2,25 (s, ЗН), 2,3 - 2,4 (m, 2H), 2,45 - 2,55 (m, 2H), 2,9 2,95 (m, 2H), 7,1 - 7,15 (m, 1H), 7,2 - 7,25 (m, 1H), 7,35 - 7,4 (m, 1 Η), 7,9-7,95 (m, 1H))

Пример 17 © Т. т. = 242 - 244 °C

R. М. N. CDCI3 ¹Н δ (ppm) HCI: 2,05 - 2,15 (m, 4H), 2,3 - 2,45 (m, 2H), 3,0 - 3,1 (m, 2H), 3,1 - 3,25 (m, 2H), 3,35 - 3,5 (m, 2H), 3,55 - 3,6 (m, 2H), 5,4 - 5,55 (m, 2H), 6,1 - 6,25 (m, 1H), 7,2 7,35 (m, 2H), 7,45 - 7,5 (m, 1H), 7,9 - 7,95 (m, 1H), 12,3 - 12,45 (m, 1H)).

Пример 18

Т. т. = 244 - 245 °C

R. М. N. CDCI3 Ή δ (ppm) HCI: 1,15 (d, 6H), 2,0 - 2,1 (m, 4H),

2,15 - 2,3 (m, 1H), 2,55 - 2,65 (m, 2H), 2,75 - 2,8 (m, 2H), 2,95 * 3,0 (m, 2H), 3,1 - 3,25 (m, 2H), 3,35 - 3,45 (m, 2H), 7,2 - 7,35 (m, 2H), 7,45 - 7,5 (m, 1H), 7,9 - 7,95 (m, 1H), 11,7 - 11,8 (m, 1H)).

Пример 19

T. T. = 95 - 97 °C

R. M. N. CDCI₃ ¹H δ (ppm) основа: 0,6 - 0,7 (m, 2H), 0,8 - 0,9 (m, 2H), 1,4-1,5 (m, 2H), 1,6-1,7 (m, 1H), 1,8 - 2,1 (m, 4H),

2,9 - 3,5 (m, 2H), 3,4 - 3,8 (m, 4H), 7,1 - 7,3 (m, 2H), 7,35 - 7,45 (m. 1H), 7,9-8,0 (m,w

Пример 20

Τ. τ. = 220 - 221 °C

R. Μ. Ν. CDCI₃ ¹Η δ (ppm) HCI: 1,05 - 1,3 (m, 2H), 1,5 - 1,9 (m, 1H), 2,0 - 2,2 (m, 5H), 2,3 - 2,55 (m, 2H), 2,9 - 3,4 (m, 6H), 7,0-7,6 (m, 8H), 7,9-8,1 (m, 1H), 12,2-12,4 (m, 1H),);

Пример 21

Τ. τ. = 261 - 262 °C

R. M. N. CDCI3 ¹H δ (ppm) HCI: 2,0 - 2,1 (m, 4H), 2,4 - 2,5 (m, 2H), 2,95 - 3,05 (m, 2H), 3,1 - 3,25 (m, 2H), 3,3 - 3,4 (m, 2H),

4.1 - 4,15 (m, 2H), 7,2 - 7,35 (m, 2H), 7,4 - 7,5 (m, 4H), 7,65 -

7,7 (m, 2H), 7,9-7,95 (m, 1H), 12,25-12,5 (m, 1H),);

Пример 22

Τ. τ. > 250 °C

R. M. N. CDCI3¹H δ (ppm) основа!: 1,4 - 1,55 (m, 2H), 1,9 - 2,05 (m, 4H), 2,2 - 2,35 (m, 2H), 2,4 - 2,55 (m, 2H), 2,8 - 2,95 (m, 2H),

4.2 (S, 1H), 6,8 - 7, (rn, 4H), 7,15 (d, 1H), 7,2 - 7,35 (m, 5H), 7,4 (t, 1H), 7,9 (d, 1H),);

Пример 23

Τ. τ. = 91 - 93 °C

R. M. N. CDCI3 ¹H δ (ppm) основа: -0,05 - 0,05 (m, 2H), 0,35 0,45 (m, 2H), 0,7 - 0,85 (m, 1H), 1,25 - 1,85 (m, 7H), 2,2 (d, 2H),

2.2 - 2,4 (m, 2H), 2,5 - 2,6 (m, 1H), 2,6 - 2,7 (m, 3H), 4,2 (s, 1H), 7,0-7,3 (m, 4H).

Пример 24

Τ. τ. = 256 - 258 °C

R. M. N. CDCI3 ¹H δ (ppm) основа: 0,0 - 0,01 (m, 2H), 0,4 - 0,5 (m, 2H), 0,75 - 0,85 (m, 1H), 1,45 - 1,55 (m, 4H), 1,6 - 1,65 (m, 2H), 2,2 (d, 2H), 2,35 - 2,6 (m, 6H), 2,7 - 2,8 (m, 2H), 6,9 7,05 (m, 4H).

Пример 25

Τ. τ. =241 °C

R. Μ. Ν. CDCI₃ ¹Η δ (ppm) HCI: 0,0 - 0,01 (m, 2H), 0,4 - 0,55 (m, 2H), 0,75 - 0,9 (m, 1H), 1,35 (d, 2H), 1,9 - 2,15 (m, 4H), 2,25 (d, 2H), 2,9 (s, 2H), 3,0 (d, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 12,1 - 12,2 (1H).

Пример 26

Τ. τ, = 242 - 243 °C

R. M. N. CDCI3 ¹H δ (ppm) HCI: 0,4 - 0,5 (m, 2H), 0,7 - 0,8 (m, 2H), 1,2 - 1,35 (m, 1H), 1,85 - 2,0 (m, 4H), 2,2- 2,3 (m, 2H), © 2,7 - 2,9 (m, 6H), 3,4 - 3,5 (m, 2H), 7,15 - 7,4 (m, 4H), 12,1 12,3 (1H)„

Пример 27

Τ. τ. = 234°C

R. M. N. CDCI3 ¹H δ (ppm) HCI: 0,45 (m, 2H), 0,75 (m, 2H), 1,35 (m, 1H), 1,4 (dd, 3H), 1,85 (m, 2H), 2,1 (m, 3H), 2,3 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,45 - 3,8 (m, 3H), 7,3 - 7,45 j (m, 2H), 7,6 (m, 1H), 8,0 (dd, 1H), 12,1 (1H).

i i Пример 28 : Τ. τ. > 250°C i ® R. M. N. CDCI₃ ¹H δ (ppm) HCI: 0,4 - 0,5 (m, 2H), 0,75 - 0,85 [ (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 1H), 2,1 - 2,2 (m, 4H), 2,4- 2,55 (m, 2H), 2,9 : - 2,95 (m, 2H), 3,0 - 3,05 (m, 2H), 3,2 - 3,3 (m, 2H), 3,5 - 3,6 (m, 2H), 7,25 - 7,3 (m, 2H), 7,9 - 7,95 (m, 1H), 12,2 (1 H)„ Пример 29

Τ. τ. = 227°C

R. M. N. CDCI₃ Ή δ (ppm) HCI: 0,45 - 0,5 (m, 2H), 0,75 - 0,85 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 1H), 2,0 - 2,2 (m, 4H), 2,4 - 2,6 (m, 2H),

2,85 - 2,95 (m, 2H), 3,0 - 3,1 (m, 2H), 3,2 - 3,3 (m, 2H), 3,5 - 3,6 (m, 2H), 6,90 - 7,0 (m, 1 Η), 7,0 - 7,1 (m, 1H), 7,95 - 8,05(m, 1H),

12,1 (1H),.

Пример 30

Т. т. = 229°С

R. М. N. CDCI₃ ¹Н δ (ppm) HCI: : 0,45 (m, 2H), 0,75 (m, 2H), 1,35 (m, 1H), 2,15 (m, 4H), 2,45 (dt, 2H), 2,9 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 4,85 (s, ЗН), 4,95 (s, ЗН), 6,65 (S, 1H), 7,45 (S, 1H), 12,05 (1H)„

Пример 31

Т. т. = 189-191 °C © R. М. N. CDCI₃ ¹Н δ (ppm) HCI: 0,2 - 0,3 (m, 1H), 0,6 - 0,7 (m, 1H), 0,7 - 0,8 (m, 1H), 0,8 - 09 (m, 1H), 1,1-1,2 (m, 1H), I 1,55 (d, ЗН), 1,6-1,7 (m, 1H), 2,1 - 2,2 (m, 4H), 2,5-2,7 (m, 2H),

J 3,0 - 3,1 (m, 2H), 3,3 - 3,6 (m, 4H), 7,2 - 7,25 (m, 1H), 7,3 - 7,35

I (m, 1H), 7,45-7,5 (m, 1H), 8,0-8,05 (m, 1H), 11,85 (1H)„ | Пример 32 i T. T. > 235°C j, ; R. M. N. CDCI3 ¹H δ (ppm) HCI: 1,7 (d, 3H), 2,1-2,2 (m, 4H), 2,4

- 2,5 (m, 2H), 2,6 - 2,7 (m, 2H), 2,9 - 3,1 (m, 4H), 3,2 - 3,3 (m, 2H), 3,4 - 3,5 (m, 2H), 5,3 - 5,4 (m, 1H), 5,6 - 5,7 (m, 1H), 7,2 © - 7,3 (m, 1H), 7,3 - 7,35 (m, 1H), 7,5 - 7,6 (m, 1H), 7,95 - 8,0 (m, 1H), 12,2 (1H);

Пример 33

T. t. = 209°C

R. M. N. CDCI3 ’Η δ (ppm) HCI: 2,1 (m, 4H), 2,25 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 7,1 -7,35 (m, 7H), 7,5 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 11,95 (1H);

Пример 34

Τ. τ. = 228°C

R. Μ. N. CDCI₃ Ή δ (ppm) HCI: 2,0 - 2,2 (m, 4H), 2,4 (td, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,3 (qd, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,85 (S, ЗН), 6,55 (qt, 1H), 6,7 (m, 2H), 6,85 (dd, 1H), 7,35 (m, ЗН), 7,45 (d, 2H), 7,95 (d, 1 Η), 11,95 (1H);

Приимери 35 - 69

Като се следват технологии, добре познати в областта на техниката, някои от тетралоните, описани по-горе, са били алкилирани, при което се получават следващите съединения, изброени в таблица 2.

Таблица 2

Пример	R¹-R²	R₃	r₄	Rs	А	Rf
35	=0	5:ОСН₃	Н	(СН₂)₂-с-С₃Н₅	сн₂	0,7
36	=0	5:ОСН₃	Н	СН₂-с-С₄Н₇	сн₂	0,5
37	=0	5:ОСН₃	Н	СН₂-с-СбН11	сн₂	0,8
38	=0	5:ОСН₃	Н	сн₂-сн=сн-с_бн₆	сн₂	0,7
39	=0	5:ОСН₃	Н	СН₂-СН₂-С₆Н₆	сн₂	0,7
40	=0	5:ОСН₃	Н	сн₂-сн₂=сн₂-с₆н₆	сн₂	0,7
41	=0	5:ОСН₃	Н	(СН₂)₂- СН-(С₆Н₆)₂	сн₂	0,7
42	=0	6:ОСН₃	Н	(СН₂)₂-с-СзН₅	сн₂	0,7
43	=0	6:ОСН₃	Н	СН₂-с-С₄Н₇	сн₂	0,7
44	=0	6:ОСН₃	н	СН₂-с-СбНц	сн₂	0,7
45	=0	6:ОСН₃	н	сн₂-сн₂=сн₂-с₆н₆	сн₂	0,7
46	=0	6:ОСН₃	н	сн₂-сн₂-сн-с₆н₆	сн₂	0,7
47	=0	6:ОСН₃	н		сн₂	0,7

48	=0	6:ОСН₃	Н	(СН₂)₂- СН-(С₆Н₆)₂	сн₂	0,7
49	=0	7:ОСН₃	Н	(СН₂)₂-с-С₃Н₅	сн₂	0,7
50	=0	7:ОСН₃	Н	СН₂-с-С₄Н₇	сн₂	0,7
51	=0	7:ОСН₃	Н	СН₂-с-СбНц	сн₂	0,7
52	=0	7:ОСН₃	Н	сн₂-сн=сн-с₆н₆	сн₂	0,7
53	=0	7:ОСН₃	Н	СН₂-СН₂-С₆Н₆	сн₂	0,7
54	=0	7:ОСН₃	Н	сн₂-сн₂-сн₂-с₆н₆	сн₂	0,7
55	=0	7:ОСН₃	Н	(СН₂)₂- СН-(С₆Н₆)₂	сн₂	0,7

Таблица 2 (продължение)

Пример	R¹-R²	R₃	r₄	Rs	А	Rf
56	=0	Η	h	(CH₂)₂-c-C₃H₅	сн₂	0,7
57	=0	Η	H	CH₂-c-C₄H₇	сн₂	0,7
58	=0	Η	H	СН₂-с-СбНц	сн₂	0,7
59	=0	Η	H	CH₂-CH=CH-C₆H₆	сн₂	0,7
60	=0	Η	H	сн₂-сн₂- с_бн₆	сн₂	0,7
61	=0	Η	H	СН₂-СН₂-СН₂-С₆Н₆	сн₂	0,7
62	=0	Η	H	(СН₂)₂- СН-(С₆Н₆)₂	сн₂	0,7
63	=0	6:CI	H	(СН₂)₂-с-СзН₅	сн₂	0,7
64	=0	6:CI	H	СН₂-с-С₄Н₇	сн₂	0,7
65	=0	6:CI	H	CH₂-C-CeHi 1	сн₂	0,7
66	=0	6:CI	H	сн₂-сн=сн-с₆н₆	сн₂	0,7
67	=0	6:CI	H	сн₂-сн₂- с₆н₆	сн₂	0,7
68	=0	6:CI	H	СН₂-СН₂-СН₂-С₆Н₆	сн₂	0,7
69	=0	6:CI	H	<СН₂)₂- СН-(СвН₆)₂	сн₂	0,7

Пример 70

3,4-дихидро-6-метокси-1 -оксоспиро-[нафтален-2-(1 Н),4'пиперидин].

Синтезирането е подобно на това, описано в пример 1, с изключение на етап 3, където се използува 6-метокситетралон, вместо 1-тетралон.

N.M.R. : CDCI₃ ¹Н ((ppm) основа: 1,9 - 2,3 (m, 6Н), 2,9 - 3,1 (т, 2Н), 3,3 - 3,6 (т, 4Н), 3,85 (s, ЗН), 6,65 (s, 1Н), 6,8 - 6,9 (т, 1Н), 7,9 - 8,0 (dd, 1Н), 9,5 (bs, 2Н).

Т. т. = 236 - 237°С,

TLC (90/10 СН₂С1₂/МеОН съдържащ 10 % NH₄OH): R_f = 0,25. IR: 2724, 1657, 1595, 1446, 1258, 1223, 1086, 978, 906, 839 cm’¹.

Както посочено по-горе, съединенията съгласно изобретението с формула I се използуват за лечение на хронична болка и други CNS заболявания, такива като припадък, например епилепсия. Съединенията бяха оценени при стандартно изследване за измерване на тяхната способност да блокират отделни Na невронни канали у бозайници, така както и тяхната способност да са антагонисти на продуцирането на простагландин Е₂ (PGE₂). Идвете изследвания са използувани рутинно, за да се покаже клиничната полза от съединенията за лечение на хронична болка и други CNS заболявания (виж Tonelian et al., Anesthesiology, 24:949 - 1991).

Пример 71 Изследване за свързване на натриев канал [³Н]-батрахотоксин (ВТХ)

Церебрални кори от мъжки плъх Sprague-Dawley се хомогенизират в хомогенизатор от вида Teflon в 10 обема ледено-студена 0,32 М захароза, 5 mM К2НРО4 (pH 7,4 при 4°С). Хомогенатът се центрофугира при 1000 g в продължение на 10 минути, пелетите се суспендират отново в същия обем захароза, и се центрофугират отново. Пелетите се отстраняват, и двете супернатанти, получени от тези две центрофугирания се обединяват и се центрофугира при 20000 g в продължение на 10 минути. Получените пелети се суспендират отново в свободен от Na буфер на изследването, съдържащ 50 mM HEPES, 5,4 тМ KCI, 0,8 тМ MgSO₄, 5,5 тМ глюкоза и 130 тМ холин хлорид (pH 7,4 при 25°С). Изследването за свързване се инициира, като се прибавят 150 - 200 pg синаптозомален протеин към буфер на изследването, съдържащ 25 pg отрова от скорпион (Leirus quinquestriatus), 0,1 % BSA и 10 пМ [³Н] батрахотоксин (40 Ci/mmol, NEN) в присъствие, или в отсъствие на различни концентрации на не-белязани лекарства (250 pl краен обем). Неспецифично свързване се определя в присъствие на 0,3 тМ вератридин. Реакциите се инкубират в продължение на 90 минути при 25°С и свързана лиганда се отделя от свободна, посредством вакуум филтриране през филтри Whatman GF/В; филтрите се промиват с 2 х 5 ml буфер (5 mM HEPES, 1,8 тМ СаС1₂, 0,8 тМ MgSO4, 130 тМ холин хлорид, 0,01 % BSA; pH 7,4 при 25°С) и свързана лиганда се оценява посредством течна сцинтилационна спектрометрия.

Пример 72

Всмукване на ²²Na⁺ в SK-N-SH невробластомни клетки

Характеризирането на активността на Na⁺ канал се осъществява, като се използуват човешки клетки SK-N-SH в 96-ямкови културални блюда. Ефекта на изследваните съединения по отношение на всмукване на Na⁺ през Na⁺-Te канали се оценява при симулиране с вератридин. Клетките SK-N-SH се пре-инкубират в продължение на 15 минути при 37°С в присъствие на изследвани съединения в 25 mM буфер hepes/Tris pH 7,5, съдържащ 5,4 mM KCI, 0,8 тМ MgSO₄, 1,8 CaCI₂, 5 тМ глюкоза, 0,01 % BSA , 140 тМ холин хлорид. Всмукването на Na⁺ се индуцира посредством инкубиране в продължение на 10 минути при 37°С на клетки SK-N-SH в присъствие на изследвани съединение и вератридин в инкубационния буфер, към който е добавено 1 μΜ уабаин, 10 mM NaCl, 130 тМ холин хлорид и ²²Na⁺ (Jacques, Y, Fosset, M and Lazdunski, M., (1978), Molecular properties of the action potential Na⁺ ionophore in neuroblastoma cells. J. Biol. Chem., 253, 7383-7392).

След това ²²Na⁺ извличане, клетките се промиват с 0,1 mM MgCI2. След това радиоактивността се измерва с брояч за микроблюдо (Topcount, Packard), след прибавянето на сцинтилационна течност (Microscin 40, Packard). Референтното съединение е тетродотоксин изследван в 7 концентрации в границите от Ю’¹⁰ М до 10'⁷ М, с цел да се определи стойност 1С5оПример 73

Аналгетична активност върху хронична хипералгезия индуциране посредством PGE₂ при плъхове

Изследването се състои в определяне на аналгетичния ефект на изследваното съединение при плъхове чрез теста на

Randall and Selitto, при които хронична хипералгезия е била изстреляна посредством интраплантарно инжектиране на PGE₂ в продължение на 4 дни в крак, съгласно протокол, приспособен от Nakamura-Craig et al (Pain, 63:33-37, 1995). Изследването се провежда върху партиди от 120 - 140 g плъхове Sprague-Dawley, върху които се прилагат 100 ng от PGE₂, в обем от 100 μΙ по интраплантарен начин, в продължение на 4 последователни дни по два пъти на ден, като това предизвиква хронична хипералгезия в крака от 5-ия ден, в продължение най-малко на една седмица. В деня на теста, сутринта, прага на реакцията за болка се проверява посредством теста на Randall and Selitto, и животните, чиито праг е ψ 100 произволно определени единици, се отделят. Следобеда измерването се повтаря, след като преди това се приложи посредством s. с. (подкожен) начин разтвор на съединението, което се изследва; това приложение се извършва 30 минути преди измерването на прага на болка. За всяка партида, аналгетичната активност (%) се изчислява от значенията на праговете, измерени преди и след лечението, като се сравняват с тези на контролните животни, които са получили само вехикулум.

Следващата таблица 3 показва свързващата Na канал и аналгетичната активност на представителните съединения съгласно изобретението, когато са измерени в горното изследване.

Таблица 3: Фармакологични активности

Съединение От пример №	Изследване [³Н] втх Свързване на Na⁺ канал Ki (пМ)	Всмукване на ²²Na IC50 (μΜ)	Изследване PGE₂: аналгет Активност при 10 mg/kg S.C.(%)
2	876	10,7	49
6	1435	3,4	67
7	366	0,94	57
8	397	0,97	47
10	3890	30	100
33	291	1,2	81
36	475	3,4	51
42	ND	4,3	46
43	ND	6	39
47	ND	0,6	66
49	2183	7,6	38
70	ND	ND	46

Посочените по-горе биологични данни показват, че съединенията с формула I са особено полезни за лечение на CNS (ЦНС) заболявания при бозайници, по-специално болка, невралгия на тригеминуса, диабетна невропатия, ишиасна невропатия и удари. Съединенията са изключително добре нагодени за лечението на диабетна невропатия, което е найчестото усложнение, придружаващо диабетния мелитус. Съединенията също така са полезни за профилактика и за лечение на мигрена.

ябйй»

Съединенията съгласно изобретението могат да се прилагат върху човек, който се нуждае от лечение на състояние на хронична болка, или заболяване с удар, по два начина, или орално, или парентерално, например, като таблетки, или капсули, или като подкожни, или венозни инжекции. Съединенията могат да се прилагат в количество, което е ефективно за контролиране и за лечение на заболяване с удар, или облекчаване на усещането на невропатична болка. Такива ефективни количества обикновенно са от приблизително 0,1 до приблизително 2000 mg/kg от телесното тегло на бозайника. Обикновенно предписваните дози за приложение са от приблизително 5 mg/kg до приблизително 500 mg/kg. Такива количества за дозиране могат да се прилагат върху възрастен човек от 1 до 4 пъти на ден, за облекчаване на невропатична болка и заболявания с удар. Точната доза, която трябва да се използува зависи от специфичното съединение с формула I, което се използува, от специфичните условия на субекта, който ще се лекува, и обикновенно се ръководи от лекуващия лекар, или от друго медицинско лице.

От съединенията могат да се изготвят лекарствени форми чрез нормални методи за подходящо орално, или парентерално дозиране. Характерни орални форми са таблетки, капсули, еликсири, сиропи, суспензии и форми с контролирано забавено отделяне, например, посредством осмотични помпи. От съединенията могат също така да се изготвят лекарствени форми за интраперитонеално, подкожно, интрамускулно, трансдермално, подезично, или венозно приложение. От съединенията могат да се изготвят лекарствени форми, като се използуват конвенционални разредители, инертни пълнители, носители и свързващи сродства, (Ь^гинно 1лЗПрлзувани в областта на фармацевтичната техника. Например, съединенията могат да бъдат смесени с носители, разредители и инертни пълнители, такива като нишесте, целулоза, PVP, метилцелулоза, захар, восък, талк, и със стабилизатори и свързващи средства, такива като Mg стеарат, МдО, СаСО₃, метил-р-хидроксибензоат (метилпарабен), и п-пропил-р-хидробензоат (пропил парабен).

Следните примери илюстрират характерни фармацевтични лекарствени форми, които се предоставят посредством това изобретение.

Пример 74

Получаване на таблетка

Съединение съгласно пример 10 25,0mg

Микрокристална целулоза 50,0mg

Модифицирано нишесте от зърнени храни 50,0mg

Магнезиев стеарат 1,0 mg

Горните съставни части се размесват до еднородна смес, и се пресоват под формата на таблетка. Такива таблетки се прилагат в границите от 1 до 4 пъти дневно върху човек, страдащ от хронична болка.

Пример 75

Получаване на интравенозна лекарствена форма

Съединение съгласно пример 2	400 mg
Ацетатен буфер	20 ml
Разреденводен разтвор на
HCI, или NaOH	до pH 6,5
Стерилен изотоничен
Физиологичен разтвор	qs 1000 ml

Съединението съгласно изобретението се разтваря в ацетатен буфер, и pH се довежда до 6,5. Изотоничния физиологичен разтвор се прибавя до обем 1000 ml. Разтвора се налива в стерилен мек пластмасов контейнер, снабден с капкоуловител. Разтворът се прилага IV върху пациент, страдащ от диабетна нефропатия.

Claims

1. Трициклено съединение с формула I:

където:

R¹ е водород, или хидрокси;

R² е водород, или хидрокси; или

R¹ и R² заедно са кислород;

R³ и R⁴ са еднакви, или различни, и са водород, халогено, Ci - С6 алкил, Ci - С4 алкокси, трифлуорметил, NO2, COR⁶, COOR⁶, или NR⁶R⁷, където R⁶ и R⁷ са еднакви, или различни, и са водород, Ci - Се алкил, или бензил;

R⁵ е водород, С^ алкил, С₂.₆ алкенил, С₃_б циклоалкил, (0 = С)-С i-е алкил, (О - С)-С₂_6 алкенил, (0 = С)-С ₃-б циклоалкил, където посочените алкилови, алкенилови и циклоалкилови групи могат да бъдат заместени от 1, 2, или 3 групи, избрани от групата, състояща се от халогено, С₃ - С₆ циклоалкил, фенил, или заместен фенил, и техни фармацевтично приемливи соли.

2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R⁵ е Ci - С₆ алкил, по избор заместен с фенил, или С₃ - С₆ циклоалкилна група.

3. Съединение съгласно претенция 1, или 2, характеризиращо се с това, че R³ е водород, халогено, или Ci - С₄алкокси.

4. Съединение съгласно която и да е претенция от 1, до

3, характеризиращо се с това, че R¹ е С^ алкил, С₂-е алкенил, или Сз_б циклоалкил, по избор заместен от 1, 2, или 3 групи, избрани от групата, състояща се от халогено, С₃ - С₆ циклоалкил, фенил, или заместен фенил, a R² е водород.

5. Съединение съгласно която и да е претенция от 1, до

4, характеризиращо се с това, че R⁴ е водород.

6. Съединение, избрано от групата, състояща се от:

1 ’ -циклопропилметил-3,4-дихидро-1 -оксоспиро[нафтален -2(1Н),4'-пиперидин];

1 ’ -циклобутилметил-3,4-дихидро-1 -оксоспиро[нафтален2(1Н),4'-пиперидин];

1 ’ -циклохексилметил-3,4-дихидро-1 -оксоспиро[нафтален -2(1Н),4'-пиперидин];

1 ’ -фенилетил-3,4-дихидро-1 -оксоспиро[нафтален-2(1 Н), 4'-пиперидин];

1 ’-циклопропилетил-3,4-дихидро-1-оксоспиро[нафтален 2(1Н),4'-пиперидин];

1 ’-цинамил-3,4-дихидро-1-оксоспиро[нафтален -2(1 Н),4'пиперидин];

1 ’-(3,3-дифенилпропил)-3,4-дихидро-1 -оксоспиро[нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин];

1 '-(циклопропилметил)-3,4-дихидро-5,7-диметил-1 -оксоспиро[нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин];

1 -(циклопропилметил)-3,4-дихидро-6-метокси-1 -оксоспиро[нафтален-2(1Н),4'-пиперидин];

1 '-(циклопропилметил)-3,4-дихидро-5-метокси-1 -оксоспиро[нафтален-2(1Н),4’-пиперидин];

1 '-(циклопропилметил)-3,4-дихидро-7-метокси-1 -оксоспиро[нафтален-2(1Н),4'-пиперидин];

1 -(циклопропилметил)-3,4-дихидро-7-нитро-1 -оксоспиро[нафтален-2(1Н),4'-пиперидин];

1 -(циклопропилметил)-7-амино-3,4-дихидро-1 -оксоспиро[нафтален-2(1Н),4'-пиперидин];

1 -(циклопропилметил)-7-хлоро-3,4-дихидро-1 -оксоспиро[нафтален-2(1Н),4'-пиперидин];

3,4-дихидро-1 -метил-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н) ,4'пиперидин);

1-алил-3,4-дихидро-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'пиперидин);

3,4-дихидро-1 -(2-метилпропил)-1 -оксоспиро(нафтален2(1Н),4'-пиперидин);

1 -циклопропионил-3,4-дихидро-1 -оксоспиро(нафтален2(1Н),4'-пиперидин);

3,4-дихидро-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин)1 (транс-2-фенилметилциклопропил);

3,4-дихидро-1 -бензил-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'пиперидин)

1 '-циклопропилметил-1,3,4-трихидро-1 -хидрокси-спиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

1 '-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрахидро-спиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

1 '-циклопропилметил-1,3-дихидро-1 -оксоспиро-[2Н-инден -2,4^л-пиперидин];

1'-(циклопропилмети)л-8,9-дихидроспиро[6Н-бензоциклохептен -6,4'-пиперидин]-5(7Н)-он;

1 '-циклопропилметил-3,4-дихидро-4-метил-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

1 '-циклопропилметил-3,4-дихидро-6-флуоро-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

1 '-циклопропилметил-3,4-дихидро-6,7-диметокси-1 -оксоспиро (нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

1 '-(1 -циклопропил-1 -етил)-3,4-дихидро-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

1 '-(3-пентен)-3,4-дихидро-1-оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'пиперидин);

1 '-(3-фенилпропил)-3,4-дихидро-1 -оксоспиро(нафтален2(1Н),4'-пиперидин);

1 '-цинамил-3,4-дихидро-6-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

1 '-циклопропилетил-3,4-дихидро-5-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

1 '-циклобутилметил-3,4-дихидро-5-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

1 '-циклохексилметил-3,4-дихидро-5-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

1 '-цинамил-3,4-дихидро-5-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4’-пиперидин);

Г-(2-фенилетил)-3,4-Дихидро-5-метокси-1-Оксрспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

1 '-(3-фенилпропил)-3,4-дихидро-5-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

1 '-(3,3'-дифенилпропил)-3,4-дихидро-5-метокси-1 -оксоспиро-(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

1 '-циклопропилетил-3,4-дихидро-6-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

1 '-циклобутилметил-3,4-дихидро-6-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

1 '-циклохексилметил-3,4-дихидро-6-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

1 '-(2-фенилетил)-3,4-дихидро-6-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

1 '-(3-фенилпропил)-3,4-дихидро-6-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

Г-(3,3'-дифенилпропил)-3,4-дихидро-6-метокси-1-оксоспиро-(нафтален-2(1Н),4'-пиперидин);

1 '-циклопропилетил-3,4-дихидро-7-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

1 '-циклобутилметил-3,4-дихидро-7-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

1 '-циклохексилметил-3,4-дихидро-7-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

1 '-цинамил-3,4-дихидро-7-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

1 '-(2-фенилетил)-3,4-дихидро-7-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

1 '-(3-фенилпропил)-3,4-дихидро-7-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

1 '-(3,3'-дифенилпропил)-3,4-дихидро-7-метокси-1 -оксоспиро-(нафтален-2(1Н),4'-пиперидин);

1 '-циклопропилетил-3,4-дихидро-4-метил-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

1 '-циклобутилетил-3,4-дихидро-4-метил-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

1 '-циклохексилетил-3,4-дихидро-4-метил-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

1 '-цинамил-3,4-дихидро-4-метил-1 -оксоспиро-(нафтален2(1Н),4'-пиперидин);

1 '-(2-фенилетил)-3,4-дихидро-4-метил-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

1 '-(3-фенилпропил)-3,4-дихидро-4-метил-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

Т-(3,3'-дифенилпропил)-3,4-дихидро-4-метил-1-оксоспиро-(нафтален-2(1Н),4'-пиперидин);

6-хлоро-Г-(3,3’-дифенилпроп^л)-3,4-д11хидро-1-окСоспиро(нафтален-2(1Н),4'-пипериди^).

3,4-дихидро-6-метокси-1 -оксоспиро[нафтален-2(1 Н) ,4'- пиперидин]

7. Съединение, избрано от групата, състояща се от:

1 ’ -циклопропилетил-3,4-дихидро-1 -оксоспиро[нафтален2(1 Н),4'-пиперидин];

1 ’ -цинамил-3,4-дихидро-1 -оксоспиро[нафтален-2(1 Н) ,4'пиперидин];

1 '-(циклопропилметил)-3,4-дихидро-5,7-диметил-1 -оксоспиро[нафтален-2(1Н),4'-пиперидин];

1 '-(циклопропилметил)-3,4-дихидро-6-метокси-1 -оксоспиро[нафтален-2(1Н),4'-пиперидин];

1 '-(циклопропилметил)-3,4-дихидро-5-метокси-1 -оксоспиро[нафтален-2(1Н),4'-пиперидин];

® 1 '-(циклопропилметил)-3,4-дихидро-7-нитро-1 -оксоспиро[нафтален-2(1Н),4'-пиперидин];

1 '-(циклопропилметил)-7-амино-3,4-дихидро-1 -оксоспиро[нафтален-2(1Н),4'-пиперидин];

1 '-(циклопропилметил)-7-хлоро-3,4-дихидро-1 -оксоспиро[нафтален-2(1Н),4'-пиперидин];

1 '-циклопропилметил-1,3-дихидро-1 -оксоспиро-[2Нинден-2,4'-пиперидин];

б-хлоро-1 -циклопропилметил-3,4-ДИХидро-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

1 '-циклопропилметил-3,4-Дихидро-6,7-диметокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1Н),4'-пиперидин);

1 ’-(1 -циклопропил-1 -етил)-3,4-дихидро-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

1 '-(3-пентен)-3,4-дихидро-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'пиперидин);

1 '-цинамил-1 -етил)-3,4-ДИхидро-6-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

1 '-цинамил-3,4-Дихидро-5-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

Г-(3-фенилпропил)-3,4-Дихидро-5-метокси-1-оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

1 '-(3,3'-дифенилпропил)-3,4-Дихидро-^+Аетокси-1 -оксоспиро-(нафтален-2(1Н),4'-пиперидин);

1 '-(3,3'-дифенилпропил)-3,4-дихидро-6-метокси-1 -оксоспиро-(нафтален-2(1Н),4'-пиперидин);

1 '-(3,3'-дифенилпропил)-3,4-дихидро-7-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1Н),4'-пиперидин);

1 ’-циклопропилетил-3,4-дихидро-4-метил-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

1 '-циклобутилметил-3,4-дихидро-4-метил-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

1 '-цинамил-3,4-дихидро-4-метил-1 -оксоспиро(нафтален2(1Н),4'-пиперидин);

1 '-(3,3'-дифенилпропил)-3,4-дихидро-4-метил-1 -оксоспиро(нафтален-2(1Н),4'-пиперидин);

6-хлоро-1'-циклопропилетил-3,4-дихидро1-оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

ЙММШММ

6-хлоро-1 '-цинамил-3,4-дихидро-1 -оксоспиро(нафтален2(1Н),4'-пиперидин);

6-хлоро-1 ^,-(3₎3'-дифенилпропил)-3,4-дихидро-1 -оксоспиро(нафтален-2(1Н),4'-пиперидин);

3,4-дихидро-6-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'пиперидин);

8. Съединения, избрани от групата, състояща се от:

1 '-(циклопропилметил)-3,4-дихидро-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

1 '-циклопропилетил-3,4-дихидро-1 оксоспиро-(нафтален2(1Н),4'-пиперидин);

1 ’-цинамил-3,4-дихидро-1-оксоспиро[нафтален-2(1 Н),4'пиперидин];

1 '-(3,3-дифенилпропил)-3,4-дихидро-1 -оксоспиро[нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин];

1 '-(циклопропилметил)-3,4-дихидро-6-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1Н),4'-пиперидин;

1 '-(3-фенилпропил)-3,4-дихидро-1 -оксоспиро-(нафтален2(1 Н),4'-пиперидин);

1 '-циклобутилметил-3,4-дихидро-5-метокси-1 -оксоспиро[нафтален-2(1Н),4'-пиперидин];

1 '-циклопропилетил-3,4-дихидро-6-метокси-1 -оксоспиро[нафтален-2(1Н),4'-пиперидин];

1 '-циклобутилметил-3,4-дихидро-6-метокси-1 -оксоспиро[нафтален-2(1Н),4'-пиперидин];

1 '-циклопропилетил-3,4-дихидро-7-метокси-1 оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'-пиперидин);

3,4-дихидро-б-метокси-1 -оксоспиро(нафтален-2(1 Н),4'пиперидин);

9. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно която и да е претенция от 1 до 8, смесено с фармацевтично приемлив носител, разредител, или техен носител.

10. Метод за лечение на бозайници, страдащи от болка и нуждаещи се от лечение, характеризиращ се с това, че се състои в приложение на ефективно количество от съединение съгласно която и да е претенция от 1 до 8.

11. Метод съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че болката е невропатична болка.

12. Метод съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че болката е диабетна невропатия.

13. Метод за лечение на бозайници, страдащи от заболяване свързано с припадък, характеризиращ се с това, че се състои в приложение на ефективно количество от съединение съгласно която и да е претенция от 1 до 8.