【発明の詳細な説明】タキキニン受容体拮抗薬としてのスピロ置換アザ環式化合物 発明の背景
本明細書に開示する発明は、タキキニン受容体拮抗薬として有用なある種のス
ピロ置換アザ環式化合物に関する。
特に、本明細書に開示する化合物は、ニューロキニン受容体拮抗薬である。
タキキニン類である、Ｐ物質（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及びニュ
ーロキニンＢ（ＮＫＢ）は、構造的に類似した一群の神経ペプチドに属する。こ
れらはそれぞれ、ニューロキニン−１受容体（ＮＫ−１）、ニューロキニン−２
受容体（ＮＫ−２）及びニューロキニン−３受容体（ＮＫ−３）という種類の受
容体の作動薬であり、高い親和性をもってタキキニン類と結合し、それぞれＳＰ
、ＮＫＡ及びＮＫＢである天然作動薬によって活性化されるそれらの相対的能力
に従ってそのように定義されている。
タキキニン類は、共通のカルボキシル末端配列、Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2を保
持することを特徴とする。より特定的には、Ｐ物質は、哺乳動物に産生し且つ特
徴的なアミノ
酸配列：
Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2
を有する生理活性神経ペプチドであり、
ニューロキニンＡは以下のアミノ酸配列：
His-Lys-Thr-Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2
を有し、
ニューロキニンＢは以下のアミノ酸配列：
Asp-Met-His-Asp-Phe-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2
を有する。
（Changら，Nature New Biol． 232，86（1971）；D．F．Veberら，米国特許第4 ,680,283号
）。
ニューロキニン受容体は哺乳動物の神経系（特に脳及び脊髄神経節）、循環系
及び末梢組織（特に、十二指腸及び空腸）全体に広く分布し、多くの多様な生物
学的プロセスの調節に関わっている。これには、臭覚、視覚、聴覚、並びに痛覚
、運動制御、胃の運動性、血管拡張、唾液分泌及び排尿の感覚受容（B．Pernow
，Pharmacol．Rev.，1983，35，85-141）が含まれる。ＮＫ１及びＮＫ２受容体
のサブタイプは、シナプス伝達（Laneuvilleら，Life Sci.，42: 1295‐1305（1
988））に関与している。
Ｐ物質は、血管拡張剤、抑制剤として機能し、唾液分泌を刺激し、且つ毛細管
の透過性を増大させる。Ｐ物質はさらに、用量及び動物の疼痛応答性に応じて、
動物の無痛覚症及び痛覚過敏症（R．C．A．Fredericksonら，Science，199，135
9（1978）；P．Oehmeら，Science，208，305（1980）を参照されたい）を発生さ
せ得、且つ感覚伝達及び疼痛受容（T．M．Jessell，Advan．Biochem．Psychopha rmacol．
28，189（1981））において役割を果たす。特に、Ｐ物質は偏頭痛の疼
痛の伝達（B．E．B．Sandbergら，Journal of Medicinal Chemistry，25，1009
（1982））、及び関節炎（Levineら，Science，（1984）226，547‐549を参照さ
れたい）に関わりがあることが示されている。
気道においてＮＫ１受容体が微小血管漏出及び粘液分泌に関わりがあり、一方
ＮＫ２受容体は平滑筋の収縮を調節することが示唆されている。さらに、Ｐ物質
及びニューロキニンＡが共に気道狭窄及び浮腫の誘発に効力を有することが示さ
れている。そのような発見に基づき、Ｐ物質及びニューロキニンＡが、喘息のよ
うなアレルギー疾患を含む神経原生炎症の病理発生に関わりがあり得ると考えら
れる。（Frossardら，Life Sci.，49，1941‐1953（1991）；Adv
enierら，Biochem．Biophys．Res．Comm.，184（3），1418‐1424（1992））。
実験研究において、感覚神経ペプチド、特にＰ物質及びニューロキニンＡのよ
うなタキキニン類は、喘息の多くの病態生理学的特徴を引き起こし得る。ニュー
ロキニンＡは生体外でヒトの気道の極めて強力な狭窄物質であり、Ｐ物質は気道
に粘液分泌を起こさせる。（Barnes P．J.，Lancet，242‐44ページ（1986）；R
ogers D．R.，Aursudkij B.，Barnes P．J.，Euro J．Pharmacol.，174，283‐8
6（1989））。
ブラジキニンを吸入すると、喘息患者は気管支狭窄を起こすが、通常の被験者
ではそのようなことはない（Fuller R．W.，Dixon C．M．S.，Cuss F．M．C.，B
arnes P．J.，Am．Rev．Respir Dis.，135，176‐80（1987））。ブラジキニン
誘発気管支狭窄はある程度抗コリン作用性剤により抑制され、且つブラジキニン
は生体外ではヒトの気道の弱い狭窄物質であるに過ぎないので、気管支狭窄反応
は部分的には神経反射によって媒介されるのではとの示唆がある。ブラジキニン
は迷走神経導入性Ｃ線維を刺激し、イヌの気管支狭窄を引き起こす。（Kaufman
M．P.，Coleridge
H．M.，Coleridge J．C．G.，Baker D．G.，J．Appl．Physio.，48，511‐17（1
980））。モルモットの気道では、ブラジキニンはコリン作用性及び感覚-神経-
媒介機序を介して気管支狭窄反応を引き起こす。（Ichinoe M.，Belvisi M．G.
，Barnes P．J.，J．Pharmacol．Exp．Ther.，253，594‐99（1990））。従って
、ヒト気道のブラジキニン誘発気管支狭窄は、部分的には軸索反射機序を介して
感覚神経末端から放出されるタキキニンによる可能性がある。臨床実験により、
二元ＮＫ−１／ＮＫ−２拮抗薬（ＦＫ−２２４のような）が喘息患者のブラジキ
ニン誘発気管支狭窄に対して保護的な役割を果たすことが示されている。（Ichi
noe，M．ら，Lancet，340巻，1248‐1251ページ（1992））。
またタキキニン類は、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病などのよう
な胃腸（ＧＩ）疾患及びＧＩ管の障害にも関与している。（Mantyhら，Neurosci ence
，25（3），817‐37（1988）及びD．Regoli，“Trends in Cluster Headach
e”，F．Sicuteriら編，Elsevier Scientific Publishers，Amsterdam，1987，8
5‐95ページを参照されたい）。
さらに、Ｐ物質が役割を果たし得る関節炎の神経原生機
構が存在するとの仮説もなされている（Kiddら，“A Neurogenic Mechanism for
Symmetric Arthritis”，The Lancet，1989年11月11日、及びGronbladら，“Ne
uropeptides in Synovium of Patients with Rheumatoid Arthritis and Osteoa
rthritis”，J．Rheumatol.（1988），15（12），1807‐10）。従って、Ｐ物質
はリューマチ性関節炎及び変形性関節炎のような疾患における炎症性反応に関わ
りがあると考えられる（O'Byrneら，Arthritis and Rheumatism（1990），33，1
023‐8）。タキキニン拮抗薬が有用であると考えられる他の疾患領域は、アレル
ギー症状（Hameletら，Can．J．Pharmacol．Physiol．（1988），66，1361‐7）
、免疫調節（Lotzら，Science（1988），241，1218‐21，Kimballら，J．Immuno
l．（1988），141，（10），3564‐9及びA．Perianinら，Biochem．Biophys．Re s．Commun.
，161，520（1989））、血管拡張、気管支痙攣、内蔵の反射又は神経
細胞調節（Mantyhら，PNAS（1988），85，3235‐9）並びにアルツハイマー型老
年痴呆、アルツハイマー病及びダウン症候群における、β−アミロイド媒介神経
変性変調の抑制若しくは遅滞（Yanknerら，Science，（1990），250，279‐82）
である。Ｐ物質はまた、多発性硬化症及び筋委縮性
側索硬化症のような脱髄疾患にも役割を果たし得る〔J．Luber-Narodら，1992年
６月28日〜７月２日に開催されたC．I．N．P．第18回会議で提示されたポスター
〕。Ｐ物質及び／又はニューロキニンＡ受容体に選択性の拮抗薬は、喘息性疾患
の治療にも有用であり得る（Frossardら，Life Sci.，49，1941‐1953（1991）
；Advenierら，Biochem．Biophys．Res．Comm.，184（3），1418‐1424（1992）
）。これらの拮抗薬は、嘔吐の治療にも有用であり得る。C．Bountra，K．Bounc
e，T．Dale，C．Gardner，C．Jordan，D．Twissell及びP．Ward，Eur．J．Pharm acol.
，249，R3‐R4（1993）“Anti-emetic profile of a non-peptide neuroki
nin NK1 receptor antagonist，CP-99,994，in the ferret”を参照されたい。発明の要旨
本発明は、式Ｉ：
を有する化合物に関する。
本発明はさらに、有効成分としてこれらの新規な化合物を含む医薬組成物並び
に特定の疾患の治療における該新規化合物及びその組成物の使用に関する。
本発明の化合物は、タキキニン受容体拮抗薬であり、炎症性疾患、疼痛、偏頭
痛、喘息及び嘔吐の治療に有用である。発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉ：
｛式中、上記に明示されている窒素は、Ｃ1-4アルキル若しくはフェニルＣ1-4ア
ルキルで四級化されるか、又はＮ−オキシド（Ｎ+Ｏ-）として存在してもよく；
ｋは０、１又は２であり；
ｌ及びｍはそれぞれ独立に、１、２、３、４又は５であ
り、但し、ｌ＋ｍは１、２、３、４又は５に等しく；
Ｒ1は、
（１）水素、
（２）未置換又はモノ、二、三若しくは四置換Ｃ1-8直鎖若しくは分枝鎖アルキ
ル［ここで、置換基は独立に、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ハロゲン、
（ｅ）トリフルオロメチル、
（ｆ）フェニル若しくはナフチル、又はモノ、二若しくは三置換フェニル若し
くはナフチル〔ここで、置換基は独立に、２（ａ）〜２（ｅ）及び２（ｈ）〜２
（ｑ）並びにフェニルから選択される〕、
（ｇ）−ＮＲ6Ｒ7〔ここで、Ｒ6及びＲ7は独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ1-6アルキル又はモノ若しくは二置換Ｃ1-6アルキル（ここで、置換
基は独立に、２（ａ）〜２（ｅ）及び２
（ｈ）〜２（ｑ）並びにフェニルから選択される）、
（３）フェニル、又はモノ、二若しくは三置換フェニル（ここで、置換基は
独立に、２（ａ）〜２（ｅ）及び２（ｈ）〜２（ｑ）から選択される）
から選択されるか、又は
Ｒ6及びＲ7が互いに結合して、独立に窒素、酸素及び硫黄から選択される１若
しくは２個のヘテロ原子を含む、未置換又はモノ若しくは二置換５−、６−又は
７−員単環式飽和環（ここで、置換基は独立に、２（ａ）〜２（ｅ）及び２（ｈ
）〜（ｑ）並びにフェニルから選択される）を形成する〕、
（ｈ）−ＮＲ6ＣＯＲ7〔ここで、Ｒ6及びＲ7は上記定義の通りである〕、
（ｉ）−ＮＲ6ＣＯ2Ｒ7〔ここで、Ｒ6及びＲ7は上記定義の通りである〕、
（ｊ）−ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7〔ここで、Ｒ6及びＲ7は上記定義の通りである〕、
（ｋ）−ＮＨＳ（Ｏ）jＲ6〔ここで、Ｒ6は上記定義の通りであり、ｊは１又
は２である〕、
（ｌ）−ＣＯＮＲ6Ｒ7〔ここで、Ｒ6及びＲ7は上記定義の通りである〕、
（ｍ）−ＣＯＲ6〔ここで、Ｒ6は上記定義の通りである〕、
（ｎ）−ＣＯ2Ｒ6〔ここで、Ｒ6は上記定義の通りである〕、
（ｏ）−ＯＲ6〔ここで、Ｒ6は上記定義の通りである〕、
（ｐ）−Ｓ（Ｏ）jＲ6〔ここで、Ｒ6は上記に定義の通りであり、ｊは０、１
又は２である〕、
（ｑ）ヘテロアリール〔ここで、ヘテロアリールは、
（１）ベンズイミダゾリル、
（２）ベンゾフラニル、
（３）ベンゾオキサゾリル、
（４）フラニル、
（５）イミダゾリル、
（６）インドリル、
（７）イソオキサゾリル、
（８）イソチアゾリル、
（９）オキサジアゾリル、
（10）オキサゾリル、
（11）ピラジニル、
（12）ピラゾリル、
（13）ピリジル、
（14）ピリミジル、
（15）ピロリル、
（16）キノリル、
（17）テトラゾリル、
（18）チアジアゾリル、
（19）チアゾリル、
（20）チエニル、
（21）トリアゾリル
からなる群から選択され、未置換又はモノ、二若しくは三置換され、置換基は独
立に、２（ａ）〜２（ｅ）及び２（ｈ）〜２（ｐ）並びにフェニルから選択され
る〕
から選択され、
上記２（ｇ）並びに下記３（ｇ）及び４（ｇ）に
定義の窒素は、Ｃ1-4アルキル若しくはフェニルＣ1-4アルキルで四級化されるか
、又はＮ−オキシド（Ｎ+Ｏ-）として存在してもよい］、
（３）未置換又はモノ、二、三若しくは四置換Ｃ2-8直鎖若しくは分枝鎖アルケ
ニル［ここで、置換基は独立に、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ハロゲン、
（ｅ）トリフルオロメチル、
（ｆ）未置換又はモノ若しくは二置換フェニル〔ここで、置換基は独立に、３
（ａ）〜３（ｅ）及び３（ｈ）〜３（ｑ）並びにフェニルから選択される〕、
（ｇ）−ＮＲ6Ｒ7〔ここで、Ｒ6及びＲ7は上記定義の通りである〕、
（ｈ）−ＮＲ6ＣＯＲ7〔ここで、Ｒ6及びＲ7は上記定義の通りである〕、
（ｉ）−ＮＲ6ＣＯ2Ｒ7〔ここで、Ｒ6及びＲ7は上
記定義の通りである〕、
（ｊ）−ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7〔ここで、Ｒ6及びＲ7は上記定義の通りである〕、
（ｋ）−ＮＨＳ（Ｏ）jＲ6〔ここで、Ｒ6は上記定義の通りであり、ｊは１又
は２である〕、
（ｌ）−ＣＯＮＲ6Ｒ7〔ここで、Ｒ6及びＲ7は上記定義の通りである〕、
（ｍ）−ＣＯＲ6〔ここで、Ｒ6は上記定義の通りである〕、
（ｎ）−ＣＯ2Ｒ6〔ここで、Ｒ6は上記定義の通りである〕、
（ｏ）−ＯＲ6〔ここで、Ｒ6は上記定義の通りである〕、
（ｐ）−Ｓ（Ｏ）jＲ6〔ここで、Ｒ6は上記定義の通りであり、ｊは０、１又
は２である〕、
（ｑ）ヘテロアリール〔ここで、ヘテロアリールは、
（１）ベンズイミダゾリル、
（２）ベンゾフラニル、
（３）ベンゾオキサゾリル、
（４）フラニル、
（５）イミダゾリル、
（６）インドリル、
（７）イソオキサゾリル、
（８）イソチアゾリル、
（９）オキサジアゾリル、
（10）オキサゾリル、
（11）ピラジニル、
（12）ピラゾリル、
（13）ピリジル、
（14）ピリミジル、
（15）ピロリル、
（16）キノリル、
（17）テトラゾリル、
（18）チアジアゾリル、
（19）チアゾリル、
（20）チエニル、
（21）トリアゾリル
から選択され、未置換又はモノ若しくは二置換され、置換基は独立に、３（ａ）
〜３（ｅ）及び３（ｈ）〜３（ｐ）並びにフェニルから
選択される〕
から選択される］、
（４）未置換又はモノ、二、三若しくは四置換Ｃ2-8アルキニル［ここで、置換
基は独立に、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ハロゲン、
（ｅ）トリフルオロメチル、
（ｆ）未置換又はモノ若しくは二置換フェニル〔ここで、置換基は独立に、４
（ａ）〜４（ｅ）及び４（ｈ）〜４（ｑ）並びにフェニルから選択される〕、
（ｇ）−ＮＲ6Ｒ7〔ここで、Ｒ6及びＲ7は上記定義の通りである〕、
（ｈ）−ＮＲ6ＣＯＲ7〔ここで、Ｒ6及びＲ7は上記定義の通りである〕、
（ｉ）−ＮＲ6ＣＯ2Ｒ7〔ここで、Ｒ6及びＲ7は上記定義の通りである〕、
（ｊ）−ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7〔ここで、Ｒ6及びＲ7は
上記定義の通りである〕、
（ｋ）−ＮＨＳ（Ｏ）jＲ6（ここで、Ｒ6は上記定義の通りであり、ｊは１又
は２である〕、
（ｌ）−ＣＯＮＲ6Ｒ7〔ここで、Ｒ6及びＲ7は上記定義の通りである〕、
（ｍ）−ＣＯＲ6〔ここで、Ｒ6は上記定義の通りである〕、
（ｎ）−ＣＯ2Ｒ6〔ここで、Ｒ6は上記定義の通りである〕、
（ｏ）−ＯＲ6〔ここで、Ｒ6は上記定義の通りである〕、
（ｐ）−Ｓ（Ｏ）jＲ6〔ここで、Ｒ6は上記定義の通りであり、ｊは０、１又
は２である〕、
（ｑ）ヘテロアリール〔ここで、ヘテロアリールは、
（１）ベンズイミダゾリル、
（２）ベンゾフラニル、
（３）ベンゾオキサゾリル、
（４）フラニル、
（５）イミダゾリル、
（６）インドリル、
（７）イソオキサゾリル、
（８）イソチアゾリル、
（９）オキサジアゾリル、
（10）オキサゾリル、
（11）ピラジニル、
（12）ピラゾリル、
（13）ピリジル、
（14）ピリミジル、
（15）ピロリル、
（16）キノリル、
（17）テトラゾリル、
（18）チアジアゾリル、
（19）チアゾリル、
（20）チエニル、
（21）トリアゾリル
からなる群から選択され、未置換又はモノ若しくは二置換され、置換基は、４（
ａ）〜４（ｅ）及び４（ｈ）〜４（ｑ）並びにフェニルから選択される〕、
から選択される］
からなる群から選択され；
Ｘは炭素であり；且つ
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は独立に、
（１）水素；
（２）ヒドロキシ；
（３）オキソ；及び
（４）−ＮＲ6Ｒ7〔上記のように定義され、窒素はＣ1-4アルキル若しくはフェ
ニルＣ1-4アルキルで四級化されるか又はＮ−オキシドとして存在してもよい〕
からなる群から選択されるか；又は
Ｒ2とＲ3、若しくはＲ3とＲ4が一緒になって炭素-炭素結合を形成するか、又
は
Ｒ2とＲ3、若しくはＲ3とＲ4、若しくはＲ4とＲ5が結合して、
（１）ベンズイミダゾリル、
（２）ベンゾフラニル、
（３）ベンゾオキサゾリル、
（４）フラニル、
（５）イミダゾリル、
（６）インドリル、
（７）イソオキサゾリル、
（８）イソチアゾリル、
（９）オキサジアゾリル、
（10）オキサゾリル、
（11）フェニル、
（12）ピラジニル、
（13）ピラゾリル、
（14）ピリジル、
（15）ピリミジル、
（16）ピロリル、
（17）キノリル、
（18）チアジアゾリル、
（19）チアゾリル、
（20）チエニル、
（21）トリアゾリル
からなる群から選択されるアリール又はヘテロアリール環〔該環は、未置換又は
モノ、二若しくは三置換され、置換基は独立に、
（ａ）Ｃ1-6直鎖若しくは分枝鎖アルキル、
（ｂ）Ｃ2-6直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、
（ｃ）Ｃ2-6直鎖若しくは分枝鎖アルキニル、
（ｄ）シアノ、
（ｅ）ハロゲン、
（ｆ）トリフルオロメチル、
（ｇ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｈ）−ＮＲ6Ｒ7、
（ｉ）−ＮＲ6ＣＯ2Ｒ7（ここで、Ｒ6及びＲ7は上記定義の通りである）、
（ｊ）−ＮＲ6ＣＯ2Ｒ7（ここで、Ｒ6及びＲ7は上記定義の通りである）、
（ｋ）−ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7（ここで、Ｒ6及びＲ7は上記定義の通りである）、
（ｌ）−ＮＨＳ（Ｏ）jＲ6（ここで、Ｒ6は上記定義の通りであり、ｊは１又は
２である）、
（ｍ）−ＣＯＮＲ6Ｒ7（ここで、Ｒ6及びＲ7は上記定義の通りである）、
（ｎ）−ＣＯＲ6（ここで、Ｒ6は上記定義の通りである）、
（ｏ）−ＣＯ2Ｒ6（ここで、Ｒ6は上記定義の通りある）、
（ｐ）−Ｓ（Ｏ）jＲ6（ここで、Ｒ6は上記定義の通りで
あり、ｊは０、１又は２である）、
から選択される〕を形成するか、又は
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記定義の通りであり、Ｘ−Ｒ5は酸素又はＳ−（Ｏ）i（
ここで、ｉは０、１又は２である）
である｝
を有する化合物又は医薬上許容可能なその塩に関する。
他の実施態様において、本発明は、式Ｉ：
｛式中、上記に表示されている窒素は、Ｃ1-4アルキル若しくはフェニルＣ1-4ア
ルキルで四級化されるか、又はＮ−オキシド（Ｎ+Ｏ-）として存在してもよく；
ｋは０、１又は２であり；
ｌ及びｍはそれぞれ独立に０、１、２、３、４又は５であり、但し、ｌ＋ｍは
１、２、３、４又は５に等しく；
Ｒ1は、
（１）水素、
（２）直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1-8アルキル、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ2-8アルケニル
、又は直鎖若しくは分枝鎖アルキニル［ここで、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニ
ル又はＣ2-8アルキニルは任意にモノ、二、三若しくは四置換され、置換基は独
立に、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ及びＦから選択されるハロゲン、
（ｅ）トリフルオロメチル、
（ｆ）フェニル又はモノ、二若しくは三置換フェニル〔ここで、置換基は独立
に、
（１）フェニル、
（２）ヒドロキシ、
（３）Ｃ1-3アルキル、
（４）シアノ、
（５）ハロゲン、
（６）トリフルオロメチル、
（７）−ＮＲ6ＣＯＲ7（ここで、Ｒ6、Ｒ6′
及びＲ7は独立に：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1-6アルキル又はモノ若しくは二置換Ｃ1-6アルキル（ここで、置
換基は独立に、
（１）フェニル、
（２）ヒドロキシ、
（３）オキソ、
（４）シアノ、
（５）ハロゲン、
（６）トリフルオロメチル
から選択される）、
（ｃ）フェニル若しくはナフチル又はモノ、二若しくは三置換フェニル若
しくはナフチル（ここで、置換基は独立に、
（１）ヒドロキシ、
（２）Ｃ1-3アルキル、
（３）シアノ、
（４）ハロゲン、
（５）トリフルオロメチル、
から選択される）、
（ｄ）Ｃ1-3アルキルオキシ
から選択されるか、又は
Ｒ6′は上記に定義の通りであり、Ｒ6及びＲ7は結合している窒素と一緒にな
って、独立に窒素、酸素及び硫黄から選択される１又は２個のヘテロ原子を含む
５−、６−若しくは７員単環式飽和環を形成し、該環は、未置換又はモノ若しく
は二置換され、置換基は独立に、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ハロゲン、
（ｅ）トリフルオロメチル
から選択される）、
（８）−ＮＲ6ＣＯ2Ｒ7、
（９）−ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7、
（10）−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）jＲ6（ここで、ｊは１又は２である）、
（11）−ＣＯＮＲ6Ｒ7、
（12）−ＣＯＲ6、
（13）−ＣＯ2Ｒ6、
（14）−ＯＲ6、
（15）−Ｓ（Ｏ）k′Ｒ6（ここで、ｋ′は０、１又は２である）、
（16）ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、
（１）ベンズイミダゾリル、
（２）ベンゾフラニル、
（３）ベンゾオキサゾリル、
（４）フラニル、
（５）イミダゾリル、
（６）インドリル、
（７）イソオキサゾリル、
（８）イソチアゾリル、
（９）オキサジアゾリル、
（10）オキサゾリル、
（11）ピラジニル、
（12）ピラゾリル、
（13）ピリジル、
（14）ピリミジル、
（15）ピロリル、
（16）キノリル、
（17）テトラゾリル、
（18）チアジアゾリル、
（19）チアゾリル、
（20）チエニル、
（21）トリアゾリル
からなる群から選択され、未置換又はモノ、二若しくは三置換され、置換基は独
立に、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ハロゲン、
（ｅ）トリフルオロメチル、
から選択される）
から選択される〕、
（ｇ）−ＮＲ6Ｒ7、
（ｈ）−ＮＲ6ＣＯＲ7、
（ｉ）−ＮＲ6ＣＯ2Ｒ7、
（ｊ）−ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7、
（ｋ）−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）jＲ7、
（ｌ）−ＣＯＮＲ6Ｒ7、
（ｍ）−ＣＯＲ6、
（ｎ）−ＣＯ2Ｒ6、
（ｏ）−ＯＲ6、
（ｐ）−Ｓ（Ｏ）k′Ｒ6、
（ｑ）ヘテロアリール〔ここで、ヘテロアリールは、
（１）ベンズイミダゾリル、
（２）ベンゾフラニル、
（３）ベンゾオキサゾリル、
（４）フラニル、
（５）イミダゾリル、
（６）インドリル、
（７）イソオキサゾリル、
（８）イソチアゾリル、
（９）オキサジアゾリル、
（10）オキサゾリル、
（11）ピラジニル、
（12）ピラゾリル、
（13）ピリジル、
（14）ピリミジル、
（15）ピロリル、
（16）キノリル、
（17）テトラゾリル、
（18）チアジアゾリル、
（19）チアゾリル、
（20）チエニル、
（21）トリアゾリル
からなる群から選択され、未置換又はモノ、二若しくは三置換され、置換基は独
立に、
（１）フェニル、
（２）ヒロドキシ、
（３）オキソ、
（４）シアノ、
（５）ハロゲン、
（６）トリフルオロメチル
から選択される〕
から選択される］
からなる群から選択され；
上記Ｒ1の２（ｇ）に定義の窒素は、Ｃ1-4アルキル若しくはフェニルＣ1-4ア
ルキルで四級化されるか、又はＮ−オキシド（Ｎ+Ｏ-）として存在してもよく；
Ｘは炭素であり；且つ
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は独立に、
（１）水素；
（２）ヒドロキシ；
（３）オキソ；及び
（４）−ＮＲ6Ｒ7又は−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6′Ｒ7〔ここで、−ＮＲ6Ｒ7の窒
素は、Ｃ1-4アルキル若しくはフェニルＣ1-4アルキルで四級化されるか、又はＮ
−オキシドとして存在してもよい〕
からなる群から選択されるか、又は
Ｒ2とＲ3、若しくはＲ3とＲ4が一緒になって炭素-炭素結合を形成するか、又
は
Ｒ2とＲ3、若しくはＲ3とＲ4、若しくはＲ4とＲ5が結合
して、
（１）ベンズイミダゾリル、
（２）ベンゾフラニル、
（３）ベンゾオキサゾリル、
（４）フラニル、
（５）イミダゾリル、
（６）インドリル、
（７）イソオキサゾリル、
（８）イソチアゾリル、
（９）オキサジアゾリル、
（10）オキサゾリル、
（11）フェニル、
（12）ピラジニル、
（13）ピラゾリル、
（14）ピリジル、
（15）ピリミジル、
（16）ピロリル、
（17）キノリル、
（18）チアジアゾリル、
（19）チアゾリル、
（20）チエニル、及び
（21）トリアゾリル
からなる群から選択されるアリール又はヘテロアリール環〔ここで、アリール又
はヘテロアリール基は、未置換又はモノ、二若しくは三置換され、置換基は、
（ａ）水素、
（ｂ）分枝鎖若しくは非分枝鎖、未置換又はモノ若しくは二置換Ｃ1-6アルキル
（ここで、置換基は水素及びヒドロキシから選択される）、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）オキソ、
（ｅ）ＯＲ6（ここで、Ｒ6は上記に定義の通りである）、
（ｆ）ハロゲン、
（ｇ）トリフルオロメチル、
（ｈ）ニトロ、
（ｉ）シアノ、
（ｊ）ＮＨＲ6、
（ｋ）ＮＲ6Ｒ7、
（ｌ）ＮＨＣＯＲ6
（ｍ）ＮＲ6ＣＯＲ7、
（ｎ）ＮＨＣＯ2Ｒ6、
（ｏ）ＮＲ6ＣＯ2Ｒ7、
（ｐ）ＮＨＳ（Ｏ）jＲ6、
（ｑ）ＮＲ6Ｓ（Ｏ）jＲ7、
（ｒ）ＣＯＮＲ6Ｒ7、
（ｓ）ＣＯＲ6、
（ｔ）ＣＯ2Ｒ6、
（ｕ）Ｓ（Ｏ）k′Ｒ6、
（ｖ）ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、
（ａ）ベンズイミダゾリル、
（ｂ）ベンゾフラニル、
（ｃ）ベンゾオキサゾリル、
（ｄ）フラニル、
（ｅ）イミダゾリル、
（ｆ）インドリル、
（ｇ）イソオキサゾリル、
（ｈ）イソチアゾリル、
（ｉ）オキサジアゾリル、
（ｊ）オキサゾリル、
（ｋ）ピラジニル、
（ｌ）ピラゾリル、
（ｍ）ピリジル、
（ｎ）ピリミジル、
（ｏ）ピロリル、
（ｐ）キノリル、
（ｑ）テトラゾリル、
（ｒ）チアジアゾリル、
（ｓ）チアゾリル、
（ｔ）チエニル、
（ｕ）トリアゾリル
からなる群から選択され、未置換又はモノ若しくは二置換され、置換基は、
（１）水素、
（２）分枝鎖若しくは非分枝鎖、未置換又はモノ若しくは二置換Ｃ1-6アルキ
ル（ここで、置換基は水素及びヒドロキシから選択される）、
（３）ヒドロキシ、
（４）オキソ、
（５）ＯＲ6、
（６）ハロゲン、
（７）トリフルオロメチル、
（８）ニトロ、
（９）シアノ、
（10）ＮＨＲ6、
（11）ＮＲ6Ｒ7、
（12）ＮＨＣＯＲ6、
（13）ＮＲ6ＣＯＲ7、
（14）ＮＨＣＯ2Ｒ6、
（15）ＮＲ6ＣＯ2Ｒ7、
（16）ＮＨＳ（Ｏ）jＲ6、
（17）ＮＲ6Ｓ（Ｏ）jＲ7、
（18）ＣＯＮＲ6Ｒ7、
（19）ＣＯＲ6、
（20）ＣＯ2Ｒ6、
（21）Ｓ（Ｏ）k′Ｒ6、及び
（22）フェニル
から選択される）
から選択される〕を形成するか、又は
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記に定義の通りであり、且つＸ−Ｒ5は酸素若しくはＳ−
（Ｏ）i（ここで、ｉは０、１若し
くは２である｝
を有する化合物又は医薬上許容可能なその塩を包含する。
実施例及び図式から明らかなように、式Ｉにおける表示：
はそれぞれ、（ＣＨ2）k又は（ＣＨ2）l又は（ＣＨ2）mと等しい。当業者にはわ
かるように、本明細書に用いられているハロは、クロロ、フルオロ、ブロモ及び
ヨードを含むように意図されている。
本発明を例示する化合物は、
１′−（（３Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−メチル）ベン
ズアミドブチル）スピロ（１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン）；
１′−（（３Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−メチル）−３
，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドブチル）スピロ（１Ｈ−インデ
ン−１，４′−ピペリジン）；
１′−（（３Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−メチル）ベン
ズアミドブチル）−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−スピロ
［２Ｈ−１−
ベンゾピラン−２，３′−ピペリジン］；
１′−（（３Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−メチル）ベン
ズアミドブチル）−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−スピロ
［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］；及び
１′−（（３Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−メチル）ベン
ズアミドブチル）スピロ（インダン−１，４′−ピペリジン）
からなる群を含む実施例の化合物である。
本発明の化合物は、タキキニン、特にＰ物質及びＮＫＡ作用の過剰を特徴とす
る多岐にわたる臨床症状（本明細書に詳細に記載されているような）の予防及び
治療に有用である。
これらの症状には、不安神経症、うつ病、精神病及び精神分裂症のような中枢
神経系障害；ＡＩＤＳ関連痴呆、アルツハイマー型痴呆、アルツハイマー病及び
ダウン症候群のような神経変性障害；多発性硬化症及び筋委縮性側索硬化症のよ
うな脱髄疾患並びに糖尿病性又は末梢神経障害、ＡＩＤＳ関連神経障害、化学療
法誘発神経障害及び神経痛のような他の神経病理学的障害；慢性気道閉塞性疾患
、気
管支肺炎、気管支炎及び喘息のような呼吸器疾患；炎症性腸疾患、乾癬、結合組
織炎、変形性関節症及びリューマチ性関節症のような炎症性疾患；湿疹及び鼻炎
のようなアレルギー；ウルシかぶれのような過敏性疾患；結膜炎、春季カタルな
どのような眼病；接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、ジンマシン及び他の湿疹性皮
膚炎のような皮膚疾患；アルコール中毒症のような嗜癖障害；ストレス関連身体
障害；肩手症候群のような反射性交感神経性異栄養症；気分変調障害；移植組織
の拒絶のような免疫有害反応及び全身性エリテマトーデスのような免疫増強又は
抑制に関わる障害；胃腸（ＧＩ）障害及びＧＩ管の疾患、例えば、潰瘍性大腸炎
、クローン病及び失禁のような腸の神経調節に関わる障害；膀胱機能の障害；強
皮症及び好酸球性肝蛭病のような繊維症及び膠原病；血管拡張及び血管痙攣障害
が原因となる血流障害、例えば狭心症、偏頭痛及びレノー病；並びに、例えば上
記のいずれかの症状、特に偏頭痛の疼痛の伝達に起因又は関連する疼痛又は侵害
受容が含まれる。従って、これらの化合物は、タキキニン、特にＰ物質及びＮＫ
Ａの過剰に関わる生理的障害治療用に容易に適合し得るものである。
本発明の化合物は、疼痛若しくは侵害受容及び／又は炎症、並びに、それらに
関連した、例えば糖尿病性若しくは末梢性神経障害及び化学療法誘発神経障害の
ような神経障害；喘息；変形性関節症；リューマチ性関節症；偏頭痛及び嘔吐の
ような障害の治療に特に有用である。
これらの疾患のいずれの治療に対しても、式Ｉの化合物を、経口的、局所的、
非経口的に、ＩＣＶ，吸入スプレーによるか又は直腸内に、医薬上許容可能な慣
用の無毒性担体、アジュバント及びベヒクルを含む単位剤形で投与してよい。本
明細書に用いられている非経口という用語には、皮下注射、静脈内、筋肉内、槽
内注射又は注入技術が含まれる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、
ネコなどのような温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトの治療にも有
効である。
有効成分を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、甘味入り錠剤、水
性若しくは油性懸濁剤、分散性散剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬質若しくは軟質カ
プセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤のような経口使用に適当な形態
であってよい。経口使用向けの組成物は、当該分野において公知のいずれの医薬
組成物製造法に従って製造
してもよく、そのような組成物は、医薬上洗練され且つ風味のよい製剤を提供す
るために、甘味剤、着香料、着色剤及び保存料からなる群から選択される１種以
上の成分を含んでいてよい。錠剤は、有効成分と、添加剤として錠剤の製造に好
適な医薬上許容可能な無毒性賦形剤とを含む。これらの賦形剤は、不活性希釈剤
、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム若
しくはリン酸ナトリウム；顆粒化剤及び崩壊防止剤、例えば、コーンスターチ若
しくはアルギン酸；結合剤、例えば、スターチ、ゼラチン若しくはアカシアゴム
；並びに滑潤剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸若しくはタ
ルクであってよい。錠剤は、剤皮をつけないか、又は公知の技術を用いて剤皮を
つけて、胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させ、それによって長期にわたり制
御溶出させ得る。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はニステアリン酸グリ
セリンのような時限物質を用いてよい。錠剤は、米国特許第4,256,108号、第4,1
66,452号及び第4,265,874号に記載の技術によって剤皮をつけ、制御放出用の浸
透性治療用錠剤を形成してもよい。
経口使用のための製剤は、有効成分を不活性固体希釈剤、
例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合した硬質ゼ
ラチンカプセル剤、又は有効成分を水若しくは油性媒体、例えば、落花生油、液
体パラフィン若しくはオリーブ油と混合した軟質ゼラチンカプセル剤として製造
してもよい。
水性懸濁剤は、有効成分と添加剤として水性懸濁剤の製造に好適な賦形剤とを
含んでいてよい。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシ
アゴムであり；分散剤又は湿潤剤は、天然産リン脂質、例えばレシチン、又はア
ルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン
、又はエチレンオキシドと長鎖の脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデ
カエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール
から誘導される部分エステルとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチ
レンソルビトール、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エス
テルとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであっ
てよい。水性懸濁剤はさらに、１種以上の保存料、例えば、エチル、又はｎ−プ
ロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種以上の着色剤、１種以上の着香剤、
並びに１種以上の甘味剤、例えばスクロース若しくはサッカリンを含んでいてよ
い。
油性懸濁剤は、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、胡麻油若しくはヤシ
油、又は液体パラフィンのような鉱油中に有効成分を懸濁することにより調剤し
てよい。油性懸濁液は、濃厚剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィン若しくはセチル
アルコールを含んでいてよい。上記のような甘味剤及び着香剤を加えて風味のよ
い経口製剤を得ることが可能である。これらの組成物はアスコルビン酸のような
酸化防止剤を加えることにより保存し得る。
水の添加による水性懸濁剤の製造に好適な分散性粉末及び顆粒は、有効成分と
、分散若しくは湿潤剤、懸濁化剤及び１種以上の保存料とを混合して得られる。
適当な分散若しくは湿潤剤及び懸濁化剤は先に例示したものである。付加賦形剤
、例えば甘味剤、着香剤及び着色剤が存在してもよい。
本発明の医薬組成物は、水中油滴型乳剤の形態であって
もよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油若しくは落花生油、又は鉱油、例え
ば液体パラフィン、又はこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、天然産
ゴム、例えばアカシアゴム若しくはトラガカントゴム、天然産リン脂質、例えば
、大豆、レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエステル
若しくは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、並びに前記の部分エ
ステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレ
ンソルビタンであってよい。乳剤は、甘味剤及び着香剤を含んでいてよい。
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセリール、プロピレン
グリコール、ソルビトール又はスクロースと配合してよい。そのような製剤はさ
らに、粘滑剤、保存料並びに着香剤及び着色剤を含んでいてよい。医薬組成物は
滅菌注射し得る水性若しくは油性懸濁剤の形態であってよい。この懸濁剤は、先
に述べた適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて公知の技術により調剤し
得る。滅菌注射可能な製剤は、非経口的に許容可能な無毒性希釈剤若しくは溶媒
中の滅菌注射性溶剤若しくは懸濁剤、例えば、１，３−ブタンジオール溶液であ
ってもよい。使用し得る
許容可能なベヒクル及び溶媒には、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液が含
まれる。さらに、溶媒又は懸濁媒体としては、慣用的に滅菌脂肪油が用いられる
。このためには、合成モノ若しくはジグリセリドを含むいずれの無菌脂肪油を用
いてもよい。さらに、オレイン酸のような脂肪酸が注射可能物質の製造に用いら
れている。
式Ｉの化合物は、薬剤を直腸内投与するための座薬の形態でも投与し得る。こ
れらの組成物は、常温では固体であるが直腸温度では液体となり、従って直腸で
融解して薬剤を放出する適当な無刺激性賦形剤と薬剤とを混合して製造すること
が可能である。そのような物質は、ココアバター及びポリエチレングリコールで
ある。
局所使用には、式Ｉの化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶剤又は懸濁剤
などが用いられる。（このための局所性剤には、口内洗剤及びうがい剤が含まれ
る。）
タキキニンの過剰に関わる症状の治療に適切な用量レベルは一般に、１日当た
り体重１kgにつき約0.001〜50mgの範囲であり、１回又は複数回に分けて投与し
てよい。用量レベルが１日当たり約0.01〜約25mg/kgの範囲であるのが好ましく
、１日当たり約0.05〜約10mg/kgの範囲であれば
ばなお好ましい。適当な用量レベルは、１日当たり約0.001〜25mg/kgの範囲、１
日当たり約0.005〜10mg/kgの範囲、又は１日当たり約0.005〜5mg/kgの範囲であ
ってよい。この範囲内では、用量は、１日当たり0.005〜0.05、0.05〜0.5又は0.
5〜5.0mg/kgであってよい。化合物は、１日に１回〜４回、好ましくは１日に１
回又は２回の方式で投与してよい。
本発明の製造法をいくつか以下の図式及び実施例で示す。
本発明の化合物を、アザ環式化合物Ｉ〔ここで、Ｒ1はＨである〕を適切な条
件下にアルキル化することにより調製する（図式１）。文献、より特定的には、
Claremon，D．A．らの欧州特許第0 431 943 A2号、Evans，B．E．らの米国特許 第5,091,387号
、Davis，Lらの米国特許第4,420,485号に記載の方法（それらは全
て本明細書に参考文献として組み込むものとする）、並びにParhamら，Journal of Organic Chemistry
，41，2628（1976）に記載の方法を用いて所望のアザ環式
出発物質を調製する。上記参考文献に記載されているいずれの化合物も、ニュー
ロキニン拮抗薬ではないと思われる。
このように、アザ環式化合物Ｉ（Ｒ1＝Ｈ）を適切なア
ルデヒドと合わせ、中間体イミンを化学的（例えば、シアノホウ水素化ナトリウ
ムを用いて）、又は接触的（例えば、水素及びパラジウム-炭又はラネーニッケ
ル触媒を用いて）に第３級アミンに還元する（図式１）。この反応に必要なアル
デヒドは、化学文献において一般的に知られている方法で調製し得る。本発明の
ための代表的なアルデヒドの調製は、Hale，J．J.；Finke，P．E.，MacCoss，M
．Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，2，（1993年２月）に記載さ
れている。
本発明の他の実施態様において、アザ環式化合物Ｉ（Ｒ1＝Ｈ）は、ハロゲン
化アルキル又はアルキルスルホン酸エステルでアルキル化（塩基を用いて鉱酸又
はスルホン酸副生成物を中和するか又はせずに）して、所望の化合物を得ること
ができる（図式１）。この反応に必要なハロゲン化アルキル又はスルホン酸アル
キルは、化学文献において一般的に知られている方法により調製し得る。本発明
のためには、上記のように調製されたアルデヒドをホウ水素化ナトリウム、水素
化ジイソブチルアルミニウム又は水素化リチウムアルミニウムを用いてアルコー
ルに還元し、生成されたアルコールを、March J．“Advanced Organic Chemi
stry”，第３版，John Wiley & Sons，New York，382‐38４ページ（1985）に記
載の方法を用いてハロゲン化アルキルに変換するか、又は同出版物の444ページ
に記載の方法を用いてスルホン酸エステルに変換することができる。
本発明の他の実施態様において、化合物Ｉ（Ｒ1＝Ｈ）をアシル化して第３級
アミドを得ることが可能であり、次いで強還元剤（例えば、硫化ジメチルボラン
を含むジボラン及び水素化リチウムアルミニウム）を用いて還元することにより
所望の化合物を得る（図式１）。この反応に必要なアシル化剤は、化学文献にお
いて一般的に知られている方法により調製し得る。本発明のためには、上記のよ
うに調製されたアルデヒドを、酸中の過マンガン酸塩又は酸化銀のような一般に
使用されている試薬を用いて酸化し、得られた酸を酸塩化物又は混合無水物とし
て活性化し、これを用いて化合物Ｉ（Ｒ1＝Ｈ）をアシル化することが可能であ
る。生成されたアミドは、それ自体ニューロキニン拮抗薬であり得るが、水素化
リチウムアルミニウムのような強還元剤で還元して第３級アミンにすることも可
能である。
図式１
〔式中、Ｒ1は本明細書に定義されていて、Ｒ−ＣＨ2である。〕実施例１
1′−（3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（N−メチル）ベンズアミド
ブチル）スピロ（1H−インデン−1,4′−ピペリジン）
メタノール2mL中に、（3S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（N−メチル）
ベンズアミドブタナール125mg（0.36mmol）と、スピロ（1H−インデン−1,4′−
ピペリジン）ヒドロクロリド107mg（0.48mmol）と、活性化３Å分子ふるい100mg
とを含む混合物を、THF中1.0Mシアノ水素化ホウ素ナトリウム溶液1.5mLで処理し
、室温で20時間に亙って撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、
反応フラスコと濾過固体とをメタノール（〜25mL）で十分に洗浄した。飽和炭酸
水素ナトリウム溶液（５mL）を濾液に加え、その結果として得られたミルク状の
混合物を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル25mLと水10mLとの間で分配し、層を
分離させた。有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、真空で濃縮した。最初にエ
ーテルを溶離剤として使用し、その後で20:1 v/vエーテル／メタノールを溶離剤
として使用して、シリカゲル8g上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、
標題化合物146mg（78%）を発泡体とし
て得た。1
H NMR（CDCl3，400MHz，ppm，範囲はアミド回転異性体と線の広がりとによる。
）：
δ 0.80-4.05ppm（18H），6.75（app s，1H），6,79（app s，1H），6.95-7.50
（12H）。
2.69及び3.04（−CH2N（CH3 ）COPh）
質量スペクトル（FAB）：521（M+H，37Cl+35Cl同位体），519（M+H，35Cl+ 35Cl
同位体）。
スピロ（1H−インデン−1,4′−ピペリジン）ヒドロクロリドの代わりに、必
要に応じたスピロアザサイクルヒドロクロリド（spiroazacycle hydrochloride
）を使用して実施例１の手順と同様の手順によって調製した化合物を、次表にま
とめて示す。塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム（40:1:0.1 v/v/v
）をクロマトグラフィー溶離剤として使用した。
実施例13
1′−（3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（（N−メチル）−3,5−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンズアミドブチル）スピロ（1H−インデン−1,4′
−ピペリジン）
ステップ１：N−メチル−N−（（2S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−ペンテ
ニル）−3,5−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド。
N−メチル（2S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−ペンテンアミン135mg（0.
55mmol）と、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液2mLと、トルエン4mLとを含む急速
に撹拌した混合物を、3,5−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド0.3
5mL（1.9mmol）で処理し、その結果として得られた混合物を室温で20分間に亙っ
て撹拌した。反応混合物をエーテル25mLで希釈し、層を分離させた。有機層を、
2.0N水酸化ナトリウム10mLと、2.0N塩酸溶液10mLと、飽和水性塩化ナトリウム溶
液10mLとで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、真空で濃縮した。4:1 v/vヘ
キサン／エーテルを溶離剤として使用して、シリカゲル12g上でのフラッシュク
ロマトグラフィーによって、標題化合物263mg（99%）を油として得た。［α］D=
−27.6（c=0.5，CHCl3，20℃）。1
H NMR（CDCl3，400MHz，ppm，範囲はアミド回転異性体と線の広がりとによる。
）:δ 2.15-3.85（5H），2.71及び3.07（3H,−CH2N（CH3 ）COAr），4.95-5.07（
2H，−CH2CH=CH2 ），5.40-5.75（1H,−CH 2CH=CH2），6.70-8.50（6H）。
IR（neat）：1726，1643，1470，1371，1228，1122，993，905，681。
質量スペクトル（FAB）：486（37Cl+35Cl同位体），484（35Cl+35Cl同位体）。
分析： C21H17Cl2 F6 NOに関する
計算値 C，52.08；H，3.54；N，2.89
実測値 C，51.13；H，3.31；N，2.45。
ステップ２：1′−（3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（（N−メチル
）−3,5−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドブチル）スピロ（1H−イン
デン−1,4′−ピペリジン）。
2:1:1 v/v/vアセトン／t−ブタノール／水8mL中にN−メチル−N−（（2S）−
（3,4−ジクロロフェニル）−4−ペンテニル）−3,5−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンズアミド（実施例13、ステップ１）250mg（0.52mmol）を含む溶液を、
酸化オスミウム（VIII）5mg（0.02mmol）で処理した。５分後に、N−メチルモル
ホリンN−オキシド91mg（0.77mmol）を加え、その結果として得られた混合物を
室温で1.5時間に亙って撹拌した。反応を亜硫酸水素ナトリウム約100mgでクエン
チし、最初の体積の25％にまで真空で濃縮した。残渣を塩化メチレン50mLと水20
mLとの間で分配し、層を分離させた。有機層を硫酸マグネシウム上で脱水した。
水性層を塩化メチレン25mL
で抽出した。抽出物を脱水し、最初の有機層と組み合わせた。この組み合わせた
有機層を真空で濃縮し、粗ジオールを得た。
3:1 v/v THF/水8mL中に上記ジオールを含む溶液を過ヨウ素酸ナトリウム197mg
（0.92mmol）で処理した。30分後に、反応混合物をエーテル50mLと水25mLとの間
で分配し、層を分離させた。有機層を脱水した。水性層をエーテル50mLで抽出し
、抽出物を脱水し、最初の有機層と組み合わせた。組み合わせた有機層を真空で
濃縮した。残渣を、3:2 v/vエーテル／ヘキサンを溶離剤として使用して、シリ
カゲル10gのパッドを通して濾過し、アルデヒド154mg（61%）を得た。
メタノール3mL中に上記アルデヒド150mg（0.31mmol）とスピロ（1H−インデン
−1,4′−ピペリジン）ヒドロクロリド115mg（0.52mmol）とを含む溶液を、THF
中IMシアノ水素化ホウ素ナトリウム溶液1.5mLで処理した。混合物を室温で16時
間に亙って撹拌した。反応を飽和NaHCO3 5mLでクエンチし、その結果として得ら
れた混合物をエーテル30mLと水10mLとの間で分配し、層を分離させた。有機層を
脱水した。水性層をエーテル30mLで抽出し、抽出物を脱水し、最初の有機層と組
み合わせた。組み合わせた有機層を真空で濃縮した。最初に
100:1 v/v CH2Cl2／メタノールを溶離剤として使用し、その次に40:1 v/v CH2Cl2
／メタノールを溶離剤として使用して、シリカゲル10g上でのフラッシュクロマ
トグラフィーによって、標題化合物134mg（中間体アルデヒドから６６％）を発
泡体として得た。1
H NMR（CDCl3，400MHz，ppm，範囲はアミド回転異性体と線の広がりとによる。
）：δ 1.30-3.90（15H），6.73-6.80（m，2H），7.05-7.90（10H）。
2.72及び3.12（−CH2N（CH3 ）COAr）
質量スペクトル（FAB）：656（37Cl+35Cl同位体），654（35Cl+35Cl同位体）。
分析： C33H30Cl2F6N2Oに関する
計算値 C，60.47；H，4.61；N，4.27
実測値 C，59.84；H，4.46；N，3.97。実施例14
1′−（（3S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（N−メチル）ベンズアミドブ
チル）−3,4−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−メトキシ−スピロ［2H−1−ベンゾ
ピラン−2,3′−ピペリジン］
0℃のメタノール1mL中に1′−（（3S）−（3,4−ジクロロフ
ェニル）−4−（N−メチル）ベンズアミドブチル）−3,4−ジヒドロ−4−オキソ
−6−メトキシースピロ［2H−1−ベンゾピラン−2,3′−ピペリジン］（実施例
２）51mg（0.088mmol）を含む溶液を、水素化ホウ素ナトリウム10mgによって処
理した。その結果として得られた混合物を室温に温め、30分間に亙って撹拌した
。反応を2.0N水酸化ナトリウム溶液1.0mLでクエンチし、塩化メチレン3×10mLで
抽出した。有機抽出物を組み合わせ、硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮して、標
題化合物53mgを得た。
1H NMR（CDCl3，400MHz，ppm，範囲はアミド回転異性体と線の広がりとによる
。）：δ 1.40-5.00（25H），6.70-7.42（11H）。
質量スペクトル（FAB）：585（37Cl+35Cl同位体），583（35Cl+35Cl同位体）。実施例15
1′−（（3S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（N−メチル）ベンズアミドブ
チル）−3,4−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−メトキシ−スピロ［2H−1−ベンゾ
ピラン−2,4′−ピペリジン］
実施例14の手順と同様の手順を使用して、1′−（（3S）−（3,4
−ジクロロフェニル）−4−（N−メチル）ベンズアミドブチル）−3,4−ジヒド
ロ−4−オキソ−6−メトキシ−スピロ［2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジ
ン］（実施例５）から標題化合物を得た。1
H NMR（CDCl3，400MHz，ppm，範囲はアミド回転異性体と線の広がりとによる。
）：δ 1.40-3.58（20H），3.86（m，1H），4.479（br s，1H），6.70-7.41（11
H）。
3.75（3H，CH3 O−）
質量スペクトル（FAB）：585（37Cl+35Cl同位体），583（35Cl+35Cl同位体）。実施例16
1′−（（3S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（N−メチル）ベンズアミドブ
チル）スピロ（インダン−1,4′−ピペリジン）
無水エタノール2mL中に1′−（（3S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（N
−メチル）ベンズアミドブチル）スピロ（1H−インデン−1,4′−ピペリジン）
（実施例１）50mg（0.096mmol）と炭素担持パラジウム（10%）触媒7.5mgとを含
む混合物を、水素雰囲気下で５時間に亙って撹拌した。触媒をセライトのパッド
上で濾過し、フラスコと濾過固体をエタノール（20mL）で
十分に洗浄し、濾液を真空で濃縮した。シリカゲル4g上でのフラッシュクロマト
グラフィーによって、標題化合物43mgを油として得た。1
H NMR（CDCl3，400MHz，ppm，範囲はアミド回転異性体と線の広がりとによる。
）：δ 1.45-4.05（22H），6.80-7.60（12H）。
質量スペクトル（FAB）：523（37Cl+35Cl同位体），521（35Cl+35Cl同位体）。実施例17
1′−（1−オキソ−（3S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（N−メチル）ベ
ンズアミドブチル）スピロ（1H−インデン−1,4′−ピペリジン）
ステップ１：（3S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（N−メチル）ベンズア
ミドブタン酸。
1:1 v/vメタノール／1.0N水酸化ナトリウム溶液10mL中に（3S）−（3,4−ジク
ロロフェニル）−4−（N−メチル）ベンズアミドブタナール525mg（1.5mmol）を
含む溶液を、新たに調製した酸化銀463mg（2.0mmol）で処理し、その結果として
得られた混合物を室温で20時間に亙って撹拌した。反応混合物を
セライトのパッドを通して濾過し、フラスコと濾過固体をメタノール（〜25mL）
で十分に洗浄した。真空で濾液を最初の体積の〜10%になるまで濃縮し、残渣を
エーテル50mLと2.0N塩酸溶液50mLとの間で分配し、層を分離させた。有機層を飽
和水性塩化ナトリウム溶液25mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、真空で
濃縮した。1:1 v/v酢酸エチル／ヘキサン＋1%酢酸を溶離剤として使用して、シ
リカゲル30g上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物540mg（
98％）を発泡体として得た。1
H NMR（CDCl3，400MHz，ppm，範囲はアミド回転異性体と線の広がりとによる。
）:δ 1.20-4.00（8H），6.70-7.45（8H）。
質量スペクトル（FAB）:368（37Cl+35Cl同位体），366（35Cl+35Cl同位体）。
ステップ２：1′−（1−オキソ−（3S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（N
−メチル）ベンズアミドブチル）スピロ（1H−インデン−1,4′−ピペリジン）
。
塩化メチレン3mL中に（3S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（N−メチル）
ベンズアミドブタン酸（実施例17、ステップ１）315mg（0.86mmol）を含む溶液
を、塩化オキサリル0.5mL
とN，N−ジメチルホルムアミド1滴とで処理した。その結果として得られた溶液
を室温で20分間に亙って撹拌し、その後で真空で濃縮した。残渣をエーテル10mL
中に２回に亙って再溶解し、真空で濃縮した。
塩化メチレン5mL中にこの粗酸塩化物を含む溶液を、0℃の塩化メチレン5mL中
にスピロ（1H−インデン−1,4′−ピペリジン）300mg（1.62mmol）とN，N−ジイ
ソプロピルエチルアミン0.52mL（3.0mmol）とを含む溶液にゆっくりと加え、そ
の結果として得られた溶液を１時間に亙って低温で撹拌した。反応混合物を酢酸
エチル40mLで希釈し、2.0N塩酸溶液20mLと飽和水性炭酸水素ナトリウム20mLと飽
和塩化ナトリウム溶液20mLとで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、真空で濃
縮した。溶離剤として最初に7:3 v/v塩化メチレン／酢酸エチルを使用し、その
次に1:1 v/v塩化メチレン／酢酸エチルを使用して、シリカゲル25g上でのフラッ
シュクロマトグラフィーによって、標題化合物302mg（66%）を発泡体として得た
。1
H NMR（CDCl3，400MHz，ppm，範囲はアミド回転異性体と線の広がりとによる。
）:δ 1.20-2.00（5H），2.40-4.70（11H，6.79（app s，2H），6.85-7.55（12H
）。
質量スペクトル（FAB）:535（37Cl+35Cl同位体），533（35Cl+35Cl同位体）。実施例18
1′−（（3S）−（3,4−ジクロロフェニル）−（4）−（（N−メチル）ベンズア
ミド）ペンチル）スピロ（1H−インデン−1,4′−ピペリジン）
ステップ１：N−メトキシ−N−メチル−（2S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4
−ペンテンアミド。
塩化メチレン10mL中に（2S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−ペンテン酸30
6mg（1.25mmol）と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物202mg（1.50mmol）
とを含む混合物を、0℃に冷却し、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチ
ルカルボジイミド287mg（1.50mmol）で処理した。冷却浴を取り除き、45分後に
、塩化メチレン10mL中にN,0−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド365mg
（3.75mmol）とトリエチルアミン522μl（3.75mmol）とを含む溶液をカニューレ
を通して加えた。その後、混合物を22℃で４時間に亙って撹拌し、水10mLでクエ
ンチし、塩化メチレン8mLで希釈した。層を分離させ、水性層を塩化メチレン（2
×10mL）で抽出した。
組み合わせた有機層をブライン10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、
濾過し、真空で濃縮した。1:9v/v酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として使用して
、シリカゲル75g上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物319
mg（89%）を透明な油として得た。1
H NMR（400MHz，CDCl3）δ 2.40（pentet，1H），2.75（pentet，1H），3.13（
s，3H），3.52（s，3H），3.99-4.01（m，1H），4.96-5.05（m，2H），5.63-5.7
0（m，1H），7.15（dd，1H），7.35（d，1H），7.41（d，1H）。
質量スペクトル（FAB）:m/z 290（M+H，37Cl+35Cl同位体，50%），288（M+H，37
Cl+37Cl同位体，100%）。
ステップ２：（3S）−（3,4−ジクロロフェニル）−5−ヘキセン−2−オン。
脱水テトラヒドロフラン10mL中にN−メトキシ−N−メチル−（2S）−（3,4−
ジクロロフェニル）−4−ペンテンアミド（実施例18、ステップ１）319mg（1.11
mmol）を含む溶液を−70℃に冷却し、メチルリチウム1.0mL（1.40mmol）で処理
し、−70℃から−40℃の間で撹拌した。３時間後に、水5mLで反応をクエンチし
、酢酸エチル10mLで希釈した。層を分離させ、
有機層を水（3×10mL）で洗浄した。水性層を酢酸エチル10mLで抽出した。組み
合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウム溶液10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。1:3v/v酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤
として使用して、シリカゲル44g上でのフラッシュクロマトグラフィーによって
、標題化合物250mg（93%）を透明な油として得た。
1H NMR（400MHz，CDCl3）δ 2.07（s，3H），2.36（pentet，1H），2.72（pen
tet，1H），3.64（t，1H），4.95-5.01（m，2H），5.55-5.65（m，1H），7,03（
dd，1H），7.30（d，1H），7.39（d，1H）。
質量スペクトル（FAB）:m/z 245（M＋H，37Cl＋35Cl同位体，30%），243（M＋H
，37Cl＋37Cl同位体，50%），155（60%），119（100%）。
ステップ３：N−メチル−（3S）−（3,4−ジクロロフェニル）−5−ヘキセン−2
−アミン。
メタノール4.0mL中に（3S）−（3,4−ジクロロフェニル）−5−ヘキセン−2−
オン（実施例18、ステップ２）102mg（0.42mmol）とメチルアミンヒドロクロリ
ド170mg（2.52mmol）と
トリエチルアミン234μｌ（1.68mmol）とを含む混合物を、シアノ水素化ホウ素
ナトリウム16mg（0.25mmol）で処理し、22℃において20時間に亙って撹拌した。
飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（1.0mL）を加え、その結果として得られたミ
ルク状の混合物を酢酸エチル5.0mLと水5.0mLとで希釈した。層を分離させ、有機
層を水（3×5mL）で洗浄した。水性層を酢酸エチル10mLで抽出した。組み合わせ
た有機層を飽和水性塩化ナトリウム溶液10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
脱水し、濾過し、真空で濃縮した。10.1v/vエーテル／ヘキサンを溶離剤として
使用して、シリカゲル42g上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、高Rf
異性体（異性体Ａ）64mgと低Rf異性体（異性体Ｂ）22mgとを両方とも黄色の油と
して得た。1
H NMR（400MHz，CDCl3）; 異性体Ａ；δ 1.04（d，3H），2.29-2.35（m，4H）
，2.50-2,68（m，3H），4.86-4.95（m，2H），5.48-5.56（m，1H），7.01（dd，
1H），7.26（d，1H），7.34（d．1H）；異性体Ｂ：δ0.86（d，3H），2.32-2.50
（m，4H），2.51-2.53（m，1H），2.68-2.73（m，2H），4.88-4.98（m，2H），5
.54-5,61（m，1H），6.97（dd，1H），7.22（d，1H），7.33（d，1H）。
質量スペクトル（異性体Ａ）（FAB）:m/z 260（M＋H，37Cl＋35Cl同位体，70%）
，258（M＋H，35Cl＋35Cl同位体，100%）。
ステップ４：N−メチル−N−（（2）−（（3S）−（3,4−ジクロロフェニル））
−5−ヘキセニル）ベンズアミド。
脱水塩化メチレン7.0mL中にN−メチル−（3S）−（3,4−ジクロロフェニル）
−5−ヘキセン−2−アミン（異性体Ａ）（実施例18、ステップ３）197mg（0.76m
mol）を含む溶液を、−70℃に冷却し、トリエチルアミン160μl（1.14mmol）と
塩化ベンゾイル177μl（1.53mmol）とで処理した。冷却浴を取り除き、反応物を
22℃で20時間に亙って撹拌した。反応を水3.0mLでクエンチし、塩化メチレン8.0
mLで希釈した。層を分離させ、水性層を塩化メチレン（2×5mL）で抽出した。組
み合わせた有機層をブライン10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾
過し、真空で濃縮した。1:3 v/v酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として使用して
、シリカゲル43ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物26
1mg（95%）を透明な油として得た。1
H NMR（400MHz，CDCl3，範囲はアミド回転異性体と線の広がりとによる。）：
δ 1.38-5.55（13H），6.70-7.38（9H）。
質量スペクトル（FAB）：m/z 364（M＋H，37Cl＋35Cl同位体，100%），362（M＋
H，35Cl＋35Cl同位体，70%）。
ステップ５：（3S）−（3,4−ジクロロフェニル）−（4）−（N−メチル）ベン
ズアミドペンタナール。
2:1:1 v/v/vアセトン／t−ブタノール／水4.0mL中に、N−メチル−N−（（2）
−（（3S）−（3,4−ジクロロフェニル））−5−ヘキセニル）ベンズアミド（実
施例18、ステップ４）261mg（0.72mmol）を含む溶液を、酸化オスミウム（VIII
）1.8mg（0.01mmol）で処理した。５分後に、N−メチルモルホリンN−オキシド1
28mg（1,08mmol）を加え、その結果として得られた混合物を22℃で２時間に亙っ
て撹拌した。反応を亜硫酸水素ナトリウム84mgでクエンチし、最初の体積の25％
になるまで真空で濃縮した。残渣を塩化メチレン10mLと水15mLとの間で分配し、
層を分離させた。水性層を塩化メチレン（2×5mL）で抽出した。組み合わせた有
機層を，無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。
3:1 v/v THF/水6mL中に粗ジオールを含む溶液を過ヨウ素酸ナトリウム194mg（
0.90mmol）で処理した。30分後に、反応混合物をエチルエーテル10mLと水10mLと
の間で分配し、
層を分離させた。有機層を水（2×10mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱
水し、濾過し、真空で濃縮した。エチルエーテルを溶離剤として使用して、シリ
カゲル76gのパッドを通して残渣を濾過し、標題化合物183mg（70%）を油として
得た。1
H NMR（400MHz，CDCl3，範囲はアミド回転異性体と線の広がりとによる。）:δ
1.33（d，3H），2.55（s，3H），2.81-2.89（m，3H），3.30-3.50（m，2H），4
.90-5.10（m，1H），6.79-7.41（m， H），9.50（s，1H），9.65（s，1H）。
質量スペクトル（FAB）:m/z 366（M＋H，37Cl＋35Cl同位体，45%），364（M＋H
，37Cl＋37Cl同位体，65%），242（58%），162（100%），136（52%），105（53%
）。
ステップ６：1′−（（2）−（（3S）−（3,4−ジクロロフェニル）−5−（N−
メチル）ベンズアミド）ペンチル）スピロ（1H−インデン−1,4′−ピペリジン
）。
メタノール3mL中に（3S）−（3,4−ジクロロフェニル）−（4）−（N−メチル
）ベンズアミドペンタナール（実施例18、ステップ５）70mg（0.19mmol）とスピ
ロ（1H−インデン−1,4′−ピペリジン）ヒドロクロリド62mg（0.28mmol）とを
含む混合物を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム36mg（0.58 mmol）で処理
し、22℃において20時間に亙って撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（1.0m
L）を加え、その結果として得られたミルク状の混合物を最初の体積の50%になる
まで濃縮した。残渣を酢酸エチル20mLと水10mLとの間で分配し、層を分離させた
。有機層を水（3×10mL）で洗浄した。水性層を酢酸エチル10mLで抽出した。組
み合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウム溶液10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。5:95 v/v メタノール／塩化メチレ
ンを溶離剤として使用して、シリカゲル43g上でのフラッシュクロマトグラフィ
ーによって、標題化合物83mg（81%）を白色の発泡体として得た。1
H NMR（400MHz，CDCl3，範囲はアミド回転異性体と線の広がりとによる。）:δ
1.22-5.11（20H），6.68-7.42（m，15H）。質量スペクトル（FAB）:m/z 569（M
＋H，37Cl＋35Cl同位体，70%），567（M＋H，35Cl＋35Cl同位体，100%）。実施例19
1′−（（2）−（（3S）−（3,4−ジクロロフェニル）−５−（N-メチル）ベ
ンズアミド）ペンチル）スピロ（1−インダン−1,4′−ピペリジン）
実施例16の手順と同じ手順を使用して1′−（（2）−（（3S）−（3,4−ジク
ロロフェニル）−5−（N−メチル）ベンズアミド）ペンチル）スピロ（1H−イン
デン−1,4′−ピペリジン）（実施例18）から標題化合物を調製した。1
H NMR（400MHz，CDCl3，範囲はアミド回転異性体と線の広がりとによる。）：
δ 1.36-5.28（24H），6.77（d，2H），7.04-7.40（m，13H）。
質量スペクトル（FAB）:m/z 538（M＋H，37Cl＋35Cl同位体，70%），536（M＋H
，35Cl＋35Cl同位体，100%）。実施例20
1′−（（3S）−（3,4−ジクロロフェニル）−（4）−（（N−メチル）ベンズア
ミド）オクチル）スピロ（1H−インデン−1,4′−ピペリジン）
実施例18、ステップ２におけるメチルリチウムの代わりにブチルリチウムを使
用して、実施例18の手順と同じ手順を使用して、（2S）−（3,4−ジクロロフェ
ニル）−4−ペンテン酸から、６つのステップで標題化合物を調製した。1
H NMR（400MHz，CDCl3，範囲はアミド回転異性体と線の広がりとによる。）：
δ 0.92（t，3H），1.20-3.00（24H），
6.69-6.90（m，4H），7.15-7.41（m，10H）。
質量スペクトル（FAB）：m/z 578（M＋H，37Cl＋35Cl同位体，70%），576（M＋H
，35Cl＋35Cl同位体，100%）。実施例21
1′−（（4）−（（3S）−（3,4−ジクロロフェニル）−1−（N−メチル）ベン
ズアミド）オクチル）スピロ（1H−インデン−1,4′−ピペリジン）
実施例16の手順と同じ手順を使用して1′−（（4）−（（3S）−（3,4−ジク
ロロフェニル）−1−（N−メチル）ベンズアミド）オクチル）スピロ（1H−イン
デン−1,4′−ピペリジン）（実施例20）から標題化合物を調製した。1
H NMR（400MHz，CDCl3，範囲はアミド回転異性体と線の広がりとによる。）：
δ 0.92（t，3H），1.35-2.87（27H），6.75（d，2H），7,12-7.40（m，10H）。
質量スペクトル（FAB）：m/z 580（M＋H，37Cl＋35Cl同位体，70%），578（M＋H
，35Cl＋35Cl同位体，100%）。
（例えば実施例13のステップ１又は実施例18のステップ１の場合と同様に）1
′−［3−（（S）−（3,4−ジクロロフェニル））−４−（メチルアミノ）ブチ
ル］−スピロ［1H−インデン−1,4′−
ピペリジン］に対して標準的なアシル化手順を使用して、下記の化合物を調製し
た。実施例22
1′−（（3S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（（N−メチル）チオフェン−
2−カルボキサミドブチル）スピロ［1H−インデン−1,4′−ピペリジン］
質量スペクトル（FAB）：m/Z 140，197，227，229，383，525。実施例23
1′−（（3S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（（N−メチル）ベンゼンスル
ホンアミドブチル）スピロ［1H−インデン−1,4′−ピペリジン］
質量スペクトル（FAB）：m/Z 140，197，227，229，383，555,557。実施例24
1′−（（3S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（（N−メチル）フラン−2−
カルボキサミドブチル）スピロ［1H−インデン−1,4′−ピペリジン］
質量スペクトル（FAB）：m/Z 140，197，227，229，383，509，511。実施例25
1′−（（3S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（（N−メチル）フェノキシカ
ルボキサミドブチル）スピロ［1H−インデン−1,4′−ピペリジン］
質量スペクトル（FAB）：m/Z 140，197，227，229，383，535，538。実施例26
1′−（（3S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（（N−メチル）フェニルアミ
ノカルボキサミドブチル）スピロ［1H−インデン−1,4′−ピペリジン］
質量スペクトル（FAB）：m/Z 140，197，227，229，383，534，536。実施例27
1′−（（3S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（（N−メチル）ピリジン−2
−カルボキサミドブチル）スピロ［1H−インデン−1,4′−ピペリジン］
質量スペクトル（FAB）：m/Z 140，197，227，229，383，520，522。実施例28
1′−（（3S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（（N−メチル）ピリジン−3
−カルボキサミドブチル）スピロ［１H−インデン−1,4′−ピペリジン］
質量スペクトル（FAB）：m/Z 140，197，227，229，383，520，522。実施例29
1′−（（3S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（（N−メチル）ピリジン−4
−カルボキサミドブチル）スピロ［1H−インデン−1,4′−ピペリジン］
質量スペクトル（FAB）：m/Z 140，197，227，229，383，520，522。実施例30
1′−（（3S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（（N−メチル）ベンゾチオフ
ェン−2−カルボキサミドブチル）スピロ［1H−インデン−1,4′−ピペリジン］
質量スペクトル（FAB）：m/Z 197，227，229，383，575，577。実施例31
1′−（（3S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（（N−メチル）チオフェン−
2−アセトアミドブチル）スピロ［1H−インデン−1,4′−ピペリジン］
質量スペクトル（FAB）：m/Z 141，197，227，229，383，539，541。実施例32
1′−（（3S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（（N−メチル）チオフェン−
3−カルボキサミドブチル）スピロ［1H−インデン−1,4′−ピペリジン］
質量スペクトル（FAB）：m/Z 141，197，227，229，383，525，526。実施例33
1′−（（3S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（（N−メチル）−（3−メチ
ルチオフェン−2−カルボキサミド）ブチル）スピロ［1H−インデン−1,4′−ピ
ペリジン］
質量スペクトル（FAB）：m/Z 197，227，229，383，539，541。実施例34
1′−（（3S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（（N−メチル）−（5−メチ
ルチオフェン−2−カルボキサミド）ブチル）スピロ［1H−インデン−1,4′−ピ
ペリジン］
質量スペクトル（FAB）：m/Z 141，197，227，229，383，539，541。実施例35
1′−（（3S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（（N−メチル）−（5−クロ
ロチオフェン−2−カルボキサミド）ブチル）スピロ［1H−インデン−1,4′−ピ
ペリジン］
質量スペクトル（FAB）：m/Z 197，227，229，383，559，561（クラスター）。実施例36
1′−（（3S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（（N−メチル）−（2,3−ジ
ブロモチオフェン−5−カルボキサミド）ブチル）スピロ［1H−インデン−1,4′
−ピペリジン］
質量スペクトル（FAB）：m/Z 140，197，227，229，383，682（クラスター）。実施例37
3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（（t−ブトキシカルボニル）メチ
ルアミノ）ブタナール
CH2 Cl2100mL中に3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−メチルアミノ−
1−ペンテン10g（41mmol）を含む溶液を氷浴中で冷却し、トリエチルアミン（Et3
N）5.8mL（41mmol）と二炭酸ジ−t−ブチル9g（41mmol）とで処理した。５分後
に低温浴を取り除き、撹拌を１時間に亙って続けた。反応混合物をCH2 Cl2で希
釈し、水と1.2NHClと飽和NaHC03とブラインとで洗浄した。この溶液をNa2SO4上
で脱水し、濃縮して、残油14.58gを得た。1
H NMR（CDCl3，ppm範囲はアミド回転異性体と線の広がりとによる。）：δ 1.3
6（s，9H），2.33（m，2H），2.60及び2.70（2s，3H），2.8-3.6（m，3H），4.9
4（m，2H），5.59（m，1H），6.9-7.4（m，3H）。
上記残渣を、アセトン80mLとt−ブタノール40mLと水40mLとの中に溶解した。
この溶液に対して、酸化オスミウム（VIII）（4%水溶液）1mLと4−メチルモルホ
リンN−オキシド5.15ｇ（44mmol）とを加えた。26時間に亙って撹拌した後
に、反応をNa2SO3約5gでクエンチし、最初の体積の25%になるまで真空で濃縮し
た。残渣を水と1:1エーテル（Et2O）：酢酸エチル（EtOAc）との間で分配し、層
を分離させ、水性層をEt2O：EtOAcで抽出した。各々の有機層を水とブラインと
で洗浄し、Na2SO4を通して濾過することによって脱水した。濾液を濃縮して、粗
ジオールを得た。
テトラヒドロフラン（THF）120mLと水40mLとの中に上記ジオールを含む溶液を
過ヨウ素酸ナトリウム9.42ｇ（44mmol）で処理した。２時間に亙って撹拌した後
に、反応物をEt2O：EtOAcで希釈し、水とブラインとで洗浄した。有機層を脱水
し（Na2S04）、濾液を濃縮した。残渣を、30%EtOAc/ヘキサンを使用した分取LC
によって精製し、標題化合物11.74g（３つのステップで83%の収率）を濃厚な油
として得た。1
H NMR（CDCl3，ppm範囲はアミド回転異性体と線の広がりとによる。）：δ 1.3
8（s，9H），2.69及び2.75（2s，3H），2.6-3.65（m，5H），6.95-7.4（m，3H）
，9.67（s，1H）。実施例38
1′−［3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（t−ブトキシカルボニル（
メチルアミノ））ブチル］−スピロ（1H−インデン
−1,4′−ピペリジン）
メタノール20mL中に3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（t−ブトキ
シカルボニル−メチルアミノ）ブタナール（実施例１）3.46g（10mmol）を含む
溶液に対して、スピロ（1H−インデン−1,4′−ピペリジン）ヒドロクロリド3.1
1g（14mmol）と粉末化した4Å分子ふるい3gとを加えた。15分後に、THF 30mL中
にNaCNBH3 2.52g（40mmol）を含む溶液を滴状に加えた。若干のガス発生が観察
された。反応物を一晩に亙って撹拌した後に、セライトのパッドを通して混合物
を濾過し、反応フラスコとセライトのパッドとをメタノールで洗浄した。濾液を
約10mLに濃縮し、残渣を飽和NaHCO3とEt2O：EtOAcとの間で分配した。有機層を
水とブラインとで洗浄し、Na2SO4上で脱水した。濾液を濃縮し、残渣を49:49:2
→98:0:2 Et0Ac：ヘキサン：トリエチルアミン勾配を使用して、フラッシュカラ
ム上でクロマトグラフ分離し、標題化合物4.05g（79%）を発泡体として得た。1
H NMR（CDCl3，ppm範囲はアミド回転異性体と線の広がりとによる。）：δ 1.3
7（ｓ，9H），1.5-3.6（m，15H），2.63及び2.73（2s，3H），6.70（d，1H，J=6
Hz），6.77（d，1H，J=6
Hz），6.95-7.4（m，7H）。実施例39
1′−［3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（N−（3,5−ジクロロ）ベ
ンゾイル−（メチルアミノ））ブチル］−スピロ（1H−インデン−1,4′−ピペ
リジン）
ステップＡ：1′−［3−（（S）−（3,4−ジクロロフェニル））−4−（メチル
アミノ）ブチル］−スピロ［1H−インデン−1,4′−ピペリジン］。
低温のトリフルオロ酢酸（TFA，5mL）とアニソール0.2mLとを、1′−［3−（S
）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（t−ブトキシカルボニル（メチルアミノ
））ブチル］−スピロ（1H−インデン−1,4′−ピペリジン）0.565g（1.1mmol）
に加え、この混合物を、発泡体全てが溶解するまで氷浴中で撹拌した。結果的に
得られた溶液を室温で30分間に亙って撹拌した後に、溶液を真空で濃縮した。残
渣を希釈Na0H（約0.5N）とCH2Cl2との間で分配し、層を分離させた。有機層をブ
ラインで洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濃縮して、発泡体0.523gを得、この発泡体
を精製せずにその次のステップで使用した。1
H NMR（CDCl3，ppm範囲はアミド回転異性体と線の広がりとに
よる。）：δ 1.7-2.7（m，10H），2.64（s，3H），2.88（s，3H），2.9-3.4（m
，5H），3.70（s，2H），6.8-7.4（m，7H）。ステップＢ：1′−［3−（S）−（
3,4−ジクロロフェニル）−4−（N−（3,5−ジクロロ）ベンゾイル−（メチルア
ミノ））ブチル］−スピロ（1H−インデン−1,4′−ピペリジン）。
CH2Cl2 1mLとDMF２滴との中に3,5−ジクロロ安息香酸0.105g（0.55mmol）を含
む溶液を、塩化オキサリル54μLで処理した。（ガス発生！）20分後に溶液を真
空で濃縮し、残渣を、ステップＡで得た1′−［3−（（S）−（3,4−ジクロロフ
ェニル））−4−（メチルアミノ）ブチル］−スピロ［1H−インデン−1,4′−ピ
ペリジン］0.152g（0.36mmol）及びEt3N 0.1mL（0.71mmol）と、CH2Cl2 2mL中で
混合した。１時間後に、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHC03と水とブライ
ンとで洗浄した。このCH2Cl2溶液をNa2SO4上で脱水し、濾過し、濃縮した。10%
メタノール−Et0Acを使用する分取TLCによる残渣の精製によって、標題化合物0.
18g（収率84%）を発泡体として得た。1
H NMR（CDCl3，ppm範囲はアミド回転異性体と線の広がりとによる。）：δ 1.6
-2.4（m，10H），2.27（s，6H），2.6-3.9
（m，10H），2.86（s，3H），6.6-7.5（m，10H）。
質量スペクトル（FAB）：589（37Cl＋35Cl同位体），587（35Cl＋35Cl同位体）
。
ステップＢで使用した3,5−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに、必要に
応じた酸塩化物を使用して、下記の化合物を調製した。実施例40
1′−［3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（N−（3−クロロ）ベンゾ
イル−（メチルアミノ））ブチル］−スピロ（1H−インデン−1,4′−ピペリジ
ン）
質量スペクトル（FAB）:555（37Cl＋35Cl同位体)，553（35Cl＋35Cl同位体）。実施例41
1′−［3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（N−（3−トリフルオロメ
チル）ベンゾイル−（メチルアミノ））ブチル］−スピロ（1H−インデン−1,4
′−ピペリジン）
質量スペクトル（FAB）：589（37Cl＋35Cl同位体），587（35Cl＋35Cl同位体）
。実施例42
1′−［3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（N−（3−イソプロピルオ
キシ）ベンゾイル−（メチルアミノ））ブチル］−スピロ（1H−インデン−1,4
′−ピペリジン）
質量スペクトル（FAB）：579（37Cl＋35Cl同位体），577（35Cl＋35Cl同位体）
。実施例43
1′−［3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（N-（3−イソプロピルオキ
シ）フェニルアセチル−（メチルアミノ））ブチル］−スピロ（1H−インデン−
1,4′−ピペリジン）
質量スペクトル（FAB）：593（37Cl＋35Cl同位体），591（35Cl＋35Cl同位体）
。実施例44
1′−［3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（N−（4−t−ブチル）ベン
ゾイル−（メチルアミノ））ブチル］−スピロ（1H−インデン−1,4′−ピペリ
ジン）
質量スペクトル（FAB）：577（37Cl＋35Cl同位体），575（35Cl＋35Cl同位体）
。実施例45
1′−［3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（N−（2−フェニル）ベン
ゾイル−（メチルアミノ））ブチル］−スピロ（1H−インデン−1,4′−ピペリ
ジン）
質量スペクトル（FAB）：597（37Cl＋35Cl同位体），595（35Cl＋35Cl同位体）
。実施例46
1′−［3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（N−（1−ナフトイル）−
（メチルアミノ））ブチル］−スピロ（1H−インデン−1,4′−ピペリジン）
質量スペクトル（FAB）：571（37Cl＋35Cl同位体），569（35Cl＋35Cl同位体）
。実施例47
1′−［3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（N−（2−ナフトイル（メ
チルアミノ））ブチル］−スピロ（1H−インデン−1,4′−ピペリジン）
質量スペクトル（FAB）：571（37Cl＋35Cl同位体），569（35Cl＋35Cl同位体）
。実施例48
1′−［3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（N−（2−メチル）ベンゾ
イル−（メチルアミノ））ブチル］−スピロ（1H−インデン−1,4′−ピペリジ
ン）
質量スペクトル（FAB）：535（37Cl＋35Cl同位体，M＋1），533（35Cl＋35Cl同
位体，M＋1）。実施例49
1′−［3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（N−（4−メチル）ベンゾ
イル−（メチルアミノ））ブチル］−スピロ（1H−インデン−1,4′−ピペリジ
ン）
質量スペクトル（FAB）：535（37Cl＋35Cl同位体，M＋1），533（35Cl＋35Cl同
位体，M＋1）。実施例50
1′−［3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（N−（3−メチル）ベンゾ
イル−（メチルアミノ））ブチル］−スピロ（1H−インデン−1,4′−ピペリジ
ン）
質量スペクトル（FAB）：535（37Cl＋35Cl同位体），533（35Cl＋35Cl同位体，M
＋1）。実施例51
1′−［3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（N-（3,5−ジメチル）ベン
ゾイル−（メチルアミノ））ブチル］−スピロ（1H−インデン−1,4′−ピペリ
ジン）
質量スペクトル（FAB）：549（37Cl＋35Cl同位体），547（35Cl＋35Cl同位体）
。実施例52
1′−［3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（N−（2,3−ジメチル）ベ
ンゾイル−（メチルアミノ））ブチル］−スピロ（1H−インデン−1,4′−ピペ
リジン）
質量スペクトル（FAB）：549（37Cl＋35Cl同位体），547（35Cl＋35Cl同位体）
。実施例53
1′−［3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（N−（3,4−ジメチル）ベ
ンゾイル−（メチルアミノ））ブチル］−スピロ（1H−インデン−1,4′−ピペ
リジン）
質量スペクトル（FAB）：549（37Cl＋35Cl同位体），547（35Cl＋35Cl同位体）
。実施例54
1′−［3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（N−（2,5−ジメチル）ベ
ンゾイル−（メチルアミノ））ブチル］−スピロ（1H−インデン−1,4′−ピペ
リジン）
質量スペクトル（FAB）：549（37Cl＋35Cl同位体），547（35Cl＋35Cl同位体）
。実施例55
1′−［3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（N−（2,4−ジメチル）ベ
ンゾイル−（メチルアミノ））ブチル］−スピロ（1H−インデン−1,4′−ピペ
リジン）
質量スペクトル（FAB）：549（37Cl＋35Cl同位体），547（35Cl＋35Cl同位体）
。実施例56
1′−［3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（トリフルオロアセチル（
メチルアミノ））ブチル］−スピロ（1H−インデン−1,4′−ピペリジン）
質量スペクトル（FAB）：512（37Cl＋35Cl同位体），510（35Cl＋35Cl同位体）
。実施例57
1′−［3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（t−ブチルカルボニル（メ
チルアミノ））ブチル］−スピロ（1H−インデン−1,4′−ピペリジン）
質量スペクトル（FAB）：501（37Cl＋35Cl同位体），499（35Cl＋35Cl同位体）
。実施例58
1′−［3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（1−アダメンタンカルボニ
ル（メチルアミノ））ブチル］−スピロ（1H−インデン−1,4′−ピペリジン）
質量スペクトル（FAB）：579（37Cl＋35Cl同位体），577（35Cl＋35Cl同位体）
。実施例59
1′−［3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（シクロヘキサンカルボニ
ル（メチルアミノ））ブチル］−スピロ（1H−インデン−1,4′−ピペリジン）
質量スペクトル（FAB）：527（37Cl＋35Cl同位体），525（35Cl＋35Cl同位体）
。実施例60
1′−［3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（N−（3−メチル）ベンゾ
イル−（メチルアミノ））ブチル］−スピロ［インダン−1,4′−ピペリジン］
エタノール1mL中の、1′−［3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（N
−（3−メチル）ベンゾイル−（メチルアミノ））ブチル］−スピロ（1H−イン
デン−1,4′−ピペリジン）（実施例50）50mg（0.093mmol）と炭素担持パラジウ
ム（10%）触媒10mgとを含む混合物を、Parr装置上で水素化した。30分後にセラ
イトのパッドを通して触媒を濾過し、濾過固体をEtOAcで洗浄した。濾液を真空
で濃縮し、残渣を、2% Et3N／EtOAcを使用した分取TLCによって精製し、標題化
合物35mgを発泡体として単離した。
質量スペクトル（FAB）：537（37Cl＋35Cl同位体），535（35Cl＋35Cl同位体）
。実施例61
1′−［3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（N−（3,5−ジメチル）ベ
ンゾイル−（メチルアミノ））ブチル］−スピロ［インダン−1,4′−ピペリジ
ン］
実施例24の手順に従って、1′−［3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4
−（N−（3,5−ジメチル）ベンゾイル−（メチルアミノ））ブチル］−スピロ（
1H−インデン−1,4′−ピペリジン）（実施例51）から、標題化合物を調製した
。
質量スペクトル（FAB）：551（37Cl＋35Cl同位体），549（35Cl＋35Cl同位体）
。実施例62
1′−［3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（N-（3,5−ビストリフルオ
ロメチル）ベンゾイル−（メチルアミノ））ブチル］−スピロ［（3−インダノ
ン）−1,4′−ピペリジン］
メタノール2mL中に、3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（N−（（3,
5−ビストリフルオロメチル）ベンゾイル（メチルアミノ））ブタナール98mg（0
.2mmol）と、スピロ［（3−インダノン）1,4′−ピペリジン］44mg（0.22mmol）
とを含む溶液を、HOAC 4μLと粉末化した分子ふるい0.2gとで処理した。１時間
に亙って撹拌した後に、THF中1M NaCNBH3 0.6mLを滴状に加え、その結果として
得られた混合物を30分間に亙って撹拌した。反応物をセライトのパッドを通して
濾過し、フラスコと濾過固体をEtOAcで洗浄した。濾液をEtOAcで希釈し、
飽和NaHCO3と水とブラインとで洗浄し、Na2SO4上で脱水した。濾液を濃縮し、残
渣を、2% Et3N／EtOAcを使用した分取TLCによってクロマトグラフ分離し、標題
化合物51mg（収率38%）を得た。
質量スペクトル（FAB）：（37Cl＋35Cl同位体），（35Cl＋35Cl同位体）。
3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（（3,5−ビストリフルオロメチ
ル）ベンゾイル（メチルアミノ））ブタナールの代わりに、必要に応じたアルデ
ヒドを使用して、同様の手順によって下記の化合物を合成した。実施例63
1′−［3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（N−ベンゾイル−（メチル
アミノ））ブチル］−スピロ［（3−インダノン）−1,4′−ピペリジン］
質量スペクトル（FAB）：537（37Cl＋35Cl同位体），535（35Cl＋35Cl同位体）
。実施例64
1′−［3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（N−（3,5−ジメチル）ベ
ンゾイル−（メチルアミノ））ブチル］−スピロ［（3
−インダノン）−1,4′−ピペリジン］
質量スペクトル（FAB）：565（37Cl＋35Cl同位体），563（35Cl＋35Cl同位体）
。実施例65
1′−［3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（t−ブトキシカルボニル（
メチルアミノ））ブチル］−スピロ［（3−インダノン）−1,4′−ピペリジン］
質量スペクトル（FAB）：533（37Cl＋35Cl同位体），531（35Cl＋35Cl同位体）
。実施例66
1′−［3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（N-（3,5−ジクロロ）ベン
ゾイル−（メチルアミノ））ブチル］−スピロ［（3−インダノン）−1,4′−ピ
ペリジン］
ステップＡ：1′−［3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（メチルアミ
ノ）ブチル］−スピロ［（3−インダノン）−1,4′−ピペリジン］。
実施例39、ステップＡの手順に従って、1′−［3−（S）−（3,4−ジクロロフ
ェニル）−4−（t−ブトキシカルボニル（メチルアミノ））ブチル］−スピロ［
（3−インダノン）−1,4′−ピペリ
ジン］0.58g（1.09mmol）をTFAとアニソールとで処理し、標題化合物0.56gを、
ステップBで使用するのに十分なだけ純粋な化合物として得た。
ステップＢ：1′−［3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（N−（3,5−
ジクロロ）ベンゾイル−（メチルアミノ））ブチル］−スピロ［（3−インダノ
ン）−1,4′−ピペリジン］。
実施例39、ステップBの手順に従って、上記ステップAで得た1′−［3−（S）
−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（メチルアミノ）ブチル］−スピロ［（3−
インダノン）−1,4′−ピペリジン］95mg（0.22mmol）を3,5−ジクロロベンゾイ
ルクロリドと反応させて、標題化合物を得、この化合物を分取TLCで精製した。
質量スペクトル（FAB）：607（37Cl＋35Cl同位体），605（35Cl＋35Cl同位体）
。
ステップＢの3,5−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに、必要に応じた酸
塩化物を使用することによって、下記の化合物を調製した。実施例67
1′−［3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（N−（3−クロロ−5−メチ
ル）ベンゾイル−（メチルアミノ））ブチル］−スピロ［（3−インダノン）−1
,4′−ピペリジン］
質量スペクトル（FAB）：584（37Cl＋35Cl同位体），582（35Cl＋35Cl同位体）
。実施例68
1′−［3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（N−（3−フルオロ−5−メ
チル）ベンゾイル−（メチルアミノ））ブチル］−スピロ［（3−インダノン）
−1,4′−ピペリジン］
質量スペクトル（FAB）：622（37Cl＋35Cl同位体），620（35Cl＋35Cl同位体）
。実施例69
1′−［3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（1−ナフトイル（メチルア
ミノ））ブチル］−スピロ［（3−インダノン）−1,4′−ピペリジン］
質量スペクトル（FAB）：587（37Cl＋35Cl同位体），585（35Cl＋35Cl同位体）
。実施例70
1′−［3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（N−（3,5−ジメチル）ベ
ンゾイル−（メチルアミノ））ブチル］−スピロ［（3−ヒドロキシ）インダン
）−1,4′−ピペリジン］
メタノール3mL中に、1′−［3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（（
3,5−ジメチル）ベンゾイル−（メチルアミノ））ブチル］−スピロ［（3−イン
ダノン）−1,4′−ピペリジン］（実施例64）0.384g（0.68mmol）を含む溶液を
、NaBH4 13mg（0.34mmol）で処理した。更に、NaBH4を13mg（034mmol）ずつ45分
間の間隔をおいて２回加え、混合物を更に45分間に亙って撹拌した。10%HClを数
滴加えることによって過剰のNaBH4を無効化し、水で希釈し、混合物をEtOAcで抽
出した。有機相を水とブラインとで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾液を濃縮した
後の残渣をフラッシュカラム上でクロマトグラフ分離し、標題化合物0.313g（収
率81%）を単離した。
質量スペクトル（FAB）：567（37Cl＋35Cl同位体），565（35Cl＋35Cl同位体）
。実施例71
1′−［3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（N−（3,5−ジメチル）ベ
ンゾイル−（メチルアミノ））ブチル］−スピロ［（3−アセチルオキシ）イン
ダン）−1,4′−ピペリジン］
CH2Cl2中のアセチルクロリドとEt3Nとを用いて、1′−［3−（S）−（3,4−ジ
クロロフェニル）−4−（（3,5−ジメチル）ベンゾイル（メチルアミノ））ブチ
ル］−スピロ［（3−ヒドロキシ）インダン）−1,4′−ピペリジン］（実施例70
）をアシル化することによって、標題化合物を得た。
質量スペクトル（FAB）：609（37Cl＋35Cl同位体），607（35Cl＋35Cl同位体）
。実施例72
1′−［3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（N−（3,5−ジメチル）ベ
ンゾイル−（メチルアミノ））ブチル］−スピロ［（3−メチルアミノ−カルボ
ニル−アミノ）インダン−1,4′−ピペリジン］
実施例62の手順によって、3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（（3,
5−ジメチル）ベンゾイル（メチルアミノ））ブタナール（75mg，0.2mmol）とス
ピロ［（3−メチルアミノ−カ
ルボニル−アミノ）インダン−1,4′−ピペリジン］（53mg，0.22mmol）とを還
元的アミノ化し、標題化合物70mg（収率57%）を得た。
質量スペクトル（FAB）：623（37Cl＋35Cl同位体），621（35Cl＋35Cl同位体）
。
実施例62の手順に従って適切なアルデヒドをスピロ［（3−エトキシカルボニ
ル）インダン−1,4′−ピペリジン］と反応させることによって、下記の化合物
を調製した。実施例73
1′−［3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（N−（3,5−ビストリフル
オロメチル）ベンゾイル−（メチルアミノ））ブチル］−スピロ［（3−エトキ
シカルボニル）インダン）−1,4′−ピペリジン］
質量スペクトル（FAB）：729（37Cl＋35Cl同位体），727（35Cl＋35Cl同位体）
。実施例74
1′−［3−（S）−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（ベンゾイル（メチルアミ
ノ））ブチル］−スピロ［（3−エトキシカルボニル）インダン）−1,4′−ピペ
リジン］
質量スペクトル（FAB）：593（37Cl＋35Cl同位体），591（35Cl＋35Cl同位体）
。
上記の各実施例に示した化合物が、NK-1レセプターに関しては1nMから10μMの
濃度範囲において、NK-2レセプターに関しては0.1nMから5μMの濃度範囲におい
て、NK-3レセプターに関して10nMから10μMの濃度範囲において、放射性リガン
ドと置換することが確認されている。
【手続補正書】特許法第１８４条の８
【提出日】１９９５年１月１３日
【補正内容】
請求の範囲
１．式Ｉ：
｛式中、上記に明示されている窒素は、Ｃ1-4アルキル若しくはフェニルＣ1-4ア
ルキルで四級化されるか、又はＮーオキシド（Ｎ+Ｏ-）として存在してもよく；
ｋは０、１又は２であり；
ｌ及びｍはそれぞれ独立に、０、１、２、３、４又は５であり、但し、ｌ＋ｍ
は１、２、３、４又は５に等しく；
Ｒ1は、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1-8アルキル、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ2-8アルケ
ニル又は直鎖若しくは分枝鎖Ｃ2-8アルキニル［ここで、Ｃl-8アルキル、Ｃ2-8
アルケニル若しくはＣ2-8アルキニルは、二、三若しくは四置換され、置
換基は独立に、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ及びＦから選択されるハロゲン、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｅ）フェニル又はモノ、二若しくは三置換フェニル〔ここで、置換基は独立に
、
（１）フェニル、
（２）ヒドロキシ、
（３）Ｃ1-3アルキル、
（４）シアノ、
（５）ハロゲン、
（６）トリフルオロメチル、
（７）−ＮＲ6ＣＯＲ7（ここで、Ｒ6、Ｒ6′及びＲ7は独立に：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1-6アルキル又はモノ若しくは二置換Ｃ1-6アルキル（ここで、置換
基は独立に、
（１）フェニル、
（２）ヒドロキシ、
（３）オキソ、
（４）シアノ、
（５）ハロゲン、
（６）トリフルオロメチル
から選択される）、
（ｃ）フェニル若しくはナフチル又はモノ、二若しくは三置換フェニル若し
くはナフチル（ここで、置換基は独立に、
（１）ヒドロキシ、
（２）Ｃ1-3アルキル、
（３）シアノ、
（４）ハロゲン、
（５）トリフルオロメチル
から選択される）、
（ｄ）Ｃ1-3アルキルオキシ
から選択されるか、又は
Ｒ6′は上記の定義の通りであり、Ｒ6及びＲ7は、それらが結合している窒素
と一緒になって、独立に窒素、酸素及び硫黄から選択
される１若しくは２個のヘテロ原子を含む５−、６−若しくは７員単環式飽和環
を形成し、該環は、未置換又はモノ若しくは二置換される（ここで、置換基は独
立に、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ハロゲン、
（ｅ）トリフルオロメチル
から選択される））、
（８）−ＮＲ6ＣＯ2Ｒ7、
（９）−ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7,
（10）−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）jＲ7（ここでｊは１又は２である）、
（11）−ＣＯＮＲ6Ｒ7、
（12）−ＣＯＲ6、
（13）−ＣＯ2Ｒ6、
（14）−ＯＲ6、
（15）−Ｓ（Ｏ）k′Ｒ6（ここで、ｋ′は０、１又は２である）、
（16）ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、
（１）ベンズイミダゾリル、
（２）ベンゾフラニル、
（３）ベンゾオキサゾリル、
（４）フラニル、
（５）イミダゾリル、
（６）インドリル、
（７）イソオキサゾリル、
（８）イソチアゾリル、
（９）オキサジアゾリル、
（10）オキサゾリル、
（11）ピラジニル、
（12）ピラゾリル、
（13）ピリジル、
（14）ピリミジル、
（15）ピロリル、
（16）キノリル、
（17）テトラゾリル、
（18）チアジアゾリル、
（19）チアゾリル、
（20）チエニル、及び
（21）トリアゾリル
からなる群から選択され、未置換又はモノ、二若しくは三置換され、置換基は独
立に、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ハロゲン、
（ｅ）トリフルオロメチル
（ｆ）−ＮＲ6Ｒ7
（ｇ）−ＮＲ6ＣＯＲ7、
（ｈ）−ＮＲ6ＣＯ2Ｒ7、
（ｉ）−ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7、
（ｊ）−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）iＲ7、
（ｋ）−ＣＯＮＲ6Ｒ7、
（ｌ）−ＣＯＲ6、
（ｍ）−ＣＯ2Ｒ6、
（ｎ）−ＯＲ6、
（ｏ）−Ｓ（Ｏ）k′Ｒ6、
（ｐ）ヘテロアリール（ここでヘテロアリー
ルは、
（１）ベンズイミダゾリル、
（２）ベンゾフラニル、
（３）ベンゾオキサゾリル、
（４）フラニル、
（５）イミダゾリル、
（６）インドリル、
（７）イソオキサゾリル、
（８）イソチアゾリル、
（９）オキサジアゾリル、
（10）オキサゾリル、
（11）ピラジニル、
（12）ピラゾリル、
（13）ピリジル、
（14）ピリミジル、
（15）ピロリル、
（16）キノリル、
（17）テトラゾリル、
（18）チアジアゾリル、
（19）チアゾリル、
（20）チエニル、
（21）トリアゾリル
からなる群から選択され、未置換又はモノ、二若しくは三置換され、置換基は独
立に、
（１）フェニル、
（２）ヒドロキシ、
（３）オキソ、
（４）シアノ、
（５）ハロゲン、
（６）トリフルオロメチル
から選択される）
から選択される）
から選択される〕
からなる群から選択され；
上記Ｒ1２（ｇ）で定義された窒素は、Ｃ1-4アルキル若しくはフェニルＣ1-4
アルキルで四級化されるか、又はＮ−オキシド（Ｎ+Ｏ-）として存在してもよく
、但し、Ｒ1上の置換基の一つは−ＮＲ6ＣＯＲ7であり；
Ｘは炭素であり；且つ
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は独立に、
（１）水素；
（２）ヒドロキシ；
（３）オキソ；及び
（４）−ＮＲ6Ｒ7又は−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6′Ｒ7〔式中、−ＮＲ6Ｒ7の窒素
は、Ｃ1-4アルキル若しくはフェニルＣ1-4アルキルで四級化されるか、又はＮ−
オキシドとして存在してもよい〕
からなる群から選択されるか、又は
Ｒ2とＲ3、若しくはＲ3とＲ4は一緒になって炭素-炭素結合を形成するか、又
は
Ｒ2とＲ3、若しくはＲ3とＲ4、若しくはＲ4とＲ5は結合してアリール又はヘテ
ロアリール環〔ここで、アリール又はヘテロアリール環は、
（１）ベンズイミダゾリル、
（２）ベンゾフラニル、
（３）ベンゾオキサゾリル、
（４）フラニル、
（５）イミダゾリル、
（６）インドリル、
（７）イソオキサゾリル、
（８）イソチアゾリル、
（９）オキサジアゾリル、
（10）オキサゾリル、
（11）フェニル、
（12）ピラジニル、
（13）ピラゾリル、
（14）ピリジル、
（15）ピリミジル、
（16）ピロリル、
（17）キノリル、
（18）チアジアゾリル、
（19）チアゾリル、
（20）チエニル、及び
（21）トリアゾリル
からなる群から選択され、アリール又はヘテロアリール基は未置換又はモノ、二
若しくは三置換され、置換基は：
（ａ）水素、
（ｂ）分枝若しくは非分枝、未置換又はモノ若しくは二置換Ｃ1-6アルキル（こ
こで、置換基は水素及びヒド
ロキシから選択される）、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）オキソ、
（ｅ）ＯＲ6（ここでＲ6は上記最後の定義の通りである）、
（ｆ）ハロゲン、
（ｇ）トリフルオロメチル、
（ｈ）ニトロ、
（ｉ）シアノ、
（ｊ）ＮＨＲ6、
（ｋ）ＮＲ6Ｒ7、
（ｌ）ＮＨＣＯＲ6、
（ｍ）ＮＲ6ＣＯＲ7、
（ｎ）ＮＨＣＯ2Ｒ6、
（ｏ）ＮＲ6ＣＯ2Ｒ7、
（ｐ）ＮＨＳ（Ｏ）jＲ。、
（ｑ）ＮＲ6Ｓ（Ｏ）jＲ7、
（ｒ）ＣＯＮＲ6Ｒ7、
（ｓ）ＣＯＲ6、
（ｔ）ＣＯ2Ｒ6、
（ｕ）Ｓ（Ｏ）k′Ｒ6、
（ｖ）ヘテロアリール（ここで、へテロアリールは、
（ａ）ベンズイミダゾリル、
（ｂ）ベンゾフラニル、
（ｃ）ベンゾオキサゾリル、
（ｄ）フラニル、
（ｅ）イミダゾリル、
（ｆ）インドリル、
（ｇ）イソオキサゾリル、
（ｈ）イソチアゾリル、
（ｉ）オキサジアゾリル、
（ｊ）オキサゾリル、
（ｋ）ピラジニル、
（ｌ）ピラゾリル、
（ｍ）ピリジル、
（ｎ）ピリミジル、
（ｏ）ピロリル、
（ｐ）キノリル、
（ｑ）テトラゾリル、
（ｒ）チアジアゾリル、
（ｓ）チアゾリル、
（ｔ）チエニル、
（ｕ）トリアゾリル
からなる群から選択され、未置換又はモノ若しくは二置換され、置換基は、
（１）水素、
（２）分枝若しくは非分枝、未置換又はモノ若しくは二置換Ｃ1-6アルキル（
ここで、置換基は水素及びヒドロキシから選択される）、
（３）ヒドロキシ、
（４）オキソ、
（５）ＯＲ6、
（６）ハロゲン、
（７）トリフルオロメチル、
（８）ニトロ、
（９）シアノ、
（10）ＮＨＲ6、
（11）ＮＲ6Ｒ7、
（12）ＮＨＣＯＲ6、
（13）ＮＲ6ＣＯＲ7、
（14）ＮＨＣＯ2Ｒ6、
（15）ＮＲ6ＣＯ2Ｒ7、
（16）ＮＨＳ（Ｏ）jＲ6、
（17）ＮＲ6Ｓ（Ｏ）jＲ7、
（18）ＣＯＮＲ6Ｒ7、
（19）ＣＯＲ6、
（20）ＣＯ2Ｒ6、
（21）Ｓ（Ｏ）k′Ｒ6、及び
（22）フェニル
から選択される）
から選択される〕を形成するか、又は
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記に定義の通りであり、Ｘ−Ｒ5は酸素又はＳ−（Ｏ）i
（ここで、ｉは０、１若しくは２である）である｝を有する化合物又は医薬上許
容可能なその塩。
２．ｋは０、１又は２であり；
ｌ＋ｍは２、３又は４に等しく；
Ｒ1は、二、三若しくは四置換されたＣ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5若しくはＣ6直
鎖又は分枝鎖アルキルからなる群から選択され、置換基は独立に、
（ａ）フェニル又はモノ、二若しくは三置換フェニル［こ
こで、置換基は独立に、
（１）フェニル、
（２）ヒドロキシ、
（３）Ｃ1-3アルキル、
（４）シアノ、
（５）ハロゲン、
（６）トリフルオロメチル、
（７）−ＮＲ6ＣＯＲ7〔ここで、Ｒ6、Ｒ6′及びＲ7は独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1-6アルキル又はモノ若しくは二置換Ｃ1-6アルキル（ここで、置換
基は独立に、
（１）フェニル、
（２）ヒドロキシ、
（３）オキソ、
（４）シアノ、
（５）ハロゲン、
（６）トリフルオロメチル
から選択される）、
（ｃ）フェニル若しくはナフチル又はモノ、二若しくは三置換フェニル若し
くはナフチル（ここで、置換基は独立に、
（１）ヒドロキシ、
（２）Ｃ1-3アルキル、
（３）シアノ、
（４）ハロゲン、
（５）トリフルオロメチル
から選択される）、又は
（ｄ）Ｃ1-3アルキルオキシから選択されるか、又は
Ｒ6′は上記に定義の通りであり、Ｒ6及びＲ7は互いに結合して、独立に窒素
、酸素及び硫黄から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む５−、６−若
しくは７員単環式飽和環を形成し、該環は未置換又はモノ若しくは二置換され、
置換基は独立に、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ハロゲン、
（ｅ）トリフルオロメチル
から選択される〕、
（８）−ＮＲ6ＣＯ2Ｒ7、
（９）−ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7、
（10）−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）jＲ7（ここで、ｊは１又は２である）、
（11）−ＣＯＮＲ6Ｒ7、
（12）−ＣＯＲ6、
（13）−ＣＯ2Ｒ6、
（14）−ＯＲ6、
（15）−Ｓ（Ｏ）k′Ｒ6、
（16）ヘテロアリール〔ここで、ヘテロアリールは、
（ａ）ピラジニル、
（ｂ）ピラゾリル、
（ｃ）ピリジル、
（ｄ）ピリミジル、及び
（ｅ）チエニル
からなる群から選択され、未置換又はモノ、二若しくは三置換され、置換基は独
立に、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ハロゲン、
（ｅ）トリフルオロメチル
から選択される〕
から選択される］、
（ｂ）−ＮＲ6Ｒ7、
（ｃ）−ＮＲ6ＣＯＲ7、
（ｄ）−ＮＲ6ＣＯ2Ｒ7、
（ｅ）−ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7、
（ｆ）−ＣＯＮＲ6Ｒ7、
（ｇ）−ＣＯ2Ｒ6、
（ｈ）−ＯＲ6、
（ｉ）ヘテロアリール〔ここで、ヘテロアリールは、
（１）べンズイミダゾリル、
（２）イミダゾリル、
（３）イソオキサゾリル、
（４）イソチアゾリル、
（５）オキサジアゾリル、
（６）オキサゾリル、
（７）ピラジニル、
（８）ピラゾリル、
（９）ピリジル、
（10）ピロリル、
（11）テトラゾリル、
（12）チアジアゾリル、
（13）チアゾリル
からなる群から選択され、未置換又はモノ若しくは二置換され、置換基は独立に
、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、フェニル、Ｃ1-6アルキ
ル、ＳＣＨ3、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯＮＲ6Ｒ7及びＮＲ6Ｒ7から選択される〕
から選択され；
上記の２（ｃ）又は以下の３（ｂ）若しくは４（ｂ）に定義の窒素は、Ｃ1-4
アルキル若しくはフェニルＣ1-4アルキルで四級化されるか、又はＮ−オキシド
として存在してもよく；
Ｘは炭素であり；且つ
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は独立に、
（１）水素；
（２）ヒドロキシ；
（３）オキソ；及び
（４）−ＮＲ6Ｒ7又は−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6′Ｒ7〔式中、−ＮＲ6Ｒ7の窒素
は、Ｃ1-4アルキル若しくはフェニルＣ1-4アルキルで四級化されるか、又はＮ−
オキシドとして存在してもよい〕
からなる群から選択されるか、又は
Ｒ2とＲ3、若しくはＲ3とＲ4が一緒になって炭素-炭素結合を形成するか、又
は
Ｒ2とＲ3、若しくはＲ3とＲ4、若しくはＲ4とＲ5は独立に、
（１）水素；
（２）ヒドロキシ；
（３）オキソ；
（４）又は結合して、
（１）ベンズイミダゾリル、
（２）イミダゾリル、
（３）イソオキサゾリル、
（４）イソチアゾリル、
（５）オキサジアゾリル、
（６）オキサゾリル、
（７）ピラジニル、
（８）ピラゾリル、
（９）ピリジル、
（10）ピロリル、
（11）テトラゾリル、
（12）チアジアゾリル、
（13）チアゾリル、
（14）トリアゾリル、及び
（19）フェニル
からなる群から選択される環〔該環はモノ若しくは二置換され、置換基は独立に
、
（ａ）Ｃ1-6直鎖若しくは分枝鎖アルキル、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）トリフルオロメチル、
（ｄ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｅ）−ＮＲ6Ｒ7、
（ｆ）−ＮＲ6ＣＯＲ7、
（ｇ）−ＮＲ6ＣＯ2Ｒ7、
（ｈ）−ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7、
（ｉ）−ＮＨＳ（Ｏ）jＲ6（ここでｊは０、１又は２である）、
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）k′Ｒ6
から選択される〕を形成する
からなる群から選択されるか、又は
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記に定義の通りであり、Ｘ−Ｒ5は酸素である、請求項１
に記載の化合物。
３．ｋは０又は１であり；
１＋ｍは２、３又は４に等しく；
Ｒ1は、モノ、二若しくは三置換Ｃ2-6直鎖若しくは分枝鎖アルキル［ここで、
置換基は独立に、
（ａ）フェニル又はモノ、二若しくは三置換フェニル〔ここで、置換基は独立に
、
（１）フェニル、
（２）ヒドロキシ、
（３）Ｃ1-3アルキル、
（４）シアノ、
（５）ハロゲン、
（６）トリフルオロメチル
から選択される〕、
（ｂ）−ＮＲ6Ｒ7〔ここで、Ｒ6、Ｒ6′及びＲ7は独立に、
（１）水素、
（２）未置換又はモノ若しくは二置換Ｃ1-6アルキル（ここで、置換基は独立
に、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキル及びフェニルから
選択される）、
（３）未置換又はモノ若しくは二置換フェニル又はナフチル（ここで、置換基
は独立に、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキル及びフェニ
ルから選択される）
から選択される〕、
（ｃ）−ＮＲ6ＣＯＲ7，
（ｄ）−ＮＲ6ＣＯ2Ｒ7、
（ｅ）−ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7
から選択される］からなる群から選択され；
Ｘは炭素であり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は独立に、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）オキソ、及び
（４）−ＮＲ6Ｒ7又は−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6′Ｒ7からなる群から選択される
か、又は
Ｒ2とＲ3若しくはＲ3とＲ4は、一緒になって炭素-炭素結合を形成するか、又
は、
Ｒ2とＲ3、若しくはＲ3とＲ4、若しくはＲ4とＲ5は結合してアリール又はヘテ
ロアリール環〔該環は、
（１）フラニル、
（２）オキサゾリル、
（３）フェニル、
（４）ピリジル、及び
（５）チエニル
からなる群から選択され、未置換又はモノ若しくは二置換され、置換基は独立に
、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｄ）−ＮＲ6Ｒ7、
（ｅ）−ＮＲ6ＣＯＲ7、
（ｆ）−ＮＲ6ＣＯ2Ｒ7、
（ｇ）−ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7
から選択される〕を形成し、且つ
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記に定義の通りであり、基Ｘ−Ｒ5は酸素である、請求項
２に記載の化合物。
４．式Ｉ｛式中、ｋは０又は１であり；
１＋ｍは３に等しく；
Ｒ1は、−Ｃ2-4アルキル−Ｃ（Ｒ8）Ｈ−Ｃ（Ｒ9）ＨＲ10〔式中、Ｒ10は、Ｈ
、Ｃ1-4アルキル、又は置換フェニル（ここで、置換基はＨ、Ｃ1-3アルキル又は
ハロである）であり；Ｒ8は、モノ若しくは二置換フェニル又はナフチル（ここ
で、置換基は独立に、水素、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ3である）であり；Ｒ9は−ＮＲ6Ｃ
ＯＲ7（ここで、Ｒ6は水素又はＣ1-3アルキルであり、且つＲ7は置換フェニル（
ここで、置換基は水素、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1-3アルキルである）である〕であ
り；
Ｒ2とＲ3、又はＲ3とＲ4は、結合して炭素-炭素結合を形成するか、又は、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ独立に、
（ａ）Ｎ−ピロリジニル、
（ｂ）水素、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ6′Ｒ7、又は
（ｅ）オキソ
であるか、又は
Ｒ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ4とＲ5は、互いに結合して、
（１）フラニル、
（２）イミダゾリル、
（３）イソオキサゾリル、
（４）フェニル、
（５）ピラジニル、
（６）ピラゾリル、
（７）ピリジル、
（８）ピリミジル、
（９）ピロリル、及び
（10）チエニル
から選択される単環式環を形成し、該アリール又はヘテロアリール環は、未置換
又はモノ若しくは二置換され、置換基は独立に、
（ａ）Ｃ1-6直鎖若しくは分枝鎖アルキル、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｅ）Ｃ1-3アルコキシ、
（ｆ）−ＮＲ6Ｒ7（ここで、Ｒ6及びＲ7は独立に、
（１）水素、及び
（２）Ｃ1-3アルキル
から選択される）、
（ｇ）−ＮＲ6ＣＯＲ7、
（ｈ）−ＮＲ6ＣＯ2Ｒ7、
（ｉ）−ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7、
（ｊ）−ＮＨＳ（Ｏ）jＲ6（ここで、ｊは１又は２である）、
（ｋ）−ＣＯＮＲ6Ｒ7、
（ｌ）−ＣＯＲ6、
（ｍ）−ＣＯ2Ｒ6、
（ｎ）−Ｓ（Ｏ）k′Ｒ6（ここで、Ｒ6は上記最後の定義の通りであり、ｋ′は
０、１又は２である）
から選択される｝を有する請求項３に記載の化合物。
５．ｋは０又は１であり；
ｌ＋ｍは３であり；
Ｒ1は、
であり；
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、オキソ又は−ＮＲ6Ｃ（Ｏ
）Ｒ6′Ｒ7であり；
Ｂは、フェニル若しくはナフチル又はモノ若しくは二置換フェニル若しくはナ
フチル（ここで、置換基はＣＦ3、ＣＨ3、Ｃｌ、Ｂｒ又はＦである）であり；
Ｒ3とＲ4、又はＲ4とＲ5は、互いに結合してチオフェン又は置換フェニル（こ
こで、置換基は、
（ａ）水素、
（ｂ）ＣＨ3Ｏ−、
（ｃ）ＣＨ3ＳＯ2ＮＨ−、又は
（ｄ）ＣＨ3ＳＯ2−
である）から選択される環を形成し；且つ
Ｒ10は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル又はフェニルである、請求項４に記載の化合物。
６．式II：
｛式中、ｋは０又は１であり；
ｌ＋ｍは２、３又は４に等しく；
Ｒ1は、二、三若しくは四置換されたＣ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5又はＣ6直鎖又
は分枝鎖アルキルであり、置換基は独立に、
（ａ）フェニル又はモノ、二若しくは三置換フェニル［ここで、置換基は独立に
、
（１）フェニル、
（２）ヒドロキシ、
（３）Ｃ1-3アルキル、
（４）シアノ、
（５）ハロゲン、
（６）トリフルオロメチル、
（７）−ＮＲ6ＣＯＲ7〔ここで、Ｒ6、Ｒ6′及びＲ7
は独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1-6アルキル又はモノ若しくは二置換Ｃ1-6アルキル（ここで、置換
基は独立に、
（１）フェニル、
（２）ヒドロキシ、
（３）オキソ、
（４）シアノ、
（５）ハロゲン、
（６）トリフルオロメチル
から選択される）、
（ｃ）フェニル若しくはナフチル又はモノ、二若しくは三置換フェニル若し
くはナフチル（ここで、置換基は独立に、
（１）ヒドロキシ、
（２）Ｃ1-3アルキル、
（３）シアノ、
（４）ハロゲン、
（５）トリフルオロメチル
から選択される）、又は
（ｄ）Ｃ1-3アルキルオキシから選択されるか、又は
Ｒ6′は上記に定義の通りであり、Ｒ6及びＲ7は互いに結合して、独立に窒素
、酸素及び硫黄から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む５−、６−若
しくは７員単環式飽和環を形成し、該環は、未置換又はモノ若しくは二置換され
、置換基は独立に、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ハロゲン、
（ｅ）トリフルオロメチル
から選択される〕、
（８）−ＮＲ6ＣＯ2Ｒ7、
（９）−ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7、
（10）−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）jＲ7（ここで、ｊは１又は２である）
（11）−ＣＯＮＲ6Ｒ7、
（12）−ＣＯＲ6、
（13）−ＣＯ2Ｒ6、
（14）−ＯＲ6、
（15）−Ｓ（Ｏ）k′Ｒ6、
（16）ヘテロアリール〔ここで、ヘテロアリールは、
（ａ）ピラジニル、
（ｂ）ピラゾリル、
（ｃ）ピリジル、
（ｄ）ピリミジル、及び
（ｅ）チエニル
からなる群から選択され、未置換又はモノ、二若しくは三置換され、置換基は独
立に、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ハロゲン、
（ｅ）トリフルオロメチル
から選択される〕
から選択される］、
（ｂ）−ＮＲ6Ｒ7、
（ｃ）−ＮＲ6ＣＯＲ7、
（ｄ）−ＮＲ6ＣＯ2Ｒ7、
（ｅ）−ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7、
（ｆ）−ＣＯＮＲ6Ｒ7、
（ｇ）−ＣＯ2Ｒ6、
（ｈ）−ＯＲ6、
（ｉ）ヘテロアリール〔ここで、ヘテロアリールは、
（１）ベンズイミダゾリル、
（２）イミダゾリル、
（３）イソオキサゾリル、
（４）イソチアゾリル、
（５）オキサジアゾリル、
（６）オキサゾリル、
（７）ピラジニル、
（８）ピラゾリル、
（９）ピリジル、
（10）ピロリル、
（11）テトラゾリル、
（12）チアジアゾリル、
（13）チアゾリル
からなる群から選択され、未置換又はモノ若しくは二置換され、置換基は独立に
、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、フェニル、Ｃ1-6アルキ
ル、ＳＣＨ3、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯＮＲ6Ｒ7及びＮＲ6Ｒ7から選択される〕
から選択され、
上記２（ｃ）又は下記３（ｂ）若しくは４（ｂ）に定義の窒素は、Ｃ1-4アル
キル若しくはフェニルＣ1-4アルキルで四級化されるか、又はＮ−オキシドとし
て存在してもよく、但し、Ｒ1上の置換基の一つは−ＮＲ6ＣＯＲ7であ；
Ｒ2及びＲ3は独立に、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）オキソ、
（４）チオキソ、及び
（５）−ＮＲ6Ｒ7又は−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ6′Ｒ7からなる群から選択され；
Ｒ4及びＲ5は、
（１）水素、
（２）炭素-炭素結合、
（３）ヒドロキシ、
（４）オキソ、
（５）チオキソ、若しくは
（６）−ＮＲ6Ｒ7
であるか、又は
Ｒ4及びＲ5は結合して、
（１）ベンズイミダゾリル、
（２）フラニル、
（３）イミダゾリル、
（４）イソオキサゾリル、
（５）イソチアゾリル、
（６）オキサジアゾリル、
（７）オキサゾリル、
（８）フェニル、
（９）ピラジニル、
（10）ピラゾリル、
（11）ピリジル、
（12）ピロリル、
（13）テトラゾリル、
（14）チアジアゾリル、
（15）チアゾリル、
（16）チエニル、及び
（17）トリアゾリル
からなる群から選択されるアリール又はヘテロアリール環を形成し、該環は、未
置換又はモノ若しくは二置換され、置換基は独立に、
（ａ）Ｃ1-6直鎖若しくは分枝鎖アルキル、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）トリフルオロメチル、
（ｄ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｅ）−ＮＲ6Ｒ7、
（ｆ）−ＮＲ6ＣＯＲ7、
（ｇ）−ＮＲ6ＣＯ2Ｒ7、
（ｈ）−ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7、
（ｉ）−ＮＳ（Ｏ）jＲ6（ここで、Ｒ6は上記最後の定義の通りであり、ｊは１
又は２である）、
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）k′Ｒ6（ここで、Ｒ6は上記最後の定義の通りであり、ｋ′は
０、１又は２である）
から選択される｝を有する化合物。
７．ｋは０又は１であり；
ｌ＋ｍは２、３又は４に等しく；
Ｒ1は、二若しくは三置換Ｃ2-6直鎖若しくは分枝鎖アルキルであり、置換基は
独立に、
（ａ）フェニル又はモノ、二若しくは三置換フェニル〔ここで、置換基は独立に
、
（１）フェニル、
（２）ヒドロキシ、
（３）Ｃ1-3アルキル、
（４）シアノ、
（５）ハロゲン、
（６）トリフルオロメチル
から選択される〕、
（ｂ）−ＮＲ6Ｒ7〔ここで、Ｒ6、Ｒ6′及びＲ7は独立に、
（１）水素、
（２）未置換又はモノ若しくは二置換Ｃ1-6アルキル（ここで、置換基は独立
に、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキル及びフェニルから
選択される）、
（３）未置換又はモノ若しくは二置換フェニル又はナフチル（ここで、置換基
は独立に、ヒドロ
キシ、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキル及びフェニルから選択される
）
から選択される〕、
（ｃ）−ＮＲ6ＣＯＲ7、
（ｄ）−ＮＲ6ＣＯ2Ｒ7、
（ｅ）−ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7
からなる群から選択され；
Ｒ2及びＲ3は独立に、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）オキソ、及び
（４）−ＮＲ6Ｒ7又は−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ6′Ｒ7からなる群から選択され；
Ｒ4及びＲ5は結合して、
（１）フラニル、
（２）オキサゾリル、
（３）フェニル、
（４）ピリジル、及び
（５）チエニル
からなる群から選択されるアリール又はヘテロアリール環
を形成し、該環は、未置換又はモノ若しくは二置換され、置換基は独立に、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｄ）−ＮＲ6Ｒ7（ここで、Ｒ6及びＲ7は上記最後の定義の通りである）、
（ｅ）−ＮＲ6ＣＯＲ7（ここで、Ｒ6及びＲ7は上記最後の定義の通りである）、
（ｆ）−ＮＲ6ＣＯ2Ｒ7（ここで、Ｒ6及びＲ7は上記最後の定義の通りである）
、
（ｇ）−ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7（ここで、Ｒ6及びＲ7は上記最後の定義の通りである
）
から選択される、請求項６に記載の化合物。
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(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＥＤ 9454−4Ｃ
Ｃ０７Ｄ 491/107 7019−4Ｃ
495/20 9165−4Ｃ
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，
ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，Ｌ
Ｖ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ
，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ
(72)発明者 マツコス，マルコム
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07728、フリーホールド、ローズ・コー
ト・48
(72)発明者 ミルズ，サンダー・ジー
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07095、ウツドブリツジ、ウツドブリツ
ジ・テラス・13・エー
(72)発明者 キ，ホンボー
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
08820、エデイスン、ワトスン・コート・
ウエスト・３
(72)発明者 シヤー，シユレニツク・ケー
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
08840、メツチエン、デニス・コート・25