JPH08503229A

JPH08503229A - Ｇａｂａ−ｂアンタゴニストとしての２−置換モルホリンおよびチオモルホリン誘導体

Info

Publication number: JPH08503229A
Application number: JP6522103A
Authority: JP
Inventors: クオ，シェン−チュン; ブリシン，デイヴィッド・ジェイ; クルートナー，ウィリアム
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 1993-03-26
Filing date: 1994-03-23
Publication date: 1996-04-09
Anticipated expiration: 2013-07-23
Also published as: TW280817B; CA2158952C; IL109111A; EP0690850B1; AU6408894A; GR3025950T3; US5929236A; ZA942090B; CA2158952A1; ATE160143T1; DE69406779D1; DK0690850T3; IL109111A0; DE69406779T2; WO1994022843A1; ES2109683T3; JP2778832B2; EP0690850A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）［式中、Ｙは−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂Ｒ⁶、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁷、−ＳＯ₂Ｈ、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₃Ｒ⁶、−ＳＯ₂ＮＨＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＯＨ）−Ｒ⁸または式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）の基である］の化合物、またはその薬学的に許容される付加塩または溶媒和物が開示される。また、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物も開示される。さらに、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、呼吸抑制、てんかん性発作、または他の中枢神経系疾患を治療または予防する方法、および認知的作業を増強させる方法が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】ＧＡＢＡ−Ｂアンタゴニストとしての２−置換モルホリンおよびチオモルホリン誘導体発明の背景本発明はモルホリンおよびチオモルホリン誘導体、医薬組成物およびそのような誘導体を用いる方法に関する。神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）のレセプターには、ＧＡＢＡ_A およびＧＡＢＡ_Bとして同定されている２つのクラスがあることがよく知られている。選択的ＧＡＢＡ_Bアンタゴニスト、例えば（−）−バクロフェンは、公知であり、筋弛緩剤としての臨床的用途があることが示されている。Ｋｅｒｒ，ｅｔａｌ．，ＧＡＢＡ_A ＲｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎＭａｍｍａｌｉａｎＦｕｎｃｔｉｏｎ，Ｂｏｗｅｒｙ，ｅｔａｌ．，ｅｄｓ．，ｐｐ．２９−４５（Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ１９９０）は、低親和性ＧＡＢＡ_Bアンタゴニスト、例えばファクロフェンおよび２−ヒドロキシサクロフェンを報告している。Ｏｌｐｅ，ｅｔａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１８７，２７（１９９０）は、ＧＡＢＡ_Bアンタゴニストである３−アミノプロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸（ＣＧＰ３５３４８）を開示する。これは、低いレセプター親和性（２−ヒドロキシサクロフェンに匹敵する）を有するが、血液脳関門を通過しうる。さらに、Ｈｉｌｌｓ，ｅｔａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０２，ｐｐ．５−６（１９９１）は、ＧＡＢＡ_Bアンタゴニストとしての活性を有するホスフィン酸誘導体を開示する。全般欠神（小発作（ｐｅｔｉｔｍａｌ））発作（ｓｅｉｚｕｒｅｓ）は、臨床的におよび実験的に独特の種類の発作であり、典型的には子供に生ずる。多くの動物モデルにおいてＧＡＢＡ_Bアンタゴニストが小発作の発生の阻止に有効であることが報告されている（ＳｎｅａｄＩＩＩ，ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２（１−２），ｐｐ．６３−６９（１９９２）；Ｈｏｓｆｏｒｄ，ｅｔａｌ．，ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２（１−２），ｐｐ．１２３−１２４（１９９２）。Ｍｏｎｄａｄｏｒｉ，ｅｔａｌ．，ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２（１−２），ｐｐ．９３−９７（１９９２）は、動物モデルにおいて、認知的作業（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）を改良するためのＧＡＢＡ_Bレセプターアンタゴニストの使用を開示する。Ｂｏｗｅｒｙ，ｅｔａｌ．，Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ．／ＤｒｕｇＲｅｓ．，４２（１），Ｎｒ．２ａ，ｐｐ．２１５−２２３（１９９２）は、ＧＡＢＡ_Bレセプターアンタゴニストの生理学的役割に関する。２位に置換基を有するモルホリンおよびチオモルホリン誘導体は知られている。Ｌｏｆｔｕｓ，Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，１０（１），５９−７３（１９８０）は、次の式の化合物を開示する：［式中、Ｒはメチルまたはベンジルである］。欧州特許公開ＥＰ３９８４２６は、次の式の化合物を開示する：［式中、ＸはＯまたはＳであり；ＰはＣ₆Ｈ₅−ＣＨ₂−またはＣ₆Ｈ₅−ＣＨ₂−Ｏ −Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ¹⁷はＣ₁−Ｃ₄アルコキシまたはＯＨであり；Ｗは反応性脱離基、例えばハロゲンまたはスルホニルオキシであり；Ｈｅｔはヘテロアリール基を表す］。欧州特許公開ＥＰ３１１９４８は、次の式の化合物を開示する：［式中、ＺはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＳＯ₂ＣＨ₃または−ＯＳＯ₂−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ₃ である］。発明の概要本発明の新規化合物は式Ｉ：［式中、ＸはＯまたはＳであり；Ｙは−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂Ｒ⁶、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁷、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂Ｈ、−ＳＯ₃Ｒ⁶、−ＳＯ₂ＮＨＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＯＨ）−Ｒ⁸または次の式の基：であり；Ｒは、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルカノイル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシカルボニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、Ａｒ−（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルおよびＡｒ−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され；Ａｒは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロゲノ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、−ＯＨ、− ＯＲ⁶および−ＯＣＦ₃からなる群より選択される、１から３個の置換基により任意に置換されていてもよいフェニルを表し；Ｒ¹およびＲ²は、独立して、複素環式環の２位、３位、５位または６位において結合している置換基であり；Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルからなる群より選択され；そしてＲ¹はまたＨを表し、ここで（ａ）ＲはＨでありかつＲ⁷はＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはであり；または（ｂ）ＸはＳであり；または（ｃ）Ｙは−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂Ｈ、−ＳＯ₃Ｒ⁶、−ＳＯ₂ＮＨＲ⁷または次の式の基：であり；Ｒ²は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルからなる群より選択され；またはＲ¹およびＲ²が複素環式環の隣接する位置に結合している場合、Ｒ¹およびＲ²はこれらが結合する炭素原子と一緒になって３−８員の融合炭素環式環を形成してもよく、該環は−ＯＨ基により任意に置換されていてもよく；またはＲ¹およびＲ²が複素環式環の同一の位置に結合している場合、Ｒ¹およびＲ²はこれらが結合する炭素原子と一緒になって３−８員の炭素環式スピロ環を形成してもよく、該環は−ＯＨ基により任意に置換されていてもよく；Ｒ³は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルであり；Ｒ⁶は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり；Ｒ⁷は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはであり；Ｒ⁸は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、ＡｒまたはＡｒ−（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルである；またはこれらの薬学的に許容される付加塩または溶媒和物］で表される。好ましいものは、式Ｉａ：すなわち、Ｒ¹およびＲ²が両方とも複素環式環の５位に結合している式Ｉの化合物である。また好ましいものは、Ｙが−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂Ｒ⁶、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁷または −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＯＨ）−Ｒ⁸である、式Ｉの化合物である。好ましい化合物の他の群は、Ｙが次の式：の基である、式Ｉの化合物である。また好ましい化合物の他の群は、Ｒが水素である、式Ｉの化合物である。また好ましい化合物の他の群は、ＸがＯである、式Ｉの化合物である。Ｒ³がＨである化合物もまた好ましい。より好ましいものは、Ｙが−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂Ｒ⁶、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁷または −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＯＨ）−Ｒ⁸である、式Ｉａの化合物である。より好ましい化合物の他の群は、Ｒが水素である、式Ｉａの化合物である。また、より好ましい化合物の他の群は、Ｒ²が水素でありかつＲ¹が−ＣＨ₃、 −Ｃ₂Ｈ₅または−ＣＨ₂ＯＨである、式Ｉａの化合物である。さらに、より好ましい化合物の他の群は、Ｙが次の式：の基である、式Ｉａの化合物である。また、より好ましいものは、Ｒ¹およびＲ²が独立して、−ＣＨ₃、−Ｃ₂Ｈ₅および−ＣＨ₂ＯＨからなる群より選択される、式Ｉａの化合物である。さらに、より好ましい化合物の群は、Ｒ¹およびＲ²が、これらが結合している炭素原子と一緒になって３−８員の炭素環式スピロ環を形成し、該環は−ＯＨ基により任意に置換されていてもよい、式Ｉａの化合物である。最も好ましいものは、ＲおよびＲ³が両方とも水素であり、Ｙが−ＣＯ₂Ｈまたは次の式：の基である、式Ｉａの化合物である。特に好ましいものは、次の構造式を有する化合物である：本発明はまた、有効量の式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる担体とともに含む医薬組成物に関する。本発明はさらに、哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、哺乳動物において小発作を治療する方法を含む。さらに、本発明は、哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、哺乳動物において認知的疾患を治療する方法を含む。本発明はまた、そのような治療を必要とする哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、ＧＡＢＡ_Bレセプター刺激に伴う呼吸抑制を治療する方法を含む。詳細な説明本明細書において用いる場合、以下の用語の定義が適用される：「アルキル」とは、炭素原子数１から８の直鎖または分枝鎖のアルキル鎖を意味し、「アルコキシ」とは、同様に炭素原子数１から８のアルコキシ基を表し；「アルカノイル」とは、「アルキル−Ｃ（Ｏ）−」を意味し；「アルコキシカルボニル」とは、「アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−」を意味し；「シクロアルキル」とは、３から８個の環員を有する飽和炭素環式環を意味し；「ハロゲノ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨードラジカルを意味し；「脱離基」とは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは式：アルキル−ＳＯ₃−のアルキルスルホニル基等の、求核基により容易に除去しうる基を意味し；「カウンターイオン」とは、Ｎａ⁺、Ｋ⁺、Ｌｉ⁺、Ｃｓ⁺、ＮＨ₄ ⁺、Ｃａ⁺⁺またはＭｇ⁺⁺等のカチオンを意味する。複素環式環の位置の番号が参照される場合、番号を付した位置は次の環原子の番号付けを表す：本発明のある種の化合物（例えば、カルボキシル、スルホン、ホスフィンまたはホスホン酸基を有する化合物）は酸性である。これらの化合物は、無機および有機塩基とともに薬学的に許容しうる塩を形成する。このような塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩およびカルシウム塩が挙げられる。また、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミン等の、薬学的に許容しうるアミンとともに形成される塩も含まれる。塩は、遊離酸形の生成物を、塩が不溶性である溶媒または媒体中で、１またはそれ以上の当量の適当な塩基と反応させるか、または水等の溶媒中で反応させた後、これを真空下または凍結乾燥により除去するか、または適当なイオン交換樹脂上で存在する塩のカチオンを他のカチオンと交換することにより、慣習的な方法により形成することができる。本発明のある種の化合物、例えば塩基性窒素原子を有する化合物は塩基性である。これらの化合物は、有機および無機酸とともに、薬学的に許容される塩を形成する。そのような塩の形成に適当な酸の例としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者に周知の他の無機およびカルボン酸が挙げられる。塩は、慣習的な方法にしたがって、遊離塩基型を十分な量の所望の酸と接触させて塩を生成させることにより製造する。遊離塩基型は、塩を、希水性ＮａＯＨ、Ｋ₂ＣＯ₃、ＮＨ₃およびＮａＨＣＯ₃等の適当な希水性塩基溶液で処理することにより再生することができる。遊離塩基型は、極性溶媒に対する溶解性等のある種の物理学的性質においてそれぞれの塩型といくぶん相違するが、それ以外は、本発明の目的のためには塩はそれぞれの遊離塩基型と均等である。本発明のある種の酸性または塩基性の化合物は、双性イオンとして存在しうる。本発明のある種の化合物は、薬学的に許容される適当な溶媒、例えば水と溶媒和物を形成することができる。このような溶媒和物はまた、上に定義されるように、本発明の化合物の塩または双性イオンとともに形成することもできる。式Ｉの化合物は、少なくとも１つの不正炭素原子を有し、このため種々の立体異性体を含む。本発明は、すべてのそのような異性体を、純粋な形、およびラセミ形を含む混合物の形で含む。本発明の化合物を製造するために用いられる下記の溶媒および試薬は、示される用語または略号により同定される：ジエチルエーテル（Ｅｔ₂Ｏ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；メタノール（ＭｅＯＨ）；エタノール（ＥｔＯＨ）；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；酢酸（ＡｃＯＨ）トリエチルアミン（ＮＥｔ₃）；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）；４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）；塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＤＥＣ）；ボロントリフルオリドエテレート（ＢＦ₃・ＯＥｔ₂）；イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）；トリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）；ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）。本発明の化合物は、当業者に公知の方法により製造することができる。例えば、式Ｉｂの化合物、すなわちＸがＯでありＹが−ＣＯ₂Ｒ⁶である式Ｉの化合物は、反応スキームＡ（式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上で定義したとおりであり、ＬはＣｌ、ＢｒまたはＩ等の脱離基である）に示されるように、それぞれ式II またはＶのアミノアルコールおよび式IIIまたはVIのクロトン酸エステルから製造することができる。反応は、ＣＨ₂Ｃｌ₂等の適当な溶媒中で、ＮＥｔ₃またはヒニッヒ塩基等の第３アミン塩基の存在下で実施し、式IIおよびIIIの化合物から式IVの化合物を、または式ＶおよびVIの化合物から式VIIの化合物を形成する。式IVまたはVIIの化合物を、ＤＢＵ等の適当な塩基の存在下で、トルエン等の高沸点溶媒中で加熱することにより環化して、式Ｉｂの化合物を得る。式Ｉｂ、ＩｅまたはＩｆの化合物は、無機強酸（好ましくはＨＣｌ、最も好ましくは１Ｎから６Ｎの水性ＨＣｌ）により加水分解して、式Ｉｃの化合物、すなわちＹが−ＣＯ₂Ｈである式Ｉの化合物に転化することができる。ＲがＨである式Ｉｂの化合物または式Ｉｅの化合物は、式Ｒ−Ｌ（式中、ＲはＣ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルカノイル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシカルボニル、Ｃ₃ −Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、Ａｒ− （Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルおよびＡｒ−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａｒは上で定義したとおりであり、ＬはＣｌ、ＢｒまたはＩ等の脱離基である）の化合物によりアルキル化またはアシル化することにより、式Ｉｆの化合物、すなわち、Ｙが−ＣＯ₂Ｒ⁶であり、ＲがＣ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルカノイル、Ｃ₁−Ｃ₈ アルコキシカルボニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル（Ｃ₁ −Ｃ₈）アルキル、Ａｒ−（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルおよびＡｒ−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａｒは上で定義したとおりである式Ｉの化合物に転化することができる。式Ｉｃの化合物は、ＤＣＣまたはＤＥＣ等のカップリング剤およびＤＭＡＰ等の適当な塩基の存在下で、式Ｒ⁷−ＮＨ₂（式中、Ｒ⁷は上で定義したとおりである）のアミンまたは式Ｒ⁸−ＮＨ−ＯＨ（式中、Ｒ⁸は上で定義したとおりである）のヒドロキシルアミンとカップリングさせることにより、式Ｉｄの化合物、すなわちＹが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁷または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＯＨ）−Ｒ⁸である式Ｉの化合物に転化することができる。ＲがＨである式Ｉｃの化合物については、カップリング反応の前に、適当なアミン保護基によりモルホリン環の窒素を保護し、反応が完了した後に脱保護することができる。同様に、カップリング反応の前に、適当なヒドロキシ保護基を用いてヒドロキシルアミンのヒドロキシ部分を保護し、反応が完了した後に脱保護することができる。式Ｉｅの化合物、すなわちＸがＳであり、Ｙが−ＣＯ₂Ｒ⁶（式中、Ｒ⁶は上で定義したとおりである）である式Ｉの化合物は、反応スキームＢ（式中、Ｒ、Ｒ¹ 、Ｒ²およびＲ³は上で定義したとおりである）に示されるように、それぞれ式V IIIまたはＸのチアゾリジンと式VIまたはIIIのクロトネート誘導体とを反応させることにより製造する。反応は、ＴＨＦ等の適当な溶媒中で、ＮＥｔ₃またはヒニッヒ塩基等の第３アミン塩基の存在下で実施し、式VIIIおよびVIの化合物から式IXの化合物を、または式ＸおよびIIIの化合物から式XIの化合物を得る。式IX またはXIの化合物を、ＨＣｌ等の無機強酸（好ましくは６Ｎ水性ＨＣｌ）の存在下で、メタノール等のアルコール溶媒中で加熱することにより環化させて、式Ｉｅの化合物を得る。式Ｉｅの化合物を製造する別の方法においては、反応スキームＣ（式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上で定義したとおりである）に示されるように、式XIIまたはＸIVのアジリジンをそれぞれ式VIまたはIIIの化合物と反応させる。反応は、ＴＨＦ等の適当な溶媒中で、ＮＥｔ₃またはヒニッヒ塩基等の第３アミン塩基の存在下で実施し、式XIIおよびVIの化合物から式ＸIIIの化合物を、または式ＸIV およびIIIの化合物から式ＸＶの化合物を得る。式ＸIIIまたはＸＶの化合物を、チオ酢酸により処理して、それぞれ式ＸVIまたはＸVIIの化合物を形成し、これをＮａＯＨ等の強塩基（好ましくは１Ｎ水性ＮａＯＨ）で加水分解し、ＨＣｌ等の無機強酸（好ましくは約６Ｎの水性ＨＣｌ）を用いて酸性化することにより、式Ｉｅの化合物を得る。式Ｉｇの化合物、すなわちＸがＯでありＹがである式Ｉの化合物は、反応スキームＤ（式中、Ｑはであり、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶およびＲ⁸は上で定義したとおりである）に示されるように、式IIまたはＶの化合物をそれぞれ式ＸVIIIまたはＸIXの化合物と反応させることにより製造する。反応は、IIとＸVIIIとの混合物またはＶとＸIX の混合物を、ＤＢＵ等の有機強塩基の存在下で、トルエン等の適当な溶媒中で加熱することにより実施する。ＲがＨである式Ｉｇの化合物については、カップリング反応の前に、適当なアミン保護基によりモルホリン環の窒素を保護し、反応が完了した後に脱保護することができる。式ＸVIIIおよびＸIXの化合物（式中、Ｒ²およびＲ³は上で定義したとおりである）は、式Ｐ（Ｒ⁸）（ＯＲ⁶）₂またはＰ（ＯＲ⁶）₃（ここでＲ⁶およびＲ⁸は上で定義したとおりである）の化合物と反応させることにより、それぞれ式ＸＸおよびＸXIのジブロミドから製造する。式ＩｇまたはＩｍの化合物は、ＮａＯＨ等の塩基を用いて加水分解することにより、式Ｉｈ（式中、Ｚは−ＯＨまたは−Ｒ⁸であり、Ｒ⁸は上で定義したとおりである）の化合物、すなわちＸがＯまたはＳでありＹがである式Ｉの化合物に転化することができる。式Ｉｇの化合物はまた、式ＸXIIの化合物（式中、Ｌは好ましくはＩである脱離基であり、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上で定義したとおりである）を、式Ｐ（Ｒ⁸）（ＯＲ⁶）₂またはＰ（ＯＲ⁶）₃（式中、Ｒ⁶およびＲ⁸は上で定義したとおりである）の化合物と反応させることにより製造する。式Ｉｈの化合物、すなわちＸがＯであり、Ｙが−ＳＯ₃Ｈであり、Ｌが脱離基であり、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が上で定義したとおりである式Ｉの化合物は、反応スキームＥに示される方法により、式ＸXIIの化合物から製造する。式ＸXII の化合物を、市販の式：Ｐｒ−ＳＨのチオール（式中、Ｐｒは、ベンジル等の適当なイオウ保護基である）と反応させ、式ＸＸIIIのスルフィドを形成する。スルフィドＸＸIIIを脱保護し、得られるチオールＸＸIVを酸化して、式Ｉｈの化合物を得る。式Ｉｉの化合物、すなわち、ＸがＯであり、Ｙがである式Ｉの化合物は、反応スキームＦ（式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上で定義したとおりである）に示されるように、式ＸXIIの化合物から製造する。式ＸXIIの化合物を、ＮａＣＮまたはＫＣＮ等のシアニド塩と反応させて、式ＸＸＶの化合物を形成する。式ＸＸＶの化合物をアジ化ナトリウムおよび塩化アンモニウムで処理して、式Ｉｉの化合物を形成する。ＸがＯでありＹが−ＳＯ₃Ｒ⁶または−ＳＯ₂ＮＨＲ⁷である式Ｉの化合物は、式Ｉｈの化合物から既知の方法により製造する。式Ｉｋの化合物、すなわちＸがＳでありＹがである式Ｉの化合物は、反応スキームＧ（式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁶は上で定義したとおりである）に示されるように、式ＩｅまたはＩｆ（式中、ＸはＳである）の化合物から製造する。式ＩｅまたはＩｆの化合物をアンモニアと反応させて、式ＸＸVIの第１アミドを形成する。アミドＸＸVIを脱水して、式ＸＸ VIIのニトリルを形成し、これをアジ化ナトリウムおよび塩化アンモニウムで処理することにより、式Ｉｋの化合物に転化する。反応スキームＧにおいて式Ｉｅの化合物を用いる場合には、アンモニアによる処理の前に、チオモルホリン環の窒素を、ベンジルまたはベンジルオキシカルボニル等の適当なアミン保護基で保護することができる。次に、テトラゾール形成の後に脱保護することにより、ＲがＨである式Ｉｋの化合物を得る。式Ｉｍの化合物、すなわちＸがＳでありＹがである式Ｉの化合物は、反応スキームＨ（式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶およびＲ⁸は上で定義したとおりである）に示されるように、式XIIまたはＸIVのアジリジンを、それぞれ式ＸＸVIIIまたはＸＸＸの化合物と反応させることにより製造する。反応は、ＮＥｔ₃またはヒニッヒ塩基等の第３アミン塩基の存在下で実施し、式XIIおよびＸＸVIIIの化合物から式ＸＸIXの化合物を、または式ＸIVおよびＸＸＸの化合物から式ＸＸXIの化合物を得る。式ＸＸIXまたはＸＸXIの化合物を、任意にＢＦ₃・ＯＥｔ₂等のルイス酸の存在下でチオール酢酸で処理して、それぞれ式ＸＸXIIまたはＸＸＸIIIのチオールアセテートを形成する。ＸＸXIIまたはＸＸＸIIIを、適当な溶媒中で、１Ｎから２ＮＮａＯＨ（水性）等の希塩基で処理することにより環化させて、式ＸＸＸIVの化合物を得る。式ＸＸＸIVの化合物を式Ｒ−Ｌ（上で定義したとおりである）の化合物と反応させて、式ＸＸＸＶの化合物を形成する。ＨＢｒ、ＨＩまたは無水トリフルオロメタンスルホン酸で処理することにより、ＸＸＸＶの水酸基を、−Ｂｒ、−Ｉおよび−ＯＳＯ₂ ＣＦ₃から選択される脱離基ＬＧに転化し、得られる化合物ＸＸＸVIを式Ｐ（Ｒ⁸ ）（ＯＲ⁶）₂またはＰ（ＯＲ⁶）₃（式中、Ｒ⁶およびＲ⁸は上で定義したとおりである）の化合物で処理して、式Ｉｍ（式中、Ｑは上で定義したとおりである）の化合物を形成する。ＲがＨである式Ｉｍの化合物については、化合物ＸＸＸIVのチオモルホリン環の窒素を、適当なアミン保護基で保護することができ、この場合、Ｒ−Ｌとの反応は実施しない。反応スキームの完了後に脱保護して、ＲがＨである式Ｉｍの化合物を形成する。式Ｉｎの化合物、すなわちＸがＯでありＹが−ＳＯ₂Ｈまたは−ＳＯ₃Ｈである式Ｉの化合物は、反応スキームＪに示されるように、式ＸＬＩ（式中、Ｒ、Ｒ¹ 、Ｒ²およびＲ³は上で定義したとおりである）の塩化物を、２−メルカプトベンゾトリアゾール（ＸＬII）（式中、である）と反応させることにより製造する。反応は、Ｋ₂ＣＯ₃またはＣｓ₂ＣＯ₃ 等の塩基の存在下で、ＤＭＦ等の適当な溶媒中で加熱することにより実施し、生成物ＸＬIIIを得る。生成物ＸＬIIIを、ＭＣＰＢＡ等の適当な酸化剤で酸化して、スルホニル誘導体ＸＬIVを形成する。次に、スルホニル誘導体ＸＬIVを、ＮａＢＨ₄等の適当な還元剤で処理することにより還元して、式ＸＬＶ（式中、Ｍ⁺はＮａ⁺またはＮＨ４⁺等の適当なカウンターイオンである）のスルフィネートを形成する。さらに、スルフィネートＸＬＶは、ＭＣＰＢＡ等の適当な酸化剤で処理することにより、類似のスルホネートＸＬVIに酸化することができる。次に、スルフィネートＸＬＶまたはスルホネートＸＬVIをＴＰＰで処理して、式Ｉｎの化合物を形成する。ＲがＨである式Ｉｎの化合物は、５％または１０％Ｐｄ／Ｃ等の適当な触媒の存在下でＲがベンジルである式Ｉｎの化合物を水素化することにより製造することができる。反応スキームＪに示されるように、式Ｉｎの化合物は一般に双性イオンとして単離される。式ＸXIIの出発化合物は、ＥＰ３１１９４８およびＥＰ３９８４２６に開示されるように、知られているか、または反応スキームＫに示されるように、式IIまたはＶの化合物を、それぞれ臭化アリルＸＸＸVIIまたはＸＸＸVIIIと反応させて、式IIおよびＸＸＸVIIの化合物から式ＸＸＸIXの化合物を、または式ＶおよびＸＸＸVIIIの化合物から式ＸＬの化合物を形成することにより製造することができる。式ＸＸＸIXおよびＸＬの化合物を、適当な塩基の存在下にヨードで処理することにより、式ＸXIIの化合物に転化する。式II、III、Ｖ）VI、VIII、XII、ＸIV、ＸＸ、ＸXI、ＸＸVIII、ＸＸＸ、ＸＸＸVII、ＸＸＸVIII、ＸＬＩおよびＸＬIIの出発物質は、市販されているか、または市販の出発物質から既知の方法により製造することができる。上述のプロセスに関与しない反応基は、慣習的な保護基により反応の間保護し、反応後に標準的な方法により除去することができる。以下の表は、いくつかの典型的な保護基を示す。本発明の化合物はＧＡＢＡ_Bアンタゴニストとしての性質を有する。したがって、本発明の化合物は、ＧＡＢＡ_Bレセプターの剌激が疾病または疾患の因子である場合に有用である。これには、不安、抑うつ、全般欠神または小発作、および認知的作業の増強を必要とする状態を含む中枢神経系疾患、およびＧＡＢＡ_B レセプター刺激に伴う呼吸抑制、例えばバクロフェン治療の間に生ずるものの治療および予防が含まれる。ＧＡＢＡ_Bアンタゴニストとしての本発明の化合物の有用性は、以下のインビトロアッセイ方法を用いて示される。ＧＡＢＡ_Bレセプター結合アッセイシンチレーョン計数により、トリチル化ＧＡＢＡ（［³Ｈ］−ＧＡＢＡ）の結合の程度を決定することにより、ＧＡＢＡ_Bレセプターに対するＧＡＢＡ結合の阻害のパーセンテージを測定する。ウサギ脳シナプトゾームをＧＡＢ_Bレセプターとして用いる。インキュベーション培地は、以下のようにして調整する：１％ＤＭＳＯ／水中の溶液として２０μｇ／ｍｌの試験化合物；５ｎＭ［Ｈ³］−ＧＡＢＡ；５０ｍＭＴｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７．５）；および２．５ｍＭＣａＣｌ_2o ＧＡＢＡ_Aレセプターへの結合を選択的に遮断するため、培地はまた４０μＭイソグバシン（ｉｓｏｇｕｖａｃｉｎｅ）を含む。シナプトゾーム（２００μｇ／ｍｌ）をインキュベーション培地に加え、２０℃において３０分間インキュベートする。濾過によりインキュベーションを終了させ、計数して、［³Ｈ］−ＧＡＢＡ結合の阻害のパーセンテージを決定する。［³Ｈ］−ＧＡＢＡ結合を＞５０％阻害する化合物について、結果をＩＣ₅₀値として表す。インビトロアッセイ雄ハートレイ（Ｈａｒｔｌｅｙ）モルモット（４５０−６５０ｇ）を気絶させて殺し、気管分岐部近位の気管を除去し、５ｍｍのセグメントに切断する。セグメントを等力変位変換器（モデルＦＴ０３：ＧｒａｓｓＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に取り付け、グルコース５．６ｍｍｏｌ／ｌ、コリン３０μｍｏｌ／ｌおよびインドメタシン２μｍｏｌ／ｌを補充した低Ｃａ²⁺（０．６ｍｍｏｌ／ｌ）タイロード緩衝液（ｐＨ７．４）で満たした臓器浴（ｏｒｇａｎｂａｔｈ）１５ｍｌに懸濁させる。溶液を９５％Ｏ₂＋５％ＣＯ₂の混合物でバブリングし、３７ ℃に維持する。気管セグメントを０．５ｇの休止張力（ｒｅｓｔｉｎｇｔｅｎｓｉｏｎ）下に９０分間平衡化させる。白金電極を気管のいずれかの側に置き、電気剌激装置（モデルＳ−８８：ＧｒａｓｓＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）から電場刺激（ＥＦＳ）（２０Ｖ，８Ｈｚ，０．５ｍｓバルス、５秒間）を毎秒発生させ、刺激分配装置（ＢｕｘｃｏＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ）を通して電極に運ぶ。前接合（ｐｒｅｊｕｎｃｔｉｏｎａｌ）のＧＡＢＡ_Bレセプターにおいて作用する化合物の阻害効果に感受性の気管のコリン作動性収縮を生じさせるのに適当なように剌激パラメーターを選択する。収縮性応答をポリグラフ（ＨａｒｖａｒｄＡｐｐａｒａｔｕｓ）に記録する。試験化合物を浴に加え、１０分後にバクロフェン３０μｍｏｌ／ｌを加える。試験化合物の存在または不在下のバクロフェンの効果を、ＥＦＳ誘導性収縮の阻害のパーセンテージとして表す。バクロフェン３０μｍｏｌ／ｌに対する応答を３０％より高く阻害する化合物について、結果をＩＣ₃₀値として表す。本発明の化合物の有用性は、さらに次のインビボ試験方法を用いて示される。欠神発作の動物モデルＡ．Ｓｎｅａｄ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２１３，３４３−３４９（１９９２）は、γ−ブチロラクトン（ＧＢＬ）またはペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）をラットに腹腔内（ｉｐ）投与することにより誘導される発作の防止におけるＧＡＢＡ_Bアンタゴニストの有効性を試験するための薬学的モデルを教示する。動物を試験化合物で処置し、次に、発作を誘導するのに十分な用量のＧＢＬまたはＰＴＺを与えた後にモニターする。ここに記載される方法を用いて、本発明の化合物のインビボ活性を示すことができる。Ｂ．Ｈｏｓｆｏｒｄ，ｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５７，３９８−４０１（７月１７日、１９９２）は、試験化合物を嗜眠性（ｌｈ／ｌｈ）マウス（自発性発作を有する変異系統）に投与することにより、欠神発作の治療のための抗痙攣剤としてのＧＡＢＡ_Bアンタゴニストの有効性を試験するための薬学的モデルを教示する。ここに記載される方法を用いて、本発明の化合物のインビボ活性を示すことができる。呼吸抑制の動物モデル麻酔していないモルモットを、ヘッドアウト（ｈｅａｄ−ｏｕｔ）プレチスモグラフに置き、ＣＯ₂富化ガス混合物（１０％ＣＯ₂、２１％Ｏ₂、６９％Ｎ₂）に１０分間さらす（Ｄａｎｋｏ，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，１９，１６５−１７３（１９８８）を参照のこと）。チャート記録計に接続した変換器を用いてプレチスモグラフ圧を検出する。１回換気量と呼吸頻度との積として毎分換気量を計算する。試験化合物を経口、皮下（ｓｃ）、腹腔内（ｉｐ）または脳室内経路を介して（ｉｃｖ）投与する。ＣＯ₂富化ガスにさらす３０分前にバクロフェン（３ｍｇ／ｋｇ，ｓｃ）を与える。経口経路により与える場合には、ＣＯ₂富化ガスにさらす１、３、５または７時間前に化合物を投与する。皮下および腹腔内経路の場合には、それぞれ４０分間または３０分間の前処理を用いる。経口、ｓｃまたはｉｐ投与用のベヒクルは食塩水である。ｉｃｖ投与の場合には、単一のｉｃｖカニューレを、麻酔したモルモットの側脳室（ｌａｔｅｒａｌｖｅｔｒｉｃａｌ）に置く（ＭｃＬｅａｄ，ｅｔａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０９，１４１−１４２（１９８８）を参照のこと）。換気実験に用いる前に約１週間動物を回復させる。ｉｃｖ投与用のベヒクルは人工脳脊髄液（ＣＳＦ）である。本発明により記載される化合物から医薬組成物を製造する場合には、不活性の薬学的に許容される担体は、固体であっても液体であってもよい。固形調製物には、粉剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および座剤が含まれる。粉剤および錠剤は、約５から約７０％の活性成分を含むことができる。適当な固体担体は、当該技術分野において知られており、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース等が挙げられる。錠剤、粉剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適当な固体用量形態として用いることができる。座剤を製造する場合には、まず脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物等の低融点ワックスを溶融させ、活性成分を撹拌等によりその中に均一に分散させる。次に溶融した均一混合物を便利な大きさの型に注ぎ、冷却させて固化させる。液体形調製物には、溶液、懸濁液および乳濁液が含まれる。例としては、非経口注入のための水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。液体形調製物にはまた、鼻腔内投与用の溶液が含まれる。また、使用の直前に、経口または非経口投与用の液体形調製物に転化するための固形調製物も含まれる。このような液体形には、溶液、懸濁液および乳濁液が含まれる。本発明の化合物はまた経皮的に投与することもできる。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および／または乳濁液の形態をとることができ、また、この目的のために当該技術分野において慣用的なもののようなマトリックスまたは貯蔵器タイプの経皮パッチに含ませることもできる。好ましくは、化合物は経口投与される。好ましくは、医薬調製物は単位用量形態である。そのような形態においては、調製物は、適当な量、例えば所望の目的を達成するために有効な量の活性成分を含む単位用量に分割される。単位用量の調製物中の活性化合物の量は、特定の用途にしたがって、約１０ｍｇから３０００ｍｇ）より好ましくは約３０ｍｇから１０００ｍｇまで変化または調整することができる。適当な用量は、化合物の活性をＣＧＰ３５３４８等の既知のＧＡＢＡ_Bアンタゴニストの活性と比較することにより決定することができる。実際に用いられる用量は、患者の要求および治療すべき状態の重篤度に依存して変化しうる。特定の状況のための正確な用量の決定は、当業者の技術の範囲内である。一般に、治療は化合物の最適用量より少ない用量で開始される。その後、その状況下における最適の効果が達成されるまで、用量を少しずつ増加させる。便宜上、所望ならば、１日総用量を分割し、１日の間に一部分ずつ投与することができる。本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさ、ならびに治療すべき症状の重篤度を考慮して、担当の臨床医の判断にしたがって調節されるであろう。典型的な推奨用量養生は、症状の軽減が達成されるまで、１０ｍｇから３０００ｍｇ／日、好ましくは３０から１０００ｍｇ／日、１から４分割用量の経口投与である。この用量範囲内で投与する場合、化合物は無毒性である。以下に式Ｉの化合物を製造する方法を例を記載する。製造例１ヒニッヒ塩基５．２ｍｌを、ＣＨ₂Ｃｌ₂４０ｍｌ中の２−アミノ−２−メチル −１−プロパノール１．８ｇおよびエチル４−ブロモクロトネート３．３ｍｌの溶液に加える。この溶液を室温において２４時間撹拌し、次に減圧下に濃縮して残渣を得る。残渣をＥｔＯＡｃ６０ｍｌに懸濁し、０．５時間撹拌し、次に濾過する。濾液を減圧下に濃縮して粗生成物を得る。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ／ＮＨ₃）により精製して、表題化合物２．５ｇを得る。ｍ．ｐ．７１−７３℃。製造例２エチル４−ブロモクロトネート５ｇおよびＮＥｔ₃６ｍｌを、ＥｔＯＨ６０ｍｌ中の１−アミノシクロペンタンメタノール２ｇの溶液に加える。溶液を還流温度において１８時間加熱し、次に室温まで冷却し、真空下に濃縮して残渣を得る。残渣を水１５０ｍｌに溶解し、ＣＨ₂Ｃｌ₂ ４×５０ｍｌで抽出する。合わせた有機抽出物を水で、つぎにブラインで洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ₄を用いて乾燥し、濾過し、濾液を減圧下に蒸発させて、粗生成物１．８５ｇを得る。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂／１０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物０．６７ｇを得る。製造例３塩酸１−アミノシクロプロパンメタノール４ｇをＥｔＯＨ６０ｍｌに懸濁する。ＮＥｔ₃１０ｍｌを加え、混合物を室温において０．５時間撹拌する。エチル４−ブロモクロトネート８ｇを加え、１８時間撹拌する。真空下に濃縮して残渣を得る。残渣を水１５０ｍｌに溶解し、ＣＨ₂Ｃｌ₂ ４×５０ｍｌで抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、次に濾過し、真空下に濃縮して、粗生成物４．５ｇを得る。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物２．１ｇを得る。¹Ｈ− ＮＭＲは、約δ＝０．５５および０．７５ｐｐｍにシクロプロピルプロトンを、約δ＝６．０４および７．０５ｐｐｍにビニルプロトンを示した。製造例４ＮＥｔ₃１０ｍｌを、ＣＨ₂Ｃｌ₂１２０ｍｌ中の（Ｒ）−（−）−２−アミノ −１−ブタノール５ｇおよびエチル４−ブロモクロトネート１３ｇに加える。溶液を室温において４時間撹拌する。総量が２５０ｍｌとなるようにＣＨ₂Ｃｌ₂を加え、ブライン３×１００ｍｌで洗浄する。ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液を真空下に濃縮し、粗生成物６．２ｇを得る。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３０：１ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物２．２ｇを得る。¹Ｈ −ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）のδ値（ｐｐｍ）：７．０６（ｔのｄ，１Ｈ）；６．０７（ｔのｄ，１Ｈ）；４．２６（ｑ，２Ｈ），３．３４−３．７５（ｍ，４Ｈ）；１．５５（ｍ，２Ｈ）；１．３４（ｔ，３Ｈ）；０．９７（ｔ，３Ｈ）。製造例５トルエン１００ｍｌ中の、２−ベンジルアミノ−１−プロパノール３．３ｇ、エチル−４−ブロモクロトネート４ｍｌおよびＤＢＵ２５ｍＭｏｌを合わせ、混合物を２４時間加熱還流する。真空下に濃縮して残渣を得、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｈ₂Ｏ（１００ｍｌ／４００ｍｌ）に溶解する。水層を分離し、ＣＨ₂Ｃｌ₂ ３ ×１００ｍｌで抽出する。有機層を合わせ、ブラインで洗浄する。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、次に真空下に濃縮して、粗生成物４．２ｇを得る。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物２．４ｇを得る。製造例６ＴＨＦ３０ｍｌ中のチアゾリジン１．６ｍｌおよびＮＥｔ₃３ｍｌの溶液を調製する。溶液を撹拌し、エチル４−ブロモクロトネート４．５ｍｌを加え、得られる混合物を室温において６０時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ３００ｍｌで希釈し、水で、次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥する。有機溶液を真空下に濃縮し、粗生成物５．４ｇを得る。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物４ｇを得る。これを、さらに精製することなく次の段階において用いる（実施例１８）。製造例７段階Ａ：ＴＨＦ１００ｍｌ中の、エチル４−ブロモクロトネート９．２ｍｌおよび２− メチルアジリジン４ｍｌ溶液にＮＥｔ₃１０ｍｌを加える。６０時間撹拌し、この間に白色析出物が生ずる。ＥｔＯＡｃ３００ｍｌで反応混合物を希釈し、水で、次にブラインで洗浄する。有機溶液をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して、粗生成物６．７ｇを得る。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：４ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｅ−４−（２−メチル− １−アジリジニル）−２−ブテン酸エチルエステル５．２ｇを得る。段階Ｂ：段階Ａの生成物１．０３ｇを、０℃において、ＣＨ₃ＣＯＳＨで処理し（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７７，５１４４（１９９５）に記載のように）、混合物を１８時間撹拌する。¹Ｈ−ＮＭＲにより反応の完了を確認する。混合物を直接フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物１ｇを得る。製造例８２−アミノ−２−エチル−１，３−プロパンジオール５ｇおよびエチル４−ブロモクロトネート９ｇをＴＨＦ６０ｍｌに溶解する。ＮＥｔ₃１５ｍｌを加え、室温において７０時間撹拌する。反応混合物を水３００ｍｌで希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂３×１５０ｍｌで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥する。合わせた抽出物を真空下に濃縮して、粗生成物５．５ｇを得る。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物２．２ｇを得る。実質的に同一の方法を用いて、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオールを次の化合物に転化する（製造例８Ａ）：マススペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｅ２１８（Ｍ＋１）⁺＝１００％元素分析：Ｃ₁₀Ｈ₁₉ＮＯ₄として、計算値；Ｃ５５．２８；Ｈ８．８１；Ｎ６．４５：実測値；Ｃ５４．８３；Ｈ８．５８；Ｎ６．４０。製造例９ジエチルメチルホスホナイト１．３ｍｌを０℃に冷却し、次にＥ−およびＺ− １，３−ジブロモプロペンの混合物１ｍｌをゆっくり（滴下）加える。混合物を０℃において３０分間撹拌し、次に混合物を室温に暖まらせ、３時間撹拌する。ジエチルメチルホスホナイト０．７ｍｌを加え、室温において１８時間撹拌する。減圧下に濃縮して、残渣として表題化合物を得る。製造例１０段階ａ：４−ベンジル−２−クロロメチルモルホリン１．１３ｇ（５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ１０ｍ１を合わせ、２−メルカプトベンゾチアゾール０．８４ｇおよびＣＳ₂ＣＯ₃３ｇを加え、室温において短時間撹拌する。混合物を１００℃−１０５ ℃に加熱し、反応をＴＬＣ（シリカゲル、８０：２０ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によりモニターする。反応が完了したときに混合物を室温に冷却し、Ｅｔ₂Ｏ１００ｍｌを加え、濾過し、固体残渣をＥｔ₂Ｏで洗浄する。濾液をＨ₂Ｏで洗浄し、濃縮して残渣を得る。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８５：１５ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物を得る。マススペクトル（ＦＡＢ）：（Ｍ＋１）⁺ｍ／ｚ＝３５７段階ｂ：段階ａの生成物１ｇおよびＣＨ₂Ｃｌ２４０ｍｌを合わせ、−２０から−１５ ℃に冷却しながら撹拌し、ＭＣＰＢＡ１．２７ｇを加える。反応をＴＬＣ（シリカゲル、９１．５：７．５：１ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（水性））によりモニターする。さらにＭＣＰＢＡ０．１３ｇを加え、ＴＬＣにより反応が完了するまで、０℃において撹拌する。反応混合物を、２％ＮａＨＳＯ₃（水性）５０ｍｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃（水性）１００ｍｌ、およびブラインで順次洗浄し、次にＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥する。得られる有機溶液を真空下に濃縮して残渣を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の２％−１０％ＭｅＯＨ＋ＮＨ₃（水性）数滴）により精製して、次式の酸化生成物を得る。マススペクトル（ＦＡＢ）：（Ｍ＋１）⁺ｍ／ｚ＝４０５段階ｃ：段階ｂの生成物１ｇおよびＥｔＯＨ３０ｍｌを合わせる。混合物を室温において撹拌し、ＮａＢＨ₄０．１９５ｇを加える。２日間撹拌し、次に真空下に濃縮して残渣を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６７％ＣＨ₂Ｃｌ₂：３０％ＭｅＯＨ：３％ＮＨ₃（水性）、次に５６％ＣＨ₂Ｃｌ₂：４０％ＭｅＯＨ：４％ＮＨ₃（水性））により精製して、生成物を得る。生成物を脱イオン化Ｈ₂Ｏに溶解し、ＮＨ⁴⁺形において強酸イオン交換カラムを通す。得られる溶液を真空下に濃縮して、表題化合物を得る。ｍ．ｐ．９５−９９℃。マススペクトル（ＦＡＢ）：（Ｍ＋１）⁺ｍ／ｚ＝２７２。実施例１製造例１の生成物１．７８ｇおよびＤＢＵ０．１８ｇをトルエン５０ｍｌに溶解し、溶液を１８時間加熱還流する。反応混合物を冷却し、減圧下に溶媒を除去する。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ／ＮＨ₃）により精製して、表題化合物１．２ｇを得る。実質的に同一の方法を用いて、次の化合物を製造することができる。実施例１Ａ製造例３の生成物から実施例１Ｂ製造例２の生成物から実施例２実施例１の生成物０．６ｇを６ＮＨＣｌ（水性）１０ｍｌに溶解する。溶液を１８時間加熱還流し、次に真空下に濃縮して、表題化合物０．５ｇを得る。ｍ．ｐ．２０４−２０６℃。元素分析：Ｃ₈Ｈ₁₅ＮＯ₃・ＨＣｌとして、計算値；Ｃ４５．８２；Ｈ７．６９；Ｎ６．６８：実測値；Ｃ４５．７３；Ｈ７．６２；Ｎ６．４１。実施例３実施例１の生成物６．６ｇ、ＤＭＡＰ１．０２ｇおよびベンジルクロロホルメート１０ｍｌをＣＨ₂Ｃｌ₂２００ｍｌに溶解する。溶液を撹拌し、ＮＥｔ₃１０ｍｌを約１０分間かけてゆっくり加える。反応混合物を室温において６時間撹拌し、次に、ＣＨ₂Ｃｌ₂３００ｍｌで希釈する。水２×１００ｍｌおよびブライン１５０ｍｌで洗浄する。有機層を乾燥（ＭｇＳ０₄）し、次に真空下に濃縮して粗生成物１４．５ｇを得る。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０：２０ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物９．１ｇを得る。ｍ．ｐ．４５．５−４６．５℃。元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₅ＮＯ₅として、計算値；Ｃ６４．４５；Ｈ７．５１；Ｎ４．１７：実測値；Ｃ６４．５１；Ｈ７．４４；Ｎ４．２９。実施例４実施例１の生成物１ｇを、室温においてＣＨ₂Ｃｌ₂約１０ｍｌに溶解する。ＣＨ₂Ｃｌ₂約３ｍｌ中のジ−ｔ−ブチル−ジカルボネート１．２ｇの溶液を加える。約０．５時間後にヒニッヒ塩基数滴を加え、反応混合物を室温で一夜放置する。真空下に濃縮して残渣を得、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄する。有機層を濃縮して表題化合物を得る。ｍ．ｐ．３６−３８℃。元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₂₇ ＮＯ₅として、計算値；Ｃ５９．７８；Ｈ９．０３；Ｎ４．６５：実測値；Ｃ６０．００；Ｈ９．０１；Ｎ５．３７。実施例５実施例３のラセミ体生成物を、次の段階によりそれぞれのエナンチオマーに分離する。実施例３の生成物の、９５：５ヘキサン：イソプロパノール中の１０％溶液２−４ｍｌを５０×５００ｍｍダイセルキラルセル（ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌ）ＯＤ（登録商標）調製用ＨＰＬＣカラムに注入し、９５：５ヘキサン：イソプロパノールで溶出する。注入が少量の場合にはエナンチオマーは完全に分離するが、注入量がより多い場合には２つのエナンチオマーのピークの間に幾分かの混合分画が得られる。同一の溶媒を用いてダイセルキラルセルＯＤ（登録商標）分析用ＨＰＬＣカラムで測定したところ、分離のα値は約１．３８である。純粋な分画を合わせ、溶媒を蒸発させて、次の２つのエナンチオマーを得る：エナンチオマー１、実施例５Ａ（カラムから最初に溶出）；エナンチオマー２、実施例５Ｂ（カラムから２番目に溶出）。実施例６段階Ａ：実施例５Ａの生成物０．３５ｇを１ＮＮａＯＨ（水性）、ＭｅＯＨおよびＴＨＦの混合物（２０：５：５）１５ｍｌに溶解し、混合物を室温において１８時間撹拌する。十分量の１ＮＨＣｌ（水性）を加えて、ｐＨを３より低くし、次にＥｔＯＨで希釈する。有機層を分離し、水１０ｍｌ、次にブライン２０ｍｌで洗浄する。有機溶液をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗生成物０．３５ｇを得る。段階Ｂ：段階Ａの粗生成物をメタノール３０ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ１００ｍｇを加え、混合物をＨ₂雰囲気下に１８時間激しく撹拌する。ＩＮＨＣｌ（水性）４ｍｌを加え、濾過し、濾液を真空下に濃縮して、粗生成物０．２５ｇを得る。１：９アセトン／ＥｔＯＡｃ中で砕くことにより精製して、表題化合物の（＋）−エナンチオマ−０．０８ｇを得る（実施例６Ａ）。ｍ．ｐ．１４２−１４４℃。元素分析：Ｃ８Ｈ₁₅ＮＯ₃・ＨＣｌとして、計算値；Ｃ４５．８３；Ｈ７．６９；Ｎ６．６８：実測値；Ｃ４５．９２；Ｈ７．５８；Ｎ６．４８。［α ］_D＝＋１７．３゜（２１．５℃、Ｈ₂Ｏ）。実質的に同一の２段階方法を用いて、実施例５Ｂの生成物を表題化合物の（− ）−エナンチオマーに転化した：実施例６Ｂ実施例７実施例４のラセミ体生成物は、次の方法によりそれぞれのエナンチオマーに分離することができる。実施例４の生成物の９５：５ヘキサン：イソプロパノール中の１０％溶液を調製する。この溶液２．５から５．０ｍｌ（化合物２５０から５００ｍｇを含む）を、５０×５００ｍｍダイセルキラルセルＯＤ（登録商標）調製用ＨＰＬＣカラムに注入し、９９：１ヘキサン：イソプロパノールで溶出する。この条件下で、２つのエナンチオマーは流速５０ｍｌ／ｍｉｎでちょうど１時間で完全に分離する。この分離のα値は約１．５４である。純粋な分画を合わせ、溶媒を蒸発させて、下記のように、表題化合物の２つのエナンチオマーを得る：実施例７Ａ（＋）−エナンチオマー（最初に溶出）：ｍ．ｐ．５６−５８℃。元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₂₇ＮＯ₅として、計算値；Ｃ５９．７８；Ｈ９．０３；Ｎ４．６５：実測値；Ｃ５９．９１；Ｈ８．７８；Ｎ４．６５。［α］_D＝＋２１．８゜（２３℃、ＭｅＯＨ）。実施例７Ｂ（−）−エナンチオマー（２番目に溶出）：ｍ．ｐ．５６−５８℃ 。［α］_D＝−２０．６゜（２３℃、ＭｅＯＨ）。元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₂₇ＮＯ₅として、計算値；Ｃ５９．７８；Ｈ９．０３；Ｎ４．６５：実測値；Ｃ５９．７９；Ｈ８．７３；Ｎ４．６４。実施例８実施例６Ａおよび６Ｂの生成物を製造する別の方法は以下の通りである。実施例７Ｂの生成物を、実施例６、段階Ａに記載の方法に従って加水分解して、（− ）−エナンチオマーを得る（実施例６Ｂ）。ｍ．ｐ．１５４．５−１５７℃。元素分析：Ｃ₈Ｈ₁₅ＮＯ₃・ＨＣｌとして、計算値；Ｃ４５．８３；Ｈ７．６９；Ｎ６．６８：実測値；Ｃ４５．７６；Ｈ７．４６；Ｎ６．６１。［α］_D＝−１８．７゜（２３℃、Ｈ₂Ｏ）。同様の方法により、実施例７Ａの生成物を加水分解して、（＋）−エナンチオマーを得る（実施例６Ａ）。ｍ．ｐ．１５４．５−１５７℃。元素分析：Ｃ₈Ｈ₁ ₅ ＮＯ₃・ＨＣｌとして、計算値；Ｃ４５．８３；Ｈ７．６９；Ｎ６．６８：実測値；Ｃ４５．７１；Ｈ７．６２；Ｎ６．６１。［α］_D＝＋１６．５°（２５℃ 、Ｈ₂Ｏ）。実施例９１ＮＨＣｌ（水性）２５ｍｌ中の実施例１Ｂの化合物０．６７ｇの溶液を２４時間加熱還流する。室温に冷却し、８０℃において活性炭素で３０分間処理する。濾過し、濾液を真空下に濃縮して、粗生成物０．７５ｇを得る。アセトン中で砕き、表題化合物０．５６ｇを得る。ｍ．ｐ．１８６−１８８℃。元素分析：Ｃ₁₀Ｈ₁₇ＮＯ₃・ＨＣｌ・０．３Ｈ₂Ｏとして、計算値；Ｃ４９．８１；Ｈ７．７７；Ｎ５．８０；Ｃｌ；１４．７０：実測値；Ｃ４９．５１；Ｈ７．４７；Ｎ５．７９；Ｃｌ；１４．８６。実質的に同一の方法を用いて、実施例１Ａの生成物を以下の化合物に転化する。実施例９Ａ：ｍ．ｐ．１８８−１９０℃。元素分析：Ｃ₈Ｈ₁₄ＮＯ₃Ｃｌ・ＨＣｌ・０．１Ｈ₂ Ｏとして、計算値；Ｃ４５．８７；Ｈ６．８３；Ｎ６．６９；Ｃｌ；１６．９３：実測値；Ｃ４５．６８，４５．７４；Ｈ６．７１，６．６５；Ｎ６．７８，６．６９；Ｃｌ；１６．９９。実施例１０製造例４の生成物２．２ｇおよびＤＢＵ２００ｍｇをトルエン１５０ｍｌに溶解し、溶液を還流温度において６時間加熱する。真空下に濃縮して残渣を得る。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：３ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ／ＮＨ₃）により精製して、表題化合物の２つのジアステレオマーを得る。実施例１０Ａ、（最初に溶出するジアステレオマー）、１．２ｇ実施例１０Ｂ、（２番目に溶出するジアステレオマー）、０．１３ｇ実施例１１実施例１０Ａの生成物１．２ｇおよびＩＮＨＣｌ（水性）３０ｍｌの混合物を１８時間加熱還流する。真空下に濃縮し、得られる残渣をアセトン中で砕いて、表題化合物を得る。ＩＮＨＣｌ２０ｍｌに溶解し、この溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂ ３×１０ｍｌにより洗浄し、次に水層を活性炭素で処理することにより精製する。濾過し、次に濾液を真空下に濃縮して、部分精製された表題化合物０．４５ｇを得る。上述のように、１ＮＨＣｌに溶解し、炭素処理し、蒸発させることによりさらに精製して、精製表題化合物０．２５ｇを得る。ｍ．ｐ．１４０−１４４℃。実施例１２トルエン１００ｍｌ中の、製造例５の生成物２．４ｇおよびＤＢＵ１００ｍｇの溶液を１８時間加熱還流する。真空下に濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、６０：４０ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物のｃｉｓ異性体０．９３ｇ（実施例１３Ａ）およびｔｒａｎｓ異性体０．９ｇ（実施例１３Ｂ）を得る。（異性体は、カップリング定数およびＮＯＥ実測の組み合わせを用いて、¹Ｈ−ＮＭＲにより同定する。）実質的に同一の方法を用いて、製造例８の化合物を次の化合物に転化し、製造例８Ａの化合物を次の化合物に転化する。実施例１３実施例１２Ａの生成物約０．９ｇおよび６ＮＨＣｌ（水性）３０ｍｌの混合物を１８時間加熱還流する。溶媒を除去して粗生成物０．８７ｇを得る。ＭｅＯＨ中で砕いて、ラセミ体の表題化合物０．７ｇを得る。ｍ．ｐ．２１１−２１３ ℃。実質的に同一の方法を用いて、実施例１２Ｂの化合物を、表題化合物のｔｒａｎｓ異性体に転化し、実施例１３Ａ実施例１７Ｂの化合物を次の化合物に転化し、実施例１３Ｂｍ．ｐ．１３４−１３７℃。元素分析：Ｃ₇Ｈ₁₃ＮＯ₂Ｓ・ＨＣｌとして、計算値；Ｃ３９．７１；Ｈ６．６７；Ｎ６．６２：実測値；Ｃ３９．８８，３９．８２；Ｈ６．７６，６．６２；Ｎ６．４９，６．５９。実施例１７Ａの化合物を次の化合物に転化する。実施例１３Ｃｍ．ｐ．１４７−１５０℃。実施例１４１０％Ｐｄ／Ｃ１００ｍｇを、実施例１３の化合物０．７ｇおよび６ＮＨＣｌ２０ｍｌに加える。混合物を６０ｐｓｉのＨ₂雰囲気下に１８時間水素添加する。濾過し、濾液を真空下に濃縮して、ラセミ体表題化合物０．４５ｇを得る。ｍ．ｐ．１６５−１６８℃。実質的に同一の方法を用いて、実施例１３Ａの化合物を、表題化合物のｔｒａｎｓ異性体に転化する。実施例１４Ａｍ．ｐ．２１９−２２１℃。元素分析：Ｃ７Ｈ₁₃ＮＯ₃・ＨＣｌとして、計算値；Ｃ４２．９７；Ｈ７．２１；Ｎ７．１６；Ｃｌ１８．１２：実測値；Ｃ４２．７９；Ｈ７．３６；Ｎ６．９５；Ｃｌ１８．１９。実施例１５製造例６の生成物４ｇ、６ＮＨＣｌ３０ｍｌおよびＭｅＯＨ２０ｍｌの混合物を２４時間加熱還流する。真空下に濃縮して残渣を得る。残渣をＭｅＯＨ１００ｍｌに溶解し、活性炭素により処理する。濾過し、濾液を真空下に濃縮して、粗生成物３．５ｇを得る。生成物をＥｔＯＡｃ１００ｍｌに懸濁し、０℃から１０℃において２週間放置する。濾過し、固体をＥｔＯＡｃ、イソプロパノール、次にＭｅＯＨにより洗浄し、乾燥させて、表題化合物０．８５ｇを得る。ｍ．ｐ．１３９−１４１℃。マススペクトル（Ｃｌ）ｍ／ｅ１７６（Ｍ＋１）。実施例１６実施例１５の生成物６０ｇおよびＩＮＮａＯＨ（水性）４ｍｌの混合物を室温において１８時間撹拌する。真空下に濃縮し、残渣をＭｅＯＨ中のＨＣｌ（濃）４ｍｌで処理する。濾過し、濾液を真空下に濃縮して残渣を得る。残渣をＭｅＯＨ２ｍｌおよびＣＨ₂Ｃｌ₂１０ｍｌで処理し、濾過し、次に濾液を真空下に濃縮して、表題化合物５０ｍｇを得る。ｍ．ｐ．１９２−１９４℃。元素分析：Ｃ₆ Ｈ₁₁ＮＯ₂Ｓ・ＨＣｌとして、計算値；Ｃ３６．４５；Ｈ６．１２；Ｎ７．０９：実測値；Ｃ３６．１７；Ｈ５．８９；Ｎ６．８１。実施例１７製造例７の生成物１ｇおよびＩＮＮａＯＨ５ｍｌ）水５ｍｌおよびＭｅＯＨ５ｍｌを合わせ、室温において１８時間撹拌する。反応混合物を６ＮＨＣｌ４ｍｌにより急冷し、真空下に濃縮して残渣を得る。残渣をＭｅＯＨで処理し、濾過し、濾液を真空下に濃縮して、粗生成物１．０３ｇを得る。粗生成物をＨＣｌ／ＭｅＯＨで６０時間処理し、次に溶媒を蒸発させて、表題化合物を得る。表題化合物（４ｇ）は、調製用ＨＰＬＣ（Ｃ₁₈逆相カラム、２０：８０ＣＨ₃ ＣＮ／水）によりｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体に分離して、次の化合物を得ることができる。実施例１８実施例１２Ｃの化合物０．８ｇを１ＮＨＣｌ２０ｍ１に溶解し、１８時間加熱還流する。真空下に濃縮して、粗生成物０．７ｇを得る。アセトン中で砕いて、表題化合物０．６５ｇを製造する。ｍ．ｐ．１４６−１４９℃。元素分析：実測値；Ｃ４４．３７；Ｈ７．５８；Ｎ５．６７：計算値；Ｃ₉Ｈ₁₇ＮＯ₄・ＨＣｌ・０．２５Ｈ₂Ｏとして、Ｃ４４．２７；Ｈ７．６４；Ｎ５．７４。実施例１９実施例１２Ｄの化合物０．７ｇを１ＮＨＣｌ２０ｍｌに溶解し、１８時間加熱還流する。反応混合物を冷却し、真空下に濃縮して、粗生成物０．６９ｇを得る。ＥｔＯＨに溶解し、０℃において過剰のプロピレンオキシドで１８時間処理する。真空下に濃縮して残渣を得、残渣をエーテル３×５ｍｌ中で砕く。残渣を水１５ｍｌに溶解し、活性炭素を加え、５分間加熱し、濾過し、真空下に濃縮して、表題化合物０．１８ｇを得る。実施例２０実施例１２Ｅの化合物３．３ｇを１ＮＨＣｌ（水性）１００ｍｌに溶解し、室温において３日間撹拌する。濃縮して残渣を得、次に残渣をＥｔＯＡｃ中で砕いて、表題化合物２．９２ｇを得る。元素分析：Ｃ₈Ｈ₁₅ＮＯ₄・ＨＣｌ・２／３Ｈ₂Ｏとして、計算値；Ｃ４０．４３；Ｈ７．３５；Ｎ５．８９：実測値；Ｃ４０．３０；Ｈ７．２９；Ｎ５．８１。実施例２１実施例１２Ｆの生成物１．７ｇを１ＮＨＣｌ５０ｍｌに溶解し、室温において３日間撹拌する。濃縮して残渣を得、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、８０：１９：１ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ／１ＮＨＣｌ）にかける。精製した生成物をＩＰＡ中で砕き、表題化合物０．７４ｇを得る。ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｅ１９０（Ｍ＋１）⁺。元素分析：Ｃ₈Ｈ₁₅ＮＯ₄・ＨＣｌ・１／２Ｈ₂Ｏとして、計算値；Ｃ４０．９４；Ｈ７．３０；Ｎ５．９７：実測値；Ｃ４０．５９；Ｈ６．７０；Ｎ５．８９。実施例２２製造例９の生成物２．３５ｇ、Ｎ−ベンジル−２−アミノエタノール３．３ｇおよびトルエン３０ｍｌを合わせ、混合物を１８時間加熱還流する。混合物を水１００ｍｌおよび飽和ＮａＨＣＯ₃（水性）５０ｍｌで希釈する。ＥｔＯＡｃ４ ×７０ｍｌで抽出し、有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して、粗生成物３．２ｇを得る。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂中７％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物１．６ｇを得る。実施例２３実施例２２の生成物１．２ｇおよび濃ＨＣｌ２０ｍｌを合わせ、混合物を１８時間加熱還流する。混合物を冷却し、真空下に濃縮して、粗生成物１．０８ｇを得る。熱アセトン中で砕き、表題化合物０．８８ｇを得る。ｍ．ｐ．１９０− １９２℃。ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｅ２７０（Ｍ＋１）⁺。実施例２４実施例２３の生成物０．３ｇ、１ＮＨＣｌ（水性）２０ｍｌおよび１０％Ｐｄ／Ｃ５０ｍｇを合わせ、パール（Ｐａｒｒ）シェーカー中で１８時間水素添加する。濾過し、濾液を真空下に濃縮して、粗生成物０．２１ｇを得る。ＥｔＯＡｃ中で砕き、固体を真空下に乾燥させて、表題化合物０．２ｇを得る。元素分析：Ｃ₆Ｈ₁₄ＮＯ₃Ｐ・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏとして、計算値；Ｃ３０．８５；Ｈ７．３３；Ｎ６．００：実測値；Ｃ３０．９０；Ｈ６．６３；Ｎ５．７６；Ｃ３０．８８；Ｈ６．６４；Ｎ５．７７。実施例２５製造例１０の生成物０．２ｇおよび氷酢酸５ｍｌを合わせる。ＴＰＰ１．１当量を加え、７５℃に暖める。ＴＬＣにより出発化合物が消失したとき、室温に冷却し、真空下に濃縮して残渣を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂／３０％−４０％ＭｅＯＨ／３％−４％ＮＨ₃（水性））により精製して、表題化合物を得る。実施例２６段階ａ：製造例１０の生成物０．２５ｇ、ＣＨ₂Ｃｌ₂５ｍｌおよび溶液を形成するのに十分なＭｅＯＨを合わせる。ＭＣＰＢＡを加え、室温において撹拌する。真空下に濃縮して残渣を得、次にカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂ ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（水性））により精製して、スルホネート生成物を得る。段階ｂ：段階ａの生成物を、実施例２５に記載の方法と実質的に同一の方法により表題化合物に転化する。実施例２７実施例２６の表題化合物０．５ｇ、ＭｅＯＨ１０ｍｌおよび１０％Ｐｄ／Ｃ５０ｍｇを合わせる。混合物をＨ₂雰囲気下に激しく撹拌し、次に濾過し、濾液を真空下に濃縮して残渣を得る。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る。実質的に同一の方法により、実施例２５の表題化合物を次式：の化合物に転化する。上述のインビトロアッセイ方法を用いて、以下のデータを得た。上述のインビボ試験方法を用いて、実施例６Ａの化合物を試験化合物として用いて、以下の結果（表Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥ）を得た。表Ａラットにおける、ＧＢＬにより誘導された発作の防止１値は、スパイク波放電（ＳＷＤ）持続時間（秒）で表される表Ｂラットにおける、ＰＴＺにより誘導された発作の防止１値は、スパイク波放電（ＳＷＤ）持続時間（秒）で表される表Ｃ嗜眠マウス（1h/1h）における発作の防止表Ｄバクロフェンの呼吸抑制効果の阻害 ^a ａバクロフェンのみは、換気を４４−６０％阻害した１試験化合物はバクロフェンの６０分前に経口で与えた２結果は平均±ＳＥＭで表される。かっこ内の数は試験動物の数である表Ｅｉｃｖ投与による、バクロフェンの呼吸抑制効果からの回復^a 処置¹ 試験動物の数％阻害² 10μ1ベヒクル中50μg ５９９±２３ａバクロフェン＋ベヒクルは、換気を８２±５％阻害した１換気の測定の５分前に与えた２平均±ＳＥＭ以下は、本発明の化合物を含む医薬用量形態の例である。ここで用いる場合、用語「活性化合物」とは、式：の化合物を称するために用いられる。式Ｉの他のいかなる化合物も医薬組成物例中に置き換えることができるため、医薬組成物の観点における本発明の範囲は、与えられる例に限定されるものではない。医薬用量形態例例Ａ錠剤番号成分ｍｇ／錠剤ｍｇ／錠剤１活性成分１００５００２ラクトースＵＳＰ１２２１１３３コーンスターチ、食品等級３０４０精製水中１０％ペーストとして４コーンスターチ、食品等級４５４０５ステアリン酸マグネシウム３７合計３００７００製造方法成分番号１および２を適当なミキサー中で１０−１５分間混合する。混合物を成分３とともに顆粒化する。必要ならば、湿顆粒を粗いふるい（例えば１／４” 、０．６３ｃｍ）を通してふるう。湿顆粒を乾燥させる。必要ならば、乾燥した顆粒をふるい、成分番号４とともに１０−１５分間混合する。成分番号５を加え、１−３分間混合する。混合物を適当な大きさに圧縮し、適当な錠剤成形機で秤量する。例Ｂカプセル番号成分ｍｇ／カプセルｍｇ／カプセル１活性成分１００５００２ラクトースＵＳＰ１０６１２３３コーンスターチ、食品等級４０７０４ステアリン酸マグネシウムＮＦ７７合計２５３７００製造方法成分番号１、２および３を適当なブレンダー中で１０−１５分間混合する。成分番号４を加え、１−３分間混合する。混合物を適当なカプセル成型機で適当な２片ハードゼラチンカプセルに封入する。上述の特定の実施例に関連して本発明を記載してきたが、当業者にはこれらの多くの変更、改変および変化が明らかであろう。そのような変更、改変および変化のすべてが本発明の精神および範囲内に含まれることを意図するものである。

【手続補正書】【提出日】１９９５年９月２６日【補正内容】請求の範囲１．式Ｉ：［式中、ＸはＯまたはＳであり；Ｙは−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂Ｒ⁶、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁷、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂Ｈ、−ＳＯ₃Ｒ⁶、−ＳＯ₂ＮＨＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＯＨ）−Ｒ⁸または次の式の基：であり；Ｒは、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルカノイル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシカルボニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、Ａｒ−（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルおよびＡｒ−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され；Ａｒは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロゲノ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、−ＯＨ、− ＯＲ₆および−ＯＣＦ₃からなる群より選択される、１から３個の置換基により任意に置換されていてもよいフェニルを表し；Ｒ¹およびＲ²は、独立して、複素環式環の２位、３位、５位または６位において結合している置換基であり；Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルからなる群より選択され；そしてＲ¹はまたＨを表し、ここで（ａ）ＲはＨでありかつＲ⁷はＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはであり；または（ｂ）ＸはＳであり；または（ｃ）Ｙは−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ₃Ｒ⁶、−ＳＯ₂ＮＨＲ⁷または次の式の基：であり；Ｒ²は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルからなる群より選択され；またはＲ¹およびＲ²が複素環式環の隣接する位置に結合している場合、Ｒ¹およびＲ²はこれらが結合する炭素原子と一緒になって３−８員の融合炭素環式環を形成してもよく、該環は−ＯＨ基により任意に置換されていてもよく；またはＲ¹およびＲ²が複素環式環の同一の位置に結合している場合、Ｒ¹およびＲ²はこれらが結合する炭素原子と一緒になって３−８員の炭素環式スピロ環を形成してもよく、該環は−ＯＨ基により任意に置換されていてもよく；Ｒ³は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルであり；Ｒ⁶は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり；Ｒ⁷は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはであり；Ｒ⁸は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、ＡｒまたはＡｒ−（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルである］で表される化合物、またはその薬学的に許容しうる付加塩または溶媒和物。２．有効量の請求項１記載の化合物を薬学的に許容しうる担体とともに含む、中枢神経系疾患；欠神または小発作てんかん性発作；ＧＡＢＡ_Bレセプター刺激に伴う呼吸抑制；を治療または防止する、または認知的作業を増強するための医薬組成物。３．中枢神経系疾患；欠神または小発作てんかん性発作；ＧＡＢＡ_Bレセプター刺激に伴う呼吸抑制；を治療または防止する、または認知的作業を増強する方法であって、そのような処置を必要とするヒトを除く哺乳動物に治療的有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ // Ｃ０７Ｃ 229/30 7537−4ＨＣ０７Ｆ 9/32 9155−4Ｈ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者クルートナー，ウィリアムアメリカ合衆国ニュージャージー州07006, ウエスト・コールドウェル，アンニン・ロード 69

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：［式中、ＸはＯまたはＳであり；Ｙは−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂Ｒ⁶、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁷、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂Ｈ、−ＳＯ₃Ｒ⁶、−ＳＯ₂ＮＨＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＯＨ）−Ｒ⁸または次の式の基：であり；Ｒは、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルカノイル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシカルボニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、Ａｒ−（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルおよびＡｒ−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され；Ａｒは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロゲノ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、−ＯＨ、− ＯＲ⁶および−ＯＣＦ₃からなる群より選択される、１から３個の置換基により任意に置換されていてもよいフェニルを表し；Ｒ¹およびＲ²は、独立して、複素環式環の２位、３位、５位または６位において結合している置換基であり；Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルからなる群より選択され；そしてＲ¹はまたＨを表し、ここで（ａ）ＲはＨでありかつＲ⁷はＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはであり；または（ｂ）ＸはＳであり；または（ｃ）Ｙは−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂Ｈ、−ＳＯ₃Ｒ⁶、−ＳＯ₂ＮＨＲ⁷または次の式の基：であり；Ｒ²、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルからなる群より選択され；またはＲ¹およびＲ²が複素環式環の隣接する位置に結合している場合、Ｒ¹およびＲ²はこれらが結合する炭素原子と一緒になって３−８員の融合炭素環式環を形成してもよく、該環は−ＯＨ基により任意に置換されていてもよく；またはＲ¹およびＲ²が複素環式環の同一の位置に結合している場合、Ｒ¹およびＲ²はこれらが結合する炭素原子と一緒になって３−８員の炭素環式スピロ環を形成してもよく、該環は−ＯＨ基により任意に置換されていてもよく；Ｒ³は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルであり；Ｒ⁶は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり；Ｒ⁷は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはであり；Ｒ⁸は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、ＡｒまたはＡｒ−（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルである］で表される化合物、またはその薬学的に許容しうる付加塩または溶媒和物。２．Ｒ¹が複素環式環の５位または６位において結合している、請求項１記載の化合物。３．Ｒ¹およびＲ²が両方とも複素環式環の５位に結合している、請求項１または２に記載の化合物。４．Ｒ¹が、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルからなる群より選択され；かつＲ¹はまたＨを表し、ここで（ａ）ＸはＳであり；または（ｂ）Ｙは−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂Ｈ、−ＳＯ₃Ｒ⁶、−ＳＯ₂ＮＨＲ⁷または次の式の基：である、請求項１、２または３に記載の化合物。５．Ｒ³がＨであり、かつ、Ｙが−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂Ｒ⁶、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁷または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＯＨ）−Ｒ⁸である、請求項１、２、３または４に記載の化合物。６．Ｒ³がＨであり、かつ、Ｒ¹およびＲ²が独立してＨ、−ＣＨ₃、−Ｃ₂Ｈ₅または−ＣＨ₂ＯＨから選択される、請求項１、２、３、４または５に記載の化合物。７．Ｒ³がＨであり、かつ、Ｒ¹およびＲ²が、これらが結合している炭素原子と一緒になって３−８員の炭素環式スピロ環を形成し、該環は−ＯＨ基により任意に置換されていてもよい、請求項１、２、３、４または５に記載の化合物。８．次の構造式：式中、を有する、請求項１記載の化合物。９．次の構造式：を有する、請求項１記載の化合物。１０．単一エナンチオマーであり、その塩酸塩が、メタノール性または水性溶液中で室温において測定したときに（＋）旋光度を有する、請求項９記載の化合物。１１．有効量の請求項１記載の化合物を薬学的に許容しうる担体とともに含む医薬組成物。１２．中枢神経系疾患；欠神または小発作てんかん性発作；ＧＡＢＡ_Bレセプター刺激に伴う呼吸抑制；を治療または防止する、または認知的作業を増強する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に治療的有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。１３．請求項１記載の化合物を薬学的に許容しうる担体と混合することを含む、医薬組成物の製造方法。１４．中枢神経系疾患；欠神または小発作てんかん性発作；ＧＡＢＡ_Bレセプター刺激に伴う呼吸抑制；を治療または防止する、または認知的作業を増強するための薬剤の製造における、請求項１記載の化合物の使用。１５．請求項１記載の化合物を製造する方法であって、Ａ）式：［式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁶は請求項１において定義したとおりである］の化合物を、塩基の存在下で、高沸点溶媒中で加熱することにより環化して、ＸがＯであり、Ｙが−ＣＯ₂Ｒ⁶である請求項１記載の化合物を形成する；またはＢ）式：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁶は請求項１において定義したとおりである］の化合物を、無機強酸の存在下で、アルコール溶媒中で加熱することにより、ＲがＨであり、ＸがＳであり、Ｙが−ＣＯ₂Ｒ⁶である請求項１記載の化合物を形成する；またはＣ）式：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁶は請求項１において定義したとおりである］の化合物を強塩基で加水分解し、次に無機強酸で酸性化することにより、ＲがＨであり、ＸがＳであり、Ｙが−ＣＯ₂Ｒ⁶である請求項１記載の化合物を形成する；またはＤ）式：［式中、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁶は請求項１において定義したとおりである］の化合物を、式Ｒ−Ｌ［式中、ＲはＣ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルカノイル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシカルボニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、Ａｒ−（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルおよびＡｒ−ＣＨ₂− Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａｒは請求項１において定義したとおりであり、Ｌは脱離基である］の化合物で処理することにより、Ｙが−ＣＯ₂Ｒ⁶であり、Ｒが上で定義したとおりである請求項１記載の化合物を形成する；またはＥ）式：［式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁶は請求項１において定義したとおりである］の化合物を、無機強酸で処理することにより加水分解して、Ｙが−ＣＯ₂Ｈである請求項１記載の化合物を形成する；またはＦ）式：［式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は請求項１において定義したとおりである］の化合物を、カップリング剤および塩基の存在下で、式Ｒ⁷−ＮＨ₂のアミンまたは式Ｒ⁸−ＮＨ−ＯＨのヒドロキシルアミン［式中、Ｒ⁷およびＲ⁸は請求項１において定義したとおりである］とカップリングさせる；またはＧ）式：［式中、Ｑはであり、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶およびＲ⁸は請求項１において定義したとおりである］の化合物を、有機強塩基の存在下で、それぞれ式：［式中、Ｒ、Ｒ¹およびＲ²は請求項１において定義したとおりである］の化合物とともに加熱することにより、Ｙがである請求項１記載の化合物を製造する；またはＨ）式：［式中、Ｑは式：の基であり、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶およびＲ⁸は請求項１において定義したとおりである］の化合物を、塩基で処理することにより加水分解して、Ｙがである請求項１記載の化合物を形成する；またはＩ）式：［式中、ＬＧは−Ｂｒ、−Ｉまたは−ＯＳＯ₂ＣＦ₃であり、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は請求項１において定義したとおりである］の化合物を、式：Ｐ（ＯＲ⁶）₃またはＰ（Ｒ⁸）（ＯＲ⁶）₂［式中、Ｒ⁶およびＲ⁸ は請求項１において定義したとおりである］の化合物と反応させることにより、Ｙがである請求項１記載の化合物を形成する；またはＪ）式：［式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は請求項１において定義したとおりである］の化合物を酸化することにより、ＸがＯであり、Ｙが−ＳＯ₃Ｈである請求項１記載の化合物を形成する；またはＫ）式：［式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は請求項１において定義したとおりである］の化合物を、ＮａＮ₃およびＮＨ₄Ｃｌで処理することにより、Ｙがである請求項１記載の化合物を形成する；またはＬ）式：［式中、Ｍ⁺はカウンターイオンであり、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は請求項１において定義したとおりである］の化合物をトリフェニルホスフィンで処理することにより、ＸがＯであり、Ｙが −ＳＯ₂Ｈまたは−ＳＯ₃Ｈである請求項１記載の化合物を形成する；またはＭ）Ｒがベンジルであり、Ｙが−ＳＯ₂Ｈまたは−ＳＯ₃Ｈである請求項１記載の化合物を、触媒の存在下でＨ₂ガスで処理することにより水素添加して、ＲがＨであり、Ｙが−ＳＯ₂Ｈまたは−ＳＯ₃Ｈである請求項１記載の化合物を形成する；次に、所望ならば好ましい異性体を単離し、必要ならば保護基を除去して所望の生成物を得、そして、所望ならばその双性イオン、塩または溶媒和物を製造する；ことを含む方法。