KR20010005567A - 퀴놀린-2-카르복실산 유도체 및 그의 흥분성 아미노산 길항제로서의 용도 - Google Patents

퀴놀린-2-카르복실산 유도체 및 그의 흥분성 아미노산 길항제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 흥분성 아미노산의 길항제인 E 4-(4-아세틸아미노-페닐카르바모일메틸렌)-5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 2-카르복실산의 (+) 에난티오머 및 그의 염, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물, 및 그의 의약에서의 용도에 관한 것이다.

Description

퀴놀린-2-카르복실산 유도체 및 그의 흥분성 아미노산 길항제로서의 용도 {Quinoline-2-Carboxylic Acid Derivative and Its Use as Excitatory Amino Acids Antagonist}
본 발명은 흥분성 아미노산의 강력하고 특이한 길항제인 (±) E 4-(4-아세틸아미노-페닐카르바모일메틸렌)-5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 2-카르복실산의 에난티오머, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물, 및 그의 의약에서의 용도에 관한 것이다.
WO 97/12870은 특히 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체 착체 상에 위치하는 스트리크닌 불감성 글리신 결합 부위에서의 길항 작용을 갖는 하기 화학식 A의 (±) E 4-(4-아세틸아미노-페닐카르바모일메틸렌)-5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산 및 그의 염을 기술하고 있다.
이제 본 발명자들은 이후의 본원에서 (+) 에난티오머로서 언급하는 화합물 (A)의 에난티오머가 NMDA 수용체 착체 상의 스트리크닌 불감성 글리신 결합 부위에 대한 선택적 길항제로서 특히 유용한 활성 프로파일을 나타낸다는 것을 밝혀내었다.
따라서, 본 발명은 상응하는 (-) 에난티오머가 실질적으로 없는 (E) 4-(4-아세틸아미노-페닐카르바모일메틸렌)-5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 2-카르복실산(이후의 본원에서는 화합물 (I))의 (+) 에난티오머 및 그의 염을 제공한다.
본원에서 사용한 바와 같이 실질적으로 없다는 용어는 화합물 (I)이 (-) 에난티오머를 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만으로 함유한다는 것을 의미한다.
본원에서 사용한 바와 같이 용어 (+) 에난티오머란 실시예 2, 4 및 5의 생성물인 특이 에난티오머를 의미한다.
의약에서의 용도를 위해 화합물 (I)의 염은 생리적으로 허용가능할 것이다. 그러나, 기타 염은 화합물 I 또는 그의 생리적으로 허용가능한 염의 제조에서 유용할 수 있다. 따라서, 별다른 언급이 없는 한, 염에 대한 참조로는 화합물 (I)의 생리적으로 허용가능한 염 및 생리적으로 허용불가능한 염이 둘다 포함된다.
본 발명의 화합물의 생리적으로 허용가능한 적합한 염으로는 염기 부가염이 포함된다.
화합물 (I)의 생리적으로 허용가능한 적합한 염기 부가염으로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘, 및 아미노산(예를 들면, 리신 및 아르기닌) 및 유기 염기(예를 들면, 프로카인, 페닐벤질아민, 에탄올아민 디에탄올아민 및 N-메틸 글루코사민)에 의해 형성된 암모늄 염이 포함된다.
화합물 (I)의 바람직한 염은 나트륨 염이다.
본 발명의 화합물 및(또는) 그의 생리적으로 허용가능한 염은 흥분성 아미노산 길항제이다. 보다 특히 이들은 NMDA 수용체 착체와 관련있는 스트리크닌 불감성 글리신 결합 부위에서 강력한 길항제이다. 그 자체로 NMDA 수용체 착체의 강력한 길항제이다. 따라서, 화합물 (I)은 신경 독성 손상 또는 신경 분해 질병의 치료 또는 예방에서 유용하다. 따라서, 화합물 (I)은 또한, 뇌졸증, 혈전색전증 발작, 출혈성 발작, 뇌 허혈, 뇌혈관 경련, 저혈당증, 건망증, 저산소증, 산소결핍증, 분만시 가사 심장 박동 정지를 수반하는 신경 독성 손상의 치료에 유용하다. 화합물 I은 또한 만성 신경 변성 질병, 예를 들면 헌팅던병(Huntingdon's disease), 알츠하이머 노인성 치매, 근위축성 측색 경화증, 글루타르산혈증 유형, 다발경색성 치매, 경련중적 상태, 타박상(예를 들면, 척수 손상 및 두부 손상), 바이러스 감염 유도된 신경 변성(예를 들면, AIDS, 뇌질환), 다운 증후군, 간질, 정신분열병, 울증, 불안, 통증, 신경성 방광, 자극적 방광 장해, 편두통; 군발 두통, 긴장 두통을 포함하는 두통; 알콜, 코카인, 아편제, 니코틴, 벤조디아제핀으로부터의 위축 증후군을 포함하는 약물 의존성, 및 구토의 치료에서 유용하다.
NMDA 수용체 착체 상에 존재하는 스트리크닌-불감성 글리신 결합 부위에서의 본 발명 화합물의 강력하고 선택적인 작용은 종래의 시험 절차를 이용하여 용이하게 결정될 수 있다. 따라서, 스트리크닌 불감성 글리신 결합 부위에서의 결합능은 문헌[Kishimoto H 등, J Neurochem 1981, 37 1015-1024]의 절차를 이용하여 결정되었다. 스트리크닌 불감성 글리신 부위에 대한 화합물 (I) 작용의 선택성은 기타 공지된 이오노트로프성(ionotropic) 흥분성 아미노산 수용체에서의 연구에서 확인되었다. 따라서, 화합물 (I)은 카인산(카이네이트) 수용체, α-아미노-3-히드록시-5-메틸-4-이속사졸-프로프리온산(AMPA) 수용체에 대한 또는 NMDA 결합 부위에서의 친화성이 거의 없거나 전혀 없다는 것이 밝혀졌다.
본 발명의 화합물은 또한, 문헌[Chiamulera C. 등 Psychopharmacology (1990) 102, 551-552]의 절차를 마우스에서 이용한 결과, NMDA 유도된 경련을 억제하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명 화합물의 신경 보호 활성은 문헌[Chiamulera C. 등 European Journal of Pharmacology, 216 (1992) pp. 335-336]에 기술되어 있는 절차를 마우스에서 이용한 결과, 중뇌동맥 폐쇄 제제에서 증명되었다.
따라서, 본 발명은 치료에서의 용도, 특히 NMDA 수용체 착체에 대한 흥분성 아미노산의 효과를 길항하기 위한 의약으로서의 용도를 위한 화합물 (I) 및(또는) 그의 생리적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한, NMDA 수용체 착체에 대한 흥분성 아미노산의 효과를 길항하기 위한 의약의 제조를 위한 화합물 (I) 및(또는) 그의 생리적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
추가의 국면에 따라, 본 발명은 또한 필요로 하는 환자에게 길항량의 화합물 (I) 및(또는) 생리적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하여 NMDA 수용체 착체에 대한 흥분성 아미노산의 효과를 길항하는 방법을 제공한다.
당업계의 기술자들에게는 본원에서의 치료에 대한 언급을 만성 질병 또는 증후군의 예방 및 치료까지 연장시키는 것이 명백할 것이다.
치료에서 사용하기 위해 목적하는 본 발명 화합물의 양이 치료하려는 상태의 성질, 투여 경로, 및 환자의 연령 및 상태에 따라 변화될 것이며, 결국 주치의의 재량으로 변화될 것이라는 것이 추가로 이해될 것이다. 그러나, 통상적으로 성인 인간 치료를 위해 사용된 투여량은 전형적으로 투여 경로에 따라 2 내지 800 ㎎/일일 것이다.
따라서, 비경구 투여의 경우 1일 투여량은 전형적으로 20 내지 800 ㎎/일, 바람직하게는 60 내지 800 ㎎/일일 것이다. 경구 투여의 경우 1일 투여량은 전형적으로 200 내지 800 ㎎/일, 예를 들면 400 내지 600 ㎎/일일것이다.
목적하는 투여량은 편리하게는 단일 제형으로 또는 적절한 간격으로 투여된 분배된 제형, 예를 들면 1일 2회, 3회, 4회 이상의 세분-제형(sub-dose)으로서 존재할 수 있다.
치료에서 사용하기 위해 화합물 (I)을 원료 화학약품으로서 투여할 수 있지만, 활성 성분을 제약 조성물로서 나타내는 것도 바람직할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한, 화합물 (I) 또는 그의 생리적으로 허용가능한 염을 그의 제약적으로 허용가능한 1종 이상의 담체 및 임의의 기타 치료 성분 및(또는) 예방 성분과 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 담체(들)는 조성물의 나머지 성분들과 상용성이며 그의 수용자에게 무해하다는 관점에서 '허용가능'해야 한다.
본 발명의 조성물로는 특히 경구, 구강, 비경구, 흡입 또는 통기, 이식 또는 직장 투여 용으로 제제된 제형의 것들이 포함된다. 비경구 투여는 바람직하다.
경구 투여용 정제 및 캡슐제는 종래의 부형제, 예를 들면 결합제, 예를 들면 시럽, 아라비아 고무, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트, 전분 점액질 또는 폴리비닐피롤리돈; 충전제, 예를 들면 유당, 당, 미세결정형 셀룰로스, 옥수수 전분, 인산칼슘 또는 소르비톨; 윤활제, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕해제, 예를 들면 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트; 또는 습윤화제, 예를 들면 나트륨 라우릴 술페이트를 함유할 수 있다. 정제는 당업계에 널리 공지된 방법으로 피복시킬 수 있다. 경구용 액체 제제는 예를 들면, 수성 또는 유성 현탁액제, 액제 에멀젼제, 시럽 또는 엘릭시르 제형일 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 기타 적합한 비히클을 사용하는 구성용 건식 제품으로서 나타낼 수 있다. 그러한 액체 제제는 종래의 첨가제, 예를 들면 현탁화제, 예를 들면 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로스, 포도당/당 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소첨가된 식용 지방; 유화제, 예를 들면 레시틴, 소르비탄 모노-올레에이트 또는 아라비아 고무; 비-수성 비히클(식용유를 포함할 수 있음), 예를 들면 아몬드유, 야자유, 유성 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜; 가용화제, 예를 들면 계면활성제, 예를 들면 폴리소르베이트 또는 기타 성분, 예를 들면 시클로덱스트린; 및 보존제, 예를 들면 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 아스코르브산을 함유할 수 있다. 조성물은 또한, 예를 들면 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드와 같은 종래의 좌약 베이스를 함유하는 좌약제로서 제제될 수 있다.
구강 투여를 위해 조성물은 종래의 방식으로 제제된 정제 또는 로진제 제형을 취할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제제될 수 있다. 주사용 제제는 앰플 중의 단위 제형으로, 또는 첨가된 보존제를 갖는 다수회 투여용 컨테이너로 존재할 수 있다. 조성물은 현탁액제, 액제, 또는 유성 또는 수성 비히클 중의 에멀젼제와 같은 제형을 취할 수 있으며, 현탁화제, 안정제 및(또는) 분산제와 같은 제제화제를 함유할 수 있다. 별법으로 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들면 발열 물질이 없는 무균수를 사용하는 구성용 산제 제형일 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해 본 발명에 따른 화합물 (I)을 편리하게는 적합한 추친제, 예를 들면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소, 또는 기타 적합한 추진제, 예를 들면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체를 사용하는 가압 팩으로부터, 또는 분무기로부터 에어로졸 분무 제제 제형으로 전달시킨다. 가압된 에어로졸의 경우 제형 단위는 계량 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정할 수 있다.
별법으로, 흡입 또는 통기에 의한 투여를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 건식 분말 조성물, 예를 들면 화합물과 유당 또는 전분과 같은 적합한 담체와의 분말 혼합물 제형을 취할 수 있다. 분말 조성물은 예를 들면 젤라틴의 캡슐제 또는 카트리지에서, 또는 분말이 흡입기 또는 주입기에 의해 투여될 수 있는 블리스터 포장(blister pack)에서 단위 제형으로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 또한, 데포 제제로서 제제될 수 있다. 그러한 장시간 작용형 조성물은 이식에 의해 (예를 들면, 피하 또는 근육내로) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서 예를 들면, 본 발명의 화합물은 (예를 들면, 허용가능한 오일 중의 에멀젼제로서) 적합한 고분자 또는 소수성 물질 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 난용성 유도체, 예를 들면 난용성 염으로서 제제될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 정제 및 캡슐제의 경우 0.1 내지 99%, 편리하게는 30 내지 95%의 활성 성분을 함유할 수 있으며, 액체 제제의 경우 3 내지 50%를 함유할 수 있다.
추가의 국면에서 본 발명은 화합물 I의 제조 방법을 제공한다.
따라서, 제1방법(이후의 본원에서는 방법 A)에서는 화합물 (I)((+)-E-4-(4-아세틸아미노-페닐카르바모일메틸렌)-5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산)은 화합물 A를 적합한 키랄 알콜로 에스테르화시키고 생성된 부분입체 이성체 에스테르를 종래의 수단, 예를 들면 크로마토그래피 또는 결정화로 분리시킨 후 목적하는 단일 부분입체 이성체 에스테르를 가수분해하여 제조할 수 있다.
방법 A에서 사용하기에 적합한 키랄 알콜로는 (+)S-인다놀, (+)S-메틸 만델레이트, 키랄 (C1-4) 알킬 락테이트: 즉, (+)R 또는 (-)S 메틸 락테이트, (+)R 3급 부틸 락테이트, (+)R 또는 (-)S 에틸 락테이트, (-)S 이소프로필 락테이트, (-)S 부틸 락테이트, (+)R 이소부틸 락테이트 또는 키랄 아르알킬 락테이트(즉, 벤질 락테이트), (-)S 페릴릴 알콜, (-)메틸(R)-3-히드록시-2-메틸프로피오네이트, (-)(R)-2-부탄올, (-)(S)-2-메틸-1-부탄올이 포함된다.
나머지 부분입체 이성체가 실질적으로 없는 단일 부분입체 이성체 에스테르를 포함하는 화합물 A의 부분입체 이성체 에스테르는 신규 화합물이며 본 발명의 추가 국면을 나타낸다.
화합물 A의 부분입체 이성체 에스테르는 키랄 알콜을 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란과 같은 비양성자성 용매 중에서 화합물 A의 활성화된 유도체와 반응시키는 것과 같은 종래의 수단으로 제조할 수 있다. 화합물 A의 활성화된 유도체는 펩티드 합성에서 편리하게 사용된 것들과 같은 카르복실산기의 활성화된 유도체를 제조하기 위한 종래의 수단을 이용하여 화합물 A로부터 제조할 수 있다.
화합물 A의 부분입체 이성체 에스테르를 제조하는 특히 편리한 방법은 화합물 A의 활성화된 유도체를 키랄 알콜의 존재 하에 제조하는 것이다.
따라서 예를 들면, 화합물 A는 키랄 알콜의 존재 하에 시약들의 미츠노부(Mitsunobu) 배합물, 즉 디알킬 아조-디카르복실레이트, 예를 들면 디에틸아조디카르복실레이트 및 트리아릴포스핀, 예를 들면 트리페닐포스핀 또는 트리알킬포스핀(즉, 트리부틸포스핀)으로 처리할 수 있다.
반응은 편리하게는 적합한 용매, 예를 들면 에테르(예를 들면, 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란), 할로탄화수소(예를 들면, 디클로로메탄) 또는 니트릴(예를 들면, 아세토니트릴) 또는 이들의 혼합물의 존재 하에 0 내지 30 ℃에서 수행한다.
나머지 부분입체 이성체가 실질적으로 없는 화합물 A의 목적하는 단일 부분입체 이성체 에스테르는 이들의 혼합물로부터 종래의 수단, 예를 들면 예비 HPLC 또는 분획 결정화와 같은 종래의 크로마토그래프성 절차를 이용하여 수득할 수 있다.
화합물 (I)은 화합물 A의 상응하는 단일 부분입체 이성체 에스테르로부터 가수분해, 예를 들면 알칼리 가수분해에 의해 제조될 수 있다. 따라서 예를 들면, 가수분해는 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 수산화나트륨 또는 수산화리튬 을 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란 및 물과 같은 용매 중에서 사용하여 수행할 수 있다.
화합물 (I)은 그의 유리 산 또는 염으로서 단리시킬 수 있다.
화합물 I은 또한, 라세미 화합물 A로부터 키랄 HPLC 절차를 이용하여 수득할 수 있다.
화합물 (A)는 하기 화학식 II의 카르복실산의 활성화된 유도체를 하기 화학식 III의 아민과 반응시킨 후, 필요에 따라 WO 97/12870에 기술되어 있는 방법 및 실시예를 이용하여 카르복실산 보호기 R1및 임의의 질소 보호기 R3을 제거함으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서,
R1은 카르복실산 보호기이며,
R3은 수소 또는 질소 보호기이다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 IV의 카르복실산의 활성화된 유도체를 하기 화학식 III의 아민과 반응시킨 후, 생성된 화합물에 대하여
i) 필요에 따라 질소 보호기 R3을 제거하는 반응,
ii) 생성된 부분입체 이성체 에스테르를 분리하는 반응,
iii) 목적하는 단일 부분입체 이성체 에스테르를 가수분해하고 (+) 에난티오머를 그의 유리 산 또는 염으로서 단리시킨 후, 필요에 따라 (+) 에난티오머의 유리 산을 그의 염으로 전환시키는 반응
을 수행하는 것을 포함하는 화합물 (I)의 추가의 제조 방법(이후의 본원에서는 방법 B)을 제공한다.
〈화학식 III〉
상기 식에서,
R3은 수소 또는 질소 보호기이며,
R5는 적합한 키랄기이다.
방법 B에서 사용하기에 적합한 키랄기(R5)는 (+)S-인다놀, (+)S-메틸 만델레이트, 키랄 (C1-4) 알킬 락테이트: 즉, (+)R 또는 (-)S 메틸 락테이트, (+)R 3급 부틸 락테이트, (+)R 또는 (-)S 에틸 락테이트, (-)S 이소프로필 락테이트, (-)S 부틸 락테이트, (+)R 이소부틸 락테이트 또는 키랄 아르알킬 락테이트(즉, 벤질 락테이트), (-)S 페릴릴 알콜, (-)메틸(R)-3-히드록시-2-메틸프로피오네이트, (-)(R)-2-부탄올, (-)(S)-2-메틸-1-부탄올과 같은 키랄 알콜로부터 유도된 것들이다.
R5는 바람직하게는 키랄 (C1-4) 알킬 락테이트 알콜로부터 유도된 기이다.
보다 바람직하게는 R5는 (+)R 3급 부틸 락테이트 알콜로부터 유도된다.
카르복실산기의 적합한 활성화된 유도체로는 상응하는 아실 할로겐화물, 혼합된 무수물, 활성화된 에스테르, 예를 들면 티오에스테르, 또는 카르복실산기와 펩티드 화학에서 사용된 바와 같은 커플링화제 사이에서 형성된 유도체, 예를 들면 카르보닐 디이미다졸, 또는 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 디이미드가 포함된다.
반응은 바람직하게는, 탄화수소, 디클로로메탄과 같은 할로탄화수소, 또는 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란과 같은 비양성자성 용매 중에서 수행한다.
R3이 질소 보호기인 경우, 적합한 기의 예로는 알콕시카르보닐, 예를 들면 3급 부톡시카르보닐, 아릴술포닐, 예를 들면 페닐술포닐 또는 2-트리메틸실릴에톡시메틸이 포함된다.
알킬은 치환기 또는 치환기 일부로서 사용될 때 선형 또는 분지형일 수 있는 기를 의미한다. 따라서, C1-4알킬로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 3급 부틸이 포함된다.
카르복실산 (IV)의 활성화된 유도체는 종래의 수단으로 제조될 수 있다. 이 반응에서 사용하기에 특히 적합한 활성화된 유도체는 피리딘-2-티올로부터 유도된 바와 같은 티오에스테르이다. 이들 에스테르는 편리하게는 카르복실산(II)을 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란, 할로탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄, 아미드, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 비양성자성 용매 중에서 2,2'-디티오피리딘 및 트리페닐포스핀으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
적합한 부분입체 이성체 유도체는 종래의 수단, 예를 들면 크로마토그래피 또는 결정화로 단리시킬 수 있다.
가수분해 단계는 편리하게는 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 수산화나트륨 또는 수산화리튬을 적합한 용매, 예를 들면 에테르, 즉 테트라히드로푸란, 물 및 이의 혼합물 또는 알칼리 트리알킬메틸실란올레이트(예를 들면, 트리메틸실란올레이트) 중에서 사용한 후, 필요에 따라 적합한 산, 예를 들면 염산을 첨가함으로써 수행하여 상응하는 유리 카르복실산을 수득한다.
화학식 (IV) 또는 (II)의 화합물은 하기 화학식 (V)의 화합물을 폐환시킨 후 카르복실산 보호기 R4를 종래의 방법을 이용하여 제거함으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서,
R2는 브롬 또는 요오드 원자이며,
R3은 수소 또는 질소 보호기이며,
R4는 수소 원자 또는 적합한 카르복실산 보호기, 예를 들면 3급 부틸기이며,
R6은 화학식 (II) 또는 화학식 (IV) 각각에서 정의된 바와 같은 R1또는 R5이다.
이 방법의 한 양태에서 반응은 촉매량의 팔라듐 (O) 착체, 예를 들면 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 적합한 유기 염기, 예를 들면 트리알킬아민, 예를 들면 트리에틸아민 또는 무기 염기, 예를 들면 탄산칼륨을 사용하여 수행할 수 있다.
반응은 편리하게는 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매 중에서 20 내지 150 ℃에서 수행한 후, 필요에 따라 카르복실산 보호기 R4및 임의의 보호기 R3을 제거한다.
추가의 방법 양태에서 반응은 촉매량의 Pd(II) 염, 예를 들면 팔라듐 아세테이트를 트리알킬 아민, 예를 들면 트리에틸아민과 같은 적합한 유기 염기, 및 트리페닐포스핀과 같은 트리아릴포스핀의 존재 하에 사용하여 수행한다.
반응은 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매 중에서, 바람직하게는 가열 하에 수행한 후, 필요에 따라 카르복실산 보호기 R4및 임의의 질소 보호기 R3을 제거한다.
화학식 (V)의 화합물은 하기 화학식 (VI)의 이미노 에스테르를 하기 화학식 (VII)의 화합물과 반응시킨 후, 필요에 따라 기 NH를 질소 보호기 NR3으로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서,
R2및 R6은 상기에 정의한 바와 같으며,
R7은 C1-4알킬기이며,
R4는 트리알킬실릴, 예를 들면 트리메틸실릴 또는 3급 부틸 디메틸실릴과 같은 히드로카르비실릴기, 또는 3급 부틸기와 같은 적합한 카르복실산 보호기이다.
반응은 할로탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로벤젠 또는 아세토니트릴과 같은 비양성자성 용매 중에서 저온, 예를 들면 -78 ℃에서 브롬화아연 및 염화아연과 같은 루이스 산의 존재 하에 수행한다.
기 NH의 질소 보호된 기 NR3으로의 전환은 그러한 질소 보호기를 도입시키기 위한 종래의 수단을 이용하여, 예를 들면 X가 이탈기, 예를 들면 할로겐 또는 메탄술포네이트인 기 R3X와 반응시켜 수득할 수 있다.
중간체 (VI) 및 (VII)로부터 제조될 때 중간체 (V)를 사용하는 화학식 (II) 또는 (IV) 화합물의 제조 방법은 신규하며 본 발명의 추가 특징을 형성한다.
화학식 (V)의 화합물을 제조하기 위한 신규 방법의 특히 바람직한 양태는 R6기가 (+)R 3급 부틸 락테이트 알콜로부터 유도되는 중간체 에스테르 (VI)을 사용하는 것이다. 이로써 목적하는 부분입체 이성체 에스테르가 부분입체 이성체 과량으로 수득되는 부분입체 이성체 에스테르의 혼합물이 수득된다.
또한, 이렇게 하여 수득한 화합물 (V)의, 상기에 기술된 방법 조건을 이용하는 폐환에 의해, 목적하는 화합물 (IV)이, 목적하는 부분입체 이성체 에스테르가 또한 부분입체 이성체 과량으로 수득되는 부분입체 이성체 에스테르의 혼합물로서 생성된다.
화학식 (VI)의 화합물은 하기 화학식 (IX)의 아민을 하기 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서,
R2및 R6은 화학식 (V)의 화합물에 대해 정의한 바와 같다.
반응은 바람직하게는 방향족 탄화수소(예를 들면, 벤젠 톨루엔 또는 크실렌)와 같은 용매 중에서 주위 온도 내지 반응 혼합물의 환류 온도에서 수행한다.
화학식 (III), (VII), (VIII) 및 (IX)의 화합물은 공지 화합물이거나, 또는 공지 화합물을 위해 이용된 바와 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
따라서, 화학식 (VII)의 화합물은 문헌[Tetrahedron Letters, Vol. 22, No. 29, pp. 2833 - 2836, 1981]에 기술되어 있는 절차에 따라 제조할 수 있다. 화학식 (VIII)의 화합물은 문헌[Helvetica Chimica Acta, 1981 Vol. 64, p. 2808]에 기술되어 있는 절차에 따라 제조할 수 있다.
임의의 상기 반응에서 카르복실산 보호기는 그러한 기를 제거하기 위해 공지된 종래의 절차에 의해 제거될 수 있다. 따라서, 화합물의 R1이 벤질기인 경우 카르복실산 보호기는 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 수산화리튬 또는 수산화나트륨을 에탄올 또는 이소프로판올, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서 사용하여 가수분해한 후, 필요에 따라 적합한 산, 예를 들면 염산을 첨가함으로써 제거되어 상응하는 유리 카르복실산을 수득할 수 있다.
R4가 3급 부틸기인 경우, 카르복실산 보호기는 유기 산, 예를 들면 포름산을 사용하는 가수분해에 의해 제거할 수 있다.
임의의 상기 반응에서 질소 보호기는 그러한 기를 제거하기 위해 공지된 종래의 절차, 예를 들면 산 또는 염기 가수분해에 의해 제거될 수 있다.따라서, R3이 알콕시카르보닐, 예를 들면 3급 부톡시카르보닐 또는 페닐술포닐인 경우, 질소 보호기는 예를 들면, 수산화리튬을 테트라히드로푸란 또는 알칸올, 예를 들면 이소프로판올과 같은 적합한 용매 중에서 사용하는 알칼리 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 별법으로 알콕시카르보닐기는 산 가수분해에 의해 제거될 수 있다.
화합물 I의 생리적으로 허용가능한 염은 상응하는 산을 적합한 용매 중에서 적절한 염기로 처리함으로써 제조될 수 있다. 예를 들면, 알칼리 염 및 알칼리 금속 염은 알칼리 수산화물 또는 알칼리 금속 수산화물, 또는 상응하는 탄산염, 중탄산염 또는 트리알킬실란올레이트, 예를 들면 그의 트리메틸실란올레이트로부터 제조될 수 있다.
별법으로 알칼리 염 또는 알칼리 토 염은 화합물 I의 카르복실산 보호된 유도체를 적절한 알칼리 수산화물 또는 알칼리 금속 수산화물로 직접 가수분해함으로써 제조될 수 있다.
본 발명을 보다 충분히 이해할 수 있도록 하기 위해 하기 실시예를 예시로서만 제공한다.
별다른 언급이 없는 한 중간체 및 실시예에서:
융점(m.p.)은 Gallenkamp m.p. 장치에서 결정하였으며 보정하지 않는다. 모든 온도는 ℃를 의미한다. 적외선 스펙트럼은 FT-IR 기구에서 측정하였다. 양성자 자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼은 400 ㎒에서 기록하였으며, 내부 기준으로서 사용된 화학적 이동은 Me4Si로부터 다운필드(d)에서 ppm으로 보고하며, 단일항(s), 이중항(d), 이중항의 이중항(dd), 삼중항(t), 사중항(q) 또는 다중항(m)으로서 명명한다. 컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔(Merck AG, 독일 다름슈타트 소재) 상에서 수행하였다. 하기 약어를 본문에서 사용한다: EA = 에틸 아세테이트, CH = 시클로헥산, DCM = 디클로로메탄, THF = 테트라히드로푸란, TFA = 트리플루오로아세트산, TEA = 트리에틸아민, DMSO = 디메틸술폭사이드, Tlc = 실리카 판 상에서의 박층 크로마토그래피. 용액은 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰으며; r.t.(RT)는 실온이다.
〈중간체 1〉
〈-3급 부틸-(R)-아크릴로일옥시-2-메틸아세테이트〉
0 ℃에서 무수 디클로로메탄(200 ㎖) 중의 (R)-3급 부틸 락테이트 알콜(4.5 g), 트리에틸아민(9.5 ㎖) 및 디메틸아미노피리딘(0.73 g)의 용액에 디클로로메탄(100 ㎖) 중의 아크릴로일 클로라이드(5.5 ㎖)의 용액을 첨가하였고, 생성된 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 및 실온에서 1시간 동안 더 교반하였다. 이어서, 1M HCl 용액을 첨가한 후 에틸 아세테이트(600 ㎖)를 첨가하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하였다. 컬럼 크로마토그래피(시클로헥산/에틸 아세테이트 85/15)로 최종 정제시켜 표제 화합물(4.6 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO) (ppm) 6.36 (dd, 1H), 6.22 (dd, 1H), 5.99 (dd, 1H), 4.89 (q, 1H), 1.40 (d, 3H), 1.39 (s, 9H)
IR (CDCl3)(cm-1) 1727
〈중간체 2〉
〈1-3급 부틸-(R)-2(옥소아세톡시)-2-메틸 아세테이트〉
THF/H2O(3/1)(28 ㎖) 중의 중간체 1(4.6 g)의 용액을 실온에서 밤새 오스뮴 테트록사이드(수중 4 중량%, 5 ㎖) 및 나트륨 페리오데이트(12.3 g)와 반응시켰다. 혼합물을 에테르(500 ㎖)로 용해시켰고 수상을 분리시켰고 유기상을 건조 및 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(시클로헥산/에틸 아세테이트 60/40)로 최종 정제시켜 표제 화합물(4.1 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO): 6.75 (d, 1H); 6.70 (d, 1H); 5.05 (t, 1H); NMR - 4.85m (1H); 1.40m(12H).
〈중간체 3〉
〈(3,5-디클로로-요오도페닐이미노)아세트산, 1-(R)-(1-3급 부톡시카르보닐)에틸 에스테르〉
톨루엔(20 ㎖) 중의 중간체 2(0.784 g)의 용액을 딘-스타크 장치에서 1시간 동안 환류시켰다. 이어서, 3,5-클로로-2-요오도아닐린(0.75 g) 및 MgSO4(5 g)를 첨가하였고 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 냉각시켰고 셀라이트를 통해 여과시켜 MgSO4를 제거하였고, 농축시켜 표제 화합물(1.2 g)을 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO) (ppm) 7.95 (s, 1H); 7.67 (d, 1H); 7.30 (d, 1H); 5.09 (q, 1H); 1.49 (d, 3H); 1.43 (s, 9H)
IR (필름)(cm-1) 1743
〈중간체 4〉
〈(E)-5-(3,5-디클로로-요오도페닐이미노)헥스-2-엔디오산, 6-[1-(R)-(1-3급 부톡시카르보닐)]에틸 에스테르〉
-78 ℃까지 냉각된 무수 디클로로메탄(10 ㎖) 중의 ZnCl2(0.36 g)의 현탁액에 무수 디클로로메탄(20 ㎖) 중의 중간체 3(1.2 g)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 1,1-트리메틸실릴옥시 1,3-부타디엔(1.14 g)을 첨가하였고 생성된 혼합물을 -30 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, NH4Cl(20 ㎖)의 포화 용액을 첨가한 후 에틸 아세테이트(30 ㎖)를 첨가하였다. 유기상을 염수(20 ㎖)로 세척하였고 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(시클로헥산/에틸 아세테이트 50/50)로 정제시켜 표제 화합물(1.13 g)을 무색 오일로서 수득하였다(부분입체 이성체 과량 50%).
1H NMR (DMSO) d (ppm) 12.3 (bs, 1H) 7.01 (d, 1H); 6.79 (m, 1H); 6.66 (d, 1H); 5.90 (d, 1H); 5.29 (d, 1H); 4.97 (q, 1H); 4.72 (m, 1H); 2.83 (m, 2H); 1.39 (m, 12H).
〈중간체 5〉
〈(E)-4-카르복시메틸렌-5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산, [1-(R)-(1-3급 부톡시카르보닐)]에틸 에스테르〉
무수 DMF(10 ㎖) 중의 중간체 4(1.2 g)의 용액에 TEA(0.7 ㎖) 및 Pd(PPh3)4(0.248 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃까지 1시간 동안 가열한 다음 에틸 아세테이트(20 ㎖)를 첨가한 후 1M HCl 용액(10 ㎖)을 첨가하였다. 유기상을 염수(20 ㎖)로 세척하였고 건조 및 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(시클로헥산/에틸 아세테이트 40/60)로 최종 정제시켜 표제 화합물(0.5 g)을 무색 오일로서 수득하였다(부분입체 이성체 과량 50%).
1H NMR (DMSO) 12.3 (s, 1H); 7.27 (bs, 1H); 6.73 (d, 1H); 6.45 (d, 1H); 6.40 (s, 1H); 4.79 (q, 1H); 4.29 (m, 1H); 3.61 (m, 1H); 3.13 (m, 1H); 1.35 (m, 10H).
〈중간체 6〉
〈(E)-4-[(2-피리딜)티오카르보닐메틸렌]-5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산, [1-(R)-(1-3급 부톡시카르보닐)]에틸 에스테르〉
무수 THF(30 ㎖) 중의 중간체 5(0.5 g)의 용액에 PySSPy(0.66 g) 및 PPh3(0.81 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 용매를 증발시켰고 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(시클로헥산/에틸 아세테이트 80/20)로 정제시켜 표제 생성물(0.170 g)을 황색 발포체로서 수득하였다(부분입체 이성체 과량 60%).
1H NMR (DMSO) p.p.m 8.61 (m, 1H); 7.91 (m, 1H); 7.71 (m, 1H); 7.46 (bs, 1H); 7.45 (m, 1H); 6.88 (s, 1H); 6.78 (d, 1H); 6.76 (d, 1H); 4.81 (q, 1H); 4.36 (m, 1H); 3.73 (dd, 1H); 3.05 (m, 1H); 1.4 (m, 3H); 1.34 (s, 9H).
〈실시예 1〉
〈(+/-)(E)-4-아세틸아미노-페닐카르바모일메틸렌)-5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산(부분입체 이성체 1a 및 1b)〉
무수 테트라히드로푸란(10 ㎖) 중의 디에틸아조디카르복실레이트(0.136 ㎖)의 용액을 5분에 걸쳐 질소 대기 하에 무수 테트라히드로푸란(20 ㎖) 중의 (±)(E)-4-(4-아세틸아미노-페닐카르바모일메틸렌)-5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산(270 ㎎), 트리페닐포스핀(228 ㎎) 및 3급 부틸 (R)-(+)-락테이트(127 ㎎)의 현탁액에 적가하였다.
황색 용액을 23 ℃에서 30분 동안 교반한 다음 진공 중에 농축시켰고 시클로헥산/에틸 아세테이트 4:6으로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제시켜 240 ㎎의 표제 화합물(2종 부분입체 이성체 1a 및 1b의 혼합물)을 수득하였다. 부분입체 이성체를 예비 HPLC(컬럼:수펠코실(Supelcosil) LC-CN; 상 헥산-테트라히드로푸란 65:35 및 14분 후에는 60:40; 유량 10 ㎖/분; λ=260 ㎚)로 분리시킨 다음, 우선 8:2에 이어 1:1 시클로헥산/에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 상에서 추가로 정제시켜 부분입체 이성체 1a 91 ㎎을 백색나는 고체로서 및 부분입체 이성체 1b 76 ㎎을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 1: 융점 175-177 ℃ IR (뉴졸): 3200 (NH), 1738 (C=O) cm-1.1H-NMR (DMSO): 10.09-10.05 (2s, 1H); 9.86-9.84 (2s, 1H); 7.64-7.44 (m, 4H); 7.34-7.19 (2d, 1H); 6.73-6.66 (d, 2H); 6.71-6.64 (2s, 1H); 4.76-4.56 (2q, 1H); 4.39-4.26 및 3.73 (각각 m 및 dd, 2H); 3.30-2.68 (dd, 1H); 2.00 (s, 3H); 1.34-1.31 (2s, 9H); 1.29-1.15 (2d, 3H). MS: m/z=562[M+H]+
부분입체 이성체 1a: 융점 206-208 ℃. T.l.c. 에틸 아세테이트-시클로헥산 7:3, Rf=047. IR (뉴졸): 3314 (NH), 1730, 1666, 1656, (C=O) cm-1.1H-NMR (DMSO): 10.09 (s, 1H); 9.86 (s, 1H); 7.57 (d, 2H); 7.49 (d, 2H); 7.33 (d, 1H); 6.71 (d, 2H); 6.67 (d, 1H); 6.65 (m, 1H); 4.57 (q, 1H); 4.37 (m, 1H); 4.29 (m, 1H); 2.69 (m, 1H); 2.00 (s, 3H); 1.35 (s, 9H); 1.16 (d, 3H). MS: m/z=561[M]+, 562 [M+H]+. HPLC: 체류 시간 12.56분 (컬럼:수펠코실 LC-CN; 상 헥산-테트라히드로푸란 70:30; 유량 0.8 ml/분; λ=260nm)
부분입체 이성체 1b: 융점 105-107 ℃. T.l.c. 에틸 아세테이트-시클로헥산 7:3, Rf=040. IR (뉴졸): 3310 (NH), 1738 및 1659 (C=O) cm-1.1H-NMR (DMSO): 10.05 (s, 1H); 9.85 (s, 1H); 7.55 (d, 2H); 7.47 (d, 2H); 7.19 (d, 1H); 6.74 (d, 1H); 6.73 (d, 1H); 6.72 (s, 1H); 4.77 (q, 1H); 4.29 (m, 1H); 3.74 (dd, 1H); 3.29 (m, 1H); 2.00 (s, 3H); 1.32 (s, 9H); 1.29 (d, 3H). MS: m/z=561[M]+, 562 [M+H]+. HPLC: 체류 시간 15.60분 (컬럼:수펠코실 LC-CN; 상 헥산-테트라히드로푸란 70:30; 유량 0.8 ml/분; λ=260nm)
〈실시예 2〉
〈(+) (E)-4-(4-아세틸아미노-페닐카르바모일메틸렌)-5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산〉
수산화리튬 일수화물(12.84 ㎎)을 테트라히드로푸란(5 ㎖) 및 물(2.5 ㎖) 중의 부분입체 이성체 1a(실시예 1로부터, 86 ㎎)의 용액에 첨가하였다. 용액을 23 ℃에서 30분 동안 교반한 다음 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 추가의 물(10 ㎖)로 희석시켰고 에틸 아세테이트(2 X 15 ㎖)로 추출시켰다. 수성층은 pH=1이 될 때까지 5% 염산으로 산성화시켰고 에틸 아세테이트(3 X 15 ㎖)로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 건조시켰고 진공 중에 농축시켜 표제 화합물을 백색나는 고체(56 ㎎)로서 수득하였다. 융점 224-226 ℃. IR (뉴졸): 3356-3302 (NH), 3350-2600 (0H); 1724 및 1663-1650 (C=O) cm-1.1H-NMR (DMSO): 12.71 (s, 1H); 10.10 (s, 1H); 9.87 (s, 1H); 7.56 (d, 2H); 7.50 (d, 2H); 7.10 (d, 1H); 6.70 (d, 2H); 6.68 (m, 1H); 4.11 (m, 1H); 3.87 (m, 1H); 3.08 (dd, 1H); 2.01 (s, 3H).
MS: m/z=434 [M+H]+.
HPLC: 체류 시간 15.2분 (컬럼:시클로 결합 I 2000 SN; 상 β-시클로덱스트린 S 나프틸 에틸 카르바메이트, 유동상: 메탄올 완충 암모늄 아세테이트 (pH=3); 유량 1 ml/분; λ=260 nm)
[α]D=[+16]20°λ=598 nm, 용매: 디메틸 술포사이드.
농도=0.26% w/v
〈실시예 3〉
〈(E)-4-(4-아세틸아미노-페닐카르바모일메틸렌)-5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산, [1-(R)-(1-3급 부톡시카르보닐)]에틸 에스테르〉
무수 톨루엔(20 ㎖) 중의 중간체 6(0.155 g)의 용액에 4-아미노아세트아날라이드(0.05 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100 ℃에서 3시간 동안 가열한 다음 용매를 증발시켰고 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(시클로헥산/에틸 아세테이트 50/50)로 정제시켜 표제 화합물(0.05 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMS0) d 10.05 (bs, 1H); 9.85 (bs, 1H); 7.55 (d, 2H); 7.47 (d, 2H); 7.19 (dd, 1H); 6.74 (d, 1H); 6.73 (d, 1H); 6.72 (s, 1H); 4.77 (q, 1H); 4.29 (m, 1H); 3.74 (dd, 1H); 3.29 (m, 1H); 2.00 (s, 3H); 1.32 (s, 9H); 1.29 (d, 3H).
IR (뉴졸)(cm-1) 3310, 1738, 1659.
〈실시예 4〉
〈(+)(E)-4-(4-아세틸아미노-페닐카르바모일메틸렌)-5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산〉
THF/H2O(3/1) 중의 실시예 3 화합물(0.021 g)의 용액에 LiOH(0.005 g)를 첨가하였다. 15분 후 THF를 증발시켰고 물(2 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 에틸 아세테이트(2 X 5 ㎖)로 세척한 다음 1M HCl 용액을 첨가하였고 생성된 용액을 에틸 아세테이트(2 X 5 ㎖)로 추출시켰고 증발시켜 표제 화합물을 담황색 고체(0.01 g)로서 수득하였다.
1H-NMR (DMS0) d 12.71 (s, 1H); 10.10 (s, 1H); 9.87 (s, 1H); 7.56 (d, 2H); 7.50 (d, 2H); 7.10 (d, 1H); 6.70 (d, 2H); 6.68 (m, 1H); 4.11 (m, 1H); 3.87 (m, 1H); 3.08 (dd, 1H); 2.01 (s, 3H).
IR (뉴졸)(cm-1) 3356-3302, 1724, 1663-1650.
HPLC: 체류 시간 9.7분 (컬럼:시클로 결합 SN; 상 β-시클로덱스트린 S 나프틸 카르바메이트, 유동상: 메탄올 완충 암모늄 아세테이트 (pH=5); 유량 1 ml/분.; λ=260 nm)
〈실시예 5〉
〈(+) 4-(4-아세틸아미노-페닐카르바모일메틸렌)-5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산, 나트륨 염〉
나트륨 트리메틸실란올레이트(7.74 ㎎)를 질소 대기 하에 무수 테트라히드로푸란(3 ㎖) 중의 (+) 4-(4-아세틸아미노-페닐카르바모일메틸렌)-5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산(30 ㎎)의 현탁액에 첨가하였다. 황색 현탁액을 23 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음 이를 진공 중에 농축시켰고 잔사를 디에틸 에테르(5 ㎖)로 분쇄시켰다. 여과후 표제 화합물을 황색 고체로서 (27 ㎎) 수득하였다.
융점 202-205 ℃(분해).
IR (뉴졸): 3400-3000 (NH), 1650 (C=O) cm-1.1H-NMR (DMSO): 11.71 (bs, 1H); 9.26 (bs, 1H); 7.65 (d, 2H); 7.49 (d, 2H); 6.74 (d, 1H); 6.71 (bs, 1H); 6.52 (s, 1H); 6.50 (d, 1H); 3.51 (m, 1H); 3.29 (m, 1H); 2.64 (m, 1H); 2.01 (s, 3H). MS: m/z=456 [M+H]+, 478 [M+H]+. HPLC: 체류 시간 14.28분(컬럼:시클로 결합 I 2000 SN; 상 β-시클로덱스트린 S 나프틸 에틸 카르바메이트, 유동상: 메탄올 완충 암모늄 아세테이트; 유량 1 ml/분; λ=260 nm).
〈제약예〉
정맥 주입 % w/v
화합물 (I) 0.3 내지 0.5
폴리소르베이트 80 1
트리스(히드록시메틸)아미노메탄 0.54
덱스트로스 용액 5% w/v 용적까지의 충분량
화합물 (I) 및 폴리소르베이트를 주사하기에 적합한 5% 덱스트로스 수용액 중의 트리스(히드록시메틸)아미노메탄의 용액에 첨가하였다. 용액을 무균 0.2 μ 살균 필터를 통해 여과하였고 용기에 충전시킨 후 오토클레이브시킴으로써 살균시켰다.
NMDA 수용체 착체 상에 위치하는 스트리크닌 불감성 글리신 결합 부위에 대한 본 발명 화합물의 친화성은 문헌[Kishimoto H. 등, J. Neurochem 1981, 37, 1015 - 1024]의 절차를 이용하여 결정하였다. 수득한 pKi값은 8.8이다.

Claims (11)

  1. (-) 에난티오머가 실질적으로 없는 (+) (E) 4-(4-아세틸아미노-페닐카르바모일메틸렌)-5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 2-카르복실산 또는 그의 염.
  2. (-) 에난티오머가 실질적으로 없는 (+) (E) 4-(4-아세틸아미노-페닐카르바모일메틸렌)-5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 2-카르복실산 또는 그의 생리적으로 허용되는 염.
  3. (-) 에난티오머가 실질적으로 없는 (+) (E) 4-(4-아세틸아미노-페닐카르바모일메틸렌)-5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 2-카르복실산의 나트륨 염.
  4. a) 하기 화학식 A의 화합물을 적합한 키랄 알콜로 에스테르화시킨 후,
    i) 생성된 부분입체 이성체 에스테르를 분리시키고,
    ii) 목적하는 단일 부분입체 이성체 에스테르를 가수분해하고, (+) 에난티오머를 그의 유리 산 또는 염으로서 단리시킨 후, 필요에 따라 (+) 에난티오머의 유리 산을 그의 염으로 전환시키는
    것을 포함하거나, 또는
    b) 하기 화학식 (IV)의 화합물을 루이스 산의 존재 하에 하기 화학식 (III)의 아민과 반응시킨 후, 생성된 화합물에 대하여
    i) 필요에 따라 질소 보호기 R3을 제거하는 반응,
    ii) 생성된 부분입체 이성체 에스테르를 분리하는 반응,
    iii) 목적하는 단일 부분입체 이성체 에스테르를 가수분해하고 (+) 에난티오머를 그의 유리 산 또는 염으로서 단리시킨 후, 필요에 따라 유리 산을 그의 염으로 전환시키는 반응
    을 수행하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항 기재의 화합물의 제조 방법.
    〈화학식 A〉
    〈화학식 III〉
    〈화학식 IV〉
    상기 식에서,
    R3은 수소 또는 질소 보호기이며,
    R5는 적합한 키랄기이다.
  5. 제4항에 있어서, 키랄 알콜이 (+)R 3급 부틸 락테이트 알콜이거나, 또는 R5가 (+)R 3급 부틸 락테이트 알콜로부터 유도된 기인 방법.
  6. i) 하기 화학식 (VI)의 이미노 에스테르를 R4가 히드로카르비실릴기 또는 적합한 카르복실산 보호기인 하기 화학식 (VII)의 화합물과 반응시킨 후, 필요에 따라 R3이 수소인, 생성된 하기 화학식 (V)의 화합물을 R3이 질소 보호기인 하기 화학식 (V)의 화합물로 전환시키는 단계, 및
    ii) R4가 수소 원자 또는 적합한 카르복실산 보호기인, 생성된 하기 화학식 (V)의 화합물을 폐환시킨 후, 필요에 따라 카르복실산 보호기 R4및 임의의 질소 보호기 R3을 제거하는 단계
    를 포함하는, 제4항 또는 제5항 기재의 화학식 (IV)의 중간체, 또는 하기 화학식 (II)의 중간체의 제조 방법.
    〈화학식 II〉
    〈화학식 V〉
    〈화학식 VI〉
    〈화학식 VII〉
    상기 식에서,
    R2는 브롬 또는 요오드 원자이며,
    R3은 수소 또는 질소 보호기이며,
    R6은 상기 정의한 바와 같은 적합한 키랄기 R5또는 상기 화학식 (II)에서 정의한 바와 같은 카르복실산 보호기 R1이며,
    R7은 C1-4알킬기이다.
  7. 제4항 또는 제5항에 있어서, 중간체 (IV)가 제6항의 방법에 따라 제조된 것인 방법.
  8. 제2항 또는 제3항 기재의 화합물을 1종 이상의 생리적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합하여 포함하는 제약 조성물.
  9. N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체 착체에 대한 흥분성 아미노산의 효과를 길항하기 위한 의약의 제조에서의 제2항 또는 제3항 기재 화합물의 용도.
  10. 제2항 또는 제3항에 있어서, 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  11. 유효량의 제2항 또는 제3항 기재 화합물을 투여하는 것을 포함하는, NMDA 수용체 착체에 대한 흥분성 아미노산의 효과를 길항하는 것이 치료적으로 유리한 상태의, 인간을 포함하는 포유류의 치료 방법.
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