JP2001518901A - キノリン−２−カルボン酸誘導体およびその興奮性アミノ酸拮抗薬としての使用 - Google Patents

キノリン−２−カルボン酸誘導体およびその興奮性アミノ酸拮抗薬としての使用

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Abstract

(57)【要約】 興奮性アミノ酸である（Ｅ）−４−（４−アセチルアミノフェニルカルバモイルメチレン）−５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボン酸の（＋）−鏡像異性体、およびその塩、それらの製造法、それらを含む医薬組成物、およびそれらの医薬での使用。

Description

【発明の詳細な説明】 キノリン−２−カルボン酸誘導体およびその興奮性アミノ酸拮抗薬 としての使用 本発明は、興奮性アミノ酸の強力かつ特異的な拮抗薬である（±）−Ｅ−４− （４−アセチルアミノフェニルカルバモイルメチレン）−５，７−ジクロロ−１ ，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸の鏡像異性体、その製造 法、それを含む医薬組成物、医療でのその使用に関する。 ＷＯ９７／１２８７０号明細書には、取り分け（±）−Ｅ−４−（４−アセチ ルアミノフェニルカルバモイルメチレン）−５，７−ジクロロ−１，２，３，４ −テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸(A) およびその塩であって、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）レセプタ ー複合体にあるストリキニーネ不感受性グリシン結合部位で拮抗薬作用を有する ものが記載されている。 本発明者らは、化合物(A)の鏡像異性体（以後、（＋）−鏡像異性体と呼ぶ） が、ＮＭＤＡレセプター複合体上のストリキニーネ不感受性グリシン結合部位に 対する選択的拮抗薬として特に有用な活性プロフィールを示すことを見出した。 従って、本発明は、Ｅ−４−（４−アセチルアミノフェニルカルバモイルメチ レン）−５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カル ボン酸の（＋）−鏡像異性体（以後、化合物(I)）およびその塩であって、相当 する（−）−鏡像異性体を実質的に含まないものを提供する。 本発明で用いる実質的に含まないという用語は、化合物(I)が（−）−鏡像異 性体を１０％未満、好ましくは５％未満含むことを意味する。 本発明で用いる（＋）−鏡像異性体という用語は、実施例２、４および５の生 成物である特定の鏡像異性体を表わす。 医療で用いるには、化合物(I)の塩はその生理学的に許容可能なものである。 しかしながら、他の塩を、化合物Ｉまたはその生理学的に許容可能な塩の調製に 用いることができる。従って、特に断らない限り、塩という表現は化合物(I)の 生理学的に許容可能な塩および生理学的に許容可能でない塩のいずれをも包含す る。 本発明の化合物の適当な生理学的に許容可能な塩としては、塩基付加塩が挙げ られる。 化合物(I)の適当な生理学的に許容可能な塩基付加塩としては、アミノ酸（例 えば、リシンおよびアルギニン）や有機塩基（例えば、プロカイン、フェニルベ ンジルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびＮ−メチルグル コサミン）を用いて形成されるナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネ シウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、およびアミノ酸（例え ば、リシンおよびアルギニン）や有機塩基（例えば、プロカイン、フェニルベン ジルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびＮ−メチルグルコ サミン）を用いて形成されるアンモニウム塩が挙げられる。 化合物(I)の好ましい塩は、ナトリウム塩である。 本発明の化合物および／または生理学的に許容可能なその塩は、興奮性アミノ 酸拮抗薬である。更に詳しくは、それらは、ＮＭＤＡレセプター複合体と会合し ているストリキニーネ不感受性部位における強力な拮抗薬である。これは、それ だけでＮＭＤＡレセプター複合体の強力な拮抗薬である。従って、化合物(I)は 、神経毒性障害や神経変性疾患の治療や予防に有用である。従って、化合物(I) は、大脳発作、血栓塞栓性発作、出血性発作、大脳虚血、大脳血管痙攣、低血糖 、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死心停止に伴う神経毒性傷害の治療に も有用である。化合物Ｉは、ハンティングトン病、アルツハイマー老人性痴呆、 筋委縮性側索硬化症、グルタル酸型酸血症、多発脳梗塞性痴呆、癲癇重積持続状 態、打撲性傷害（例えば、索傷害および頭部傷害）、ウイルス感染によって誘発 される神経変性（例えば、ＡＩＤＳ、脳障害）、ダウン症候群、癲癇、精神分裂 病、鬱病、不安、苦痛、神経因性膀胱障害、刺激性膀胱障害、片頭痛、群発性頭 痛、緊張性頭痛などの頭痛、アルコール、コカイン、アヘン剤、ニコチン、ベン ゾジアゼピンによる禁断症状などの薬物依存性、および嘔吐のような慢性神経変 性疾患の治療にも有効である。 ＮＭＤＡレセプター複合体に存在するストリキニーネ不感受性グリシン結合部 位における本発明の化合物の強力かつ選択的作用は、通常の試験法を用いて容易 に測定することができる。従って、ストリキニーネ不感受性のグリシン結合部位 における結合能力は、Kishimoto H et al.，J．Neurochem.，1981，37，1015-10 24の方法を用いて測定した。ストリキニーネ不感受性グリシン部位に対する化合 物(I)の作用の選択性は、他の向イオン性(ionotropic)な既知の興奮性アミノ酸 レセプターでの検討で確認した。従って、化合物(I)は、カイン酸（カイネート ）レセプター、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾー ル−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）レセプターに対する、またはＮＭＤＡ結合部位に おいてほとんどまたはまったく親和性を示さないことを見出した。 本発明の化合物は、Chiamulera C．et al.，Psychopharmacology，(1990)，10 2，551-552の方法を用いて、マウスにおけるＮＭＤＡによって誘発される痙攣を 抑制することも見出した。 本発明の化合物の神経保護活性は、Chiamulera C．et al.，European Journal of Pharmacology，216(1992)，pp．335-336に記載の方法を用いてマウスでの中 大脳動脈閉塞製剤で示された。 従って、本発明は、化合物(I)および／または生理学的に許容可能なその塩の 治療、特にＮＭＤＡレセプター複合体に対する興奮性アミノ酸の効果に拮抗する 薬剤としての使用を提供する。 本発明は、ＮＭＤＡレセプター複合体に対する興奮性アミノ酸の効果に拮抗す る医薬を製造するための化合物(I)および／または生理学的に許容可能なその塩 の使用も提供する。 もう一つの態様では、本発明は、ＮＭＤＡレセプター複合体に対する興奮性ア ミノ酸の効果に拮抗する方法であって、必要とする患者に拮抗量の化合物(I)お よび／または生理学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法も提供す る。 当業者であれば、本発明における治療という表現は、予防並びに発症した疾患 または症状の治療へ敷衍されることを理解されるであろう。 治療に用いることが必要な本発明の化合物の量は、治療を行う疾患の性質、投 与経路、および患者の年齢および状態によって変化し、最終的には担当医師の最 良に任されることも理解されるであろう。しかしながら、一般には、成人の治療 に用いられる用量は投与経路によって変化し、典型的には２〜８００ｍｇ／日の 範囲である。 例えば、非経口投与には、一日用量は、典型的には２０〜８００ｍｇの範囲で あり、好ましくは６０〜８００ｍｇ／日となる。経口投与には、一日用量は、典 型的には２００〜８００ｍｇの範囲であり、例えば４００〜６００ｍｇ／日とな る。 所望な用量は、単一用量で、または適当な間隔で投与する分割用量として、例 えば２、３、４回以上の小分け用量／日として好都合に提供することもできる。 治療に用いるには、化合物(I)を未加工の化合物として投与することができる が、活性成分を医薬処方物として提供するのが好ましい。 従って、本発明は、化合物または生理学的に許容可能なその塩を１種類以上の 薬学上許容可能なそのキャリヤーおよび場合によっては他の治療および／または 予防成分と共に含んでなる医薬処方物も提供する。（これらの）キャリヤーは、 処方物の他の成分と適合性であるという意味において「許容可能」でありかつそ の被投与者にとって有害でないものでなければならない。 本発明の組成物としては、特に経口、口腔、非経口、吸入または通気、移植ま たは直腸投与用に処方されたものが挙げられる。非経口投与が好ましい。 経口投与用の錠剤およびカプセルは、結合剤、例えばシロップ、アラビアゴム 、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、澱粉の粘液またはポリビニルピ ロリドン、充填剤、例えばラクトース、ショ糖、微晶質セルロース、トウモロコ シ澱粉、リン酸カルシウム、またはソルビトール、滑沢剤、例えばステアリン酸 マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ、 崩壊剤、例えばジャガイモ澱粉またはグリコール酸澱粉ナトリウム、または湿潤 剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムなどの通常の賦形剤を含むことができる。錠 剤は、当該技術分野で周知の方法に従ってコーティングすることができる。経口 の液体製剤は、例えば水性または油性懸濁剤、溶液、エマルション、シロップま たはエリキシルの形態をとることができ、または使用前に水または他の適当なビ ヒクルで構成するための乾燥生成物として提供することができる。このような液 体製剤は、懸濁剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコー ス／ショ糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチ ルセル ロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂肪、乳化剤、例えば レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアラビアゴム、非水性ビヒクル（食 用油を含むことができる）、例えばアーモンド油、分留ヤシ油、油性エステル、 プロピレングリコールまたはエチルアルコール、界面活性剤、例えばポリソルベ ートまたはシクロデキストリンのような他の薬剤といった可溶化剤、および防腐 剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、またはアスコルビン 酸のような通常の添加剤を含むことができる。組成物は、例えばカカオ脂または 他のグリセリドのような通常の座薬基剤を含む座薬として処方することも出来る 。 口腔投与には、組成物は通常の方法で処方した錠剤またはロゼンジの形態をと ることができる。 本発明による組成物は、注射または連続輸液による非経口投与用に処方するこ とができる。注射用の処方物は、アンプルの単位投与形態または防腐剤を添加し た複数回投与量容器で提供することができる。組成物は油性または水性ビヒクル の懸濁液、溶液またはエマルションのような形態をとることができ、懸濁剤、安 定剤および／または分散剤のような処方剤を含むことができる。あるいは、活性 成分は、粉末状であって、使用前に適当なビヒクル、例えば殺菌した発熱性物質 不含水で構成することができる。 吸入による投与には、本発明による化合物(I)は、ジクロロジフルオロメタン 、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素また は他の適当なガスのような適当なプロパン謝罪を用いて加圧パックからエアゾー ルスプレー状の形態で、または噴霧器から好都合に送達される。加圧エアゾール の場合には、投与量単位は、弁を設けて一定量を送達することによって決定する ことができる。 あるいは、吸入または通気による投与には、本発明の化合物は、乾燥粉末組成 物、例えば化合物と、ラクトースまたは澱粉のような適当なキャリヤーとの粉末 混合物の形態をとることができる。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセルま たはカートリッジ、または吸入装置または通気装置を用いて粉末を投与すること ができるブリスターパックの単位投与形態で提供することができる。 本発明による組成物は、ディーポウ製剤(depot preparation)として処方する こともできる。このような長期作用性処方物は、移植（例えば、皮下または筋肉 内）によりまたは筋肉内注射によって投与することができる。従って、例えば本 発明の化合物は、適当なポリマー性または疎水性材料（例えば、許容可能な油性 物質のエマルションとして）またはイオン交換樹脂を用いて、または貧溶性誘導 体、例えば貧溶性塩として処方することができる。 本発明による組成物は、活性成分を０．１〜９９％、好都合には錠剤およびカ プセルには３０〜９５％、液状製剤には３〜５０％含むことができる。 もう一つの態様では、本発明は、化合物１の製造法を提供する。 従って、第一の方法（以後、方法Ａ）では、化合物(I)（（＋）−Ｅ−４−（ ４−アセチルアミノ−フェニルカルバモイルメチレン）−５，７−ジクロロ−１ ，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸）が、化合物Ａを適当な キラルアルコールでエステル化し、生成するジアステレオマーエステルをクロマ トグラフィーまたは結晶化のような通常の手段によって分離した後、必要な単一 ジアステレオマーエステルの加水分解によって調製することができる。 方法Ａで用いる適当なキラルアルコールとしては、（＋）−Ｓ−インダノール 、（＋）−Ｓ−メチルマンデレート、キラル（Ｃ１〜４）アルキルラクテート、 すなわち（＋）−Ｒまたは（−）−Ｓ−メチルラクテート、（＋）−Ｒ−ｔ−ブ チルラクテート、（＋）−Ｒまたは（−）−Ｓ−エチルラクテート、（−）−Ｓ −イソプロピルラクテート、（−）−Ｓ−ブチルラクテート、（＋）−Ｒ−イソ ブチルラクテート、またはキラルアラールキルラクテート（すなわち、ベンジル ラクテート）、（−）−Ｓ−ペリリルアルコール、（−）−メチル−（Ｒ）−３ − ヒドロキシ−２−メチルプロピオネート、（−）−（Ｒ）−２−ブタノール、（ −）−（Ｓ）−２−メチル−１−ブタノールが挙げられる。 他のジアステレオマーエステルを実質的に含まない単一のジアステレオマーエ ステルなどの化合物Ａのジアステレオマーエステルは、新規化合物であり、本発 明の別態様を表す。 化合物Ａのジアステレオマーエステルは、キラルアルコールと化合物Ａの活性 化誘導体をエーテル、例えばテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で 反応させるなどの常法により調製することができる。化合物Ａの活性化誘導体は 、ペプチド合成に好都合に用いられるようなカルボン酸基の活性化誘導体を調製 するための常法を用いて化合物Ａから調製することができる。 化合物Ａのジアステレオマーエステルの特に好都合な製造法は、キラルアルコ ールの存在下での化合物Ａの活性化誘導体を調製することである。 従って、例えば化合物Ａは、Mitsunobu試薬配合物、すなわちジエチルアゾジ カルボキシレートのようなジアルキルアゾジカルボキシレートと、トリアリール ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンまたはトリアルキルホスフィン（す なわち、トリブチルホスフィン）とで、キラルアルコールの存在下にて処理する ことができる。 反応は、エーテル（例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）、 ハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）またはニトリル（例えば、アセトニト リル）、またはそれらの混合物のような適当な溶媒の存在下で０〜３０°の範囲 の温度で好都合に起きる。 他のジアステレオマーを実質的に含まない化合物Ａの必要な単一ジアステレオ マーエステルは、それらの混合物から、常法によって、例えば調製用ＨＰＬＣの ような通常のクロマトグラフィー手続きの使用によって、または分別結晶によっ て得ることができる。 化合物(I)は、化合物Ａの相当する単一のジアステレオマーエステルから加水 分解、例えばアルカリ加水分解によって調製することができる。従って、例えば 加水分解は、エーテル、例えばテトラヒドロフランおよび水のような溶媒中でア ルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムを用いて行 うことができる。 化合物(I)は、遊離酸としてまたはその塩として単離することができる。 化合物Ｉは、キラルＨＰＬＣ法を用いてラセミ化合物Ａから得ることもできる 。 化合物(A)は、カルボン酸(II) （上記式中、 Ｒ1はカルボン酸保護基であり、 Ｒ3は水素、または窒素保護基である）の活性化誘導体をアミン(III) と反応させた後、必要ならば、カルボン酸保護基Ｒ1と任意の窒素保護基Ｒ3をＷ Ｏ９７／１２８７０号明細書に記載の方法および例を用いて除去することによっ て調製することができる。 本発明は、化合物(I)のもう一つの製造法（以後、方法Ｂ）であって、カルボ ン酸(IV) （上記式中、 Ｒ3は水素、または窒素保護基であり、 Ｒ5は適当なキラル基である）の活性化誘導体をアミン(III) と反応させ、生成する化合物を下記の反応 i) 必要ならば、窒素保護基Ｒ3の除去、 ii) 生成するジアステレオマーエステルの分離、 iii) 必要な単一のジアステレオマーエステルの加水分解、および（＋）−鏡像 異性体の遊離酸またはその塩としての単離、および所望ならば、続いての（＋） −鏡像異性体の遊離酸のその塩への転換 に付すことを含んでなる方法も提供する。 方法Ｂにおいて用いるのに適するキラル基（Ｒ5）は、（＋）−Ｓ−インダノ ール、（＋）−Ｓ−メチルマンデレート、キラル（Ｃ１〜４）アルキルラクテー ト、すなわち（＋）−Ｒまたは（−）−Ｓ−メチルラクテート、（＋）−Ｒ−ｔ −ブチルラクテート、（＋）−Ｒまたは（−）−Ｓ−エチルラクテート、（−） −Ｓ−イソプロピルラクテート、（−）−Ｓ−ブチルラクテート、（＋）−Ｒ− イソブチルラクテート、またはキラルアラールキルラクテート（すなわち、ベン ジルラクテート）、（−）−Ｓ−ペリリルアルコール、（−）−メチル−（Ｒ） −３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオネート、（−）−（Ｒ）−２−ブタノー ル、（−）−（Ｓ）−２−メチル−１−ブタノールのようなキラルアルコールか ら誘導されたものである。 Ｒ5は、好ましくはキラル（Ｃ１〜４）アルキルラクテートアルコールから誘 導された基である。更に好ましくは、Ｒ5は、（＋）−（Ｒ）−ｔ−ブチルラク テートアルコールから誘導される。 カルボン酸基の適当な活性化誘導体としては、相当するハロゲン化アシル、混 合無水物、チオエステルのような活性化エステル、またはカルボン酸基とペプチ ド化学で用いられるカルボニルジイミダゾールまたはジイミド、例えばジシクロ ヘキシルカルボジイミドのようなカップリング剤との間で形成された誘導体が挙 げられる。 反応は、非プロトン性溶媒、例えば炭化水素、ジクロロメタンのようなハロゲ ン化炭化水素、またはテトラヒドロフランのようなエーテル中で好ましく行われ る。 Ｒ3が窒素保護基であるときには、適当な基の例としてはアルコキシカルボニ ル、例えば第三ブトキシカルボニル、アリールスルホニル、例えばフェニルスル ホニル、または２−トリメチルシリルエトキシメチルが挙げられる。 アルキルは、置換基または置換基の一部として用いられるときには、この基が 直鎖状または分岐鎖状であってもよいことを意味する。従って、Ｃ１〜４アルキ ルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ ブチルまたは第三ブチルが挙げられる。 カルボン酸(IV)の活性化誘導体は、常法によって調製することができる。この 反応に用いられる特に適当な活性化誘導体は、チオエステル、例えばピリジン− ２−チオールから誘導されるものである。これらのエステルは、カルボン酸(11) を、テトラヒドロフランのようなエーテル、ジクロロメタンのようなハロゲン化 炭化水素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド、またはアセトニトリ ルといった適当な非プロトン性溶媒中で２，２’−ジチオピリジンおよびトリフ ェニルホスフィンで処理することによって好都合に調製することができる。 適当なジアステレオマー誘導体は、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化の ような常法によって単離することができる。 加水分解段階は、テトラヒドロフランのようなエーテル、水およびこれらの混 合物、またはアルカリトリアルキルメチルシラノレート（例えば、トリメチルシ ラノレート）などの適当な溶媒中でアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリ ウムまたは水酸化リチウムを用いた後、所望または必要ならば、適当な酸、例え ば塩酸を加えて、相当する遊離カルボン酸を得ることによって好都合に起る。 式(IV)または(II)の化合物は、式(V) （上記式中、Ｒ2は臭素またはヨウ素原子であり、Ｒ3は水素、または窒素保護基 であり、Ｒ4は水素原子であるか、または第三ブチル基のような適当なカルボン 酸保護基であり、Ｒ6はそれぞれ式(II)または式(IV)で定義した通りのＲ1ま たはＲ5である）の化合物を環化した後、常法を用いてカルボン酸保護基Ｒ4を除 去することによって調製することができる。 この方法の１態様では、反応は、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィ ン）パラジウムのようなパラジウム(0)錯体と、適当な有機塩基、例えばトリエ チルアミンのようなトリアルキルアミン、または無機塩基、例えば炭酸カリウム を用いて行うことができる。 反応は、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶 媒中で、２０℃〜１５０℃の範囲の温度で好都合に行った後、必要または所望な らば、引き続き、カルボン酸保護基Ｒ4および任意の保護基Ｒ3を除去する。 本発明のもう一つの態様では、反応は、適当な有機塩基、例えばトリエチルア ミンのようなトリアルキルアミンとトリフェニルホスフィンのようなトリアリー ルホスフィンの存在下で、触媒量の酢酸パラジウムのようなＰｄ(II)塩を用いて 行われる。 反応は、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶 媒中で、好ましくは加熱しながら行い、必要または所望ならば、カルボン酸保護 基Ｒ4および任意の窒素保護基Ｒ3を引き続き除去する。 式(V)の化合物は、式(VI) （上記式中、Ｒ2およびＲ6は、上記で定義した意味を有する）のイミノエステル を、式(VII) （上記式中、Ｒ7はＣ１〜４アルキル基であり、Ｒ4はトリアルキルシリルのよう なヒドロカルビルシリル、例えばトリメチルシリルまたは第三ブチルジメチルシ リルであるか、または適当なカルボン酸保護基、例えば第三ブチル基である）の 化合物と反応させた後、所望ならば、基ＮＨを窒素保護基ＮＲ3に転換すること によって調製することができる。 反応は、ハロゲン化炭化水素のような非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタ ン、クロロベンゼンまたはアセトニトリル中で、低温、例えば−７８℃で、臭化 亜鉛および塩化亜鉛のようなルイス酸の存在下で行われる。 基ＮＨの窒素保護基ＮＲ3への転換は、このような窒素保護基を導入するため の常法、例えば基Ｒ3Ｘ（式中、Ｘは脱離基、例えばハロゲンまたはメタンスル ホネートである）との反応を用いて行うことができる。 中間体(VI)および(VII)から調製される中間体(V)を用いる式(II)または(IV)の 化合物の製造法は新規であり、本発明のもう一つの特徴を形成する。 式(V)の化合物のこの新規な製造法の特に好ましい態様は、中間体エステル(VI )（式中、基Ｒ6は（＋）−Ｒ−第三ブチルラクテートアルコールから誘導される ）を用いることである。これにより、ジアステレオマーエステルの混合物であっ て、必要なジアステレオマーエステルがジアステレオマー過剰量で得られるもの が得られる。 更に、上記の工程条件を用いて得られる化合物(V)の環化により、必要な化合 物(IV)がジアステレオマーエステルの混合物であって、必要なジアステレオマー エステルがまたジアステレオマー過剰量で得られるものとして得られる。 式(VI)の化合物は、アミン(IX) と式(VIII) （上記式中、Ｒ2およびＲ6は、式(V)の化合物について定義した意味を有する） の化合物との反応によって調製することができる。 反応は、好ましくは芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシ レン）のような溶媒中で、周囲温度から反応混合物の還流温度までの範囲の温度 で行われる。 式(III)、(VII)、(VIII)および(IX)の化合物はいずれも既知化合物であるか、 または既知化合物について用いたのと同様な方法によって調製することができる 。 式(VII)の化合物は、Tetrahedron Letters，Vol．22，No．29，pp．2833-2836 ，1981に記載の方法によって調製することができる。式(VIII)の化合物は、Helv e tica Chimica Acta，1981，Vol．64，p．2808に記載の方法に従って調製する ことができる。 上記の反応のいずれにおいても、カルボン酸保護基は、これらの基を除去する ための既知の通常の方法によって除去することができる。例えば、Ｒ1がベンジ ル基である化合物では、この基は、エタノールまたはイソプロパノール、水また はそれらの混合物のような適当な溶媒中でアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化 リチウムまたは水酸化ナトリウムを用いて加水分解を行った後、所望または必要 ならば、適当な酸、例えば塩酸を加えて、相当する遊離カルボン酸を得ることに よって除去することができる。 Ｒ4が第三ブチル基であるときには、これは有機酸、例えばギ酸を用いる加水 分解によって除去することができる。 上記反応のいずれにおいても、窒素保護基は、これらの基を除去するのに知ら れている常法、例えば酸または塩基加水分解によって除去することができる。従 って、Ｒ3がアルコキシカルボニル、例えば第三ブトキシカルボニルまたはフェ ニルスルホニルであるときには、これは、テトラヒドロフランまたはアルカノー ル、例えばイソプロパノールのような適当な溶媒中で水酸化リチウムなどを用い るアルカリ加水分解によって除去することができる。あるいは、アルコキシカル ボニル基は、酸加水分解によって除去することができる。 化合物Ｉの生理学的に許容可能な塩は、相当する酸を適当な溶媒中で適当な塩 基で処理することによって調製することができる。例えば、アルカリおよびアル カリ金属塩は、アルカリまたはアルカリ金属水酸化物、または相当するカーボネ ート、重炭酸塩、またはトリアルキルシラノレート、例えばそのトリメチルシラ ノレートから調製することができる。 あるいは、アルカリまたはアルカリ土類塩は、化合物Ｉのカルボン酸保護誘導 体を適当なアルカリまたはアルカリ金属水酸化物で直接加水分解することによっ て調製することができる。 本発明を更に完全に理解することができるようにするため、下記の実施例を例 示のためのみに示す。 特に断らない限り、中間体および実施例において、 融点（ｍ．ｐ．）は、Gallenkamp融点測定装置で測定し、未補正である。総ての 温度は℃で表す。赤外スペクトルは、ＦＴ−ＩＲ装置で測定した。プロトン磁気 共鳴（1Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは４００ＭＨｚで記録し、化学シフトは内部標 準として用いたＭｅ4Ｓｉからのｐｐｍ低磁場（ｄ）で記録し、一重線（ｓ）、 二重線（ｄ）、二重線の二重線（ｄｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）または多 重線（ｍ）として割り当てる。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（Merc k AG，ダルムシュタット，ドイツ）上で行った。下記の略号を本文で用いる：Ｅ Ａ＝酢酸エチル、ＣＨ＝シクロヘキサン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＴＨＦ＝テ トラヒドロフラン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、Ｄ ＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド。ｔｌｃは、シリカプレート上での薄層クロマト グラフィーを表す。溶液は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ｒ．ｔ．（ＲＴ） は室温を表す。 中間体１ 第三ブチル−（Ｒ）−アクリロイルオキシ−２−メチルアセテート （Ｒ）−第三ブチルラクテートアルコール（４．５ｇ）、トリエチルアミン（ ９．５ｍｌ）とジメチルアミノピリジン（０．７３ｇ）を乾燥ジクロロメタン（ ２００ｍｌ）に溶解したものに、塩化アクリロイル（５．５ｍｌ）をジクロロメ タン（１００ｍｌ）に溶解したものを０℃で加え、生成する混合物を０℃で１時 間および室温で更に１時間攪拌した。次いで、ＨＣｌの１Ｍ溶液を加えた後、酢 酸エチル（６００ｍｌ）を加えた。有機相を水および塩水で洗浄した。カラムク ロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル８５／１５）による最終的な精 製により、標記化合物（４．６ｇ）を無色油状生成物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ）（ｐｐｍ）６．３６（ｄｄ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ， １Ｈ），５．９９（ｄｄ，１Ｈ），４．８９（ｑ，１Ｈ），１．４０（ｄ，３Ｈ ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。 ＩＲ（ＣＤＣｌ3）（ｃｍ-1）１７２７。 中間体２１−第三ブチル−（Ｒ）−２−（オキソアセトキシ）−２−メチルアセテート 中間体１（４．６ｇ）をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（３／１）（２８ｍｌ）に溶解したも のを、四酸化オスミウム（４重量％／水，５ｍｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム （１２．３ｇ）と室温で一晩反応させた。混合物をエーテル（５００ｍｌ）で処 理し、水相を分離して、有機相を乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー （シクロヘキサン／酢酸エチル６０／４０）による最終的な精製により、標記化 合物（４．１ｇ）を無色油状生成物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）６． ７５（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），５．０５（ｔ，１Ｈ）；ＮＭＲ−４ ．８５ｍ（１Ｈ），１．４０ｍ（１２Ｈ）。 中間体３（３，５−ジクロロ−ヨードフェニルイミノ）酢酸，１−（Ｒ）−（１−第三ブ トキシカルボニル）エチルエステル 中間体２（０．７８４ｇ）をトルエン（２０ｍｌ）に溶解したものを、ディー ン−スターク装置で１時間還流した。次に、３，５−クロロ−２−ヨードアニリ ン（０．７５ｇ）とＭｇＳＯ4（５ｇ）を加え、混合物を１時間還流した。次い で、混合物を冷却し、セライトを介して濾過して、ＭｇＳＯ4を除去し、濃縮し て、標記化合物（１．２ｇ）を淡黄色油状生成物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ ＭＳＯ）（ｐｐｍ）７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．３０（ ｄ，１Ｈ），５．０９（ｑ，１Ｈ），１．４９（ｄ，３Ｈ）， １．４３（ｓ，９Ｈ）。 ＩＲ（フィルム）（ｃｍ-1）１７４３。 中間体４（Ｅ）−５−（３，５−ジクロロ−ヨードフェニルイミノ）ヘキサ−２−エンジ オン酸，６−［１−（Ｒ）−（１−第三ブトキシカルボニル）］−エチルエステ ル ＺｎＣｌ2（０．３６ｇ）を乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）に懸濁して−７ ８℃まで冷却したものに、中間体３（１．２ｇ）を乾燥ジクロロメタン（２０ｍ ｌ）に溶解したものを加えた。次いで、１，１−トリメチルシリルオキシ−１， ３−ブタジエン（１．１４ｇ）を加え、生成する混合物を−３０℃で２時間攪拌 した。次に、ＮＨ4Ｃｌ（２０ｍｌ）の飽和溶液を加えた後、酢酸エチル（３０ ｍｌ）を加えた。有機相を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。カラムクロマ トグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル５０／５０）による精製により、標 記化合物（１．１３ｇ）を無色油状生成物として得た（ジアステレオマー過剰量 ５０％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ｄ（ｐｐｍ）１２．３（ｂｓ，１Ｈ），７ ．０１（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），５．９０ （ｄ，１Ｈ），５．２９（ｄ，１Ｈ），４．９７（ｑ，１Ｈ），４．７２（ｍ， １Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｍ，１２Ｈ）。 中間体５（Ｅ）−４−カルボキシメチレン−５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラ ヒドロキノリン−２−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（１−第三ブトキシカルボニ ル）］エチルエステル 中間体４（１．２ｇ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解したものに、ＴＥＡ（ ０．７ｍｌ）とＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．２４８ｇ）を加えた。反応混合物を１０ ０℃まで１時間加熱した後、酢酸エチル（２０ｍｌ）に続いてＨＣｌの１Ｍ溶液 （１０ｍｌ）を加えた。有機相を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、濃縮し た。カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル４０／６０）によ る最終的精製により、標記化合物（０．５ｇ）を無色油状生成物として得た（ジ アステレオマー過剰量５０％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１２．３（ｓ，１Ｈ ），７．２７（ｂｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ）， ６．４０（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｑ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），３．６ １（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１０Ｈ）。 中間体６（Ｅ）−４−［（２−ピリジル）チオカルボニルメチレン］−５，７−ジクロロ −１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（ １−第三ブトキシカルボニル）］エチルエステル 中間体５（０．５ｇ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解したものに、ＰｙＳＳ Ｐｙ（０．６６ｇ）およびＰＰｈ3（０．８１ｇ）を加えた。反応混合物を室温 で１時間攪拌した後、溶媒を留去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シ クロヘキサン／酢酸エチル８０／２０）によって精製し、標記化合物（０．１７ ０ｇ）を黄色フォーム状生成物として得た（ジアステレオマー過剰量６０％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ｐｐｍ８．６１（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ） ，７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｂｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），６ ．８８（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），４．８１ （ｑ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，１Ｈ），３．０５（ｍ ， １Ｈ），１．４（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。実施例１ （±）（Ｅ）−４−アセチルアミノ−フェニルカルバモイルメチレン−５，７− ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸（ジアステ レオマー１ａおよび１ｂ） ジエチルアゾジカルボキシレート（０．１３６ｍｌ）を乾燥テトラヒドロフラ ン（１０ｍｌ）に溶解したものを、（±）−（Ｅ）−４−（４−アセチルアミノ フェニルカルバモイルメチレン）−５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラ ヒドロキノリン−２−カルボン酸（２７０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２ ２８ｍｇ）および第三ブチル＝（Ｒ）−（＋）−ラクテート（１２７ｍｇ）を乾 燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に窒素雰囲気下で懸濁したものに５分間かけ て滴加した。 黄色溶液を２３℃で３０分間攪拌した後、真空濃縮し、フラッシュクロマトグ ラフィーによって精製してシクロヘキサン／酢酸エチル４：６で溶出したところ 、標記化合物（２種類のジアステレオ異性体１ａおよび１ｂの混合物）２４０ｍ ｇを得た。これらのジアステレオマーを調製用ＨＰＬＣ（カラム：Supercosil L C-CN;相 ヘキサン−テトラヒドロフラン６５：３５、および１４分後６０：４ ０；フラックス１０ｍｌ／分；λ＝２６０ｎｍ）によって分離した後、シリカ上 で更に精製してシクロヘキサン／酢酸エチル、最初は８：２、次いで１：１で溶 出したところ、ジアステレオ異性体１ａ（９１ｍｇ）を白味がかった固形生成物 として、ジアステレオ異性体１ｂ（７６ｍｇ）を黄色固形生成物として得た。 実施例１：ｍ．ｐ．１７５〜１７７℃。ＩＲ（ヌジョール）：３２００（ＮＨ） ，１７３８（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ1。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．０９〜１０．０ ５（２ｓ，１Ｈ），９．８６〜９．８４（２ｓ，１Ｈ），７．６４〜７．４４ （ｍ，４Ｈ），７．３４〜７．１９（２ｄ，１Ｈ），６．７３〜６．６６（ｄ， ２Ｈ），６．７１〜６．６４（２ｓ，１Ｈ），４．７６〜４．５６（２ｑ，１Ｈ ），４．３９〜４．２６および３．７３（それぞれ、ｍおよびｄｄ，２Ｈ），３ ．３０〜２．６８（ｄｄ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．３４〜１．３１ （２ｓ，９Ｈ），１．２９〜１．１５（２ｄ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６２［ Ｍ＋Ｈ］+。 ジアステレオマー１ａ：ｍ．ｐ．２０６〜８℃。ｔｌｃ酢酸エチル−シクロヘキ サン７：３，Ｒｆ＝０．４７。ＩＲ（ヌジョール）：３３１４（ＮＨ），１７３ ０，１６６６，１６５６（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０． ０９（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），７．４９（ ｄ，２Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，２Ｈ），６．６７（ｄ，１ Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｑ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ）， ４．２９（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．３ ５（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６１［Ｍ］+，５６ ２［Ｍ＋Ｈ］+。ＨＰＬＣ：保持時間１２．５６分（カラム：Supercosil LC-CN; 相 ヘキサン−テトラヒドロフラン７０：３０；フラックス０．８ｍｌ／分；λ ＝２６０ｎｍ）。 ジアステレオマー１ｂ：ｍ．ｐ．１０５〜７℃。ｔｌｃ酢酸エチル−シクロヘキ サン７：３，Ｒｆ＝０．４０。ＩＲ（ヌジョール）：３３１０（ＮＨ），１７３ ８および１６５９（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．０５（ ｓ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｄ，２ Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ）， ６．７２（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｑ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），３．７ ４（ｄｄ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．３２（ ｓ，９Ｈ），１．２９（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６１［Ｍ］+，５６２ ［Ｍ＋Ｈ］+。ＨＰＬＣ：保持時間１５．６０分（カラム：Supercosil LC-CN;相 ヘキサン−テトラヒドロフラン７０：３０；フラックス０．８ｍｌ／分；λ＝ ２６０ｎｍ）。 実施例２（＋）−Ｅ−４−(４−アセチルアミノフェニルカルバモイルメチレン）−５， ７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸 水酸化リチウム一水和物（１２．８４ｍｇ）を、ジアステレオマー１ａ（実施 例１から、８６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）および水（２．５ｍｌ） に溶解したものに加えた。溶液を２３℃で３０分間攪拌した後、真空濃縮した。 残渣を更に水（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。 水層を５％塩酸でｐＨ＝１になるまで酸性にし、酢酸エチル（３×１５ｍｌ）で 抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥して、真空濃縮し、標記化合物を白味がか った固形生成物（５６ｍｇ）として得た。ｍ．ｐ．２２４〜６℃。ＩＲ（ヌジョ ール）：３３５６〜３３０２（ＮＨ），３３５０〜２６００（ＯＨ），１７２４ および１６６３〜１６５０（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２ ．７１（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），７．５ ６（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ ，２Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ ），３．０８（ｄｄ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３４［ Ｍ＋Ｈ］+。 ＨＰＬＣ：保持時間１５．２分（カラム：cyclobond I 2000 SN;相 β−シクロ デキストリンＳナフチルエチルカルバメート，移動相：メタノール緩衝液酢酸ア ンモニウム（ｐＨ＝３）；フラックス１ｍｌ／分；λ＝２６０ｎｍ）。 ［α］D＝［＋１６］20 °λ＝５９８ｎｍ，溶媒：ジメチルスルホニル。 濃度＝０．２６％（ｗ／ｖ）。 実施例３（Ｅ）−４−（４−アセチルアミノフェニルカルバモイルメチレン）−５，７− ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸，［１−（ Ｒ）−（１−第三ブトキシカルボニル）］エチルエステル 中間体６（０．１５５ｇ）を乾燥トルエン（２０ｍｌ）に溶解したものに、４ −アミノアセトアニリド（０．０５ｇ）を加えた。生成する混合物を１００℃で ３時間加熱した後、溶媒を留去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シク ロヘキサン／酢酸エチル５０／５０）によって精製し、標記化合物（０．０５ｇ ）を黄色固形生成物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ｄ１０．０５（ｂｓ ，１Ｈ），９．８５（ｂｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｄ，２ Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ） ，６．７２（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｑ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），３． ７４（ｄｄ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．３２ （ｓ，９Ｈ），１．２９（ｄ，３Ｈ）。 ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ-1）３３１０，１７３８，１６５９。 実施例４（＋）−（Ｅ）−４−（４−アセチルアミノフェニルカルバモイルメチレン）− ５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸 実施例３（０．０２１ｇ）をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（３／１）に溶解したものに、Ｌ ｉＯＨ（０．００５ｇ）を加えた。１５分後、ＴＨＦを留去し、水（２ｍｌ）を 加えた。溶液を酢酸エチル（２×５ｍｌ）で洗浄した後、ＨＣｌの１Ｍ溶液を加 え、生成する溶液を酢酸エチル（２×５ｍｌ）で抽出し、蒸発させて、標記化合 物を淡黄色固形生成物（０．０１ｇ）として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ｄ １２．７１（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），７ ．５６（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．７０ （ｄ，２Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ， １Ｈ），３．０８（ｄｄ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）。 ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ-1）３３５６〜３３０２，１７２４，１６６３〜１６ ５０。 ＨＰＬＣ：保持時間９．７分（カラム：cyclobond SN;相 β−シクロデキスト リンＳナフチルエチルカルバメート，移動相：メタノール緩衝液酢酸アンモニウ ム（ｐＨ＝５）；フラックス１ｍｌ／分；λ＝２６０ｎｍ）。 実施例５（＋）−４−（４−アセチルアミノフェニルカルバモイルメチレン）−５，７− ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、ナトリウ ム塩 ナトリウムトリメチルシラノレート（７．７４ｍｇ）を、（＋）−４−（４− アセチルアミノフェニルカルバモイルメチレン）−５，７−ジクロロ−１，２， ３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸（３０ｍｇ）を乾燥テトラヒド ロフラン（３ｍｌ）に懸濁したものに窒素雰囲気下で加えた。黄色懸濁液を２３ ℃で１時間攪拌した後、真空濃縮し、残渣をジエチルエーテル（５ｍｌ）で粉砕 した。濾過の後、標記化合物を黄色固形生成物として得た（２７ｍｇ）。 ｍ．ｐ．２０２〜５℃（分解）。 ＩＲ（ヌジョール）３４００〜３０００（ＮＨ），１６５０（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ-1。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１１．７１（ｂｓ，１Ｈ），９．２６（ｂｓ，１Ｈ ） ，７．６５（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６． ７１（ｂｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），３．５１ （ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｓ， ３Ｈ）。 ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋Ｈ］+，４７８［Ｍ＋Ｈ］+。ＨＰＬＣ：保持時間１ ４．２８分（カラム：cyclobond I SN;相 β−シクロデキストリンＳナフチル エチルカルバメート，移動相：メタノール緩衝液酢酸アンモニウム；フラックス １ｍｌ／分；λ＝２６０ｎｍ）。調剤例 静脈内輸液 ％（ｗ／ｖ） 化合物(I) 0.3-0.5 Polysorbate80 １ トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン 0.54 デキストロース溶液，５％（ｗ／ｖ） 適量を加えて一定量とする 化合物(I)およびPolysorbateを、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを 注射に適した５％デキストロース水溶液に溶解したものに加えた。溶液を、殺菌 した０．２ミクロンの滅菌フィルターで濾過して、容器に充填した後、オートク レーブ処理によって滅菌した。 本発明の化合物のＮＭＤＡレセプター複合体上のストリキニーネ不感受性グリ シン結合部位に対する親和性を、Kishimoto H．et al.，J．Neurochem.，1981， 37，1015-1024の方法を用いて測定した。得られたｐＫｉ値は８．８である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/30 Ａ６１Ｐ 25/30 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ジュセッペ、アルバーロ イタリー国ベローナ、ビア、アレッサンド ロ、フレミング、２ グラクソ、ウェルカ ム、ソシエタ、ペル、アツィオーニ内

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． （−）−鏡像異性体を実質的に含まない（＋）−（Ｅ）−４−（４−ア セチルアミノフェニルカルバモイルメチレン）−５，７−ジクロロ−１，２，３ ，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボン酸、およびその塩。 ２． （−）−鏡像異性体を実質的に含まない（＋）−（Ｅ）−４−（４−ア セチルアミノフェニルカルバモイルメチレン）−５，７−ジクロロ−１，２，３ ，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボン酸、および生理学的に許容可能なそ の塩。 ３． （−）−鏡像異性体を実質的に含まない（＋）−（Ｅ）−４−（４−ア セチルアミノフェニルカルバモイルメチレン）−５，７−ジクロロ−１，２，３ ，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボン酸のナトリウム塩。 ４． 請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の製造法であって、 ａ） 化合物Ａ を適当なキラルアルコールでエステル化した後、 i) 生成するジアステレオマーエステルの分離、 ii) 必要な単一のジアステレオマーエステルの加水分解、および（＋）−鏡像 異性体の遊離酸またはその塩としての単離、および所望ならば、（＋）−鏡像異 性体の遊離酸のその塩への転換、 ｂ） 式(IV)（上記式中、 Ｒ3は水素、または窒素保護基であり、 Ｒ5は適当なキラル基である）の化合物を、ルイス酸の存在下にてアミン(III) と反応させ、生成する化合物を下記の反応 i) 必要ならば、窒素保護基Ｒ3の除去、 ii) 生成するジアステレオマーエステルの分離、 iii) 必要な単一のジアステレオマーエステルの加水分解、および（＋）−鏡像 異性体の遊離酸またはその塩としての単離、および所望ならば、続いての（＋） −鏡像異性体の遊離酸のその塩への転換 に付すことを含んでなる方法。 ５． キラルアルコールが（＋）−Ｒ−第三ブチルラクテートアルコールであ るか、またはＲ5が（＋）−Ｒ−第三ブチルラクテートアルコールから誘導され た基である、請求項４に記載の方法。 ６． 請求項４または５に記載の式(IV)の中間体、または式(II)の中間体の製造法であって、下記の段階 i) 式(VI) （上記式中、Ｒ2は臭素またはヨウ素原子であり、およびＲ6は上記で定義した適 当なキラル基または式(II)に記載のカルボン酸保護基Ｒ1である）のイミノエス テルを、式(VII) （上記式中、Ｒ7はＣ１〜４アルキル基であり、Ｒ4はヒドロカルビルシリル、ま たは適当なカルボン酸保護基である）の化合物と反応させた後、所望ならば、 生成する式(V)（式中、Ｒ3は水素である）の化合物を式(V)（式中、Ｒ3は窒素保 護基である）の化合物に転換し、 ii) 生成する化合物(V)（式中、Ｒ2は臭素またはヨウ素原子であり、Ｒ3は水素、または窒素保護基であ り、Ｒ4は水素原子、または適当なカルボン酸保護基であり、Ｒ6は適当なキラル 基Ｒ5であるか、またはカルボン酸保護基Ｒ1である）の環化の後、必要ならば、 カルボン酸保護基Ｒ4および任意の窒素保護基Ｒ3の除去 を含んでなる、方法。 ７． 中間体(IV)が請求項６の方法に従って調製される、請求項４または５に 記載の方法。 ８． 請求項２または請求項３に記載の化合物を、１種類以上の生理学的に許 容可能なキャリヤーまたは賦形剤と混合して含んでなる、医薬組成物。 ９． ＮＭＤＡレセプター複合体に対する興奮性アミノ酸の効果を拮抗させる 医薬の製造における、請求項２または請求項３に記載の化合物の使用。 １０． 治療に使用する請求項２または請求項３に記載の化合物。 １１． ＮＭＤＡレセプター複合体に対する興奮性アミノ酸の効果の拮抗が治 療上有効である疾患に対するヒトを含む哺乳類の治療法であって、請求項２また は請求項３に記載の化合物の有効量を投与することを含んでなる方法。
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