JP2003518111A - 非ペプチドタキキニンレセプターアンタゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】

哺乳動物タキキニン類は、共通のＣ−末端配列 Phe-X-Gly-Leu-Met-NH₂ (Nak
anishi S., Physiol ev., 67:117, 1987)を有する小さなペプチドのファミリー
である。サブスタンスＰ、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及びニューロキニンＢ（
ＮＫＢ）が末梢及び中枢神経系（ＣＮＳ）に広く分布していることは、今日では
十分に確認されており、それらは、そこで、ＮＫ₁ 、ＮＫ₂ 及びＮＫ₃ と言われ
る少なくとも３種のレセプター型と相互作用すると考えられる (Guard S. t al
., Neurosci. nt., 18:149, 1991)。サブスタンスＰが、ＮＫ₁ レセプターにつ
いて最高の親和性を示すのに反して、ＮＫＡ及びＮＫＢは、それぞれ、ＮＫ₂ レ
セプター及びＮＫ₃ レセプターと優先的に結合する。３種全てのレセプターは、
クローン化され、配列決定されて、Ｇ−タンパク質にリンクする“スーパーファ
ミリー”のレセプターのメンバーであることが分かっている (Nakanishi S., An
nu. Rev. Neurosci., 14:123, 1991) 。

【０００２】 １９９１年から、多くの高親和性非ペプチドタキキニンレセプターアンタゴニ
ストが報告されている (IDrugs, Vol. 1, No. 1, p.73-91, 1998) 。豊富な証拠
が、痛みの伝達、神経的興奮、唾液の分泌、血管形成、血管拡張、平滑筋収縮、
気管支収縮、免疫系の活性化、及び神経原性炎症を包含する種々の生物活性にお
けるタキキニン神経ペプチドの関与を支持している (Pernow B, Pharmacol. Rev
. 3 5:85, 1983) 。 従って、ＮＫ₁ レセプターにおけるサブスタンスＰの作用に拮抗できる化合物
は、痛み（炎症性、外科手術性及び神経障害性）、不安、パニック、鬱病、不安
を伴う強い鬱病、精神分裂病、神経痛、ストレス、性的不全、双極性障害、運動
障害、認知障害、及び嗜癖障害のような種々のＣＮＳ障害；関節炎、喘息、気管
支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び乾癬のような炎症性疾患；大腸炎、ク
ローン病、過敏性腸症候群及び膨満を包含する胃腸障害；湿疹及び鼻炎のような
アレルギー反応；アンギーナ及び偏頭痛のような血管障害；強皮症及び嘔吐を包
含する神経病理学的障害を治療又は予防するのに有用であり得る。

【０００３】

【発明の要旨】

本発明は、タキキニンレセプターアンタゴニストを提供する。それら化合物は
高度に選択的かつ機能的なタキキニンレセプターアンタゴニストであることが証
明された。これら化合物は、Ｃ●炭素での置換に特有さを有する。 本発明の化合物は、式Ｉ：

【０００４】

【化６】

【０００５】 の化合物又は薬学的に許容できるそれらの塩であって、Ｒ、ｍ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２
、ｎ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、以下に記載の通りである： ●及び▲は、全ての立体異性体を示し； Ｒは、フェニル、 ピリジル、 チエニル、 フリル、 キノリル、 イソキノリル、 ナフチル、 ベンゾフリル、 ベンゾ〔１，３〕ジオキソール、 ベンゾチエニル、又は、 ベンズイミダゾリルであって、各々が、未置換であるか、又は、 アルキル、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 ハロゲン、 ＣＦ₃ 、又は、 ＯＣＦ₃ によってモノ、ジ又はトリ置換されており；

【０００６】 ｍは、１〜３の整数であり； Ｘは、ＮＲ８又はＮＨＣＯＮＨであって、Ｒ８がＨ又は１〜３の炭素原子のア
ルキルであり； Ｒ１は、（ＣＨ₂)_p Ｙであって、ｐが０〜３であり、そしてＹがＯＨ、ＯＣＨ ₃ 、Ｆ、ＣＦ₃ 、ＣＯ₂ Ｈ、Ｎ（ＣＨ₃)₂ 、ＮＨＣＨ₃ 、ＮＨ₂ 、ＣＯＣＦ₃ 、
ＣＯＣＨ₃ 又はＮＯ₂ であり； ｎは、１〜２の整数であり； Ｒ２は、未置換のナフチル若しくはインドリル、又はヒドロキシ、アルキル、
ホルミル、ＣＨ₂ ＯＨ、ＣＨ₂ Ｎ（ＣＨ₃)₂ 、

【０００７】

【化７】

【０００８】 でＮ−置換されたナフチル若しくはインドリルであり； Ｚは、ＮＲ３又はＯであって、Ｒ３がＨ又はＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキルであり； Ｒ４及びＲ５は、各々独立に、水素、又は（ＣＨ₂)_p Ｒ７であって、ｐが１〜
３であり、そしてＲ７がＨ、ＣＨ₃ 、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ₃ 、ＣＯ₂ ＣＨ₃ 、Ｎ
Ｈ₂ 、ＮＨＣＨ₃ 、又はＮ（ＣＨ₃)₂ であり； Ｒ６は、フェニル、 ピリジル、 チエニル、 フリル、 ピロリル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 ナフチル、 インドリル、 ベンゾフリル、 ベンゾチオフェニル、 ベンズイミダゾリル、又は、 ベンズオキサゾリルであって、前述の各々が、未置換であるか、又は

【０００９】 アルキル、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 ハロゲン、 ＣＦ₃ 、 ＮＯ₂ 、 Ｎ（ＣＨ₃)₂ 、 ＯＣＦ₃ 、 ＳＯＮＨ₂ 、 ＮＨ₂ 、 ＣＯＮＨ₂ 、 ＣＯ₂ ＣＨ₃ 、又は、 ＣＯ₂ Ｈ によってモノ、ジ又はトリ置換されているか、又は、 Ｒ６は、１〜３炭素の直鎖状アルキル、 ３〜８炭素の分枝状アルキル、 ５〜８炭素のシクロアルキル、又は ヘテロシクロアルキルであって、各々が、 ＯＨ、 ＣＯ₂ Ｈ、 Ｎ（ＣＨ₃)₂ 、 ＮＨＣＨ₃ 、及び ＣＨ₃ から選択される１又は２までの置換基で置換されてもよく
；又は、 Ｒ５とＲ６が、結合によって繋がれたときに環を形成する。

【００１０】 本発明の好ましい化合物は、上の式Ｉの化合物であって、 ●がＲ又はＳであり、そして、▲がＲ又はＳであり； Ｒは、フェニル、 ピリジル、 チエニル、 フリル、 キノリル、 イソキノリル、 ベンゾフリル、 ベンゾ〔１，３〕ジオキソール、 ベンゾチエニル、又は、 ベンズイミダゾリルであって、各々が、未置換であるか、又は、 アルキル、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 ハロゲン、 ＣＦ₃ 、又は、 ＯＣＦ₃ によってモノ、ジ又はトリ置換されており； ｍは、１〜３の整数であり； Ｘは、ＮＲ８又はＮＨＣＯＮＨであって、Ｒ８がＨ又は１〜３の炭素原子のア
ルキルであり； Ｒ１は、（ＣＨ₂)_p Ｙであって、ｐが０〜３であり、そしてＹがＯＨ、Ｆ、Ｃ
Ｆ₃ 、ＯＣＨ₃ 、ＣＯ₂ Ｈ、Ｎ（ＣＨ₃)₂ 、ＮＨＣＨ₃ 、ＮＨ₂ 、ＣＯＣＦ₃ 、
ＣＯＣＨ₃ 又はＮＯ₂ であり； ｎは、１〜２の整数であり； Ｒ２は、未置換のナフチル若しくはインドリル、又はヒドロキシ、アルキル、
ホルミル、ＣＨ₂ ＯＨ、ＣＨ₂ Ｎ（ＣＨ₃)₂ 、

【００１１】

【化８】

【００１２】 でＮ−置換されたナフチル若しくはインドリルであり； Ｚは、ＮＲ３又はＯであって、Ｒ３がＨ又はＣＨ₃ であり； Ｒ４及びＲ５は、各々独立に、水素、ＣＨ₃ 又はＣＨ₂ ＯＨであり； Ｒ６は、フェニル、 ピリジル、 チエニル、 フリル、 ピロリル、 シクロヘキシル、又は、 ベンズイミダゾリルであって、前述の各々が、未置換であるか、又は アルキル、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 ハロゲン、 ＣＦ₃ 、 ＮＯ₂ 、又は Ｎ（ＣＨ₃)₂ によってモノ、ジ又はトリ置換されている 化合物である。

【００１３】 本発明のより好ましい化合物は、上の式Ｉの化合物であって、 ●がＲ又はＳであり、そして、▲がＲ又はＳであり； Ｒは、フェニル、 ピリジル、 チエニル、 フリル、 ベンゾフリル、 ベンゾ〔１，３〕ジオキソール、 ベンゾチエニル、又は、 ベンズイミダゾリルであって、各々が、未置換であるか、又は、 アルキル、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 ハロゲン、 ＣＦ₃ 、又は、 ＯＣＦ₃ によってモノ、ジ又はトリ置換されており；

【００１４】 ｍは、１〜３の整数であり； Ｘは、ＮＲ８又はＮＨＣＯＮＨであって、Ｒ８がＨ又は１〜３の炭素原子のア
ルキルであり； Ｒ１は、（ＣＨ₂)_p Ｙであって、ｐが０〜３であり、そしてＹがＯＨ、ＯＣＨ ₃ 、Ｆ、ＣＦ₃ 、ＣＯ₂ Ｈ、Ｎ（ＣＨ₃)₂ 、ＮＨＣＨ₃ 、ＮＨ₂ 、ＣＯＣＦ₃ 、
ＣＯＣＨ₃ 又はＮＯ₂ であり； ｎは、１〜２の整数であり； Ｒ２は、未置換のインドリル、又はアルキル若しくはホルミルでＮ−置換され
たインドリルであり； Ｚは、ＮＲ３又はＯであって、Ｒ３がＨ又はＣＨ₃ であり； Ｒ４及びＲ５は、各々独立に、水素、ＣＨ₃ 又はＣＨ₂ ＯＨであり； Ｒ６は、フェニル、 ピリジル、 チエニル、 フリル、 ピロリル、 シクロヘキシル、又は、 ベンズイミダゾリルであって、各々が、未置換であるか、又は、 アルキル、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 ハロゲン、 ＣＦ₃ 、 ＮＯ₂ 、又は Ｎ（ＣＨ₃)₂ によってモノ、ジ又はトリ置換されている 化合物である。

【００１５】 本発明の最も好ましい化合物は： ２−〔（ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ〕−３−（１Ｈ−インドール
−３−イル）−２−メトキシメチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）プロピオンア
ミド〔Ｓ−（Ｒ^* ，Ｒ^* ）〕； ２−〔（ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ〕−２−ジメチルアミノメチ
ル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）プロピ
オンアミド（Ｓ，Ｓ）； ２−〔（ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ〕−２−ヒドロキシメチル−
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）プロピオン
アミド〔Ｓ−（Ｒ^* ，Ｒ^* ）〕； ２−（３−ベンゾフラン−２−イルメチルウレイド）−２−ヒドロキシメチル
−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）プロピオ
ンアミド〔Ｓ−（Ｒ^* ，Ｒ^* ）〕； ２−（３−ベンゾフラン−２−イルメチルウレイド）−３−（１Ｈ−インドー
ル−３−イル）−２−メトキシメチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）プロピオン
アミド〔Ｓ−（Ｒ^* ，Ｒ^* ）〕； （Ｒ）−Ｃ−〔（ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ〕ジメチルアミノ−
Ｃ−（１−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−（（
Ｓ）−１−フェニルエチル）プロピオンアミド；及び （Ｒ）−Ｃ−〔（ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ〕ジメチルアミノ−
Ｃ−（１−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−
（（Ｓ）−１−フェニルエチル）プロピオンアミド である。

【００１６】 本発明は、更に、薬学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤と混和された式
１の化合物を含んでなる医薬製剤を提供する。 本発明は、治療を必要とする哺乳動物におけるＮＫ₁ レセプターに拮抗を生じ
させる方法であって、哺乳動物に有効量の式１の化合物を投与することを含んで
なる方法も提供する。 本発明は、更に、痛み（炎症性、外科手術性及び神経障害性）、不安、パニッ
ク、鬱病、不安を伴う強い鬱病、精神分裂病、神経痛、ストレス、性的不全、双
極性障害、運動障害、認知障害、肥満及び嗜癖障害のような種々のＣＮＳ障害；
関節炎、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び乾癬のような炎症
性疾患；大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群及び膨満を包含する胃腸障害；湿
疹及び鼻炎のようなアレルギー反応；アンギーナ及び偏頭痛のような血管障害；
強皮症及び嘔吐を包含する神経病理学的障害を治療又は予防するための方法であ
って、治療を必要とする哺乳動物に有効量の式１の化合物を投与することを含ん
でなる方法を提供する。

【００１７】 本発明の化合物、つまり、ＮＫ₁ レセプターアンタゴニストは、抗血管形成剤
として有用であるので、本発明は、更に、リウマチ様関節炎、粥状動脈硬化症及
び腫瘍細胞増殖のような異常な血管新生を伴う状態を治療又は予防するための方
法であって、治療を必要とする哺乳動物に有効量の式１の化合物を投与すること
を含んでなる方法を提供する。 本発明は、更に、潰瘍性大腸炎及びクローン病のような状態においてＮＫ₁ レ
セプターを in vivoで画像化するための薬剤を提供する。 本発明は、更に、痛み（炎症性、外科手術性及び神経障害性）、不安、パニッ
ク、鬱病、不安を伴う強い鬱病、精神分裂病、神経痛、ストレス、性的不全、双
極性障害、運動障害、認知障害、肥満及び嗜癖障害のようなＣＮＳ障害；関節炎
、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び乾癬のような炎症性疾患
；大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群及び膨満を包含する胃腸障害；湿疹及び
鼻炎のようなアレルギー反応；アンギーナ及び偏頭痛のような血管障害；強皮症
及び嘔吐を包含する神経病理学的障害；及び、リウマチ様関節炎、粥状動脈硬化
症及び腫瘍細胞増殖のような異常な血管新生を伴う状態を治療又は予防するため
に意図される医薬品の製造のための式１の化合物の使用を提供する。

【００１８】 本発明は、（Ｓ）−２−（ベンジリデンアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−
３−イル）プロピオン酸メチルエステルの製造方法であって、（Ｓ）−トリプト
ファンメチルエステルをベンズアルデヒドと反応させ、そして所望の生成物を回
収することを含んでなる方法にも関する。 本発明は、更に、α−ジメチルアミノメチルトリプトファンメチルエステルの
製造方法であって、（Ｓ）−２−（ベンジリデンアミノ）−３−（１Ｈ−インド
ール−３−イル）プロピオン酸メチルエステルを１−ジメチルアミノメチルベン
ゾトリアゾールと反応させて、ラセミ体のα−ジメチルアミノメチルトリプトフ
ァンメチルエステルを生成させる方法にも関する。 本発明は、得られる該ラセミ体のメチルエステルが（Ｒ）−及び（Ｓ）−鏡像
体に分離される方法も開示する。

【００１９】 本発明の別の態様は、２−〔（ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ〕−２
−ジメチルアミノメチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（１−フ
ェニルエチル）プロピオンアミド（Ｓ，Ｓ）の製造であって、（Ｓ）−２−〔（
ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ〕−２−ジメチルアミノメチル−３−（
１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸・ビス塩化水素を（Ｓ）−α−メチ
ルベンジルアミンと反応させることである。 この発明の更なる態様は、（Ｒ）−Ｃ−〔（ベンゾフラン−２−イルメチル）
アミノ〕ジメチルアミノ−Ｃ−（１−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インドール−３
−イルメチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）プロピオンアミドの製造
であって、２−〔（ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ〕−２−ジメチルア
ミノメチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル
）プロピオンアミド（Ｓ，Ｓ）をカリウム・ヘキサメチルジシラジド及びホルム
アルデヒドと反応させることである。 本発明は、（Ｒ）−Ｃ−〔（ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ〕ジメチ
ルアミノ−Ｃ−（１−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチ
ル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）プロピオンアミドの製造方法であっ
て、２−〔（ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ〕−２−ジメチルアミノメ
チル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）プロ
ピオンアミド（Ｓ，Ｓ）をリチウム・ヘキサメチルジシラジド及び Eschenmoser
's塩と反応させることにも関する。

【００２０】

【発明の詳しい説明】 本発明は、タキキニンレセプターアンタゴニストを提供する。それら化合物は
高度に選択的かつ機能的なタキキニンレセプターアンタゴニストであることが証
明された。これら化合物は、Ｃ●炭素での置換に特有さを有する。 本発明の化合物は、式Ｉ：

【００２１】

【化９】

【００２２】 の化合物又は薬学的に許容できるそれらの塩であって、Ｒ、ｍ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２
、ｎ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、以下に記載の通りである： ●及び▲は、全ての立体異性体を示し； Ｒは、フェニル、 ピリジル、 チエニル、 フリル、 キノリル、 イソキノリル、 ナフチル、 ベンゾフリル、 ベンゾ〔１，３〕ジオキソール、 ベンゾチエニル、又は、 ベンズイミダゾリルであって、各々が、未置換であるか、又は、 アルキル、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 ハロゲン、 ＣＦ₃ 、又は、 ＯＣＦ₃ によってモノ、ジ又はトリ置換されており；

【００２３】 ｍは、１〜３の整数であり； Ｘは、ＮＲ８又はＮＨＣＯＮＨであって、Ｒ８がＨ又は１〜３の炭素原子のア
ルキルであり； Ｒ１は、（ＣＨ₂)_p Ｙであって、ｐが０〜３であり、そしてＹがＯＨ、ＯＣＨ ₃ 、Ｆ、ＣＦ₃ 、ＣＯ₂ Ｈ、Ｎ（ＣＨ₃)₂ 、ＮＨＣＨ₃ 、ＮＨ₂ 、ＣＯＣＦ₃ 、
ＣＯＣＨ₃ 又はＮＯ₂ であり； ｎは、１〜２の整数であり； Ｒ２は、未置換のナフチル若しくはインドリル、又はヒドロキシ、アルキル、
ホルミル、ＣＨ₂ ＯＨ、ＣＨ₂ Ｎ（ＣＨ₃)₂ 、

【００２４】

【化１０】

【００２５】 でＮ−置換されたナフチル若しくはインドリルであり； Ｚは、ＮＲ３又はＯであって、Ｒ３がＨ又はＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキルであり； Ｒ４及びＲ５は、各々独立に、水素、又は（ＣＨ₂)_p Ｒ７であって、ｐが１〜
３であり、そしてＲ７がＨ、ＣＨ₃ 、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ₃ 、ＣＯ₂ ＣＨ₃ 、Ｎ
Ｈ₂ 、ＮＨＣＨ₃ 、又はＮ（ＣＨ₃)₂ であり； Ｒ６は、フェニル、 ピリジル、 チエニル、 フリル、 ピロリル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 ナフチル、 インドリル、 ベンゾフリル、 ベンゾチオフェニル、 ベンズイミダゾリル、又は、 ベンズオキサゾリルであって、前述の各々が、未置換であるか、又は

【００２６】 アルキル、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 ハロゲン、 ＣＦ₃ 、 ＮＯ₂ 、 Ｎ（ＣＨ₃)₂ 、 ＯＣＦ₃ 、 ＳＯＮＨ₂ 、 ＮＨ₂ 、 ＣＯＮＨ₂ 、 ＣＯ₂ ＣＨ₃ 、又は、 ＣＯ₂ Ｈ によってモノ、ジ又はトリ置換されているか、又は、 Ｒ６は、１〜３炭素の直鎖状アルキル、 ３〜８炭素の分枝状アルキル、 ５〜８炭素のシクロアルキル、又は ヘテロシクロアルキルであって、各々が、 ＯＨ、 ＣＯ₂ Ｈ、 Ｎ（ＣＨ₃)₂ 、 ＮＨＣＨ₃ 、及び ＣＨ₃ から選択される１又は２までの置換基で置換されてもよく
；又は、 Ｒ５とＲ６が、結合によって繋がれたときに環を形成する。

【００２７】 本発明の好ましい化合物は、上の式Ｉの化合物であって、 ●がＲ又はＳであり、そして、▲がＲ又はＳであり； Ｒは、フェニル、 ピリジル、 チエニル、 フリル、 キノリル、 イソキノリル、 ベンゾフリル、 ベンゾ〔１，３〕ジオキソール、 ベンゾチエニル、又は、 ベンズイミダゾリルであって、各々が、未置換であるか、又は、 アルキル、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 ハロゲン、 ＣＦ₃ 、又は、 ＯＣＦ₃ によってモノ、ジ又はトリ置換されており； ｍは、１〜３の整数であり； Ｘは、ＮＲ８又はＮＨＣＯＮＨであって、Ｒ８がＨ又は１〜３の炭素原子のア
ルキルであり； Ｒ１は、（ＣＨ₂)_p Ｙであって、ｐが０〜３であり、そしてＹがＯＨ、Ｆ、Ｃ
Ｆ₃ 、ＯＣＨ₃ 、ＣＯ₂ Ｈ、Ｎ（ＣＨ₃)₂ 、ＮＨＣＨ₃ 、ＮＨ₂ 、ＣＯＣＦ₃ 、
ＣＯＣＨ₃ 又はＮＯ₂ であり； ｎは、１〜２の整数であり； Ｒ２は、未置換のナフチル若しくはインドリル、又はヒドロキシ、アルキル、
ホルミル、ＣＨ₂ ＯＨ、ＣＨ₂ Ｎ（ＣＨ₃)₂ 、

【００２８】

【化１１】

【００２９】 でＮ−置換されたナフチル若しくはインドリルであり； Ｚは、ＮＲ３又はＯであって、Ｒ３がＨ又はＣＨ₃ であり； Ｒ４及びＲ５は、各々独立に、水素、ＣＨ₃ 又はＣＨ₂ ＯＨであり； Ｒ６は、フェニル、 ピリジル、 チエニル、 フリル、 ピロリル、 シクロヘキシル、又は、 ベンズイミダゾリルであって、前述の各々が、未置換であるか、又は アルキル、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 ハロゲン、 ＣＦ₃ 、 ＮＯ₂ 、又は Ｎ（ＣＨ₃)₂ によってモノ、ジ又はトリ置換されている 化合物である。

【００３０】 本発明のより好ましい化合物は、上の式Ｉの化合物であって、 ●がＲ又はＳであり、そして、▲がＲ又はＳであり； Ｒは、フェニル、 ピリジル、 チエニル、 フリル、 ベンゾフリル、 ベンゾ〔１，３〕ジオキソール、 ベンゾチエニル、又は、 ベンズイミダゾリルであって、各々が、未置換であるか、又は、 アルキル、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 ハロゲン、 ＣＦ₃ 、又は、 ＯＣＦ₃ によってモノ、ジ又はトリ置換されており；

【００３１】 ｍは、１〜３の整数であり； Ｘは、ＮＲ８又はＮＨＣＯＮＨであって、Ｒ８がＨ又は１〜３の炭素原子のア
ルキルであり； Ｒ１は、（ＣＨ₂)_p Ｙであって、ｐが０〜３であり、そしてＹがＯＨ、ＯＣＨ ₃ 、Ｆ、ＣＦ₃ 、ＣＯ₂ Ｈ、Ｎ（ＣＨ₃)₂ 、ＮＨＣＨ₃ 、ＮＨ₂ 、ＣＯＣＦ₃ 、
ＣＯＣＨ₃ 又はＮＯ₂ であり； ｎは、１〜２の整数であり； Ｒ２は、未置換のインドリル、又はアルキル若しくはホルミルでＮ−置換され
たインドリルであり； Ｚは、ＮＲ３又はＯであって、Ｒ３がＨ又はＣＨ₃ であり； Ｒ４及びＲ５は、各々独立に、水素、ＣＨ₃ 又はＣＨ₂ ＯＨであり； Ｒ６は、フェニル、 ピリジル、 チエニル、 フリル、 ピロリル、 シクロヘキシル、又は、 ベンズイミダゾリルであって、各々が、未置換であるか、又は、 アルキル、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 ハロゲン、 ＣＦ₃ 、 ＮＯ₂ 、又は Ｎ（ＣＨ₃)₂ によってモノ、ジ又はトリ置換されている 化合物である。

【００３２】 本発明の最も好ましい化合物は： ２−〔（ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ〕−３−（１Ｈ−インドール
−３−イル）−２−メトキシメチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）プロピオンア
ミド〔Ｓ−（Ｒ^* ，Ｒ^* ）〕； ２−〔（ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ〕−２−ジメチルアミノメチ
ル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）プロピ
オンアミド（Ｓ，Ｓ）； ２−〔（ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ〕−２−ヒドロキシメチル−
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）プロピオン
アミド〔Ｓ−（Ｒ^* ，Ｒ^* ）〕； ２−（３−ベンゾフラン−２−イルメチルウレイド）−２−ヒドロキシメチル
−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）プロピオ
ンアミド〔Ｓ−（Ｒ^* ，Ｒ^* ）〕； ２−（３−ベンゾフラン−２−イルメチルウレイド）−３−（１Ｈ−インドー
ル−３−イル）−２−メトキシメチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）プロピオン
アミド〔Ｓ−（Ｒ^* ，Ｒ^* ）〕； （Ｒ）−Ｃ−〔（ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ〕ジメチルアミノ−
Ｃ−（１−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−（（
Ｓ）−１−フェニルエチル）プロピオンアミド；及び （Ｒ）−Ｃ−〔（ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ〕ジメチルアミノ−
Ｃ−（１−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−
（（Ｓ）−１−フェニルエチル）プロピオンアミド である。

【００３３】 本発明は、当業者によって意図されるような式Ｉの化合物のプロドラッグにも
関し (Bundgaard et al., Acta Pharma Suec., 1987; 24: 233-246を参照のこと
) 、例えば、何らかの適する部分が、リンカーＸの窒素に付けられても、Ｚリン
カーの窒素に付けられても、Ｒ２がインドリル基であるときはＲ２のインドリル
基の窒素に付けられてもよい。 本発明は、更に、薬学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤と混和された式
１の化合物を含んでなる医薬製剤を提供する。 本発明は、治療を必要とする哺乳動物におけるＮＫ₁ レセプターに拮抗を生じ
させる方法であって、哺乳動物に有効量の式１の化合物を投与することを含んで
なる方法も提供する。 本発明は、更に、痛み（炎症性、外科手術性及び神経障害性）、不安、パニッ
ク、鬱病、不安を伴う強い鬱病、精神分裂病、神経痛、ストレス、性的不全、双
極性障害、運動障害、認知障害、肥満及び嗜癖障害のような種々のＣＮＳ障害；
関節炎、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び乾癬のような炎症
性疾患；大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群及び膨満を包含する胃腸障害；湿
疹及び鼻炎のようなアレルギー反応；アンギーナ及び偏頭痛のような血管障害；
強皮症及び嘔吐を包含する神経病理学的障害を治療又は予防するための方法であ
って、治療を必要とする哺乳動物に有効量の式１の化合物を投与することを含ん
でなる方法を提供する。

【００３４】 本発明の化合物、つまり、ＮＫ₁ レセプターレセプターアンタゴニストは、抗
血管形成剤として有用であるので、本発明は、更に、リウマチ様関節炎、粥状動
脈硬化症及び腫瘍細胞増殖のような異常な血管新生を伴う状態を治療又は予防す
るための方法であって、治療を必要とする哺乳動物に有効量の式１の化合物を投
与することを含んでなる方法を提供する。 本発明は、更に、潰瘍性大腸炎及びクローン病のような状態においてＮＫ₁ レ
セプターを in vivoで画像化するための薬剤を提供する。 本発明は、更に、痛み（炎症性、外科手術性及び神経障害性）、不安、パニッ
ク、鬱病、不安を伴う強い鬱病、精神分裂病、神経痛、ストレス、性的不全、双
極性障害、運動障害、認知障害、肥満及び嗜癖障害のようなＣＮＳ障害；関節炎
、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び乾癬のような炎症性疾患
；大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群及び膨満を包含する胃腸障害；湿疹及び
鼻炎のようなアレルギー反応；アンギーナ及び偏頭痛のような血管障害；強皮症
及び嘔吐を包含する神経病理学的障害；及び、リウマチ様関節炎、粥状動脈硬化
症及び腫瘍細胞増殖のような異常な血管新生を伴う状態を治療又は予防するため
に意図される医薬品の製造のための式１の化合物の使用を提供する。

【００３５】 この出願の全体を通して、以下の略号は、以下に挙げた意味を有する： ＣＢＺ カルボベンゾキシ ＣＮＳ 中枢神経系 ＣＯＰＤ 慢性閉塞性肺疾患 ＤＣＣ １，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＡＰ Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＰＵ Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−プロピレン尿素 ＨＢＴＵ Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テ
トラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート ＨＲＭＳ 高分解能質量スペクトル ＬＨＭＤＳ リチウム・ヘキサメチルジシラジド Ｍｅｔ メチオニン ＰＥＩ ポリ（エチレン）イミン Ｓａｒ サルコシン ｓ．ｃ． 皮下 ＳＥＭ−Ｃｌ 塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル ＲＴ 室温 ＴＢＡＦ フッ化テトラブチルアンモニウム ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＴＩＰＳ トリイソプロピルシリル Ｔｒｉｓ トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン Ｔｒｐ トリプトファン。

【００３６】 式Ｉの化合物は、更に、以下のように定義される。 “アルキル”という用語は、他に具体的に言及されなければ、１〜１２の炭素
原子を有する直鎖状又は分枝状の炭化水素を意味し、例えば、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、tert−ブチル、ｎ
−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ウンデシル、ドデシ
ル、及びそれらに類したものが含まれる。 “シクロアルキル”という用語は、他に言及される場合を除いて、３〜１２の
炭素原子を含有する飽和炭化水素環を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを意味する。 “アルコキシ”という用語は、酸素原子を介して結合される上記のアルキルを
意味する。 “ハロゲン”という用語は、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素である。 Ｒ５及びＲ６を繋ぐことによって形成される環は、全部で４〜６原子からのも
のであって未置換である。

【００３７】 式Ｉの化合物は、薬学的に許容できる酸付加塩を形成する能力を有する。これ
ら形態の全ては、本発明の範囲内である。 式Ｉの化合物の薬学的に許容できる酸付加塩には、塩化水素、硝酸、リン酸、
硫酸、臭化水素、ヨウ化水素、フッ化水素、リン化合物、及びそれらに類したも
ののような無毒な無機酸から誘導される塩、並びに、脂肪族のモノ及びジカルボ
ン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族
酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などのような無毒な有機酸から誘導される塩が
含まれる。かくして、そのような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜
硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、
メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、フッ化水素
塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩
、シュウ酸塩、マロン酸塩、スクシン酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマ
ル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル
安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエ
ンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスル
ホン酸塩、及びそれらに類したものが含まれる。アルギン酸塩及びそれらに類し
たもののようなアミノ酸の塩も意図される。例えば、参照により本明細書に組み
込まれる Berge SM, et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 66:1-19
(1977) を参照のこと。

【００３８】 前記塩基性化合物の酸付加塩は、フリーの塩基形態を十分な量の望まれる酸と
慣用的なやり方で接触させてその塩を生成させることによって調製される。好ま
しくは、式Ｉの化合物は、ｐＨが４未満になるように望まれる酸の水溶液を処理
することによって酸塩に転化される。その溶液は、その化合物を吸収するＣ１８
カートリッジに通され、同じ量の水で複数回洗浄され、例えば、メタノール、ア
セトニトリル、それらの水性混合液、及びそれらに類したもののような極性有機
溶媒で溶出され、そして減圧濃縮とその後の凍結乾燥によって単離される。フリ
ー塩基形態は、その塩形態を別の塩基と接触させそして慣用的なやり方でそのフ
リー塩基を単離することによって再生成させることができる。フリー塩基形態は
、それらそれぞれの塩形態とは、極性溶媒中での溶解性のような一定の物性が幾
分相違するが、他の点では、それら塩は、本発明の目的については、それらそれ
ぞれのフリー塩基形態と同等である。

【００３９】 本発明の一定の化合物は、非溶媒和形態でも、水和形態を包含する溶媒和形態
でも存在することができる。一般に、水和形態を包含する溶媒和形態は、その非
溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲に含まれることが意図される。 本発明の一定の化合物は、１又はそれを越えるキラル中心を有し、各々の中心
は、Ｒ（Ｄ）又はＳ（Ｌ）配座で存在することができる。本発明は、全ての鏡像
体形態及びエピマー形態、並びにそれらの適切な混合物を包含する。 本発明の化合物は、多種多様な経口及び非経口剤形に製剤されて投与されるこ
とができる。従って、本発明の化合物は、注射、即ち、静脈内、筋肉内、皮内、
皮下、十二指腸内、又は腹腔内注射によって投与されることができる。加えて、
本発明の化合物は、吸入、例えば、鼻腔内吸入によって投与されることができる
。更に、本発明の化合物は、経皮投与されることができる。次の剤形が活性成分
として式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物の対応する薬学的に許容できる塩のいずれ
かを含んでなることができることは、当業者にとって自明であろう。

【００４０】 本発明の化合物から医薬組成物を調製するのに、薬学的に許容できる担体は固
体又は液体のいずれであってもよい。固体形態製剤には、粉剤、ピル剤、錠剤、
カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤
、矯味剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料としても作用でき
る１又はそれを越える物質であることができる。 粉剤では、担体は、微粉砕された活性成分との混合物である微粉砕された固体
である。 錠剤では、活性成分は、適する割合で必要な結合特性を有する担体と混合され
て、所望の形状及びサイズに圧縮される。 粉剤及び錠剤は、好ましくは、５％又は１０％〜約７０％の活性成分を含有す
る。適する担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂
糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、スターチ、ゼラチン、トラガカント
、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス
、ココアバター、及びそれらに類したものである。“製剤”という用語は、活性
成分と担体としてのカプセル化材料との配合物であって、その担体が、他の担体
と一緒の又はそれなしの活性成分を囲んでおり、従って活性成分と随伴している
ところのカプセルを提供する配合物を包含することを意図している。同様に、カ
シェ剤及びロゼンジ剤が含まれる。錠剤、粉剤、カプセル剤、ピル剤、カシェ剤
、及びロゼンジ剤が、経口投与に適する固体剤形として使用されることができる
。

【００４１】 坐剤を調製するには、脂肪酸グリセライド又はココアバターの混合物のような
低融点ワックスがまず溶融され、そこに活性成分が攪拌によって均一に分散され
る。次いで、その溶融した均一混合物は、好都合な大きさの鋳型に注がれ、冷ま
されることによって固化される。 液体形態製剤には、溶液剤、懸濁液剤及び乳濁液剤、例えば、水又は水とプロ
ピレングリコールの溶液が含まれる。非経口注射液剤については、製剤は、水性
ポリエチレングリコールの溶液に配合されることができる。 経口用途に適する水性溶液剤は、活性成分を水中に溶かして、適する着色剤、
矯味剤、安定化剤及び望まれるなら増粘剤を加えることにより調製されることが
できる。 経口用途に適する水性懸濁液剤は、微粉砕された活性成分を、天然又は合成の
ガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び他
の周知の懸濁剤のような粘稠な材料と一緒に水中に懸濁させことにより調製され
ることができる。 使用直前に経口投与用の液体形態製剤に変換されるよう意図された固体形態製
剤も含まれる。そのような液体形態には、溶液剤、懸濁液剤及び乳濁液剤が含ま
れる。これら製剤は、活性成分に加えて、着色剤、矯味剤、安定化剤、緩衝剤、
人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤、及びそれらに類したものを含
有することができる。

【００４２】 本医薬製剤は、好ましくは、単位投与形態である。そのような形態では、製剤
は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位投与形態は、パ
ッケージされた製剤であることができ、そのパッケージは、バイアル又はアンプ
ル中にパケット化された錠剤、カプセル剤、及び粉剤のような、別々の量の製剤
を含有する。単位投与形態は、それ自体が、カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はロ
ゼンジ剤であることも、パッケージされた形態にある適切な数のこれらのいずれ
かであることもできる。 単位用量製剤中の活性成分の量は、特定の用途及び活性成分の強力さに応じて
０．１〜２００ｍｇ、好ましくは０．５〜１００ｍｇで変動されても調節されて
もよい。本組成物は、望まれるなら、他の適合性の治療剤を含有することもでき
る。 治療用途では、高度に選択的で競合的なＮＫ₁ レセプターのアンタゴニスト、
つまり本発明の化合物は、約０．０１〜約５００ｍｇ／ｋｇの初期投与量で毎日
投与される。約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇの毎日の投与量が好ましい。しか
しながら、この投与量は、患者の要求、治療される状態の重さ、及び用いられる
化合物に依存して変動してもよい。特定の状況についての適正な投与量の決定は
、当該技術分野の熟練の範囲内である。一般に、治療は、化合物の最適量未満で
ある少ない投与量で開始される。その後、その投与量は、その状況下での最高の
効果に到達するまで少しずつ増やされる。便宜上、一日当たりの総投与量は分割
され、望ましければその日の間に分けて投与される。 式Ｉの化合物又はその合成のための中間体、特に、Ｒ２が、未置換のインドリ
ル、又はヒドロキシ、アルキル、ホルミル、ＣＨ₂ ＯＨ、ＣＨ₂ Ｎ（ＣＨ₃)₂ 、

【００４３】

【化１２】

【００４４】 でＮ−置換されたインドリルである化合物は、有機化学の当業者に周知の幾つか
の合成法によって調製されることができる。その合成は、ラセミ体の本発明化合
物を提供するためのラセミ反応体で行なわれることができ、次いで、望まれるな
ら慣用的な方法によって分割されることができる。また、本発明化合物は、鏡像
反応体及び不斉反応を使用することによって、光学活性形態で調製されることも
できる。 本発明の化合物の合成用の中間体を得る１つの方法はスキーム１である。 スキーム１は、本発明の化合物、特に実施例１〜７の化合物の合成において鍵
となる中間体の１つである三環性中間体１の合成を示すものである。

【００４５】

【化１３】

【００４６】 式中、Ｐ₁ は、ベンジルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル（例え
ば、メチル、エチル、ハロゲン化アルキル）、アリールスルホニル（例えば、ト
リル、フェニル）、アルキルスルホニル（メチル、エチル）、ＲＣＯ−のような
Ｎ−保護基である。 i) アリルアルコール、ＤＣＣ、ＤＭＡＰ、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ 、８９％ ii) ＴＦＡ、５２％ iii) Ｐ₁ −Ｃｌ、Ｎａ₂ ＣＯ₃ （水溶液）、ジオキサン、９２％

【００４７】 この合成では： −工程 i) で、Ｐ₁ −ＴｒｐのアリルエステルがＤＣＣ及びＤＭＡＰを用いて
形成され； −工程 ii)で、得られた化合物がＴＦＡを用いて環化され；そして −工程 iii) で、そのインドール窒素が第２保護基で保護される。 本発明の好ましい態様では、Ｐ₁ はベンジルオキシカルボニル基である。 本発明の化合物の合成に有用な他の中間体は、スキーム２に示すようにして得
られる。

【００４８】

【化１４】

【００４９】 式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＰ₁ は、先に定義した通りである。 この合成では： −工程 i) で、三環性中間体１が不斉を生じるようにアルキル化され； −工程 ii)で、得られた生成物が例えばＴＦＡを用いて開環され； −工程 iii) で、アリルエステル部分が除去され； −工程 iv)で、得られた酸が適切なアミンとカップリングされ；そして −工程 v) で、Ｎ−末端保護基が除去されて所望の中間体が生成する。

【００５０】 以下のスキーム２．１は、中間体２及び３の合成を例示する。 この合成では： −三環性中間体１が不斉を生じるようにアルキル化され； −次いで、得られた生成物がＴＦＡを用いて開環され； −次いで、アリルエステル部分が除去され；そして −得られた酸がＨＢＴＵ活性化を用いてα−メチルベンジルアミンとカップリ
ングされ； −次いで、水酸化パラジウム担持カーボンでのベンジルオキシカルボニルＮ−
末端保護基の除去により中間体２及び３が形成される。

【００５１】

【化１５】

【００５２】 式中、Ｚは、ベンジルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル（例えば
、メチル、エチル、ハロゲン化アルキル）、アリールスルホニル（例えば、トリ
ル、フェニル）、アルキルスルホニル（メチル、エチル）、ＲＣＯ−のようなＮ
−保護基である。 i) ＬＨＭＤＳ、ＲＸ、ＤＭＰＵ、ＴＨＦ ii) ＴＦＡ、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ 又はＨ₂ ＳＯ₄ 、ＭｅＯＨ、Ｈ₂ Ｏ iii) Ｐｄ（ＰＰｈ₃)₄ 、モルホリン、ＴＨＦ iv) アミン、ＨＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ v) Ｐｄ（ＯＨ)₂／Ｃ、ＥｔＯＨ この発明の好ましい態様では、Ｚはベンジルオキシカルボニル基である。 本発明の化合物の合成に有用な更なる中間体が、スキーム３に示すようにして
得られる。

【００５３】

【化１６】

【００５４】 式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＰ₁ は、先に定義した通りであり、そしてＰ２及
びＰ３は保護基であって、Ｐ２はＳＥＭであり、Ｐ３は、ＴＩＰＳ、ＴＢＳ、Ｔ
ＢＤＭＳ若しくはＤＰＳであるか、又はＭＯＭ、ＴＨＰのようなエーテル基であ
る。

【００５５】 この合成では： −工程 i) で、保護されたヒドロキシル官能基が導入され； −工程 ii)で、環が開かれ、かつそのヒドロキシル官能基上の保護基が除去さ
れ； −工程 iii) で、そのヒドロキシル部分が適切な保護基で保護され； −工程 iv)で、アリルエステル部分が除去され； −工程 v) で、その酸が適切なアミンとカップリングされ； −工程 vi)で、そのＮ−末端保護基を除去することにより所望の中間体が得ら
れる。

【００５６】 本発明の好ましい態様では、Ｐ２はＳＥＭであり、Ｐ３はＴＩＰＳである。 以下のスキーム３．１は、中間体４の合成を例示する。 この合成では： −保護されたヒドロキシル官能基が中間体１とＬＨＭＤＳとの反応に続くＳＥ
Ｍ−Ｃｌとの反応によって導入され； −環が開かれ、かつその保護基がジクロロメタン中のＴＦＡを用いて除去され
； −次いで、そのヒドロキシル部分がＤＭＦ中でＴＩＰＳ−ＣｌによってＴＩＰ
Ｓ基で保護され； −次いで、アリルエステル部分が除去され； −その酸がＨＢＴＵ活性化を用いてα−メチルベンジルアミンとカップリング
され； −次いで、水酸化パラジウム担持カーボンでのベンジルオキシカルボニルＮ−
末端保護基の除去により中間体４が形成される。

【００５７】

【化１７】

【００５８】 式中、Ｚは、ベンジルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル（例えば
、メチル、エチル、ハロゲン化アルキル）、アリールスルホニル（例えば、トリ
ル、フェニル）、アルキルスルホニル（メチル、エチル）、ＲＣＯ−のようなＮ
−保護基である。 i) ＬＨＭＤＳ、ＳＥＭ−Ｃｌ、ＴＨＦ ii) ＴＦＡ、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ iii) イミダゾール、ＴＩＰＳ−Ｃｌ、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ iv) Ｐｄ（ＰＰｈ₃)₄ 、モルホリン、ＴＨＦ v) アミン、ＨＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ vi) Ｐｄ（ＯＨ)₂／Ｃ、ＥｔＯＨ この発明の好ましい態様では、Ｚはベンジルオキシカルボニル基である。 本発明の化合物の合成の方法が、スキーム４に示される。

【００５９】

【化１８】

【００６０】 式中、Ｒ９及びＲ１は、上で定義した通りか又は（ＣＨ₂)_p Ｐ３であって、ｐ
は０〜３の整数であり、Ｐ３は上で定義した通りである。また、Ｒ、ｍ、Ｒ４、
Ｒ５及びＲ６は、上で定義した通りであり、そして、Ｒ’は、ヒドロキシ、アル
キル、ホルミル、ＣＨ₂ ＯＨ、ＣＨ₂ Ｎ（ＣＨ₃)₂ 、

【００６１】

【化１９】

【００６２】 である。 この方法の工程 i) は、アミノ基の２級アミンへの還元が必要である。 工程ii) は、Ｒ９が（ＣＨ₂)_p Ｐ３であるときだけ必要である。この第２工程
では、保護基は、当業者に知られた慣用的な方法によって除去される。 最も好ましい化合物は、Ｒがベンゾフリルである化合物である。 概略を以下に示したスキーム４．１は、実施例１、２及び３の化合物の合成で
ある。 実施例１及び２は、それぞれ中間体２及び３と１，２−ジクロロエタン中のト
リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムでのベンゾフラン−２−カルボアルデヒド
の還元的アミノ化から調製される。 実施例３は、テトラヒドロフラン中でＴＢＡＦを使用してＴＩＰＳ保護基を除
去するための追加工程を伴う類似のやり方で調製される。

【００６３】

【化２０】

【００６４】 i) ベンゾフラン−２−カルボアルデヒド、ＮａＢＨ（Ｏａｃ)₃、（ＣＨ₂ Ｃｌ)₂ ii) ＴＢＡＦ、ＴＨＦ

【００６５】 以下のスキーム４．２は、実施例４及び５の化合物の合成を例示する。 実施例４は、中間体２と（２−ベンゾフラニル）メチルイソシアネートとのテ
トラヒドロフラン中での反応によって調製される。 実施例５は、テトラヒドロフラン中でＴＢＡＦを使用してＴＩＰＳ保護基を除
去するための追加工程を伴う類似のやり方で調製される。

【００６６】

【化２１】

【００６７】 i) （２−ベンゾフラニル）メチルイソシアネート、ＴＨＦ ii) ＴＢＡＦ、ＴＨＦ

【００６８】 本発明の別の方法であるスキーム５が、Ｒ２のインドリル基のＮ原子上に置換
基を導入するために使用されることができる。

【００６９】

【化２２】

【００７０】 式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ及びｍは、上で定義した通りであり、Ｒ’
は、ヒドロキシ、アルキル、ホルミル、ＣＨ₂ ＯＨ、ＣＨ₂ Ｎ（ＣＨ₃)₂ 、

【００７１】

【化２３】

【００７２】 である。 この合成では： −工程 i) で、カリウム・ヘキサメチルジシラジドとの反応が起こり、 −工程 ii)で、ホルムアルデヒド又は Eschenmoser's塩との反応が起こる。 それら２つの反応は、スキーム２．１（上記）におけるように“一工程”に、
例えば、ＬＨＭＤＳ、ＲＸ、ＴＨＦでの工程に合体されてもよい。

【００７３】 以下のスキーム５．１は、実施例６及び７の化合物の合成を例示する。 実施例６は、ＴＨＦ中での実施例２とカリウム・ヘキサメチルジシラジド及び
ホルムアルデヒドとの−７８℃での反応によって調製される。 実施例７は、類似のやり方で調製されるが、ホルムアルデヒドに代えて Esche
nmoser's塩で調製される。

【００７４】

【化２４】

【００７５】 i) カリウム・ヘキサメチルジシラジド、実施例２、ＴＨＦ（−７８℃） ii) ホルムアルデヒド又は Eschenmoser's塩

【００７６】 本発明の化合物の合成に有用な別の中間体が、スキーム６に示すようにして得
られることができる。

【００７７】

【化２５】

【００７８】 式中、Ｒ１は、先に定義した通りであり、そして、Ｒ’は、ヒドロキシ、アル
キル、ホルミル、ＣＨ₂ ＯＨ、ＣＨ₂ Ｎ（ＣＨ₃)₂ 、

【００７９】

【化２６】

【００８０】 である。 この合成では： −工程 i) で、ベンズアルデヒドとの反応が起こる。これは、副生成水が脱水
試薬（例えば、ＭｇＳＯ₄ ）、モレキュラーシーブ又は共沸除去（Dean-Starkト
ラップ）で除去されるイミン生成反応である。 −工程 ii)で、α−アミノアルキル化が起こり； −工程 iii) で、ベンジルイミンの加水分解が起こり； −工程 iv)で、ラセミ体が２つの対応するジアステレオマーのキラルＨＰＬＣ
相に分離される。 このラセミ体は、キラルな酸と反応させてから結晶化させることにより２つの
対応するジアステレオマーに分離されることもできる。 以下のスキーム６．１は、中間体６の合成を例示する。

【００８１】

【化２７】

【００８２】 文献に反して、保護基化学を使用しないでα−ジメチルアミノメチルトリプト
ファンメチルエステルを調製する方法を探索した結果、シッフ塩基〔（Ｓ）−２
−（ベンジリデンアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸
メチルエステル〕から出発して、１−ジメチルアミノメチルベンゾトリアゾール
で所望のα−アミノアルキル化が達成された。 α−ジメチルアミノメチルトリプトファンが、慣用的なやり方では極端な困難
を伴ってしかエステル化されないことは非常な驚きであった。 驚いたことに、本発明者らは、今回、安価な（Ｓ）−トリプトファンメチルエ
ステル（（Ｓ）−Ｔｒｐ−ＯＭｅ）から一合成工程で調製されることができる（
Ｓ）−２−（ベンジリデンアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロ
ピオン酸メチルエステル（シッフ塩基）が、１−ジメチルアミノメチルベンゾト
リアゾールとの反応により、保護基化学を使用しないでラセミ体のα−ジメチル
アミノメチルトリプトファンメチルエステルに転化され得ることを見出した。

【００８３】 ベンゾトリアゾール、アルデヒド、及び１級又は２級アミンから非常に容易に
調製さ得るＮ−（α−アミノアルキル）ベンゾトリアゾール誘導体が、アミノア
ルキル化試薬として使用されることができる (A. Katritzky et al., Tetrahedr
on, 46, No.24, 8153-8160/1990 を参照のこと) 。 １−ジメチルアミノメチルベンゾトリアゾールの調製は、J.H. Bruckhalter e
t al.(J.A.C.S., 74, 3868-3369/1952) によって記載されている。 B.E. Love and B.T. Nguyeri (Synlett, 1123, October, 1998) は、１−メチ
ルアミノメチルベンゾトリアゾールとインドールとの反応を記載している。そこ
では、主反応としてインドールの窒素原子上でアミノアルキル化が起こり、３位
上でのアミノアルキル化は副反応として起こるに過ぎない。驚いたことに、本発
明の場合に使用されるトリプトファン誘導体（シッフ塩基）の場合には、１−ジ
メチルアミノメチルベンゾトリアゾールでのこのアミノアルキル化反応は、α−
Ｃ原子上でしか起こらない。上で述べた文献とは対照的に、インドール窒素原子
上でのアルキル化は観察されなかった。 更には、本発明者らは、このラセミ体のα−ジメチルアミノメチルトリプトフ
ァンメチルエステルは、酵素的にも、ジアステレオマー塩の形成後にも鏡像体に
分離され得ないことを見出した。これら２つの鏡像体、即ち、（Ｓ）−鏡像体と
（Ｒ）−鏡像体がキラルなＨＰＬＣ相上に製造的規模で分離され得ることはより
大きな驚きであった。 次いで、ラセミ体のα−ジメチルアミノメチルトリプトファンメチルエステル
は、常法で第２キラル成分と更に反応してジアステレオマー混合物を与え、それ
は、２つのジアステレオマー化合物への結晶化により分離されることができる。 本発明の更なる化合物が、次の択一的方法、即ち、スキーム７により得られる
。

【００８４】

【化２８】

【００８５】 Ｒ’は、ヒドロキシ、アルキル、ホルミル、ＣＨ₂ ＯＨ、ＣＨ₂ Ｎ（CH₃)₂ 、

【００８６】

【化２９】

【００８７】 であり、そして、Ｒ１、ｍ、Ｒ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、先に定義した通りであ
る。 この合成では： −工程 i) で、アミノ基が２級アミノ基に還元され； −工程 ii)で、メチルエステル部分が適切な溶媒系において塩基（ＬｉＯＨ、
ＮａＯＨ、ＫＯＨ）で加水分解され； −工程 iii) で、その酸が適切なアミンとカップリングされる。 以下のスキーム７．１は、実施例２の化合物の別の合成を例示する。

【００８８】

【化３０】

【００８９】 i) ベンゾフラン−２−カルボアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナ
トリウム、（ＣＨ₂ Ｃｌ)₂ ii) ＮａＯＨ、１，４−ジオキサン／水 iii) ＨＢＴＵ、アミン、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ 実施例６及び７の化合物は、スキーム５．１に概略を示した方法を介して前記
方法で合成された実施例２の化合物から得ることができる。 本発明は、更に例示されるが、図面及び以下の実施例によって限定されるもの
ではない。

【００９０】

【実施例】実施例１ ２−〔（ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ〕−３−（１Ｈ−インドール−
３−イル）−２−メトキシメチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）プロピオンアミ
ド〔Ｓ−（Ｒ^* ，Ｒ^* ）〕

【００９１】

【化３１】

【００９２】 工程１． （Ｒ）−Ｎ−ＣＢＺ−トリプトファン（１．００ｇ，２９．６ミリモル）、Ｎ
，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（６４０ｍｇ，３１．１ミリモル）、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（３６ｍｇ，２．９６ミリモル）及びジ
クロロメタン（１０ｍｌ）の溶液が１０分間攪拌されてから、アリルアルコール
（０．２２ｍｌ，３２．５ミリモル）が加えられた。３０分後、その混合液は濾
過されて溶媒が減圧留去された。生成物がクロマトグラフィー（ヘプタン中３３
％ＥｔＯＡｃ）により精製されて透明オイルが得られ放置すると固化した。再結
晶（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）すると非晶質固体（１．００ｇ，８９％）が得られ
た。 ｍｐ 83-85℃； δ_H 3.32 (2H, d, Ind H₂, J 5.2 Hz), 4.56 (2H, bs, CH₂O), 4.74 (IH, dt
, α-H, J 7.8, 7.8 Hz), 5.11 (2H, m, CH₂O), 5.20-5.32 (3H, m, NH, =CH₂),
5.82 (1H, m, CH), 6.96 (IH, d, arom, J 2.0 Hz), 7.08 (IH, t, arom, J 7.
4 Hz), 7.18 (IH, d, arom, J 7.2 Hz), 7.34 (6H, m, arom), 7.52 (IH, d, ar
om, J 8.0 Hz), 8.04 (IH, bs, NH); ν_max 3410, 3361, 3060, 1713, 1512, 1205, 743 cm^-1; m/z 378 (MH ⁺ , 18 %), 130 (100 %); Anal. calc. for C₂₂H₂₂N₂O₄ C 69.82, H 5.86, N 7.40 % found C 69.88, H 5.86, N 7.44 %; [α]D²⁰ (c = 0.75, MeOH): + 14.5 °

【００９３】 工程２． そのエステル（１７．２５ｇ，４５．６ミリモル）がトリフルオロ酢酸（１０
０ｍｌ）中に溶解され室温で３時間攪拌された。その混合液は減圧濃縮（〜５０
ｍｌ）されてから、ＮａＨＣＯ₃ （１５％，１Ｌ）とジクロロメタン（５００ｍ
ｌ）のよく攪拌された混合液に滴下された。その有機物が加えられた後、飽和Ｎ
ａＨＣＯ₃ 、食塩水で洗浄され、そして乾燥された（ＭｇＳＯ₄ ）。生成物がク
ロマトグラフィー（ヘプタン中２０〜５０％Ｅｔ₂ Ｏ）により精製されて透明オ
イル（８．９０ｇ，５２％）が得られた。 δ_H 2.64 (2H, m, CH₂), 3.83-4.25 (3H, m, CH, CH₂O), 4.58 (0.5H, dd, a-
H, J 1.9, 8.3 Hz), 4.68 (0.5H, m, a-H), 4.75 (0.5H, bs, 0.5 NH), 5.05-5.
26 (4.5H, m, CH₂O, =CH₂, 0.5 NH), 5.50 (1H, m, CH=), 5.60 (1H, t, CH, J
6.4 Hz), 6.58 (IH, m, arom), 6.67 (1H, m, arom), 7.01 (2H, m, arom), 7.2
8-7.40 (4H, m, arom), 7.41 (1 H, m, arom); ν_max 3400, 1702, 1416, 747 cm^-1; m/z 378 (MH ⁺ , 90 %), 30 (100 %); Anal. calc. for C₂₂H₂₂N₂O₄ C 69.82, H 5.86, N 7.40 % found C 69.54, H 5.85, N 7.79 %; [α]D²⁰ (c = 1.62, MeOH): -144.9 °

【００９４】 工程３．中間体１ クロルギ酸ベンジル（８．０１ｇ，４７．０ミリモル，６．７ｍｌ）が、その
アミン（８．９０ｇ，２３．５ミリモル）、ＮａＨＣＯ₃ ・１０Ｈ₂ Ｏ（１３．
４３ｇ，４７．０ミリモル）、１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）及び水（１０
ｍｌ）の攪拌混合液に０℃で加えられた。得られた混合液は、放置されて室温ま
で温まってから１６時間攪拌された。溶媒が減圧留去され、生成物がＥｔＯＡｃ
中に抽出され、有機相が水、１０％ＨＣｌ、食塩水で洗浄され、そして乾燥され
た（ＭｇＳＯ₄ ）。生成物がクロマトグラフィー（ヘプタン中２５％Ｅｔ₂ Ｏ）
により精製されて透明オイル（１０．３９ｇ，８６％）が得られた。 δ_H 2.55 (1H, m, CH₂), 2.65 (1H, d, CHH, J 13.2 Hz), 3.85 (IH, dd, OCH
H, J 5.2, 13.2 Hz), 4.01 (1H, t, CH, J 7.0 Hz), 4.12 (1H, m, OCHH), 4.69
(1H, t,α-H, J 8.0 Hz), 4.80-5.24 (6H, m, 2x CH₂O, =CH₂), 5.50 (1H, m,
CH=), 6.51 (1H, d, CH, J 6.0 Hz), 6.98 (1H, t, arom, J 7.4 Hz), 7.10 (1H
, m, arom), 7.19 (1H, t, arom., J 7.6 Hz), 7.27-7.38 (10H, m, arom), 7.6
3 (1H, bs, arom); ν_max 3065, 3033, 1716, 1483, 1416, 1266, 1173, 753 cm^-1; m/z 513 (MH ⁺ , 100); [α]D²⁰ (c = 0.11, MeOH): + 2.6°

【００９５】 工程４． ＬＨＭＤＳ（７．８１ｍｌ，７．８１ミリモル，ＴＨＦ中１Ｍ）が、ＴＨＦ（
３０ｍｌ）中の中間体１（２．００ｇ，３．９１ミリモル）、ＤＭＰＵ（０．４
７ｍｌ，３．９１ミリモル）の溶液に−７８℃で乾燥Ｎ₂ 気流下に加えられた。
この温度で２時間経過後、ヨードメチルメチルエーテル（１．３４ｇ，７．８１
ミリモル）が加えられ、その混合液は一晩放置されて室温まで温まった。溶媒が
減圧留去され、生成物がＥｔＯＡｃ中に抽出され、１０％ＨＣｌ、食塩水で洗浄
され、そして乾燥された（ＭｇＳＯ₄ ）。クロマトグラフィー（ヘプタン中１５
〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製が行なわれ、透明オイル（１．６６ｇ，７６％
）が残った。 δ_H 2.52 (1H, dd, CHH, J 1.2, 13.2 Hz), 2.82 (1 H, dd, CHH, J 8.0, 13.
6 Hz), 3.26 (3H, s, OCH₃), 3.58 (1H, d, CHHO, J 7.6 Hz), 3.78 (1H, dddd,
OCHH, J 1.6, 1.6, 5.6, 13.2 Hz), 3.90 (1H, t, CH, J 7.0 Hz), 4.06 (1H,
bs, CHHO), 4.17 (1H, dd, OCHH, J 5,6, 13.2 Hz), 4.96-5.16 (6H, m, 2x CH₂ O, =CH₂), 5.38 (1H, m, =CH), 6.44 (1H, d, CH, J 6.0 Hz), 6.99 (1H, m, ar
om), 7.08 (1H, d, arom, J 7.2 Hz), 7.19 (1H, t, arom, J 7.6 Hz), 7.25-7.
34 (10H, m, arom), 7.59 (IH, d, arom, J 8.0 Hz); ν_max 1717, 1483, 1412, 1335, 1274, 751 cm^-1; m/z 557 (MH ⁺ , 100 %); Anal. calc. for C₃₂H₃₂N₂O₇ C 69.05, H 5.80, N 5.03 % found C 68.82, H 5.52, N 4.88 %; [α]D²⁰ (c = 0.75, MeOH): + 9.6°

【００９６】 工程５． ＴＦＡ（２ｍｌ）が、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の上記オイル（１．６６
ｇ，３．０７ミリモル）の溶液に加えられ、得られた混合液は、室温で２４時間
攪拌された。溶媒が減圧留去され、残渣がＥｔＯＡｃで希釈され、有機物が飽和
ＮａＨＣＯ₃ 、食塩水で洗浄され、そして乾燥された（ＭｇＳＯ₄ ）。生成物が
クロマトグラフィー（ヘプタン中１５％ＥｔＯＡｃ）により精製されて透明オイ
ル（１．１９ｇ，７２％）が得られた。 δ_H 3.32 (3H, s, OCH₃), 3.24 (1H, d, IndCHH, J 14.4 Hz), 3.60 (1H, d,
IndCHH, J 14.4 Hz), 3.77 (1H, d, CHHO, J 9.2 Hz), 4.13 (1H, d, CHHO, J 9
.2 Hz), 4.49 (1H, dd, OCHH, J 4.8, 12.8 Hz), 4.61 (1H, dd, OCHH, J 5.2,
12.8 Hz), 5.09 (2H, s, CH₂O), 5.11 (1H, d, =CHH, J 10.8 Hz), 5.28 (1H, d
, =CHH, J 17.2 Hz), 5.41 (2H, dd, CH₂O, J 12.0, 14.8 Hz), 5.75 (2H, m, =
CH, NH), 7.14 (1H, t, arom, J 8.0 Hz), 7.28-7.47 (13H, m, arom), 8.15 (1
H, bd, arom, J 6.4 Hz); ν_max 3418, 3352, 1736, 1501, 1456, 1399, 1250, 1087, 749 cm^-1; m/z 557 (MH ⁺ , 100 %); [α]D²⁰ (c = 0.67, MeOH): + 13.0 °

【００９７】 工程６． テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ，４３μ
モル）が、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のα置換アミノエステル（１．１４ｇ，２．１
１ミリモル）の溶液に加えられ、５分後にモルホリン（１．８４ｇ，２１．１ミ
リモル）が加えられ、そしてその混合液は室温で３０分間攪拌された。ＥｔＯＡ
ｃが加えられ、有機相が１０％ＨＣｌ、食塩水で洗浄され、そして乾燥された（
ＭｇＳＯ₄ ）。溶媒を減圧留去した後、透明ガラス状物（１．１１ｇ，１００％
）が得られた。 δ_H 3.33 (1H, d, IndCHH, J 14.7 Hz), 3.37 (3H, s, OCH₃), 3.60 (1H, d,
IndCHH, J 14.4 Hz), 3.84 (1H, d, CHHO, J 9.3 Hz), 3.99 (1H, d, CHHO, J 8
.8 Hz), 5.09 (2H, s, CH₂O), 5.40 (2H, s, CH₂O), 5.71 (1H, s, NH), 7.14 (
1H, t, arom, J 7.6 z), 7.27-7.52 (13H, m, arom), 8.18 (1H, dd, arom, J
6.8, 6.8 Hz); ν_max 3411, 1732, 1456, 1399, 1250, 1086, 748 cm^-1 m/z (MH ⁺ , 100 %); C₂₉H₂₉N₂O₇についての HRMS は 517.1975 を必要とし、実測値は 499.187 (MH
-H₂0 ⁺ )であった。

【００９８】 工程７． ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のその酸（１．０１ｇ，２．０２ミリモル）、ＨＢＴＵ
（７６６ｍｇ，２．０２ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．７０ｍｌ，２．０２ミリ
モル）の混合液が室温で１０分間攪拌されてから、（Ｓ）−メチルベンジルアミ
ン（２４４ｍｇ，２．０２ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（０．７０ｍｌ，２．０２
ミリモル）が加えられ、そして、得られた混合液は８時間攪拌された。溶媒が留
去され、生成物がＥｔＯＡｃ中に抽出され、１０％ＨＣｌ、１０％Ｋ₂ ＣＯ₃ 、
食塩水で洗浄され、そして乾燥された（ＭｇＳＯ₄ ）。クロマトグラフィーによ
る精製で透明ガラス状物が得られ、再結晶（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）されて透明
ガラス状物（１．０４ｇ，７８％）が得られた。 δ_H 1.37 (3H, d, CHCH₃, J 6.8 Hz), 3.35 (3H, s, OCH₃), 3.39 (1H, d, In
dCHH, J 15.2 Hz), 3.47 (1H, d, CHHO, J 9.2 Hz), 3.66 (1H, d, IndCHH, J 1
4.4 Hz), 4.16 (1H, d, CHHO, J 8.0 Hz), 4.98 (1H, m, CHCH₃), 5.03 (2H, bs
, CH₂0), 5.40 (2H, bs, CH₂O), 6.02 (1H, bs, NH), 7.14-7.53 (20H, m, arom
, NH), 8.14 (1H, bs, arom); ν_max 3350, 1732, 1653, 1488, 1455, 1398, 1249, 1084, 748 cm^-1; m/z 620 (MH ⁺ , 100 %); Anal. calc. for C₃₇H₃₇N₃O₆: C 71.71, H 6.02, N 6.78 % Found: C 71.85, H 6.04, N 6.59 %; [α]D²⁰ (c = 0.53, MeOH): -21.7°

【００９９】 工程８．中間体２ そのアミド（９８０ｍｇ，１．６３ミリモル）、１０％水酸化パラジウム担持
カーボン及びメタノール（２０ｍｌ）の混合液を５０ｐｓｉ（３４５ｋＰａ）で
３０℃で水素化した。９０分後、その混合液は Kieselguhr で濾過され、溶媒を
減圧留去すると、桃色泡状物（６３０ｍｇ，定量的）が得られた。 δ_H (DMSO-d₆) 1.36 (3H, d, CHCH₃, J 6.8 Hz), 3.26 (3H, s, OCH₃), 3.37
(2H, s, IndCH₂), 3.66 (1H, d, CHHO, J 10.0 Hz), 4.17 (1H, d, CHHO, J 10.
0 Hz), 4.90 (1H, dq, CHCH₃, J 6.8, 6.8 Hz), 7.00-7.38 (8H, m, arom), 7.7
0 (1H, d, arom, J 7.6 Hz), 8.17 (3H, bs, NH, NH₂), 8.94 (1H, d, arom, J
7.6 Hz), 11.17 (1H, d, NH, J 1.2 Hz); ν_max 3419, 3213, 3057, 1667, 1494, 1458, 1106, 746 cm^-1; C₂₁H₂₆N₃O₂についての HRMS は 352.2025 を必要とし、実測値は 352.2025 (M
H ⁺ ) であった; Anal. calc. for C₂₁H₂₅N₃O₂.0.4 H₂0: C 70.33, H 7.25, N 11.72 % Found: C 70.32, H 6.94, N 11.66 %; [α]D¹⁹ (c = 0.66, MeOH): -9.2 °

【０１００】 工程９． ベンゾフラン−２−カルボアルデヒド（８３ｍｇ，５６８μモル）、中間体２
（２００ｍｇ，４０６μモル）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１
７２ｍｇ，８１１μモル）が１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）中で室温で１６
時間攪拌された。その混合液は、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ で希釈され、０．５ＭＮａＯＨ、
食塩水で洗浄され、そして乾燥された（ＭｇＳＯ₄ ）。生成物は、クロマトグラ
フィー（ヘプタン中５〜１５％ＥｔＯＡｃ）により精製され、透明ガラス状物（
６０ｍｇ，４４％）が得られた。 ｍｐ 50-53℃; δ_H 1.45 (3H, d, CHCH₃, J 6.8 Hz), 2.15 (1H, bs, NH), 3.15 (2H, dd, In
dCH₂, J 14.6, 51.6 Hz), 3.39 (3H, s, OCH₃), 3.69 (2H, dd, CH₂O, J 9.6, 4
4.0 Hz), 3.92 (2H, dd, CH₂N, J 13.8, 67.6 Hz), 5.02 (1H, dq, CHCH₃, J 7.
6, 7.6 Hz), 6.49 (1H, s, arom), 6.59 (1H, s, NH, J 2.0 Hz), 7.03-7.27 (1
0H, m, arom), 7.39 (1H, m, arom), 7.50 (1H, m, arom), 7.57 (1H, d, arom,
J 8.6 Hz), 7.77 (1H, d, arom, J 8.4 Hz), 7.85 (1H, s, NH); ν_max 3338, 2925, 1659, 1512, 1455, 1106, 742 cm^-1; m/z 482 (MH ⁺ , 100 %); Anal. calc. for C₃₀H₃₁N₃O₃ C 74.82, H 6.49, N 8.73 % found C 74.57, H 6.36, N 8.74%; [α]D¹⁹ (c = 0.31, MeOH): - 37.7 °

【０１０１】実施例２ ２−〔（ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ〕−２−ジメチルアミノメチル
−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）プロピオ
ンアミド（Ｓ，Ｓ）

【０１０２】

【化３２】

【０１０３】 工程１． 実施例１の工程４と同じようにして透明オイル（１．９０ｇ，７６％）が得ら
れた。 δ_H 2.23 (6H, s, 2x CH₃), 2.40 (1H, d, IndCHH, J 13.2 Hz), 2.66 (1H, d
, CHHN, J 14.4 Hz); 3.00 (1H, dd, IndCHH, J 8.2, 13.4 Hz), 3.29 (1H, bs,
CHHN), 3.69 (1H, dddd, OCHH, J 1.6, 2.9, 5.8, 13.3 Hz), 3.94 (1H, t, CH
, J 7.0 Hz), 4.11 (1H, bs, CHHN), 4.93-5.33 (7H, m, 2x CH₂0, =CH, =CH2),
6.40 (1H, d, CH, J 6.4 Hz), 6.99 (1H, t, arom, J 7.4 Hz), 7.06 (1H, d,
arom, J 7.6 Hz), 7.18 (1H, t, arom, J 7.6 Hz), 7.26-7.37 (10H, m, arom),
7.58 (1H, bs, arom); ν_max 2947, 1717, 1483, 1412, 1331, 1267, 1043, 1020, 750 cm^-1; C₃₃H₃₆N₃O₆についての HRMS は 570.2604 を必要とし、実測値は 570.2604 (M
H ⁺ , 100 %)であった; [α]D¹⁹ (c = 0.49, MeOH): - 0.4°

【０１０４】 工程２． 実施例１の工程５と同じようにして淡黄色ガム状物（３．４６ｇ，５９％）が
得られた。 δ_H 2.26 (6H, s, 2x CH₃), 2.83 (1H, d, CHHN, J 13.6 Hz), 3.23 (1H, d,
IndCHH, J 14.4 Hz), 3.32 (1H, d, CHHN, J 13.6 Hz), 3.64 (1H, dd, IndCHH,
J 14.4 Hz), 4.49 (1H, d, CHHO, J 13.2 Hz), 4.59 (1H, d, CHHO, J 6.0 Hz)
, 5.08 (2H, dd, CH₂O, J 12.4, 27.6 Hz), 5.23 (1H, d, =CHH, J 10.4 Hz), 5
.34 (1H, d, =CHH, J 14.4 Hz), 5.41 (2H, s, CH₂O), 5.85 (1H, m, =CH), 6.0
0 (1H, s, NH), 7.14 (2H, m, arom), 7.25-7.48 (12H, m, arom), 8.15 (IH, b
d, arom, J6.4 Hz); ν_max 3418, 1736, 1456, 1248, 1084, 1037, 748 cm^-1; m/z 570 (MH ⁺ , 100 %); [α]D¹⁹ (c = 0.27, MeOH): - 12.6 °

【０１０５】 工程３． 実施例１の工程６と同じようにして淡黄色泡状物（６９０ｍｇ，定量的）が得
られた。 不純物及び双極子イオンのためにδ_H は殆ど使用できなかった。 ν_max 3373, 1731. 1633, 1485, 1456, 1401, 1388, 1248 cm ^-1; C₃₀H₃₂N₃O₆についての HRMS は 530.2291 を必要とし、実測値は 530.229 (MH ⁺ ) であった。

【０１０６】 工程４． 実施例１の工程７と同じようにして白色結晶（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）（１５
０ｍｇ，３４％）が得られた。 ｍｐ 102-107℃; δ_H 1.38 (3H, d, CHCH₃, J 6.8 Hz), 2.14 (6H, s, 2x CH₃), 2.43 (1H, d,
CHHN, J 14.4 Hz), 3.35 (1H, d, CHHN, J 14.4 Hz), 3.38 (1H, d, IndCHH, J
15.2 Hz), 3.63 (1H, d, IndCHH, J 15.2 Hz), 4.98 (1H, dq, CHCH₃, J 7.2, 7
.2 Hz), 5.02 (2H, dd, CH₂O, J 12.4, 28.8 Hz), 5.40 (2H, s, CH₂O), 6.40 (
1H, s, NH), 7.15-7.55 (19H, m, arom, NH), 8.16 (H, s, arom), 8.28 (1H, s
, arom); ν_max 3373, 1732, 1666, 1486, 1250, 1077, 747 cm^-1; m/z 633 (MH ⁺ , 100 %), 486 (37 %); Anal. calc. for C₃₈H₄₀N₄O₅ C 72.13, H 6.36, N 8.86 % found C 71.77, H 6.16, N 8.66 %; [α]D²⁰ (c = 0.36, MeOH): - 34.6 °

【０１０７】 工程５．中間体３． 実施例１の工程８と同じようにして透明ガラス状物（３４２ｍｇ，定量的）が
得られた。 δ_H 1.43 (3H, d, CHCH₃, J 7.6 Hz), 2.32 (6H, s, 2xNCH₃), 2.46 (1H, d,
CHHN, J 12.4 Hz), 2.83 (1H, d, IndCHH, J 14.4 Hz), 3.13 (1H, d, CHHN, J
12.4 Hz), 3.20 (1H, d, IndCHH, J 14.4 Hz), 5.00 (1H, dq, CHCH₃, J 7.6, 7
.6 Hz), 6.74 (1H, s, arom), 7.04-7.26 (7H, m, arom), 7.33 (1H, d, arom,
J 7.6 Hz), 7.61 (1H, d, arom, J 7.8 Hz), 7.89 (1H, bs, NHInd), 8.14 (1H,
d, NH); [α]D¹⁹ (c = 0.56, MeOH): 4.5°

【０１０８】 工程６． 実施例１の工程９と同じようにして黄色ガラス状物（３０ｍｇ，１９％）が得
られた。 δ_H 1.44 (3H, d, CHCH₃, J 7.0 Hz), 1.59 (1H, bs, NH), 2.34 (6H, s, N(C
H₃)₂), 2.67 (1H, d, CHHN, J 13.4 Hz), 2.96 (1H, d, CHH, J 13.4 Hz), 3.06
(1H, d, IndCHH, J 15.2 Hz), 3.29 (1H, d, IndCHH, J 15.2 Hz), 3.99 (2H,
dd, CH₂N, J 14.0, 24.4 Hz), 5.00 (1H, m, CHCH₃), 6.45 (1H, s, arom), 6.9
0 (1H, d, arom, J 7.4 Hz), 7.02 (2H, m, arom), 7.08-7.26 (7H, m, arom),
7.31 (1H, m, arom), 7.42 1H, d, arom, J 8.0 Hz), 7.49 (1H, m, arom.), 7
.64 (1H, d, arom, J 8.0 Hz), 7.80 (1H, bs, NH _ind ), 7.99 (1H, d, NH, J
8.0 Hz); ν_max 3312, 1655, 1454, 741 cm^-1; m/z 495.3 (MH ⁺ , 100 %)

【０１０９】実施例３ ２−〔（ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ〕−２−ヒドロキシメチル−３
−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）プロピオンア
ミド〔Ｓ−（Ｒ^* ，Ｒ^* ）〕

【０１１０】

【化３３】

【０１１１】 工程１． ＬＨＭＤＳ（７．８１ｍｌ，７．８１ミリモル，ＴＨＦ中１Ｍ）が、ＴＨＦ（
３０ｍｌ）中の中間体１（２．００ｇ，３．９１ミリモル）、ＤＭＰＵ（０．４
７ｍｌ，３．９１ミリモル）の溶液に−７８℃で乾燥Ｎ₂ 気流下に加えられた。
この温度で２時間経過後、ヨードメタン（１．２２ｇ，７．８１ミリモル）が加
えられ、その混合液は一晩放置されて室温まで温まった。溶媒が減圧留去され、
生成物がＥｔＯＡｃ中に抽出され、１０％ＨＣｌ、食塩水で洗浄され、そして乾
燥された（ＭｇＳＯ₄ ）。クロマトグラフィー（ヘプタン中１５〜２０％ＥｔＯ
Ａｃ）により精製が行なわれ、透明オイル（１．５３ｇ，６１％）が残った。 δ_H 0.04 (9H, s, Si(CH₃)₃), 0.85 (2H, t, CH₂Si, J 8.0 Hz), 2.52 (1H, d
, IndCHH, J 13.2 Hz), 2.84 (1H, dd, IndCHH, J 7.6, 13.2 Hz), 3.47 (2H, t
, OCH₂, J 8.0 Hz), 3.58 (1H, d, CHH, J 9.6 Hz), 3.78 (1H, dd, OCHH, J 5.
6?, 13.2 Hz), 3.90 (1H, t, CH, J 7.0 Hz), 4.15 (2H, m, OCHH, CHH), 4.96-
5.15 (6H, m, 2x CH₂0, CH₂=), 5.38 (1H, m, CH=), 6.44 (1H, d, CH, J 6.0 H
z), 7.00 (1H, t, arom, J 6.4 Hz), 7.07 (1H, d, arom, J 7.6 Hz), 7.19 (1H
, t, arom, J 7.6 Hz), 7.26-7.34 (10H, m, arom), 7.60 (1H, d, arom, J 7.6
Hz) ; ν_max 2952, 1720, 1483, 1412, 1275, 838, 751 cm ^-1; C₃₆H₄₃NO₇Si についての HRMS は 643.2840 を必要とし、実測値は 643.2840
であった; [α]D²¹ (c = 0.45, MeOH): + 13.9 °

【０１１２】 工程２． ＴＦＡ（２ｍｌ）が、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の上記化合物（１．６６
ｇ，３．０７ミリモル）の溶液に加えられ、得られた混合液は、室温で２４時間
攪拌された。溶媒が減圧留去され、残渣がＥｔＯＡｃで希釈され、有機物が飽和
ＮａＨＣＯ₃ 、食塩水で洗浄され、そして乾燥された（ＭｇＳＯ₄ ）。生成物が
クロマトグラフィー（ヘプタン中１５％ＥｔＯＡｃ）により精製されて淡黄色オ
イル（９１０ｍｇ，７１％）が得られた。 δ_H 3.01 (1H, bs, OH), 3.24 (1H, d, IndCHH, J 14.7 Hz), 3.54 (1H, d, I
ndCHH, J 14.7 Hz), 4.01 (1H, rn, CHHO), 4.35 (1H, m, CHHO), 4.56 (2H, m,
CH₂0), 5.08 (1H, s, CH₂O), 5.22 (2H, m, CH₂=), 5.42 (1H, s, CH₂O), 5.73
(1H, s, NH), 5.79 (1H, m, CH=), 7.16 (1H, t, arom, J 7.2 Hz), 8.14 (1H,
bs, arom); ν_max 3413, 1732, 1456, 1399, 1251, 1085, 749 cm^-1; C₃₁H₃₁N₂O₇についての HRMS は 543.2130 を必要とし、実測値は 543.2130 で
あった; [α]D¹⁹ (c = 0.2, MeOH): + 2.4 °

【０１１３】 工程３． イミダゾール（３５１ｍｇ，５．２４ミリモル）が、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の塩
化トリイソプロピルシリル（６０６ｍｇ，３．１４ミリモル）の溶液に加えられ
た後、アミノ酸（１．４２ｇ，２．６２ミリモル）が加えられた。得られた混合
液は、３６時間で８０℃まで温められてから、溶媒が減圧留去され、残渣がＥｔ
ＯＡｃで希釈され、１０％ＨＣｌ、食塩水で洗浄され、そして乾燥された（Ｍｇ
ＳＯ₄ ）。粗生成物がクロマトグラフィー（ヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃ）によ
り精製されて透明オイルが得られ、放置すると固化した（１．３６ｇ，７４％）
。 ｍｐ 72-74℃（ペンタン／Ｅｔ₂ Ｏ）; δ_H 1.02 (18H, s, 6xCH₃), 126 (3H, m, 3xCH), 3.17 (1H, d, IndCHH, J 14
.4 Hz), 3.67 (1H, s, IndCHH, J 14.4 Hz), 4.09 (1H, d, CHHO, J 9.2 Hz), 4
.49 (3H, m, CH₂O, CHHO), 5.05 (2H, s, CH₂O), 5.20 (2H, m, CH₂=), 5.41 (2
H, s, CH₂O), 5.83 (2H, m, CH=, NH), 7.13 (1H, t, J 7.6 Hz), 7.26-7.48 (1
3, m, arom), 8.17 (1H, bs, arom); ν_max 3422, 2944, 2866, 1741, 1248, 1086 cm ^-1 Anal. calc. for C₄₀H₅₀N₂O₇Si C 68.74, H 7.21, N 4.01 % found C 68.79, H 7.06, N 4.08 %; m/z 699.2 (MH ⁺ )

【０１１４】 工程４． テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ，４３μ
モル）が、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のこのアリルエステル（１．１４ｇ，２．１１
ミリモル）の溶液に加えられ、５分後にモルホリン（１．８４ｇ，２１．１ミリ
モル）が加えられ、そしてその混合液は室温で３０分間攪拌された。ＥｔＯＡｃ
が加えられ、有機相が１０％ＨＣｌ、食塩水で洗浄され、そして乾燥された（Ｍ
ｇＳＯ₄ ）。溶媒を減圧留去した後、透明ガム状物（８４５ｍｇ，９４％）が得
られた。 δ_H 1.03 (21H, m, Si(CHMe₂)₃, 3.31 (1H, d, IndCHH, J 14.8 Hz), 3.63 (1
H, d, IndCHH, J 14.8 Hz), 4.30 (2H, s, CH₂O), 5.05 (2H, s, CH₂O), 5.39 (
2H, d, CH₂O, J 2.8 Hz), 5.76 (1H, s, NH), 7.12 (1H, t, arom, J 7.6 Hz),
7.26-7.47 (13H, m, arom), 8.17 (1H, bs, arom); ν_max 3411, 2944, 2866, 1733, 1456, 1400, 1249, 1086, 746 cm^-1; m/z 659.2 (MH ⁺ , 100 %); Anal. calc. for C₃₇H₄₆N₃O₇Si C 67.45, H 7.04, N 4.25 % found C, 67.83, H 6.94, N 4.24 %; [α]D²¹ (c = 0.40, MeOH): - 1.0°

【０１１５】 工程５． ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のその酸（１．０１ｇ，２．０２ミリモル）、ＨＢＴＵ
（７６６ｍｇ，２．０２ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．７０ｍｌ，２．０２ミリ
モル）の混合液が室温で１０分間攪拌されてから、（Ｓ）−メチルベンジルアミ
ン（２４４ｍｇ，２．０２ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（０．７０ｍｌ，２．０２
ミリモル）が加えられ、そして、得られた混合液は８時間攪拌された。溶媒が留
去され、生成物がＥｔＯＡｃ中に抽出され、１０％ＨＣｌ、１０％Ｋ₂ ＣＯ₃ 、
食塩水で洗浄され、そして乾燥された（ＭｇＳＯ₄ ）。クロマトグラフィーによ
る精製で透明ガラス状物（５３３ｍｇ，９２％）が得られた。 δ_H 1.05 (21H, bs, Si(CHMe₂)), 1.35 (3H, d, CHCH₃, J 7.2 Hz), 3.40 (1H
, d, IndCHH, J 13.6 Hz), 3.78 (1H, d. IndCHH J 13.6 Hz), 3.80 (1H, m, CH
HO), 4.65 (1H, m, CHHO), 4.93 (1H, m, CHCH₃), 5.03 (2H, s, CH₂O), 5.40 (
2H, d, CH₂O, J 5.2 Hz), 6.20 (1H, bs, NH), 7.17-7.46 (18H, m, arom), 8.1
8 (1H, bs, arom); ν_max 3372, 2944, 1733, 1674, 1486, 1456, 1398, 1249, 1077 cm ^-1; m/z 620 (MH ⁺ , 100 %); Anal. calc. for C₄₅H₅₅N₃O₆Si.0.5 H₂0 C 70.10, H 7.32, N 5.45 % found C 70.27, H 7.12, N 5.25 %; [α]D¹⁹ (c = 0.62, MeOH): -24.6°

【０１１６】 工程６．中間体４． そのアミド（９８０ｍｇ，１．６３ミリモル）、１０％水酸化パラジウム担持
カーボン及びメタノール（２０ｍｌ）の混合液を５０ｐｓｉ（３４５ｋＰａ）で
３０℃で水素化した。９０分後、その混合液は Kieselguhr で濾過され、溶媒を
減圧留去すると、白色ガム状物（３２５ｍｇ，定量的）が得られた。 δ_H 1.10 (21H, m, Si(CHMe₂)₃), 1.40 (3H, s, CHCH₃, J 6.8 Hz), 1.61 (2H
, bs, NH₂), 3.02 (1H, d, IndCHH, J 14.4 Hz), 3.32 (1H, d, IndCHH, J 14.4
Hz), 3.76 1H, d, CHHO, J 8.8 Hz), 4.10 (1H, d, CHH, J 8.8 Hz), 5.01 (1
H, m CHCH₃), .68 (1H, s, NH), 7.03 (3H, m, arom), 7.17-7.24 (4H, m, aro
m), 7.32 (1H, d, rom, J 7.6 Hz), 7.58 (1H, d, arom, J 8.0 Hz), 7.83 (2H
, bs, arom, NH); ν_max 3304, 2942, 2866, 1651, 1512, 1104, 741 cm^-1; m/z 494 (MH ⁺ ); Anal. calc. for C₂₉H₄₃N₃O₂Si.0.3 H₂0 C 69.78, H 8.80, N 8.42 % found C 69.84, H 8.49, N 8.11 %; [α]D¹⁹ (c = 0.49, MeOH): -37.7°

【０１１７】 工程７． 実施例２の工程６と同じようにして白色綿状結晶（１０３ｍｇ，４１％）が得
られた。 ｍｐ 110-111℃; δ_H 1.17 (21H, m, Si(CHMe₂)₃), 1.36, (3H, d, CHCH₃, J 6.8 Hz), 2.23 (1
H, bs, NH), 3.17 (2H, dd, IndCH₂, J 14.8, 29.2 Hz), 3.92 (1H, d, CHHN, J
14.0 Hz), 4.07 (1H, d, CHHN, J 14.0 Hz), 4.09 (1H, d, CHHO, J 10.0 Hz),
4.23 (1H, d, CHHO, J10.0 Hz), 4.92 (1H, dt, CHCH₃, J 7.2, 7.2 Hz), 6.72
(1H, s, arom), 6.73 (1H, d, NH, J 2.4 Hz), 6.94 (2H, m, arom), 7.05 (1H
, m, arom), 7.18 (7H, m, arom), 7.37 (1H, m, arom), 7.49 (1H, m, arom),
7.58 (2H, 2xd, arom, J 8.0 Hz), 7.69 (1H, s, NH); ν_max 3306, 2942, 2866, 1657, 1512, 1455, 1100, 741 cm^-1; m/z 624.1 (MH ⁺ ); Anal. calc. for C₃₈H₃₉N₃O₃Si C 73.15, H 7.92, N 6.73 % found C 73.48, H 7.81, N 6.73 %; [α]D¹⁹ (c = 0.49, MeOH): -22.0°

【０１１８】 工程８． ＴＨＦ（１ｍｌ）中のそのＴＩＰＳ保護中間体（１０３ｍｇ，１．６５ミリモ
ル）の溶液が、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ，３３１μモル，０．３３ｍｌ）で処理
され、得られた溶液が室温で１時間攪拌された。その溶液は、ＥｔＯＡｃで希釈
され、食塩水で洗浄され、そして乾燥された（ＭｇＳＯ₄ ）。生成物がクロマト
グラフィー（ヘプタン中２０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製されて、白色泡状
物（２９ｍｇ，３８％）が得られた。 ｍｐ 53-56℃; δ_H 1.52 (3H, d, CHCH₃, J 7.2 Hz), 2.00 (1H, bs, NH), 2.98 (1H, d, Ind
CHH, J 14.6 Hz), 3.45 (1H, d, IndCIIH, J 14.6 Hz), 3.75 (1H, d, CHHO, J
10.4 Hz), 3.81 (1H, bs, OH), 3.85 (2H, dd, CH₂N, J 14.2, 24.3 Hz), 4.07
(1H, d, CHHO, J 10.4 Hz), 5.12 (1H, dq, CHCH₃, J 7.2, 7.2 Hz), 6.45 (1H,
s, arom), 7.01 (1H, d, arom, J 2.0 Hz), 7.09-7.40 (9H, m, arom, NH), 7.
51 (1H, m, arom.), 7.77 (1H, d, arom, J 7.6 Hz), 8.00 (1H, d, arom, J 8.
0 Hz), 8.13 (1H, s, NH); ν_max 3312, 1646, 1514, 1455, 740 cm^-1 m/z 468.1 (MH ⁺ , 100 %); Anal. calc. for C₂₉H₂₉N₃O₃.0.5 H₂O C: 73.09, H 6.34, N 8.82 % found C 73.02, H 6.19, N 8.92 %

【０１１９】実施例４ ２−（３−ベンゾフラン−２−イルメチルウレイド）−３−（１Ｈ−インドール
−３−イル）−２−メトキシメチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）プロピオンア
ミド〔Ｓ−（Ｒ^* ，Ｒ^* ）〕

【０１２０】

【化３４】

【０１２１】 中間体２（１４２ｍｇ，２８８μモル）と（２−ベンゾフラニル）メチルイソ
シアネート（５０ｍｇ，２８８μモル）とのＴＨＦ（２ｍｌ）中の溶液が、Ｎ₂ 気流下で２時間攪拌された。溶媒が減圧留去され、そして、生成物がクロマトグ
ラフィー（ヘプタン中２０〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製されて、白色固体（
１０９ｍｇ，７２％）が得られた。 ｍｐ 78-82℃; δ_H (DMSO) 1.38 (3H, d, CH ₃CH, J 6.8 Hz), 3.37 (3H, s, CH₃ O), 3.42, 3.
68 (2H, dd, IndCH₂ , J 14.8 Hz), 3.52, 4.27 (2H, dd, CH ₂O, J 13.4 Hz), 4.
38 (2H, 2, dd, CH₂ N, J 6.0, 16.0 Hz), 4.93 (1H, dq, CHCH₃, J 7.2 Hz), 5.
26 (1H, t, NH, J 5.8 Hz), 5.68 (1H, s, NH), 6.67 (1H, d, NH, J 2.4), 7.0
6 (1H, dt, arom, J 1.2, 8.0 Hz), 7.15 (1H, dt, arom, J 1.0, 68. Hz), 6.5
2 (1H, s, arom), 7.20-7.32 (8H, m, arom), 7.41 (2H, m, arom), 7.51 (1H,
m, arom), 7.60 (1H, d, arom, J 7.6 Hz), 7.65 (1H, d, arom, J 7.6 Hz), 10
.80 (1H, bs, NH); ν_max 3327, 1644, 1557, 1455, 1253, 1106, 741 cm^-1; Anal. calc. for C₃₁H₃₂N₄O₄.0.2 C₇H₁₆: C 71.45, H 6.51, N 10.29 % found C 71.34, H 6.38, N 10.02 %; [α]D¹⁹ (c 0.34, MeOH): -19.4°

【０１２２】実施例５ ２−（３−ベンゾフラン−２−イルメチルウレイド）−２−ヒドロキシメチル−
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）プロピオン
アミド〔Ｓ−（Ｒ^* ，Ｒ^* ）〕

【０１２３】

【化３５】

【０１２４】 工程１． 実施例４と同じようにして透明ガラス状物（１１０ｍｇ，５７％）が得られた
。 δ_H 1.07 (21H, m, 18xCH₃), 1.21 (3H, d, CH₃CH, J 7.2 Hz), 3.42 (1H, d,
IndCHH, J 14.8 Hz), 3.78 (1H, d, CHHO, J 10.0 Hz), 4.03 (1H, d, IndCHH,
J 14.8 Hz), 4.12 (1H, m, CHHN, 4.30 (1H, dd, CHHN, J 6.0, 15.6 Hz), 4.69
(1H, dq, CHCH₃, J 7.2 Hz), 4.89 (1H, d, CHHO, J 9.6 Hz), 5.73 (1H, t, N
H, J 5.6 Hz), 6.10 (1H, d, NH, J 2.4 Hz), 7.05-7.25 (9H, m, arom), 7.33
(1H, m, arom), 7.43 (1H, m, arom), 7.62 (1H, d, arom, J 8.0 Hz), 7.91 (1
H, d, arom, J 8.0 Hz) IndNH ?; ν_max 3337, 1634, 1548, 1495, 1455, 1060, 741 cm^-1; C₃₉H₅₁N₄O₄Siについての HRMS は 667.368であり、実測値は 667.3680 (MH ⁺ ) であった; [α]D¹⁹ (c 0.70, MeOH): -18.9°

【０１２５】 工程２． ＴＨＦ（１ｍｌ）中のそのＴＩＰＳ保護中間体（１１０ｍｇ，１６５μモル）
の溶液がＴＢＡＦ（０．３３ｍｌ，３３０μモル，１Ｍ／ＴＨＦ）で処理され、
そしてその溶液が室温で１０分間攪拌された。その混合液は、ＥｔＯＡｃで希釈
され、１０％ＨＣｌ、食塩水で洗浄され、そして乾燥された（ＭｇＳＯ₄ ）。生
成物がクロマトグラフィー（ヘプタン中２０〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製さ
れて、透明ガラス状物（２０ｍｇ，２４％）が得られた。 ｍｐ 82-82℃; δ_H (DMS0) 1.27 (3H, d, CH ₃CH, J 6.8 Hz), 3.27 (2H, dd, IndCH₂ , J 14.8
, 38.0 Hz), 3.79 (1H, dd, CHHO, J 5.8, 12.0 Hz), 4.07 (1H, dd, CHHO, J 7
.0, 11.6 Hz), 4.29 (1H, dd, CHHN, J 5.6, 16.0 Hz), 4.33 (1H, dd, CHHN, J
5.6, 16.4 Hz), 4.91 (1H, dq, CHCH₃, J 6.8, 6.8 Hz), 4.93 (1H, bs, OH),
5.95 (1H, t, NHCH₂, J 5.4 Hz), 6.02 (1H, s, NH), 6.43 (1H, s, arom), 6.6
8 (1H, d, NH, J 6.0 Hz), 7.04 (1H, m, arom), 7.09-7.27 (8H, m, arom), 7.
35 (1H, d, arom, J 8.0 Hz), 7.47 (2H, m, arom), 7.54 (1H, s, arom), 8.01
(1H, d, NH, J 7.6 Hz) IndH ?; ν_max 3346, 1644, 1557, 1455, 1253, 742 cm^-1; m/z 448 (M⁺ -61, 100 %), 101 (16 %); Anal. calc. for C₃₀H₃₀N₄O₄.0.5 EtOAc : C 69.30, H 6.18, N 10.10 % found C 69.18, H 6.03, N 10.29 %; [α]D¹⁹ (c 0.46, MeOH): -15.6°

【０１２６】実施例６ （Ｒ）−Ｃ−〔（ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ〕ジメチルアミノ−Ｃ
−（１−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−（（Ｓ
）−１−フェニルエチル）プロピオンアミド

【０１２７】

【化３６】

【０１２８】 カリウム・ヘキサメチルジシラジド（４．４ｍｌ，２．０２ミリモル，トルエ
ン中０．５Ｍ）が、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の実施例２（１．０ｇ，２．０２ミリ
モル）の溶液に−７８℃でＮ₂ 気流下に加えられた。この温度で１０分間攪拌を
続けた後、ホルムアルデヒド（１５ｍｌ中約２５０ｍｇ）の調製されたばかりの
溶液が加えられ、−７８℃で３時間攪拌が続けられた。この混合液は、ＥｔＯＡ
ｃで希釈され、飽和ＮａＨＣＯ₃ 、食塩水で洗浄され、そして乾燥された（Ｍｇ
ＳＯ₄ ）。生成物がクロマトグラフィー（ＣＨ₂ Ｃｌ₂ 中０〜１％ＭｅＯＨ）に
より精製されて黄色泡状物（１８２ｍｇ，１７％）が得られた。 MS m/z 525.6 (MH⁺ , BP); IR ν 3353, 1646, 1454, 1040, 741 cm ^-1; ¹H NMR δ 1.42 (3H, d, CHCH₃, J 7.2 Hz), 2.33 (6H, s, N(CH₃)₂, 2.55 (
1H, bs, NH), 2.65 (1H, d, CHHN, J 13.6 Hz), 2.97 (2H, 2xd, CHHN, CHHInd,
J 15.6 Hz), 3.25 (1H, d, CHHInd, J 15.6 Hz), 3.94 (2H, dd, CH₂N, J 13.6
, 19.6 Hz), 4.98 (1H, dq, CHCH₃, J 7.6 Hz), 5.26 (2H, bs, CH₂O), 6.44 (1
H, s, ar), 6.84 (1H, s, ar), 7.05 (2H, m, ar), 7.12-7.26 (7H, m, ar), 7.
41 (2H, m, ar), 7.51 (1H, d, ar, J 5.6 Hz), 7.60 (1H, d, ar, J 8.0 Hz),
8.00 (1H, d, NH, J 7.2)

【０１２９】実施例７ （Ｒ）−Ｃ−〔（ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ〕ジメチルアミノ−Ｃ
−（１−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−（
（Ｓ）−１−フェニルエチル）プロピオンアミド

【０１３０】

【化３７】

【０１３１】 リチウム・ヘキサメチルジシラジド（１．１ｍｌ，１．０１ミリモル，ＴＨＦ
中１Ｍ）が、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の実施例２（５００ｍｇ，１．０１ミリモル）
の溶液に−７８℃でＮ₂ 気流下に加えられた。この温度で１５分間攪拌を続けた
後、Eschenmoser's 塩（３７ｍｇ，２．０２ミリモル）が加えられ、−７８℃で
１時間攪拌が続けられ、そして、一晩放置されて室温まで温まった。この混合液
は、ＥｔＯＡｃで希釈され、飽和ＮａＨＣＯ₃ 、食塩水で洗浄され、そして乾燥
された（ＭｇＳＯ₄ ）。生成物がクロマトグラフィー（ＣＨ₂ Ｃｌ₂ 中０〜２％
ＭｅＯＨ）により精製されて黄色ガム状物（６８ｍｇ，１２％）が得られた。 MS m/z 552 (MH⁺ , BP); IR ν 3366, 1661, 1494, 454, 740 cm ^-1; ¹H NMR δ 1.42 (3H, d, CHCH₃, J 7.2 Hz), 2.15 33 (6H, s, N(CH₃)₂), 2.
33 (6H, s, N(CH₃)₂), 2.66 (1H, d, CHHN, J 13.6 Hz), 2.95 (1H, d, CHHN, J
13.6 Hz), 3.03 (1H, d, CHHInd, J 15.6 Hz), 3.30 (1H, d, CHHInd, J 15.2
Hz), 3.95 (2H, dd, CH₂N, J 14.0, 25.2 Hz), 4.50 (2H, s, NCH₂N), 4.98 (1H
, dq, CHCH₃, J 7.2 Hz), 6.43 (1H, s, ar), 6.94 (1H, s, ar), 7.01 (2H, m,
ar), 7.08 (1H, t, ar, J 7.6 Hz), 7.16-7.26 (6H, m, ar), 7.35 (1H, d, ar
, J 8.4 Hz), 7.38 (1H, d, ar, J 8.0 Hz), 7.48 (1H, d, ar, 8.0 Hz), 7.61
(1H, d, ar, J 7.6 Hz), 8.00 (1H, d, NH, J 7.6 Hz)

【０１３２】実施例８ ２−〔（ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ〕−２−ジメチルアミノメチル
−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）プロピオ
ンアミド（Ｓ，Ｓ）の別法合成 実施例８．Ａ：中間体５の合成 １）（Ｓ）−２−（ベンジリデンアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イ
ル）プロピオン酸メチルエステル（シッフ塩基）の調製 ２４５ｇの（Ｓ）−トリプトファンメチルエステルと１１８ｇのベンズアルデ
ヒドが１８３７ｍｌのジクロロメタン中に溶解され、２４５ｇの乾燥硫酸マグネ
シウムと混合される。その反応混合液は、周囲温度で４時間攪拌される。硫酸マ
グネシウムを濾別した後、ロータリーエバポレーターで溶媒が留去される。後に
残った非常に粘稠な物質（３６４ｇ）は次工程に直接使用することができる。

【０１３３】 ２）ラセミ体α−ジメチルアミノメチルトリプトファンメチルエステルの調製 １１７．９ｇのジイソプロピルアミンが、窒素ガスを流して水分を排除してい
る反応フラスコ中の１１７０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中に溶かされる。７
２８ｍｌの１．６Ｍブチルリチウム／ヘキサン溶液が−３０℃で約１時間かけて
滴下される。約１５分間攪拌した後、実施例１で調製された１０２０ｍｌの無水
テトラヒドロフラン中に溶かされた３４０ｇのシッフ塩基が−３０℃で約１時間
かけて滴下される。更に１５分経過した後、１０２５ｍｌの無水テトラヒドロフ
ラン中に溶かされた２０５ｇの１−ジメチルアミノメチルベンゾトリアゾールが
−３０℃で約１時間かけて滴下される。その後、その反応混合液は周囲温度まで
ゆっくり温められる。周囲温度で約１６時間攪拌すると粘稠なスラリーが得られ
る。 氷冷しながら、１５４４ｍｌの氷水中の３８６ｍｌの３７％塩酸の溶液が、そ
の反応溶液の温度が２５℃を越えないように注がれる。分離しているテトラヒド
ロフラン相が分液され、水相が５００ｍｌの酢酸エチルで５回抽出される。 その水相は５００ｍｌの酢酸エチルで覆われ、攪拌されながら２４７ｇの炭酸
ナトリウムと少しずつ混合される。有機相が分離されて、その水相が再度５００
ｍｌずつの酢酸エチルで２回抽出される。合わされた有機相が、３００ｍｌずつ
の塩化ナトリウム飽和水溶液で２回洗浄される。無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、濾過されて減圧濃縮された。 ２４２ｇ（理論の７９．１％）の褐色粘稠残渣が残る。ＨＰＬＣ分析によれば
、この粗生成物は、約６２％の目的生成物を含有する。更なる精製のために、こ
の粗生成物はジエチルエーテルから再結晶されて、９４ｇ（理論の３０．７％）
のラセミ体α−ジメチルアミノメチルトリプトファンメチルエステルを生成する
。ｍｐ１０５℃；ＨＰＬＣ純度９６．２相対％。

【０１３４】 ３）ラセミ体α−ジメチルアミノメチルトリプトファンメチルエステルの２つ
の鏡像体化合物への分離 実施例２で得られた１５ｇのラセミ体α−ジメチルアミノメチルトリプトファ
ンメチルエステルが、分取ＨＰＬＣ装置で、キラル相 Chiracel OJ 20 μｍで、
６．２ｇの（Ｒ）−鏡像体と６．４５ｇの（Ｓ）−鏡像体に分離される。

【０１３５】 実施例８．Ｂ：２−〔（ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ〕−２−ジメ
チルアミノメチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（１−フェニル
エチル）プロピオンアミド（Ｓ，Ｓ）の合成 工程１：（Ｓ）−２−〔（ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ〕−２−ジ
メチルアミノメチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸メチル
エステル （Ｓ）−２−アミノ−２−ジメチルアミノメチル−３−（１Ｈ−インドール−
３−イル）プロピオン酸メチルエステル（５．６９ｇ，２０．７ミリモル）、ベ
ンゾフラン−２−カルボアルデヒド（４．７７ｇ，３２．７ミリモル）、及びト
リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９．２４ｇ，４３．６ミリモル）が、１
，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）中で室温で８時間攪拌された。この混合液
は、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ で希釈され、ＮａＯＨ（０．５モル）、食塩水で洗浄され、そ
して乾燥された（ＭｇＳＯ₄ ）。溶媒が除去された後、ヘプタンで洗浄されて、
淡黄褐色に着色した固体（６．４５ｇ，７７％）が残った。 δ_H 2.27 (6H, s, N(CH₃)₂), 2.74 (2H, dd, CH₂N, J 13.6, 20.4 Hz), 3.27
(2H, s, CH₂lnd), 3.63 (3H, s, OMe), 4.08 (2H, dd, CH₂N, J 14.0, 38.8 Hz)
, 6.57 (1H, s, arom), 7.09-7.34 (6H, m, arom), 7.42 (1H, m, arom), 7.51
(1H, m, arom), 7.63 (1H, d, arom, J 8.0 Hz), 8.03 (1H, s, NH) ν_max 1718, 142, 1174, 742 cm ^-1; m/z 406 (MH ⁺ , 100)

【０１３６】 工程２：（Ｓ）−２−〔（ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ〕−２−ジ
メチルアミノメチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸・ビス
塩化水素 １，４−ジオキサン／水中の（Ｓ）−２−〔（ベンゾフラン−２−イルメチル
）アミノ〕−２−ジメチルアミノメチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）
プロピオン酸メチルエステル（６．３５ｇ，１５．７ミリモル）及び水酸化ナト
リウム（６０８ｍｇ，１５．７ミリモル）が、還流条件下で４日間加熱された。
溶媒が除去され、その混合物が１０％ＨＣｌで酸性にされ、溶媒が再度除去され
て、褐色泡状物（〜１０ｇ，＞定量的）が残った。 δ_H (DMSO-d₆) 2.18 (6H, s, N(CH₃)₂), 2.48 (2H, s, CH₂N), J 13.6, 20.4
Hz), 3.01 (2H, s, CH₂lnd), 3.88 (2H, dd, CH₂N), 6.57 (1H, d, arom, J .4
Hz), 6.89 (1H, m, arom), 6.96 (1H, m, arom), 7.14-7.28 (4H, m, arom), 7
.45 (1H, m, arom), 7.52 (1H, m, arom), 7.57 (1H, d, arom, J 8.0 Hz), 10.
69 (1H, s, NH)

【０１３７】 工程３：（Ｓ）−２−〔（ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ〕−２−ジ
メチルアミノメチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１
−フェニルエチル）プロピオンアミド （Ｓ）−２−〔（ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ〕−２−ジメチルア
ミノメチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸・ビス塩化水素
（６．１３ｇ，推定１５．７ミリモル）、ＨＢＴＵ（５．９５ｇ，１５．７ミリ
モル）、（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン（２．８５ｇ，２３．６ミリモル）
及びＤＩＰＥＡ（１０．１３ｇ，７８．５ミリモル）がＤＭＦ（７５ｍｌ）中で
室温で６時間攪拌された。溶媒が除去され、生成物がＥｔＯＡｃ中に抽出され、
１５％Ｋ₂ ＣＯ₃ 、食塩水で洗浄され、そして乾燥された（ＭｇＳＯ₄ ）。粗生
成物がクロマトグラフィー（Ｃ₇ 中２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製されて
黄色固体が残り、ヘプタンで洗浄すると黄色粉末が残った。不純物画分を逆相Ｈ
ＰＬＣ（Ｈ₂ Ｏ中０〜１００％ＭｅＯＨ）により再精製して黄白色固体を残すこ
とによって更なる生成物が得られた。総収量（１．９１ｇ，２５％）。データは
実施例２と同じ。

【０１３８】実施例９ ＮＫ₁ レセプターへの結合 本発明の化合物は、ＮＫ₁ レセプターの高度に選択的かつ競合的なアンタゴニ
ストである。それらは、以下に記載するＮＫ₁ レセプター結合アッセイによって
評価された。

【０１３９】 方法 ヒトリンパ腫ＩＭ９細胞が、１０％ウシ胎児血清及び２ｍＭグルタミンが補充
されたＲＰＭＩ１６４０培地中で増殖され、５％ＣＯ₂ の雰囲気下で維持される
。細胞は、繰り返し播種することにより、１７５ｃｍ² フラスコ当たり４〜８×
１０⁶ ／４０ｍｌの濃度まで３〜４日毎に継代される。細胞は、実験のために、
１０００ｇでの３分間の遠心分離によって採取される。ペレット化した細胞は、
アッセイ緩衝液（５０ｍＭトリスＨＣｌ，ｐＨ７．４、３ｍＭ ＭｎＣｌ₂ ０．
０２％ＢＳＡ、４０ｍｇ／ｍＬバシトラシン、２ｍｇ／ｍＬキモスタチン、２ｍ
Ｍホスホラミドン、４ｍｇ／ｍＬロイペプチン）中に再懸濁されることによって
洗浄され、そして、遠心分離工程を繰り返してから、２．５×１０⁶ 個／ｍＬア
ッセイ緩衝液の濃度に再懸濁させる。細胞（２００ｍｌ）は、変動する濃度の試
験化合物の存在下又は不存在下で、〔¹²⁵I〕Bolton-Hunter サブスタンスＰ（０
．０５〜０．１ｎＭ）と共に２１℃で５０分間インキュベートされる。非特異的
結合（これら条件下で観察された全結合の１０％）は、１ｍＭ〔Ｓａｒ⁹,Ｍｅｔ
（Ｏ₂)¹¹〕サブスタンスＰにより決められる。反応は、予め０．２％ＰＥＩ中に
１〜２時間浸けられたＧＦ／Ｃフィルター上への、Brandel 細胞採取装置を使用
する迅速な減圧濾過によって終了される。フィルターが、６×１ｍｌの氷冷され
たトリスＨＣｌ（５０ｍＭ，ｐＨ７．４）で洗浄され、そして結合した放射線量
がγ線カウンターを使用して測定される。結果は、ＲＳ１又は Graphpad Inplot
における反復的曲線合致操作を使用して分析される。 結果

【０１４０】

【表１】 表Ｉ： in vitro ヒトＮＫ₁ レセプター結合アッセイ ──────────────── 実施例Ｎｏ． ＮＫ₁ 結合 ＩＣ₅₀（ｎＭ） ──────────────── １ ６．５６ ２ ０．８９ ３ １．４１ ４ ４．９３ ５ １．０７ ６ ２８．８ ７ ６．９６ ────────────────

【０１４１】 これら化合物はＮＫ₁ レセプターへの強力なリガンドなので、それらはサブス
タンスＰをその位置から追い出すのに有効であり、従って、サブスタンスＰによ
り媒介される生物学的状態を治療するのに有用である。従って、ＮＫ₁ レセプタ
ーにおいてサブスタンスＰの作用に拮抗できる化合物は、痛み（炎症性、外科手
術性及び神経障害性）、不安、パニック、鬱病、不安を伴う強い鬱病、精神分裂
病、神経痛、ストレス、性的不全、双極性障害、運動障害、認知障害、及び嗜癖
障害を包含する種々のＣＮＳ障害；関節炎、喘息、気管支炎、ＣＯＰＤ及び乾癬
のような炎症性疾患；大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群及び膨満を包含する
胃腸障害；湿疹及び鼻炎のようなアレルギー反応；アンギーナ及び偏頭痛のよう
な血管障害；強皮症及び嘔吐を包含する神経病理学的障害を治療又は予防するの
に有用であろう。本発明の化合物、つまりＮＫ₁ レセプターアンタゴニストは、
リウマチ様関節炎、粥状動脈硬化症及び腫瘍細胞増殖のような異常な血管新生を
伴う状態の治療のための抗血管形成剤としても有用である。それらは、潰瘍性大
腸炎及びクローン病のような状態においてＮＫ₁ レセプターを in vivoで画像化
するための物質としても有用であろう。

【０１４２】実施例１０ モルモットにおけるカラジーナン誘発過敏症モデル方法 雄の Dunkin Hartley モルモット（２００〜２５０ｇ）が、４つのグループで
１２時間の明暗サイクル下（７：００に明るくされる）で食物及び水を自由に摂
取しながら飼育される。 カラジーナン誘発過敏症： モルモット達は、足底内注射よって右後ろ足内にカラジーナン（２０ｍｇ／ｍ
ｌを１００μｌ）を投与される。それらは、“Incapacitance tester" (Linton
Instruments, U.K.) を使用する重量忍耐試験で過敏症について試験される。動
物はその装置に入れられて後ろ足により加えられる重量負荷が記録される。測定
は１分間隔で３回行なわれて平均値が計算される。測定時間はモルモットについ
て４秒間に調節される。動物達はカラジーナンの注射前（ベースライン）と注射
後の異なる間隔において試験される。ＰＥＧ２００ビヒクル中の実施例２の化合
物が、カラジーナン注射の１時間前に１ｍｌ／ｋｇの投与容量で皮下投与された
。過敏症が、その重量忍耐試験を使用して評価された。 同側足と反対側足の間の重量忍耐力の差が計算され、次いで、研究された各々
の時点について、一方向ＡＮＯＶＡとその後の Dunnettのｔ−試験に付される（
^*Ｐ＜０．０５，^**Ｐ＜０．０１，ビヒクル処置動物とは有意に異なる）。 結果は、同側足と反対側足の間の加重差の平均±ＳＥＭ（ｇ）として表現され
る（グループ当たりのｎ＝６〜１９）。

【０１４３】 後ろ足へのカラジーナンの足底内注射（２０ｍｇ／ｍｌを１００μｌ）は、重
量忍耐試験によって評価されるように、モルモットに過敏症を誘発する。カラジ
ーナン注射の１時間前の実施例２の化合物の皮下注射（ＰＥＧ２００ビヒクル中
０．１及び１ｍｇ／ｋｇ）は、カラジーナン注射３時間後の過敏症の発症を用量
依存的に予防する（図１）。 上記のように、式Ｉの化合物は、医薬製剤の形で最も良好に利用されるであろ
う。次の実施例は、本発明によって提供される具体的製剤を更に例示する。

【０１４４】実施例１１ 錠剤製剤

【０１４５】

【表２】 ─────────────────────────────────── 成 分 量 ─────────────────────────────────── ２−〔（ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ〕−２−ジ ５０ｍｇ メチルアミノメチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル） −Ｎ−（１−フェニルエチル）プロピオンアミド（Ｓ，Ｓ） ポテトスターチ １００ｍｇ タルク ５０ｍｇ 炭酸マグネシウム ２０ｍｇ デキストロース ２０ｍｇ ─────────────────────────────────── ２４０ｍｇ

【０１４６】 上記成分が均一にブレンドされて錠剤に圧縮される。そのような錠剤は、リウ
マチ様関節炎、粥状動脈硬化症及び腫瘍細胞増殖のような異常な血管新生を伴う
状態の治療のために、１日に１〜４回ヒトに投与される。

【０１４７】実施例１２ 非経口注射剤

【０１４８】

【表３】 ─────────────────────────────────── 成 分 量 ─────────────────────────────────── ２−（３−ベンゾフラン−２−イルメチルウレイド）− ２０ｍｇ ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メトキシメ チル−Ｎ−（１−フェニルエチル）プロピオンアミド 〔Ｓ−（Ｒ^* ，Ｒ^* ）〕 クエン酸・１水和物 ０．７５ｍｇ リン酸ナトリウム ４．５ｍｇ 塩化ナトリウム ９ｍｇ 注射用水 １０ｍｌまで ───────────────────────────────────

【０１４９】 リン酸ナトリウム、クエン酸・１水和物、及び塩化ナトリウムが一部分の水に
溶かされる。活性成分は、この溶液に溶かされて所定容量に仕上げられる。

【０１５０】実施例１３ 非経口注射剤

【０１５１】

【表４】 ─────────────────────────────────── 成 分 量 ─────────────────────────────────── ２−〔（ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ〕−２−ジ ２０ｍｇ メチルアミノメチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル） −Ｎ−（１−フェニルエチル）プロピオンアミド（Ｓ，Ｓ） クエン酸・１水和物 ０．７５ｍｇ リン酸ナトリウム ４．５ｍｇ 塩化ナトリウム ９ｍｇ 注射用水 １０ｍｌまで ───────────────────────────────────

【０１５２】 リン酸ナトリウム、クエン酸・１水和物、及び塩化ナトリウムが一部分の水に
溶かされる。活性成分は、この溶液に溶かされて所定容量に仕上げられる。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、モルモットのカラジーナン誘発過敏症における実施例２の化合物の評
価を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/08 Ａ６１Ｐ 3/04 3/04 9/10 9/10 １０１ １０１ 11/00 11/00 11/02 11/02 11/04 11/04 11/06 11/06 15/10 15/10 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 25/00 25/00 25/04 25/04 25/06 25/06 25/14 25/14 25/18 25/18 25/22 25/22 25/28 25/28 29/00 29/00 １０１ １０１ 35/00 35/00 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ａ６１Ｋ 49/02 Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 リュスワイテ，ラッセル・アンドリュー イギリス国ケンブリッジシャー シービー １ ９エスエイ，ケンブリッジ，ルサー ネ・クロース 98 (72)発明者 プリチャード，マーティン・クライヴ イギリス国ケンブリッジシャー ピーイー 17 ４ダブリュービー，ハンティンドン， セント・アイヴズ，バリー・クロース ９，ザ・メイプルズ (72)発明者 ラフィ，ジェニファー イギリス国ハートフォードシャー シーエ ム23 ４イーダブリュー，ビショップス・ ストートフォード，トーレイ・パーク，グ リーンヒル・パーク 15 (72)発明者 バルト，フベルト ドイツ連邦共和国79312 エンメンディン ゲン，ベルトルト−ブレフト−ヴェーク ６ (72)発明者 シュタイナー，クラオス ドイツ連邦共和国79312 エンメンディン ゲン，ヨエルク−エルプ−ヴェーク ６ (72)発明者 シーファーマイア，ベルント ドイツ連邦共和国79112 フライブルク− オプフィンゲン，アオフ・デア・リンゲ 31 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC76 DD06 EE01 4C085 HH03 KB39 LL05 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC13 GA02 MA01 MA04 ZA01 ZA02 ZA08 ZA12 ZA15 ZA18 ZA34 ZA36 ZA45 ZA51 ZA59 ZA66 ZA70 ZA89 ZA96 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZC02 ZC42

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 （式中、 ●及び▲は、全ての立体異性体を示し； Ｒは、フェニル、 ピリジル、 チエニル、 フリル、 キノリル、 イソキノリル、 ナフチル、 ベンゾフリル、 ベンゾ〔１，３〕ジオキソール、 ベンゾチエニル、又は、 ベンズイミダゾリルであって、各々が、未置換であるか、又は、 アルキル、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 ハロゲン、 ＣＦ₃ 、又は、 ＯＣＦ₃ によってモノ、ジ又はトリ置換されており； ｍは、１〜３の整数であり； Ｘは、ＮＲ８又はＮＨＣＯＮＨであって、Ｒ８がＨ又は１〜３の炭素原子のア
   ルキルであり； Ｒ１は、（ＣＨ₂)_p Ｙであって、ｐが０〜３であり、そしてＹがＯＨ、ＯＣＨ ₃ 、Ｆ、ＣＦ₃ 、ＣＯ₂ Ｈ、Ｎ（ＣＨ₃)₂ 、ＮＨＣＨ₃ 、ＮＨ₂ 、ＣＯＣＦ₃ 、
   ＣＯＣＨ₃ 又はＮＯ₂ であり； ｎは、１〜２の整数であり； Ｒ２は、未置換のナフチル若しくはインドリル、又はヒドロキシ、アルキル、
   ホルミル、ＣＨ₂ ＯＨ、ＣＨ₂ Ｎ（ＣＨ₃)₂ 、 【化２】 でＮ−置換されたナフチル若しくはインドリルであり； Ｚは、ＮＲ３又はＯであって、Ｒ３がＨ又はＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキルであり； Ｒ４及びＲ５は、各々独立に、水素、又は（ＣＨ₂)_p Ｒ７であって、ｐが１〜
   ３であり、そしてＲ７がＨ、ＣＨ₃ 、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ₃ 、ＣＯ₂ ＣＨ₃ 、Ｎ
   Ｈ₂ 、ＮＨＣＨ₃ 、又はＮ（ＣＨ₃)₂ であり； Ｒ６は、フェニル、 ピリジル、 チエニル、 フリル、 ピロリル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 ナフチル、 インドリル、 ベンゾフリル、 ベンゾチオフェニル、 ベンズイミダゾリル、又は、 ベンズオキサゾリルであって、前述の各々が、未置換であるか、又は アルキル、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 ハロゲン、 ＣＦ₃ 、 ＮＯ₂ 、 Ｎ（ＣＨ₃)₂ 、 ＯＣＦ₃ 、 ＳＯＮＨ₂ 、 ＮＨ₂ 、 ＣＯＮＨ₂ 、 ＣＯ₂ ＣＨ₃ 、又は、 ＣＯ₂ Ｈ によってモノ、ジ又はトリ置換されているか、又は、 Ｒ６は、１〜３炭素の直鎖状アルキル、 ３〜８炭素の分枝状アルキル、 ５〜８炭素のシクロアルキル、又は ヘテロシクロアルキルであって、各々が、 ＯＨ、 ＣＯ₂ Ｈ、 Ｎ（ＣＨ₃)₂ 、 ＮＨＣＨ₃ 、及び ＣＨ₃ から選択される１又は２までの置換基で置換されてもよく
   ；又は、 Ｒ５とＲ６が、結合によって繋がれたときに環を形成する。） の化合物又は薬学的に許容できるそれらの塩。
2. 【請求項２】 式Ｉ： 【化３】 （式中、 ●はＲ又はＳであり、そして、▲はＲ又はＳであり； Ｒは、フェニル、 ピリジル、 チエニル、 フリル、 キノリル、 イソキノリル、 ベンゾフリル、 ベンゾ〔１，３〕ジオキソール、 ベンゾチエニル、又は、 ベンズイミダゾリルであって、各々が、未置換であるか、又は、 アルキル、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 ハロゲン、 ＣＦ₃ 、又は、 ＯＣＦ₃ によってモノ、ジ又はトリ置換されており； ｍは、１〜３の整数であり； Ｘは、ＮＲ８又はＮＨＣＯＮＨであって、Ｒ８がＨ又は１〜３の炭素原子のア
   ルキルであり； Ｒ１は、（ＣＨ₂)_p Ｙであって、ｐが０〜３であり、そしてＹがＯＨ、Ｆ、Ｃ
   Ｆ₃ 、ＯＣＨ₃ 、ＣＯ₂ Ｈ、Ｎ（ＣＨ₃)₂ 、ＮＨＣＨ₃ 、ＮＨ₂ 、ＣＯＣＦ₃ 、
   ＣＯＣＨ₃ 又はＮＯ₂ であり； ｎは、１〜２の整数であり； Ｒ２は、未置換のナフチル若しくはインドリル、又はヒドロキシ、アルキル、
   ホルミル、ＣＨ₂ ＯＨ、ＣＨ₂ Ｎ（ＣＨ₃)₂ 、 【化４】 でＮ−置換されたナフチル若しくはインドリルであり； Ｚは、ＮＲ３又はＯであって、Ｒ３がＨ又はＣＨ₃ であり； Ｒ４及びＲ５は、各々独立に、水素、ＣＨ₃ 又はＣＨ₂ ＯＨであり； Ｒ６は、フェニル、 ピリジル、 チエニル、 フリル、 ピロリル、 シクロヘキシル、又は、 ベンズイミダゾリルであって、前述の各々が、未置換であるか、又は アルキル、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 ハロゲン、 ＣＦ₃ 、 ＮＯ₂ 、又は Ｎ（ＣＨ₃)₂ によってモノ、ジ又はトリ置換されている。） の化合物。
3. 【請求項３】 式Ｉ： 【化５】 （式中、 ●はＲ又はＳであり、そして、▲はＲ又はＳであり； Ｒは、フェニル、 ピリジル、 チエニル、 フリル、 ベンゾフリル、 ベンゾ〔１，３〕ジオキソール、 ベンゾチエニル、又は、 ベンズイミダゾリルであって、各々が、未置換であるか、又は、 アルキル、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 ハロゲン、 ＣＦ₃ 、又は、 ＯＣＦ₃ によってモノ、ジ又はトリ置換されており； ｍは、１〜３の整数であり； Ｘは、ＮＲ８又はＮＨＣＯＮＨであって、Ｒ８がＨ又は１〜３の炭素原子のア
   ルキルであり； Ｒ１は、（ＣＨ₂)_p Ｙであって、ｐが０〜３であり、そしてＹがＯＨ、ＯＣＨ ₃ 、Ｆ、ＣＦ₃ 、ＣＯ₂ Ｈ、Ｎ（ＣＨ₃)₂ 、ＮＨＣＨ₃ 、ＮＨ₂ 、ＣＯＣＦ₃ 、
   ＣＯＣＨ₃ 又はＮＯ₂ であり； ｎは、１〜２の整数であり； Ｒ２は、未置換のインドリル、又はアルキル若しくはホルミルでＮ−置換され
   たインドリルであり； Ｚは、ＮＲ３又はＯであって、Ｒ３がＨ又はＣＨ₃ であり； Ｒ４及びＲ５は、各々独立に、水素、ＣＨ₃ 又はＣＨ₂ ＯＨであり； Ｒ６は、フェニル、 ピリジル、 チエニル、 フリル、 ピロリル、 シクロヘキシル、又は、 ベンズイミダゾリルであって、各々が、未置換であるか、又は、 アルキル、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 ハロゲン、 ＣＦ₃ 、 ＮＯ₂ 、又は Ｎ（ＣＨ₃)₂ によってモノ、ジ又はトリ置換されている。） の化合物。
4. 【請求項４】 請求項１記載の化合物であって、 ２−〔（ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ〕−３−（１Ｈ−インドール
   −３−イル）−２−メトキシメチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）プロピオンア
   ミド〔Ｓ−（Ｒ^* ，Ｒ^* ）〕、 ２−〔（ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ〕−２−ジメチルアミノメチ
   ル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）プロピ
   オンアミド（Ｓ，Ｓ）、 ２−〔（ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ〕−２−ヒドロキシメチル−
   ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）プロピオン
   アミド〔Ｓ−（Ｒ^* ，Ｒ^* ）〕、 ２−（３−ベンゾフラン−２−イルメチルウレイド）−２−ヒドロキシメチル
   −３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）プロピオ
   ンアミド〔Ｓ−（Ｒ^* ，Ｒ^* ）〕、 ２−（３−ベンゾフラン−２−イルメチルウレイド）−３−（１Ｈ−インドー
   ル−３−イル）−２−メトキシメチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）プロピオン
   アミド〔Ｓ−（Ｒ^* ，Ｒ^* ）〕、 （Ｒ）−Ｃ−〔（ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ〕ジメチルアミノ−
   Ｃ−（１−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−（（
   Ｓ）−１−フェニルエチル）プロピオンアミド、及び （Ｒ）−Ｃ−〔（ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ〕ジメチルアミノ−
   Ｃ−（１−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−
   （（Ｓ）−１−フェニルエチル）プロピオンアミド から選択される化合物。
5. 【請求項５】 治療を必要とする哺乳動物におけるＮＫ₁ レセプターに拮抗
   を生じさせる方法であって、哺乳動物に有効量の請求項１の化合物を投与するこ
   とを含んでなる方法。
6. 【請求項６】 治療を必要とする哺乳動物に有効量の請求項１の化合物を投
   与することを含んでなる、 痛み（炎症性、外科手術性及び神経障害性）、不安、パニック、鬱病、不安を
   伴う強い鬱病、精神分裂病、神経痛、ストレス、性的不全、双極性障害、運動障
   害、認知障害、肥満及び嗜癖障害のようなＣＮＳ障害； 関節炎、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び乾癬のような炎
   症性疾患； 大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群及び膨満を包含する胃腸障害； 湿疹及び鼻炎のようなアレルギー反応； アンギーナ及び偏頭痛のような血管障害； 強皮症及び嘔吐を包含する神経病理学的障害；及び リウマチ様関節炎、粥状動脈硬化症及び腫瘍細胞増殖のような異常な血管新生
   を伴う状態 を治療又は予防するための方法。
7. 【請求項７】 医薬品として使用される請求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】 少なくとも１種の薬学的に許容できる希釈剤、担体又は賦形
   剤と混和された請求項１の化合物を含んでなる医薬製剤。
9. 【請求項９】 少なくとも１種の薬学的に許容できる希釈剤、担体又は賦形
   剤と混和された請求項３の化合物を含んでなる医薬製剤。
10. 【請求項１０】 リウマチ様関節炎、粥状動脈硬化症及び腫瘍細胞増殖のよ
    うな異常な血管新生を伴う状態を治療するための方法。
11. 【請求項１１】 潰瘍性大腸炎及びクローン病のような状態においてＮＫ₁ レセプターを in vivoで画像化するための方法。
12. 【請求項１２】 痛み（炎症性、外科手術性及び神経障害性）、不安、パニ
    ック、鬱病、不安を伴う強い鬱病、精神分裂病、神経痛、ストレス、性的不全、
    双極性障害、運動障害、認知障害、肥満及び嗜癖障害のようなＣＮＳ障害；関節
    炎、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び乾癬のような炎症性疾
    患；大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群及び膨満を包含する胃腸障害；湿疹及
    び鼻炎のようなアレルギー反応；アンギーナ及び偏頭痛のような血管障害；強皮
    症及び嘔吐を包含する神経病理学的障害；及び、リウマチ様関節炎、粥状動脈硬
    化症及び腫瘍細胞増殖のような異常な血管新生を伴う状態を治療又は予防するた
    めに意図される医薬品の製造のための請求項１の化合物の使用。
13. 【請求項１３】 （Ｓ）−２−（ベンジリデンアミノ）−３−（１Ｈ−イン
    ドール−３−イル）プロピオン酸メチルエステルの製造方法であって、（Ｓ）−
    トリプトファンメチルエステルをベンズアルデヒドと反応させ、そして所望の生
    成物を回収することを含んでなる方法。
14. 【請求項１４】 α−ジメチルアミノメチルトリプトファンメチルエステル
    の製造方法であって、（Ｓ）−２−（ベンジリデンアミノ）−３−（１Ｈ−イン
    ドール−３−イル）プロピオン酸メチルエステルを１−ジメチルアミノメチルベ
    ンゾトリアゾールと反応させて、ラセミ体のα−ジメチルアミノメチルトリプト
    ファンメチルエステルを生成させる方法。
15. 【請求項１５】 得られる該ラセミ体のメチルエステルが（Ｒ）−及び（Ｓ
    ）−鏡像体に分離される、請求項１４記載の方法。
16. 【請求項１６】 ２−〔（ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ〕−２−
    ジメチルアミノメチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（１−フェ
    ニルエチル）プロピオンアミド（Ｓ，Ｓ）の製造方法であって、（Ｓ）−２−〔
    （ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ〕−２−ジメチルアミノメチル−３−
    （１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸・ビス塩化水素を（Ｓ）−α−メ
    チルベンジルアミンと反応させる方法。
17. 【請求項１７】 （Ｒ）−Ｃ−〔（ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ
    〕ジメチルアミノ−Ｃ−（１−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インドール−３−イル
    メチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）プロピオンアミドの製造方法で
    あって、２−〔（ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ〕−２−ジメチルアミ
    ノメチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）
    プロピオンアミド（Ｓ，Ｓ）をカリウム・ヘキサメチルジシラジド及びホルムア
    ルデヒドと反応させる方法。
18. 【請求項１８】 （Ｒ）−Ｃ−〔（ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ
    〕ジメチルアミノ−Ｃ−（１−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−インドール−３−
    イルメチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）プロピオンアミドの製造方
    法であって、２−〔（ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ〕−２−ジメチル
    アミノメチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチ
    ル）プロピオンアミド（Ｓ，Ｓ）をリチウム・ヘキサメチルジシラジド及び Esc
    henmoser's塩と反応させる方法。