JPH06506699A - 抗血栓性ペプチドおよび偽ペプチド - Google Patents

抗血栓性ペプチドおよび偽ペプチド

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗血栓性ペプチドおよび偽ペプチド 発明の背景 1、発明の分野 本発明は抗血栓活性を有する化合物に係るものである。もっと詳しく言うと、本 発明は哺乳類の血液中での血小板凝集と血栓形成を阻害し、心筋梗塞、卒中、末 梢動脈疾患そして血管内凝固症候群のような病状に関連のある血栓症の予防や治 療に有効である新規のペプチドおよび偽ペプチドに係るものである。
止血作用、すなわち血液凝固の生化学は極めて複雑であり、正常な全血液と体組 織が損傷を受けた血管からの出血を自発的に阻止することによってなされる現象 であるが、現在までの所まだ完全には理解されていない現象である。効果的な止 血作用には、過度の凝固を阻止する調節機構の他に血管、血小板、血漿因子の結 合した活性が要求される。これらの成分のいずれかが欠損、欠乏あるいは過剰に なると、出血あるいは血栓という結果が生じる可能性がある。
細胞外マトリックス上での血小板の接着、拡散そして凝集は血栓形成における中 心的な現象である。これらの現象は血小板接着筒タンパク質のファミリー、すな わちフィブリノーゲン、フィブロネクチンそしてフォノ・ウィルブランド因子に よって仲介されている。フィブリノーゲンは血小板凝集のための補因子であるの に対し、フィブロネクチンは血小板の付着と拡散反応を助け、フォノ・ウィルプ ラント因子は血小板の内皮下マトリックスへの付着とそこでの拡散において重要 な役割を果たす。フィブリノーゲン、フィブロネクチンおよびフすン・ウィルブ ランド因子の結合部位は糖タンパク質IIb/I[Iaとして知られている血小 板膜タンパク質複合体上に存在している。
フィブリノーゲンのような接着性糖タンパク質は正常静止血小板には結合しない 。しかし、血小板がトロンビンやアデノシンニリン酸のような作用物質で活性化 された場合、血小板はその形態を変化させ、おそらくフィブリノーゲンが近づく ことができるGPI[b/IIIa結合部位を作るのである。本発明の範囲に含 まれる化合物はフィブリノーゲン受容体をふさぐこよによって血小板凝集とそれ に続いて起こる血栓形成を阻害し、そしてそのような化合物を含む製薬組成物の 形態で投与した場合、心筋梗塞、卒中、末梢動脈疾患そして血管内凝固症候群の ようなトロンボゲン形成の病気の予防と治療に有効である。
2、これまでに報告されている事実 フィブリノーゲン、フィブロネクチンおよびフォノ・ウィルブランド因子におけ るArg−Gly−ASp(RGD)の存在は、細胞表面受容体との相互作用に 必要であることが分かっている(Ruoslahti E、、 Piersch bacher、Ce1l 1986.44.517−18 )。
他の2つのアミノ酸配列、言い換えると、Gly−Pro−Arg配列およびド デカペプチドであるHi 5−H45−Leu−G Iy−Gl y−A 1a −Lys−Gl n−Ala−Gly−As p−Val配列もまたフBブ リノーゲンのもつ血小板付着機能に関与しているように思われる。RGDあるい はこのドデカペプチドを含む小さな合成ペプチドが血小板GPI[b/I[a受 容体に結合すること、そして活性化血小板の凝集を阻害する他にフィブリノーゲ ン、フィブロネクチンおよびフォノ・ウィルブランド因子の結合を競争的に阻害 することか示された(Plow、 et al、、 Proc、Natl、Ac ad、Sci、USA l985.82.8057−61:Ruggeri、  et al、、 Proc、Natl、Acad、Sci、USA l986. 5708−12: Ginsberg、@et al、。
J、Biol、Chem、1985.260.3931−36:そしてGart ner、 et al、、 J、Biol、Chem、19W7゜ 260、11.891−94 )。
グアニジノアルカノイル−およびグアニジノアルケノイル−アスパラチル成分を 含むインドリル化合物が血小板凝集阻害剤であることがTjoeng他によって 、米国特許第5,037,808号および第4.879.313号において報告 されている。
1991年2月12日発行の米国特許第4,992,463号(Tjoeng他 )には一連のアリルおよびアラルキルグアニジノアルキルペプチド擬化合物が血 小板凝集阻害活性を示すことが総称的に記載されており、一連のモノおよびジメ トキンフェニルペプチド擬化合物とビフェニルアルキルペプチド擬化合物が特定 的に記載されている。
1989年8月15日発行の米国特許第4,857,508号(Adams他) には末端にアラルキル置換基を含む一連のグアニジノアルキルペプチド誘導体が 血小板凝集阻害活性を示すことが総称的に記載されており、末端にアミド機能を 含む一連の0−メチルチロシン、ビフェニルおよびナフチル誘導体が特定的に記 載されている。
Haverstick、 D、M、らはBlood 66(4)、 946−9 52(1985)においてarg−gty−asp−serおよびgly−ar g−gly−asp−serを含む多数の合成ペプチドがトロンビン誘導性の血 小板凝集を阻害することができることを発表している。
Plow、 E、F、らはProc、Natl、Acad、Sci、USA 7 9.3711−3715(1982)においてテトラペプチドであるグリシル− し−プロリル−し−アルギニル−L−プロリンがフィブリノーゲンのヒト血小板 への結合を阻害することを発表している。
1986年12月15日出願のフランス出願第86/17507号には−arg −gly−asp−配列を含むテトラ、ペンタおよびヘキサペプチド誘導体が抗 血栓剤として有効であることが記載されている。
1987年7月28日発行の米国特許第4,683,291号(Zionerm an他)には−arg−gly−asp−配列を含み6から40のアミノ酸を含 む一連のペプチドが血小板結合阻害剤であることが記載されている。
1989年6月7日発行の欧州出願公開第0319506号には−arg−gl y−asp−配列を含む一連のテトラ、ペンタおよびヘキサペプチド誘導体が血 小板凝集阻害剤であることが記載されている。
米国特許第5,023,233号にはGly−Asp成分を含む環状ペプチドア ナログがフィブリノーゲン受容体の拮抗剤であることが報告されている。
1990年9月25日出願の米国特許第4.952.562号および国際出願P CT/US 90105448において、それから各々1991年3月28日、 1990年6月7日、1990年1月4日に出願され、係属中の米国出願第07 /677.006号、第071534.385号および第07/460,777 号において1、アミノ−、グアニジノ−、イミジザロイルおよび/又はアミジノ 化アルカノイルおよびアルケノイル成分を含むペプチドおよび偽ペプチドが抗血 栓因子であることが報告されている。なおこれらはすべて本発明と同一の代理人 によって代理されている。
本発明と同一の代理人によって代理ざり、1990年2月5日に出願され係属中 の米国出願第07/475.043号においてはアミノ−およびグアニジノ−ア ルキル−およびアルケニル−ベンゾイル、フェニルアルカノイル、およびフェニ ルアルケノイル成分を含むペプチドおよび偽ペプチドが抗血栓因子であることが 報告されている。
本発明は血小板凝集とその結果生じる血栓形成を阻害する新規なペプチドおよび 偽ペプチドに係るものである。
発明の要約 本発明の化合物は一般式■で表される化合物とその薬学的に許容される塩である 。
式中。
BとDは独立であり、−CH,−NH−1CHs S−1−CH,−0−1Zは −ORい窒素含有へテロシクリル、α−窒素で結合するα−アミノ酸のDあるい はL−異性体、N末端α−アミノ酸で結合するジペプチド、あるいは、−NR, R工であり、 Co CHl−1−(CHI )、−1−CH=CH−1−CH,NH−1CH 1O−あるいは、−CH,−3−である。
R1とR,は独立であり、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルメ チルあるいは−(C’2)rRz であり、R8は窒素含有へテロシクリルカル ボニル、フェニル、置換フェニル、ナフト−1−イル、ナフト−2−イル、置換 ナフト−1−イル、置換ナフト−2−イル、L 1−ジフェニルメチル、1.1 −ジ(置換フェニル)メチル、N−R,置換インドール−2−イル、N−R,置 換インドール−3−イル、置換(N−R,置換)インドール−2−イル、置換( N−R。
置換)インドール−3−イル、キノリン−2−イル、キノリン−3−イル、キノ リン−4−イル、置換キノリン−2−イル、置換キノリン−3−イル、置換キノ リン−4−イル、N−R,置換イミダゾール−2−イル、N−R,置換イミダゾ ール−4−イル、N−R,置換イミダゾール−5−イル、置換N−R,置換イミ ダゾール−2−イル、置換N−R,It換イミダゾール−4−イル、置換N−R 。
置換イミダゾール−5−イル、イミノゾール−l−イル、あるいは置換イミダゾ ール−1−イルである。
R1−10、R,、R,、R,、R,−、、R,およびR8はそれぞれ独立であ り、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、アリル、置換ア リル、アラルキルあるいは置換アラルキルである。
R1は−H1−COoHl−COOR,、カルバモイル、N含有へテロシクリル あるいは−Go−NR,R,である。
R,はR1゜あるいはY、である。
Ylは水素、アミノあるいは−NH−Co−R,であり、YlはBおよびDにと って同一でも異なっていてもよいと理解される。
x、x’ 、x”、X”およびX−は独立であり、0あるいはlである。mlお よびm、は独立であり、0から9である。hl、htおよびkは独立であり、0 あるいは1である。nは1から3である。qは1から5である。モしてpとSは 独立であり、0から6である。
Aがグアニジノで、BとDが−C(0)NH−である場合には、Zはアラルキル アミノあるいは置換アラルキルアミノ以外のものとなる。
Aがグアニジノで、BとDが一〇 (0)NH−で、Zが−NR,R,でRxが R,はベンジル、置換ベンジル、ナフチルメチルあるいは置換ナフチルメチル以 外のものとなる。
アスパラチルの場合には、Zは天然アミノ酸、あるいは2つの天然アミノ酸から 成るジペプチド以外のものとなる。
さらに、本発明はそのような化合物を含む製薬組成物、そのような化合物および 製薬組成物の投与を含む哺乳類における異常な血栓形成の治療方法に係るもので ある。
発明の詳細な説明 上述の記述に関してそして本発明の記述を通じて、以下の言葉は他に指示がなけ れば、以下の意味を持つものと理解されよう。
「窒素含有ヘテロシクリル」とは約4から約15個の窒素を含む単環あるいは多 環式環状構造物であり、単環あるいは多環の中の他の原子のlあるいはそれぞれ 以上の原子が例えば窒素、酸素あるいは硫黄のような炭素以外の原子であり、さ らに複素環が窒素原子で結合しているものを意味する。窒素含有ヘテロノクリル のグループとしてはピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ホモピペリ ジン−1−イル、モルフォリン−4−イル、1.2.3.4−テトラヒドロイソ キノリン−2−イル、ピペラジン−1−イルが好ましい。ピペラジン−1−イル の場合には、4位の窒素をアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、 アリル、置換アリル、アラルキルあるいは置換アラルキルによって置換したもの が好ましい。
「α−アミノ酸」とは合成あるいは天然アミノ酸を意味する。α−アミノ酸とし ては天然アミノ酸が好ましく、例えばグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、 イソロイシン、セリン、スレオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトフ ァン、システィン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、アスパラギン 酸、アスパラギン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、アルギニン、オル ニチンそしてリジンである。
「ジペプチド1とはα−アミノ了シルーα−アミノ酸を意味する。
「カルボキシ」とは−COOR基を意味する。
rカルバモイル」とは−Co−NH*基を意味する。
「アルキル」とは飽和脂肪族炭化水素基を意味し、直鎖でも分岐鎖でもよく、鎖 の中に約1から約20の炭素原子を持つものである。分岐鎖とはメチル、エチル あるいはプロピルのような低分子アルキル基が直線のアルキル鎖にくっついてい ることを意味する。直鎖あるいは分岐鎖アルキル基としては1から約6個の炭素 を育するアルキル基である「低分子アルキル」基が好ましい。
「シクロアルキル」とは約3から約8個の炭素原子を有する飽和炭素環式基を意 味する。好ましいシクロアルキル基としてはシクロプロピル、シクロブチル、シ クロペンチルそしてシクロヘキシルが挙げられる。
11°゛ 「グアニジ力とは −NH−C−NH,基を意味する。
「アリール」とはフェニルあるいはナフチル基を意味する。
「置換アリール」とはlあるいはそれ以上の同一または異なるアリールグループ 置換基によって置換されたフェニルあるいはナフチル基を意味し、アリールグル ープ置換基にはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒ ドロキシ、アルコキシ、アリロキシ、アラルコキシ、ヒドロキシアルキル、アシ ル、ホルミル、カルボキシ、アルケノイル、アロイル、ノー口、ニトロ、トリハ ロメチル、シア人アルコキシカルボニル、アリロキシカルボニル、アラルコキシ カルボニル、アシルアミ人アロイルアミ人カルバモイル、アルキルカルノくモイ ル、ジアルキルカルバモイル、了りルカルバモイル、アラルキルカルノくモイル 、アルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリルスルホニル、アリルスルホ ニル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルホニルあるいは−NRR’が含ま れ、RとRo は独立で水素、アルキル、アリルあるいはアラルキルである。
「置換」−フェニル、ナフト−1−イル、ナフト−2−イル、1−ジフェニルメ チル、1.1−ジ(置換フェニル)メチル、インドール−2−イル、インドール −3−イル、キノリン−2−イル、キノリン−3−イル、キノリン−4−イル、 イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、イミダゾール−5−イルそ してイミダゾール−1−イルとは、これらの基がアリルグループ置換基によって 置換されていることを意味している。これらの基に対するアリル置換基としては 水素、ハロゲン、ニトロ、トリフ10メチル、フェニル、アルキル、窒素含有ヘ テロソクリル力ルボニル、窒素含有ヘテロシクリルカルボニルアルキル、アミジ 人グアニジ人−NR,R,、−3R,、−COOR,、−NH3Ot R,、す 、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、アリール、置換ア リール、アラルキルあるいは置換アラルキルである。
「アラルキルjとはアリール基によって置換されたアルキル基を意味する。好ま しいアラルキル基としてはベンジルおよびフェネチルが含まれる。
「置換アラルキル」とはアリール部分において1あるいはそれ以上のアリールグ ループ置換基によって置換されたアラルキル基を意味する。
本発明の化合物の好ましい種類の一つは一般式1で表されるものである。
である。
R8は窒素含有ヘテロシクリルカルボニル、−COORい、−OR,、本発明の 化合物の好ましい種類のもう一つは一般式Iで表されるものである。
式中二BとDは独立であり−CH,−NH−1−CH,−3−1−CH! −0 −1R2は窒素含有へテロシクリルカルボニル、−COOR,、−OR,、Zは =OR,、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ホモピペリジン−1 −イル、モルフォリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、α−窒素で結合した α−アミノ酸のDあるいはL−異性体、N末端α−アミノ酸に結合したジである 。
本発明の化合物の好ましい種類のもう一つは一般式■で表されるものである。
一般式■ 式中: mlは2から9であり、ZはフェネチルアミノあるいはL 2.3.4−テトラ ヒドロイソキノリン−2−イルである。
本発明の化合物の好ましい種類のもう一つは一般式Iで表されるものである。
式中− Bは5−テトラゾリル−1−イルであり、R,は式中:WlとW、は独立であり 、水素、ハロゲン、ニトロ、トリハロメチル、フェニル、アルキル、窒素含有ヘ テロシクリルカルボニル、窒素含有ヘテロシクリルカルボニルアルキル、アミジ 人グアニジ人−NR@R,、−SR,、R,、R,およびR6は独立であり、水 素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、アリール、置換アリー ル、アラルキルあるいは置換アラルキルである。
本発明の化合物の種類として一般式■で表されるものはもっと好ましい。
式中: mlは1から9であり、m!は0あるいはlである。
このより好ましい化合物の種類の中でもAがグアニジノであるものは、本発明の 化合物の種類としてはそれよりさらに好ましい。
このさらに好ましい化合物の種類中でもZがα−窒素で結合したα−アミノ酸の DあるいはL−異性体であるか、あるいはZがN末端α−アミノ酸で結合したジ ペプチドであるものは本発明の化合物の種類中で最も好ましい。
さらに好ましい化合物の種類中でもZがα−窒素で結合したα−アミノ酸のDあ るいはL−異性体であるものは本発明のもう一つの最も好ましい種類である。
Zがα−窒素で結合したα−アミノ酸のDあるいはL−アミノ酸である上記のさ らに好ましい化合物の種類のうち、そのアミノ酸がグリシン、アラニン、バリン 、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、フェニルアラニン、チロシン 、トリプトファン、システィン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、 アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、アル ギニン、オルニチンそしてリジンで構成されるグループから選ばれるものは、本 発明の中でも特に好ましいものを特別に体現したものである。
Zがα−窒素で結合したα−アミノ酸のDあるいはL−アミノ酸である上記のさ らに好ましい化合物の種類のうち、そのアミノ酸がバリン、ロイシン、イソロイ シンそしてアルギニンで構成されるグループから選ばれるものは、本発明の中で も最も好ましいものを特別に体現したものである。
本発明の代表的化合物を以下に挙げる:5−グアニジノペンタノイルーN−(エ チル)−グリシル−L−アスパラチル−し−ロイシン; 6−ゲアニジノヘキサノイルーN−(エチル)−グリシル−L−アスパラチル− L−ロイシン: 6−ゲアニジノヘキサノイルーN−(エチル)−グリシル−L−アスパラチル− L−イソロイシン; 6−ゲアニジノヘキサノイルーサルコシルーL−アスパラチル−し−ロイシン二 6−グアニジノヘキサノイルーN−(エチル)−グリシル−L−アスパラチル− L−バリン; 6−グアニジノヘキサノイルーサルコシルーし一アスパラチルーL−バリン;5 −グアニジノバレロイル−サルコシル−し−アスパラチル−L−バリン。
5−グアニジノペンタノイル−N−(エチル)−グリツルーL−アスパラチルー L−アルギニン。
8−グアニジノオクト−2−エノイル−し−アスパラチル−L−バリン;9−グ アニジノノナノイル−し−アスパラチル−し−イソロイシン−4−グアニソノブ チルアミド。
9−グアニジノノナノイル−L−アスパラチル−し−ロイシン。
9−グアニジノノナノイル−し−アスパラチル−L−アルギニン。
9−グアニノノノナノイルーし一アスパラチルーL−アルギニンーイソブチルエ ステル。
9−グアニジノノナノイル−し−アスパラチル−L−ロイシル−アルギニン。
9−グアニノノノナノイルーし一アスパラチルーL−バリルーアルギニン。
N−(N−(9−グアニジノノナノイル−し−アスパラチル)−2−アミノブタ ノイル)−L−アルギニン; 9−グアニジノノナノイル−し−アスパラチル−L−アラニル−アルギニン;9 −グアニジノノナノイル−し−アスパラチル−L−ノルロイシル−アルギニン: 9−グアニジノノナノイル−し−アスパラチル−D−ホモイソロイシル−L−ア ルギニン: 9−グアニジノノナノイル−し−アスパラチル−し−フェニルアラニル−し−ア ルギニン;あるいは N−(9−グアニジノノナノイル−L−アスパラチル)−3−アミノ−2−5e e−ブチルプロピオニル−し−アルギニンのジトリフルオロアセテート塩:ある いはそれらの薬学的に許容できる塩。
本発明の化合物は不斉中心を含んでいる。これらの不斉中心はそれぞれ独立でR あるいはS配置のどちらでもよい。本発明はそれぞれのステレオアイソマーおよ びその混合物を含む。
本発明の化合物は遊離塩基あるいは遊離酸の形態であるいは薬学的に許容できる 塩の形態で存効である場合もある。これらすべての形態は本発明の範囲に含まれ る。
本発明の化合物か塩基性部分と共に置換される場合は、酸付加塩が形成されるこ ともあり、これはより便利な使用形態にすぎない。そして実際上、塩の形態で使 用することは遊離塩基の形態で使用することと本質的に等しい。酸付加塩を調製 するのに使用可能な醸のうち好ましい酸であるといえるものは、遊離塩基と結合 したときに薬学的に許容できる塩、すなわちその陰イオンが塩の薬学的投与量に おいて動物組織に対して非毒性であるような塩を作り、その結果、遊離塩基に固 有である有益な抗血栓特性か陰イオンに原因のある副作用によって害されないよ うなものである。上述した塩基性化合物の薬学的に許容できる塩は好ましいもの であるけれども、例えば精製、同定という目的のためのみに塩が形成される場合 、あるいはイオン交換法によって薬学的に許容できる塩を調製する場合に塩が仲 介物質として使用される場合のように、たとえ特定の塩が仲介産物としてのみ必 要な場合であっても、酸付加塩はすべて遊離塩基形態の源として有用である。
発明の範囲に含まれる薬学的に許容できる塩は以下の酸すなわち:塩酸、硫酸、 リン酸モしてスルファミン酸のような無8!酸:そして酢酸、クエン酸、乳酸、 酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸 、P−トルエンスルホン酸、シクロへキシルスルファミン酸、キナ酸なとのよう な有機酸から誘導されるものである。酸付加塩は以下の 塩酸塩、硫酸塩、リン 酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩 、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、P−1− ルエンスルホン酸塩、シクロへキシルスルファミン酸塩、キナ酸塩がそれぞれ対 応する。
本発明の化合物の酸付加塩は、遊離塩基を適当な酸を含む水溶液あるいは水溶性 アルコール溶液あるいは他の適切な溶媒に溶解させてから溶液を蒸発することに よって塩を単離することによって調製するが、又は、塩が直接分離してくるがあ るいは溶液の濃縮によって塩を得ることができるような条件下で有機溶媒におい て遊離塩基と酸を反応させることによって調製される。
本発明の化合物か酸性部分と共に置換される場合、塩基付加塩が形成されること があり、これは単により便利な使用形態にすぎない。そして実際上、塩の形態で 使用することは遊離酸の形態で使用することと本質的に等しい。塩基付加塩を調 製するのに使用可能な塩基のうち好ましい酸であるといえるものは、遊離酸と結 合したときに薬学的に許容できる塩、すなわちその陽イオンが塩の薬学的投与量 において動物組織に対して非毒性であるような塩を作り、その結果、遊離酸に固 有である有益な抗血栓特性か陽イオンに原因のある副作用によって害されないよ うなものである。発明の範囲に含まれる薬学的に許容できる塩は以下の塩基:水 酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水 酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジアミ ン、N−メチル−グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、N1 N“−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロ力イン、ジェタノールアミン、 プロ力イン、N−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、ト リス代ドロキシメチル)−アミノメタン、テトラメチルアンモニウム水酸化物な どから誘導されるものである。
本発明の化合物の金属塩は選択金属の水酸化物、炭酸塩あるいは同様の反応化合 物を水溶性溶媒中で遊離酸型化合物と接触させることによって得られる場合があ る。使用する水溶性溶媒は水でよく、又は水と有機溶媒との混合物でもよく、メ タノールやエタノールのようなアルコール、アセトンのようなケトン、テトラヒ ドロフランのような脂肪族エーテルあるいは酢酸エチルのようなエステルが好ま しい。このような反応は普通室温で行われるが、必要ならば加熱して行うことも ある。
本発明の化合物のアミン塩は水溶性溶媒中のアミンを遊離酸型化合物と接触させ ることによって得られることがある。水溶性溶媒としては水、そして水とメタノ ールやエタノールのようなアルコールとの混合液、テトラヒドロフランのような エーテル、アセトニトリルのようなニトリルあるいはアセトンのようなケトンが 適当である。アミノ酸塩は簡単に調製されよう。
本発明の化合物は以下に述べる反応経路に従って調製してもいいし、既知の技術 方法によって調製することもできる。本発明の化合物の調製に使用する開始物質 は既知であるかあるいは商業的に入手可能なものであるかあるいは既知の方法ま たは本出願に記載されている特異的反応系によって調製できるものである。
本発明の化合物は、開始物質および/又はAldrichあるいはSigmaの ような化学物質供給会社から容易に入手可能な仲介物質を用いて、標準固相ある いは液相ペプチド合成によって容易に調製される(H,Paulsen 、 G 、Merz、 V、Weichart、”5olid−Phase 5ynth esis of 0−Glycopeptide 5equences+、An gew、Che[IkInt、 E d、Engl、27(1988):H,Mergler 、R,Tanner、  J、Gosteli 、 and P、Grogg 、−oeptide Synthesis by a Combination of 5olid− Phase and 5olution Methods P:A New Very Ac1d−Labile Anchor Group for th e 5olid−Phase 5ynthesis of eully Protected Fragments、Tetrahedron 1ett ers 29.4005(1988): Merrifie撃пA R,B。
”5olid Phase Peptide 5ynthesis after  25 Years:The Design and 5y獅狽■■唐奄■ of Antagonists of Glucagon” 、IJakrom ol、Chem、Macromol、 Symp、 19.R1(1988)) 。
本発明の化合物を調製する方法は以下に模式的に表した固相法によるものが好ま しい。
式中:固相支持体はp−アルコキシベンジル樹脂でよいが、これに限られるわけ 必要な化合物を作る合成過程において、アミノ酸誘導体はすべての配列が樹脂上 に合成されるまで不溶性樹脂に一度に加えられる。アミノ酸誘導体の官能基はカ ップリング操作中のクロス反応を防止するために保護基で保護される。これらの 保護基にはN−α−第三ブチルオキシカルボニル(BOC) 、ベンジルオキシ カルボニル(CBZ)、ベンジル、t−ブチル、9−フルオローエニルメチルオ キシカルポニル(FMOC)、2−(トリメチルシリル)エチルモして4−メト キノ−2,3,6−ドリメチルベンゼンスルホニルが含まれる。カップリング反 応の完結後、官能基は通常の方法によって除去され、反応性のあるa−アミノ基 を与え、今度は、遊離カルボキシル基を有する保護アミノ酸誘導体と反応する。
この手順を必要なペプチド又は偽ペプチドが形成されるまで繰り返す。それから 化合物から保護基を除去し、標準の方法によって固相支持体から切り離すと、最 終生成物が得られる。
本発明の化合物を溶液中で、すなわち固相支持体を使用せずに調製する場合もあ るが、これも好ましい方法である。固相合成と類似の方法で、保護アミノ酸誘導 体またはそのアナログを標準の方法を使用して結合し、その後保護基を除去する と、必要な最終化合物が産出される。
反応物質上にある他の化学的に活性な置換基間で起こるクロス反応を阻止するこ とが望ましい場合や必要とされる場合もある。置換基は既知の方法によって標準 的保護基によって保護され、これは後に必要に応じて除去したり保持しておくこ とができ、この方法によって必要な生成物あるいは仲介産物が得られる。(例え ば、Green、”protective Groups in Organi c 5ynthesis’、 Wiley、 New Y盾窒求B 1981を参照)。存在する置換基の変換あるいは除去のためにあるいは必要な 最終生成物を得るための次の反応のために、選択的な保護あるいは除去を行うこ とが必要であったり望ましい場合もある。
本発明をさらに以下の例証的な実施例によって説明する。実施例において化合物 のカルボキシル末端がバリン以外のアミノ酸で終わる場合には、合成過程は商業 的に入手可能な適当なN−α−FMOC−アミノ酸p−アルコキシベンジルアル コール樹脂エステルを使用して開始される。そのようなものが入手可能でない場 合には、N−α−FMOCで保護した適当なアミノ酸p−アルコキシベンジルア ルコール樹脂エステルをE、Givaltらによる方法によって調製する(In t、 J、 Peptide Protein Res、 1989.33.3 68 )。
開始物質に行う次の処理は実施例1に記載されている。
実施例1 L−アルギニル−L−アスパラチル−L−バリン1gのN−(9−フルオルエニ ルメチルオキシカルボニル)−L−バリンp−アルコキシベンジルアルコール樹 脂エステル(0,56ミリモルのアミノ酸を含有)を塩化メチレンの20%(V /V)ピペリジン溶液20m1とともに1時間振盪してFMOC基を取り除く。
混合液をろ過し、樹脂を塩化メチレンで洗浄する。
保護基を除去した樹脂を、0.43gの1−(3−ジメチルアミノプロピル)− 3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)、0.31mlのトリエチルアミン および0.30gの1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)の存在下、 0.92gのN−FMOC−L−アスパラギン酸−β−t−ブチルエステルを含 む15m1のジメチルホルムアミドで1. 5時間処理する。これをろ過し、塩 化メチレンで洗浄し、得られた樹脂を上述のように塩化メチレンの20%ピペリ ジン溶液で処理しFMOC基を取り除く。次に得られた樹脂誘導体をトリエチル アミン、EDCおよびHOBTの存在下、1.36gのN−α−FMOC−N− ω−(4−メトキシ−2,3,6−ドリメチルベンゼンスルホニル)−L−アル ギニンで上記と同様に処理する。FMOC基を上記と同様に取り除く。ペプチド を20m1の95%トリフルオロ酢酸で2時間処理することによって樹脂から切 り離す。アルギニン残基を濃トリフルオロ酢酸で一晩処理することによって保護 基を除去する。得られる溶液を0.5%酢酸で希釈し、酢酸エチルで3回洗浄し てから、凍結乾燥するとL−アルギニル−し−アスパラチル−し−バリンのジト リフルオロアセテート塩が得られる;lLp、90〜95℃。
実施例2 L−アルギニルグリシル−L−アスパラチル−α−イソブチルアミドA。
1.16gの1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩(EDC)および0.93m1のトリエチルアミンを50m1の塩化メチ レン中で10分間−緒に攪拌する。2.5gのN−α−(FMOC)−L−アス パラギン酸β−t−ブチルエステル、0.60m1のイソブチルアミンおよび0 .82gのヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)を加え、溶液を室温で一 晩攪拌する。溶液を酢酸エチルで希釈し、水で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上 で乾燥させる。ろ過した溶液を減圧上蒸発すると2.2gのN−α−(FMOC )−L−アスパラギン酸イソブチルアミドβ−ブチルエステルが得られる。
B。
実施例2Aで得られたアミドを塩化メチレンの20%(V/V)ピペリジン溶液 に溶解し、室温で2時間攪拌する。溶液を減圧上蒸発し、残渣を酢酸エチルに溶 解してからこの溶液を10%炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム 上で乾燥し、ろ過し、蒸発すると1.7gのし一アスパラギン酸−α−イソブチ ルアミド−β−t−ブチルエステルが得られる。
C0 0,67gのN−α−FMOCグリシンおよび2Bで得られた0、55gのアミ ドを実施例2人の条件下で処理すると、N−α−(FMOC)−グリシル−L− アスパラギン酸イソブチルアミド−β−ブチルエステルが得られる。
D。
実施例2Cで得られた生成物を実施例2Bと同様に処理してFMOC保護基を取 り除くとグリシル−し−アスパラギン酸イソブチルアミド−β−ブチルエステル が得られる。
E。
実施例2Dの生成物0.4gとN−α−t−BOC−N−ω−(4−メトキシ− 2,3,6−ドリメチルベンゼンスルフオニル)−L−アルギニン0. 78g を0゜29gのEDC,0,17gのHOBTおよび0.18m1のトリエチル アミンで実施例2Aと同様に処理すると、N−α−BOC−N−(4−ω−メト キシ−2,3,6−ドリメチルベンゼンスルホニル)−L−アルギニルグリシル −し−アスパラギン酸イソブチルアミド−β−ブチルエステルが得られる。
F。
実施例2Eで得られた生成物0.35gを2滴のエタンジチオールの存在下、濃 トリフルオロ酢酸で一晩処理する。溶液を0. 5%酢酸で希釈し、100m1 の酢酸エチルで4回洗浄する。水溶性溶液を凍結乾燥すると、0.19gの白色 固体、L−アルギニルグリシル−し−アスパラチル−α−イソブチルアミドのジ トリフルオロアセテート塩が得られる;ap、90〜95℃。
実施例3 L−オルニチルグリシルーし一アスパラチルーバリンA。
1.27gのL−バリンt−ブチルエステルおよび2.5gのN−α−FMOC −L−アスパラギン酸β−1−ブチルエステルを1.16gのEDC,0,93 gのトリエチルアミンおよび0.82gのヒドロキシベンゾトリアゾールの存在 下実施例2Aと同様に処理する。次に得られた生成物の保護基を実施例2Bと同 様に除去すると、L−アスパラチル−β−t−ブチルエステル−L−バリン−α −t−ブチルエステルが得られる。
B。
実施例3Aから得られる生成物1.1gを実施例2Aと同様に0.60gのED Cおよび0.43gのトリエチルアミンを含む塩化メチレンの存在下N−α−F MOC−グリシンで処理し、得られた生成物の保護基を実施例2Bと同様に塩化 メチレンの20%ピペリジン溶液中で除去すると、0.65gのグリシル−し− アスパラチル−β−t−ブチルエステル−L−バリン−α−t−ブチルエステル が得られる。
C9 実施例3Bの生成物0.25gを実施例2Aと同様に0.12gのEDClo。
8gのHOBTおよび0.09m1のトリエチルアミンの存在下、5mlの塩化 メチレン中で023gのN−α−t−BOC−N−δ−CBZ−オルニチンで処 理すると、0.45gのN−α−t−BOC−N−δ−CBZ−L−オルニチル ーグリシルーし一アスパラチルーβ−t−ブチルエステル−L−バリン−α−1 −ブチルエステルか得られる。
D。
実施例3Cの生成化合物上のベンジルオキシカルボニル保護基を、0.45gの 保護化合物を20m1のシクロヘキセンに溶解し、0.10gの10%パラジウ ム炭素を加え、窒素の下2時間環流器で加熱することによって取り除く。得られ た溶液をろ過し、蒸発し、クロロホルム/メタノール/水の比が90:10:3 の溶媒中シリカゲル上でクロマトグラフィーを行うと、0.25gのN−α−t −BOC−L−オルニチルーグリシルーし一アスパラチルーβ−t−ブチルエス テル−L−バリン−t−ブチルエステルが得られる。
E。
実施例3Dで得られた生成物0.23gを3滴のエタンジチオールを加えた5m lのトリフルオロ酢酸に溶解する。この溶液を7時間攪拌し、蒸発し、残渣を酢 酸エチルと0.5Mの酢酸の間に分画する。水溶性画分を分離し、凍結乾燥し、 得られる固体をHPLCによって精製するとL−オルニチルーグリシルーし一ア スパラチルーし一バリンのジトリフルオロアセテート塩が得られる;ILp、1 22〜25°C0 実施例4 L−アルギニルサルコシル−L−アスパラチル−し−バリンN−α−FMOC− グリシンの代わりにN−α−FMOC−サルコシンを使用し、得られる生成物を 実施例1と同様に塩化メチレンのピペリジン溶液で処理してFMOC基を取り除 く。対応する生成物が得られる。この生成物を実施例1のアルギニン誘導体で処 理し、生じるペプチドを樹脂から切り離し、実施例1と同様に保護基を除去する と、L−アルギニルサルコシル−L−アスパラチル−L−バリンのジトリフルオ ロアセテート塩が得られる;m、p、145°C(dec)。
実施例5 L−アルギニルグリシル−し−アスパラチル−L−(N−メチノリバリンA。
1gのp−アルコキシベンジルアルコール樹脂(樹脂1g当たり0.5からlミ リモル)、0.706gのN−FMOC−N−メチル−L−バリン、0.382 gのEDClo、270gのHOBTおよび0.28m1のトリエチルアミンを 15m1のジメチルホルムアミド中で混合し、2時間振盪する。混合液をろ過し 、樹脂をDMFで洗浄する。樹脂を上記と同様にもう1度処理してから、DMF 中で0.28m1の氷酢酸、0.955gのEDCおよび0.7mlのトリエチ ルアミンと一緒に振盪し、実施例1と同様に塩化メチレンの20%ピペリジン溶 液で保護基を除去する。この段階てN−メチル−L−バリン−p−アルコキシベ ンジル樹脂エステルが得られる。
L−アスパラギン酸、グリシンおよびL−アルギニンについて順番に前記実施例 と同様の結合および保護基の除去を行い、ペプチドを樹脂から切り離すと、15 3°Cて分解するし一アルギニルグリシルーし一アスパラチルーL−(N−メチ ル)バリンのジトリフルオロアセテート塩か得られる。
実施例6 L−アルギニルグリシル−し−アスパラチルグリシンN−α−FMOC−グリシ ン−p−アルコキシベンジル樹脂エステルから始めて、上記実施例と同様に順番 にL−アスパラギン酸、グリシンおよびアルギニンを結合させ、保護基を除き、 ペプチドを切り離すと、L−アルギニルグリシル−L−アスパラチルグリシンが ジトリフルオロアセテート塩として得られる;IILp。
85〜90℃。
実施例7 N−(L−アルギニル−2−アミノエチル)−L−アスパラチル−し−バリン1 .18gのEDCおよび0.86m1のトリエチルアミンを20m1の塩化メチ レン中で混合し、10分間攪拌する。2gのN−α−CBZ−L−アスパラギン 酸β−1=ブチルエステル、0.83gのHOBT、1.3gのし一バリンーt −ブチルエステルおよび0.86m1のトリエチルアミンを加え、溶液を一晩攪 拌する。溶液を酢酸エチルで希釈し、10%クエン酸溶液、10%炭酸ナトリウ ム溶液、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発すると1.9gのN−α −CBZ−L−アスパラチルーt−ブチルエステル−L−バリン−t−ブチルエ ステルか得られる。
B。
2.2gのN−α−CBZ−グリシンメチルエステルを50m1の無水トルエン に溶解し、窒素で一78°Cまで冷却する。これにトルエンの1.5Mジイソブ チルアルミニウムヒドライド溶液13m1を1時間以上の時間をかけて加えてい く。この溶液を一78℃でさらに1時間攪拌してから、50m1の5%塩酸溶液 を加えることによって反応を停止する。溶液を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄後 、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発すると1.55gのN−α−CBZ−2−ア ミノアセトアルデヒドが得られる。
C1 実施例7Aの生成物の保護基を実施例3Dと同様に除去するとL−アスパラチル −t−ブチルエステル−L−バリン−t−ブチルエステルが得られる。
D。
実施例7Bのアルデヒド1. 55g、実施例7Cの生成物3.4g、酢酸ナト リウム1.64g、シアノホウ素水素ナトリウム1.23gおよび3人モレキュ ラーシーブIgを一緒に100m1のメタノール中で3日間攪拌する。溶液をろ 過し、5mlの5%塩酸を加える。溶液を水で希釈し、10%炭酸ナトリウムを 用いてpH9に合わせてから、水で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶液 を蒸発し、残渣を酢酸エチル/ヘキサンの比がl=1の溶媒中でフラッシュクロ マトグラフィーによって精製すると、1.1gのN−CBZ−アミノエチル−L −アスパラチル−β−1−ブチルエステル−L−バリン−t−ブチルエステルが 得られる。
E。
実施例3Dと同様にして実施例7Dの生成物からCBZ基を除去すると、N−ア ミノエチルーL−アスパラチル−t−ブチルエステル−L−バリン−t−ブチル エステルが得られる。
F。
実施例7Eの生成物を実施例2Dと同様にN−α−t−BOC−N−ω−(4− メトキシ−2,3,6−ドリメチルベンゼンスルと結合させ、得られる生成物の 保護基を2Eと同様に除去すると、N−(L−アルギニル−2−アミノエチル) −L−アスパラチル−し−バリンのトリトリフルオロアセテート塩が得られる; ap、91〜5°C0実施例8 L−アルギニルグリシル−し−アスパラギン酸α−ベンジルエステルA。
1gのN−t−BOC−L−アスパラギン酸α−ベンジルエステルを0.592 gのEDClo、419gのE(OBTおよび0.43m1のトリエチルアミン を含む20m1の塩化メチレンの存在下で2時間、0.366gの2−(トリメ チルシリル)エタノールで処理する。生成物を実施例2Aと同様に単離すると、 N−t−BOC−L−アスパラギン酸α−ベンジルエステル−β−2−(トリメ チルシリル)エチルエステルが得られる。
B。
実施例8Aの生成物を30m1の塩化メチレン中室温で2時間、lomlのトリ フルオロ酢酸で処理することによって、保護基を除去する。混合液を0°Cまで 冷却し、20m1の飽和炭酸ナトリウム溶液を滴下しながら加えていく。層か分 離したら、存機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発するとL−アス パラギン酸−α−ベンジルエステル−β−2−(トリメチルシリル)エチルエス テルか得られる。
実施例8Bの生成物とN−t−BOCグリシンを前記実施例で記載している方法 と同様の方法で結合させるとBOC−グリシル−L−アスノくラギン酸−α−ベ ンジルエステル−β−2−(トリメチルシリル)エチルエステルが得られる。
BOC基を実施例8Bの場合と同様に実施例8Cの生成物から取り除くとグリシ ル−し−アスパラギン酸−α−ベンジルエステル−β−2−(トリメチルシリル )エチルエステルか得られる。
E。
実施例8Dの生成物を実施例2Dと同様にN−α−BOC−N−ω−(4−メト キシ−2,3,6−ドリメチルベンゼンスルフオニル)−L−アルギニンと結合 させるとN−α−BOC−N−ω−(4−メトキシ−2,3,6−ドリメチルー ベンゼンスルフオニル)−L−アルギニル−グリシルアスパラギン酸α−ベンジ ルエステル−β−2−(トリメチルシリル)エチルエステルが得られる。
F。
実施例8Eで得られた生成物0.30gを室温で24時間、5mlのトリフルオ ロ酢酸と一緒に攪拌する。次に反応混合液を0.5Nの酢酸と一緒に攪拌し、酢 酸エチルで洗浄する。水層を凍結乾燥するとL−アルギニルグリシル−し−アス パラギン酸α−ベンジルエステルジトリフルオロアセテート:m、p、85〜7 ℃が得られる。
実施例9 A。
N−(9−フルオルエニルメトキシ力ルボニル)−L−バリンp−アルコキシベ ンジルアルコール樹脂エステルIg(約0.56ミリモルのアミノ酸を含有)を ジメチルホルムアミドの20%ピペリジン溶液10m1と一緒に1. 5時間振 盪することによって保護基を除去する。混合液をろ過し、樹脂誘導体を塩化メチ レンで洗浄すると、L−バリンp−アルコキシベンジル樹脂エステルが得られる 。
B。
実施例9Aの生成物を0.92gのN−α−FMOC−L−アスパラギン酸β− 1−ブチルエステル、0.3gの1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT )、0.43gの1−(3−ジメチル−アミノプロピル)−3−エチルカルボジ イミド塩酸塩(EDC)および0.32m1のトリエチルアミンと一緒に10m 1のジメチルホルムアミド中で2時間振盪する。混合液をろ過し、樹脂を塩化メ チレンで洗浄する。それから樹脂誘導体の保護基を実施例1と同様に除去すると L−アスパラチル−β−t−ブチルエステル−L−バリンp−アルコキシベンジ ル樹脂エステルが得られる。
2gの6−アミノヘキサン酸および3.23gの炭酸ナトリウムを一緒に30m 1の水に溶解する。溶液を水浴中で冷却し、332gのジーt−プチルジカルボ ネートを含む15m1のテトラヒドロフランを加える。混合液を室温で5時間攪 拌してから400m1の水で希釈し、エーテルで抽出する。水溶性溶液を塩酸で pH2まで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を硫酸マグネシウム 上で乾燥し、ろ過し、減圧下蒸発するとN−α−tert−ブトキシ−カルボニ ル−6−アミノヘキサン酸が得られる。
D。
実施例9Bの生成物を0.52gのN−ω−BOC−6−アミノへキサン酸、0 .3gのHOBT、0.43gのEDCおよび0.32m1のトリエチルアミン と一緒に10m1のジメチルホルムアミド中において17時間振盪する。混合液 をろ過し、樹脂誘導体を塩化メチレンて洗浄する。ペプチド誘導体の保護基を除 去し、10m1の95%トリフルオロ酢酸で2時間処理することによって樹脂か ら切り離す。樹脂をろ過で除き、ろ液を50m1の0.5N酢酸で希釈する。
水溶性溶液を25m1の酢酸エチルで4回洗浄し、ろ過し、凍結乾燥すると、N −(6−アミノヘキサノイル)−L−アスパラチル−し−バリンのトリフルオロ アセテート塩が得られる;ap、75〜78°C0実施例1O N−(7−アミノヘキサノイル)−L−アスパラチル−L−バリンA。
6−アミノへキサン酸の代わりに7−アミノへブタン酸を使用し、実施例9Cと 同様の方法で処理すると、N−ω−tert−ブトキシカルボニル−7−アミノ へブタン酸か得られる。
B。
L−アスパラチル−β−t−ブチルエステル−L−バリンp−アルコキシ−ベン ジル樹脂エステル(実施例IAおよびBと同様にIgのN−FMOC−バリンp −アルコキシベンジル樹脂エステルから調製したもの)を実施例9Dと同様の方 法で10m1のジメチルホルムアミド中において0.55gのN−BOC−7− アミノヘキサン酸、0. 3gc7)HOBT、 0. 43gc7)EDCお よび0.32m1のトリエチルアミンと一緒に処理するとN−(7−アミノヘキ サノイル)−L−アスパラチル−L−バリンのトリフルオロアセテート塩が得ら れる。
実施例11 N−(7−ゲアニジノヘブタノイル)−L−アスパラチル−し−バリンA。
7−グアニジノへブタン酸を本質的にIJillerらの5ynthesis、  m(1986)記載の方法に従って調製するが、この方法は引用文献によって 本出願に取り込まれている。0.50gの7−アミノへブタン酸を0.475g の炭酸カリウムを含む3゜5mlの水溶液に溶解する。0.427gの了ミノイ ミノメタンスルホン酸を10分以上かけて少しずつ加えていき、混合液を室温で 24時間攪拌する。得られる固体をろ過で回収する。グアニジンを希塩酸に溶解 し、溶液を減圧下蒸発する。
残渣から2−プロパツールを2回蒸発させると、7−グアニジノへブタン酸塩酸 塩か得られる。
B。
L−アスパラチル−β−t−ブチルエステル−L−バリンp−アルコキシ−ベン ジルアルコールエステル(実施例9AおよびBと同様に1gのN−FMOC−L −バリンp−アルコキシベンジルアルコールエステル樹脂から調製したもの)を 実施例IDの方法と同様の方法で10m1のジメチルホルムアミド中において0 .50gの7−グアニジノへブタン酸塩酸塩、0.3gのHOBT、0.43g のEDCおよび0.32m1のトリエチルアミンと一緒に処理すると、N−(7 −ゲアニジノーヘブタノイル)−L−アスパラチル−L−バリンのトリフルオロ アセテート塩が得られる;ff1.p、75〜80℃。
実施例!2 N−(8−グアニジノオクタノイル)−L−アスパラチル−し−バリンA。
8−グアニジノオクタン酸塩酸塩を実施例11Aで使用した方法と同様の方法で 8−アミノオクタン酸から調製する。
B。
04gの8−グアニジノオクタン酸塩酸塩、L−アスパラチル−β−t−ブチル エステル−L−バリンp−アルコキシベンジル樹脂エステル(実施例1と同じ方 法で調製したもの)、0.22gのHOBT、0.32gのEDCおよび0゜2 4m1のトリエチルアミンを10m1のジメチルホルムアミド中で振盪し、実施 例9Dと同様に処理するとN−(8−グアニジノオクタノイル)−L−アスパラ チル−L−バリンのトリフルオロアセテート塩が得られる。
実施例13 実施例11Bにおいて、7−グアニジノへブタン酸塩酸塩の代わりに6−ゲアニ ジノヘキサン酸塩酸塩を使用した場合、N−(6−ゲアニジノヘキサノイル)− L−アスパラチル−L−バリンが調製される。
実施例14 A。
実施例9Cにおいて、8−アミノオクタン酸を6−アミノヘキサン酸の代わりに 使用した場合、N−tert−ブトキシカルボニル−8−アミノオクタン酸が調 製される。
実施例9Dにおいて、N−ω−BOC−8−アミノオクタン酸をN−ω−BO( 、−6−アミノヘキサン酸の代わりに使用した場合、N−(8−アミノ−オクタ ノイル)−L−アスパラチル−L−バリンかトリフルオロアセテート塩として調 製される。
実施例15 8−グアニジノオクト−2−エノイル−し−アスパラチル−し−バリンA。
4gの6−アミノ−1−ヘキサノールを50m1の10%水溶性テトラヒドロフ ランに溶解し、溶液を0℃まで冷却する。7.46gのジーtert−プチルジ カルボネートを含む25m1のテトラヒドロフランを滴下しながら加えていき、 得られた混合液を室温で3日間攪拌する。溶媒を減圧上蒸発し、残渣を酢酸エチ ルに溶解する。酢酸エチル溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減 圧上蒸発すると7.4gのN −tert−ブトキシカルボニル−6−アミノ− 1−ヘキサノールが得られる。
B。
8.8gのピリジニウムクロロクロメートを含む250m1の塩化メチレン溶液 に3人モレキュラーシーブ8.8gを加える。7.4gのN−tert−ブトキ シカルボニル−6−アミノ−1−ヘキサノールを含む50m1の塩化メチレン溶 液を滴下しながら加えていき、混合液を室温で2時間攪拌する。反応混合液をシ リカゲルを通してろ過し、ヘキサンの40%酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧上 蒸発すると6−N−tert−ブトキシカルボニルアミノヘキサナールか得られ る。
C1 1gの6−N−tert−ブトキシカルボニルアミノヘキサナールおよび1.5 4gのメチル(トリフェニルホスホルアニリデン)アセテートを25m1のクロ ロホルム中で混合し、溶液を2時間環流する。それから溶媒を減圧除去し、残渣 をエーテル中に回収し、冷凍庫に一晩放置する。得られる懸濁物をろ過し、ろ液 を蒸発し、残渣をヘキサンの20%酢酸エチル中でフラッシュクロマトグラフィ ーにかけると、メチル−8−N−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−オ クテノエートか得られる。
D。
3.2gのメチル−8−N−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−オクテ ノエートを含む25m1のメタノールおよび25m1の1規定水酸化ナトリウム から成る溶液を2時間環流器で加熱する。メタノールを減圧除去し、水溶性溶液 をINの塩酸で酸性にする。得られる混合液を酢酸エチルで抽出する。有機溶液 を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発すると8−N−tert−ブトキシカルボ ニルアミノ−2−オクテン酸が得られる。
3gの8−N−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−2−オクテン酸を30 m1のトリフルオロ酢酸に溶解し、溶液を室温で1時間攪拌してから減圧上蒸発 すると、8−アミノ−2−オクテン酸のトリフルオロアセテート塩が得られる。
3.1gの8−アミノ−2−オクテン酸トリフルオロアセテートに30m1の水 を加え、INの水酸化ナトリウム溶液を用いてpI(を7に合オ)せる。1.9 gの炭酸カリウムを加えてから、1.75gのアミノイミノメタンスルフォン酸 を10分以北かけて少(5、ずつ加える。混合物を室温で5時間攪拌し、得られ る固体をろ過で回収する。固体物を希塩酸に溶解し、溶液を蒸発して、残渣がら 2−ブタノールを2回蒸発させると、8−グアニジノ−2−オクチン酸塩酸塩が 得られる。
G、 L−了スバラチルーβ−t−ブチルエステル−L−バリンp−アルコキシベンカ ー・樹脂エステル(実施例IAおよびBと同様に0.6gのN−FMOC−バリ ンp−アルコキシベンジル樹脂エステルから調製したもの)を、実施例IDの方 法と同様の方法で0.184gのHOBT、0.26gcDEDCおよび0.1 9m1のトリエチルアミンの存在下、10m1のジメチルホルムアミド中で0.  33gの8−グアニジノ−2−オクテン酸で処理すると、8−グアニジノオク ト−2−エノイル−し−アスパラチル−L−バリンのトリフルオロアセテート塩 か得られる。
実施例16 ローグアニジノヘキサノイル−N−エチルグリシル−し−アスパラチル−し−バ リン 実施例11Aにおいて7−アミノへブタン酸の代わりに6−アミノヘキサン酸を 使用すれば、6−ゲアニジノヘキサン酸か調製される。
14.8gの50%グリオキシル酸水溶液に50m1の水を加える。得られる溶 液を0℃まで冷却し、10m1の70%エチルアミン水溶液を15分以上かけて 滴下しながら加えて処理する。反応混合液をパール瓶に移し、10%パラジウム 炭素を加え、反応容器を水素下44psiで24時間振盪する。反応混合液をセ リットパッドを通してろ過し、ろ液を減圧濃縮するとタン油が得られる。油をI NのHCI溶液で処理し、減圧濃縮すると、固体が得られ、これを酢酸から再結 晶させる。
3.65gのN−エチルグリシン塩酸塩を35m1の水の中で攪拌する。これを 8.31gの炭酸ナトリウムで処理し、0″Cまで冷却し、6.77gの9−フ ルオルエニルメチルクロロホルメートを含む15m1のテトラヒドロフラン(T HF)を滴下しながら加えていく。反応混合液を室温までゆっくり温め、24時 間攪拌する。THFを減圧除去し、残渣を水で希釈し、エーテルで抽出する。水 溶性画分をIN塩酸溶液を用いてpH2以下まで酸性にし、酢酸エチルを用いて 抽出する。有機抽出物(酢酸エチル)を乾燥し、ろ過し、濃縮すると、N−α− FMOC−N−α−エチルグリシンか白色固体として得られる。FMOCで保護 された置換グリシンはすべてこの方法によって作られ、単にこの方法のエチルア ミンの代わりに適当なアミンを使用しさえすればいいだけである。
C2 N−α−FMOC−N−α−エチルグリシンをN−α−FMOCグリシンの代わ りに使用し、得られる生成物を実施例1と同様に塩化メチレンのピペリジン溶液 で処理して、FMOC基を取り除く。N−α−エチルグリシル−し−アスパラチ ル−β−t−ブチルエステル−L−バリン−p−アルコキシベンジルアルコール 樹脂エステルが得られる。
D。
0.44gの6−ゲアニジノヘキサン酸塩酸塩を含む10m1のDMF溶液を0 .23gのトリエチルアミンで処理する。溶液を0℃まで冷却し、0. 57g のN、N−bis(2−オキソ−3−オキシリニル)ホスホロジアミジッククロ ライド(BOP−CL)を−気に加える。反応混合液を0°Cで5分間攪拌して から、1gのN−α−エチルグリシル−し−アスパラチル−β−t−ブチルエス テルーL−バリン−p−アルコキシベンジルアルコール樹脂エステルを加える。
反応混合液を室温で2時間振盪する。ペプチドを樹脂から切り離す方法は実施例 1で記載した方法と同じである。トリフルオロアセテート酸溶液を0.5%酢酸 で希釈し、酢酸エチルで3回洗浄し、凍結乾燥すると、6−グアニジノヘキサノ イル−N−エチルグリシル−し−アスパラチル−L−バリンが白色パウダーとし て得られる。
実施例17 A。
10g(51ミリモル)の6−ブロモヘキサン酸を含む100m1のメタノール 溶液を無水塩酸ガスで5分間室温で処理する。減圧濃縮するとメチルエステルが 得られる。
50m1の丸底フラスコに8g(38,29ミリモル)の6−ブロモヘキサン酸 メチルエステル、5.7g(84,24ミリモル)のイミダゾールおよび20m 1のTHFを入れる。得られる反応混合液を環流器で24時間加熱する。溶媒を 減圧下で取り除き、残渣を5%メタノール/酢酸エチルを用いるフラッシュクロ マトグラフィーによって精製する。
6−(イミダゾール−1−イル)−ヘキサン酸メチルエステルをINのHCI溶 液と一緒に環流器で24時間処理し、減圧下で濃縮すると、6−(イミダゾール −1−イル)−へキサン酸塩酸塩が得られる。
適当なω−ブロモヘキサン酸から出発して後は同様の方法を用いることによって 対応する化合物はすべて調製される。
6−ゲアニジノヘキサン酸塩酸塩の代わりに6−(イミダゾール−1−イル)− へキサン酸塩酸塩を使用して、実施例+6Dと同様に処理すると6−(イミダゾ ール−1−イル)−ヘキサノイル−N−エチルグリシル−し−アスパラチル−L −バリンか得られる。
実施例18 A、N−フタリル−5−アミノペンタノイル−グリシンメチルエステル:100 m1の乾燥テトラヒドロフラン中に5.02g (20,3ミリモル)のN−フ タリル−5−アミノペンタン酸および3.04g(24,2ミリモル)のグリシ ンメチルエステル塩酸塩を攪拌した懸濁液に、3.27g (24,3ミリモル )のHOBT、4.65g(24,3ミリモル)のEDCおよび4. 94g( 48,8ミリモルニ6.80m1)のトリエチルアミンをこの順番に加えていく 。得られる懸濁液を18時間攪拌してから、250m1の酢酸エチルと100m 1の水との間に分画する。層か分離したら、水相を250m1の酢酸エチルで抽 出する。有機層を合わせて、150m1の10%炭酸ナトリウム溶液で洗浄して から、125m1の飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄する。有機相を乾燥し物 をジクロロメタン−ヘキサンから再結晶すると、6.22g(96%)の表題化 合物か柔らかい固体として得られる。
B、(4−(N−フタリル−4′−アミノブチル)テトラゾール−1−イルツー 酢酸メチルエステル; 65m1のベンゼン中に3.7g(11,6ミリモル)の保護ジペプチドを攪拌 した懸濁液に3.5g(16,8ミリモル)の五塩化リンを一気に加える。懸濁 液を2時間攪拌し、その間に固体を溶解する。反応混合液を減圧濃縮すると明茶 色の油か得られ、これをベンゼンのアジ化水素酸溶液60m1に溶解する。この 溶液を24時間攪拌し、減圧濃縮し、残渣を前記と同じ抽出とクロマトグラフィ ーによって精製すると請求めているテトラゾールエステルが2.89g(73% )油として得られ、静置すると結晶化してくる。
C,(4−(N−フタリル−4′ −アミノブチル)テトラゾール−1−イルツ ー酢酸; 氷水浴で冷却した99m1のメタノール中に上記エステル2. 5g(7,29 ミリモル)を攪拌した懸濁液に1.4g(33,09モル)の水酸化リチウム− 水和物を含む33m1の水を加える。懸濁液を30°Cまで温め固体を溶解し、 溶液を室温で1. 5時間攪拌する。6Mの塩酸溶液12m1を用いて溶液を酸 性にし、前に述へたように処理していくと2.39g(100%)のテトラゾー ル酸か不安定な白色体として得られる。
D、(4−(4’−アミノブチル)テトラゾール−1−イル〕−酢酸塩酸塩:2 .35g(7,14ミリモル)のテトラゾール酸を含む29m1のエタノール溶 液に463mg (450ml ; 7.94ミリモル)の55%水溶性ヒドラ ジンを加える。懸濁液を環流器の下2.5時間加熱し、室温まで冷却し、30m 1の水て希釈する。溶液を1.36g(22,7ミリモル)の酢酸で酸性にし、 2時間攪拌してから、30分間煮沸する。溶液を冷凍室で一晩冷却したのち、沈 澱をろ過し、20m1の冷水で洗浄する。ろ液と洗浄液を合わせて、乾燥するま で濃縮し、残渣(1,98g)を20m1の50%エタノール水溶液に溶解し、 515mg (16,1ミリモル;5000ml)の55%水溶性ヒドラジンを 加える。この溶液を2.5時間加熱し、室温まで冷却し、乾燥するまで濃縮する 。残渣を15m1の2N塩酸溶液と一緒に13時間攪拌してから、懸濁液を環流 器の下30分間加熱する。冷却した懸濁液をろ過し、沈澱を15m1の水で洗浄 する。
ろ液と洗浄液を減圧濃縮すると、粗アミン塩酸塩3.05gが無色半固体として 得られる。さらにエタノール可溶性材料のろ過によって固体不純物を取り除くと 1.93gの淡黄色の油が得られる。
E、(4−(4’−グアニジノブチル)テトラゾール−1−イノリー酢酸塩酸塩 。
20m1の水に1.85g (7,92Eリモル)のテトラゾールアミノ酸塩酸 塩を攪拌した溶液に2.3g(16,6ミリモル)の炭酸カリウムを加える。こ の溶液に1.18g(9,52ミリモル)のアミノイミノメタンスルホン酸を1 O分以上かけて少しずつ加える。この溶液を35時間攪拌し、前述のように処理 すると、1.4gの粗グアニジノテトラゾール酸が灰色固体として得られる。こ の物質のジオキサン−水溶性塩酸溶液を乾燥するまで蒸発することによって、こ の固体を塩酸塩に転換する。
L−アスパラチル−β−t−ブチルエステル−L−バリンp−アルコキシベンジ ルアルコール樹脂エステルに対する(4− (4’ −グアニジノブチル)テト ラゾール−1−イル〕−酢酸塩酸塩のペプチド結合、得られるペプチドの樹脂か らの切り離し、およびその次の単離過程は実施例1の記載と同様に行う。〔4− (4′−グアニジノブチル)テトラゾール−1−イル〕−アセチルーL−アスパ ラチル−し−バリンがトリフルオロアセテート塩として得られる。
実施例19 (4−(4°−グアニジノブチル)テトラゾール−1−イル〕−アセチルーL− アスパラチル−L−バリンの調製のために記載されている方法において、実施例 18AのN−フタリル−6−アミノペンタン酸の代わりにN−フタリル−6−ア ミノヘキサン酸を使用することによってめている生成物は調製される。
実施例20 9−グアニジノノナノイル−し−アスパラチル−α−ベンジルフェニルアラニン A。
BOC−L−フェニルアラニン(4,74g、17.9ミリモル)、パラホルム アルデヒド(1,65g、54.9ミリモル)およびp−1−ルエンスルフオン 酸(0,38g、2ミリモル)をトルエン(100ml)に溶解し、水をDea n−Stark装置で除去しながら2時間環流器で加熱する。混合液を冷却し、 エーテルで希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、塩水(brine  )で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮すると、粗オキサゾリジノ ンが得られる。オキサゾリジノン(4,38g、15.8ミリモル)をテトラヒ ドロフラン(THF)(40ml)に溶解し、溶液を窒素大気の下−78℃まで 冷却する。THFのIMbis()リメチルシリル)アミドナトリウム(23m l)溶液を加え、混合液を一78℃で30分間攪拌する。ベンジルプロミド(2 ,82g、23.7ミリモル)を加え、−78°Cで1.5時間攪拌を続ける。
混合液の反応を塩化アンモニウム溶液で停止し、エーテルで希釈する。エーテル 溶液を飽和炭酸水素すトリウム溶液、塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮すると、 粗ジベンジルオキサゾリジノンが得られる。ジベンジルオキサブリジノン(6, 34g)を85%エタノール/水(100ml)に溶解し、水酸化ナトリウム( 1,35g)を加える。
混合液を環流器で1時間加熱し、冷却し、減圧濃縮して、残渣を水で希釈し、酢 酸エチルで抽出する。水層を3NのHCIで酸性にし、エーテル/酢酸エチル( 1:I)で抽出する。存機溶液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、 ろ過し、減圧濃縮すると、BOC−2,2−ジベンジルグリシン(3,29g) が得られる。
BOC−2,2−ジベンジルグリシン(3,29g、9.25ミリモル)を、メ タノール(18ml)および水(2ml)からなる溶液に溶解し、pHを20% 炭酸セシウム溶液(Ilml)を用いて8に合わせる。溶液を乾燥するまで減圧 濃縮し、残渣をジメチルホルムアミド(DMF)(25ml)に溶解し、再濃縮 を2回行い、高減圧下で乾燥させる。セシウム塩をDMF (25ml)中に入 れ、ベンジルプロミド(1,74g、10.2ミリモル)を加え、混合液を室温 で16時間攪拌する。混合液を減圧濃縮し、残渣をエーテルで希釈する。有機相 を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。粗生成物を フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサンの10%酢酸エチル溶 液で溶出すると、BOC−2,2−ジベンジルグリシンベンジルエステルが得ら れる。
C3 BOC−2,2−ジベンジルグリシンベンジルエステルの保護基を実施例8と同 様に除去しくトリフルオロ酢酸)、本質的には実施例16の方法てN−BOC− L−アスパラギン酸−β−ベンジルエステルに結合させる(BOP−CI)。
今度は得られたジペプチドの保護基を除去しくTHF) 、本質的に実施例2の 方法で9−ニトログアニジノノナン酸に結合させる(EDC)。次に水素化(H ,、PD/C)をするとめている生成物、9−グアニジノノナノイル−し−アス パラチル−α−ベンジルフェニルアラニンか得られ、トリフルオロアセテート塩 として単離される;M、S、、 Cal’d:568 、Found:568゜ 実施例21 A。
BOC−L−ロイシンを本質的に実施例20A、Bの方法を使用し、アルキル化 段階においてアリルプロミドに置換することによって、BOC−(2−イソブチ ル)−アリルグリシンベンジルエステルラセミ体に転換する。ベンジルエステル (2,07g、5.73ミリモル)を窒素の下、THF (40ml)に溶解し 、ヘキサンの0.5M 9−ボラビシクロ〔3,3、l〕−ノナン(9−BBN )溶液(46ml、23ミリモル)を加え、混合液を室温で16時間攪拌する。
反応混合液の反応を水(1ml)で停止し、INの水酸化ナトリウム溶液(51 ml)および30%過酸化水素水(18ml)からなる混合液を滴下しながら加 えていく。混合液を室温で1時間攪拌し、固体の塩化ナトリウムで飽和し、エー テルで抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸マグネ シウム上で乾燥し、ろ過し、減圧雄縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラ フィーで精製し、20%酢酸エチル/ヘキサンで溶出すると、BOC−(2−イ ソブチル)−3−ヒドロキシプロピルグリシンベンジルエステルが得られる。
B。
BOC−(2−イソブチル)−3−ヒドロキシプロピルグリシンベンジルエステ ル(0,17g、0.45ミリモル)をピリジン(2ml)に溶解し、0°Cま で冷却し、p−1−ルエンスルホニルクロライド(0,25g、1.31ミリモ ル)を加える。それから混合液を室温で16時間攪拌し、エーテルで希釈し、有 機層をIN塩酸、10%硫酸銅溶液、塩水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウ ム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮するとトシル化生成物が得られる。最初のトシ ル塩(0,23g、0.43ミリモル)をDMF/水(10: I)(2ml) に溶解し、アジ化ナトリウム(0,29g、4.46ミリモル)を加える。混合 液を90℃で4時間加熱し、冷却し、エーテルで希釈し、塩水に注ぐ。有機層を 水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮する。粗生 成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ヘキサンの10%酢酸エチルで 溶出すると、BOC−(2−イソブチル)−3−アジ化プロピルグリシンベンジ ルエステルか得られる。
本質的に実施例20Cの方法を使用して、BOC−(2−イソブチル)−3−ア ジ化プロピルグリシンベンジルエステルから9−グアニジノノナノイル−L−ア スパラチル−(R,S)−α−イソブチルオルニチンか調製され、ジトリフルオ ロアセテート塩として単離される;M、S、、 Cal’d:501 、Fou nd:501゜実施例22 本質的に実施例20Bの方法を使用して、BOC−2,2−ジエチルグリシンベ ンジルエステルをBOC−2,2−ジエチルグリシンから調製する。
B。
本質的に実施例2.8.16および20の方法を使用して、BOC−2,2−ジ エチルグリシンベンジルエステルをN−BOC−L−アスパラギン酸−β−ベン ジルエステル、N−BOC−N−エチルグリシン(BOC−CI)そして最後に は6−ニトログアニジノノナン酸に結合させ(EDC) 、上述したように水素 化、保護基の除去を行うと、6−グアニジノヘキサノイル−N−エチル−グリツ ルーL−アスパラチル−2,2−ジエチルグリシンが得られ、アセテート塩とし て単離される。
実施例23 (S)−(2−ベンジル)−アリルグリシン(Zydowski、et al、 、 J、Org、Chem。
+990.55.5437に記載の方法に従って調製したもの)の保護基を除去 しくジーを一ブチルジカルボネート、炭酸ナトリウム、THF/水、7日)、エ ステル化(ヨウ化メチル、DMF、炭酸ナトリウム、2日)すると、(S)−B OC−(2−ベンジル)アリルグリシンメチルエステルが得られる。
B。
本質的に実施例21Aの方法を用いることによって、(S)−BOC−(2−ベ ンジル)アリルグリシンメチルエステルを(S)−BOC−(2−ベンジル)− 3−アジ化プロピルグリシンメチルエステルに転換する。
C0 (S)−BOC−(2−ベンジル)−3−アジ化プロピルグリシンメチルエステ ル(0,19g、0.52ミリモル)をメタノール/クロロホルム(+ 5 :  1)(8ml)に溶解し、10%パラジウム炭素上で大気圧下5時間水素化処 理を行う。混合液をろ過し、減圧濃縮し、残渣をエーテル/ベンゼンで粉状にし 、再濃縮すると、(S)−BOC−(2−ベンジル)−オルニチンメチルエステ ル塩酸塩が得られる。
D。
(S)−BOC−(2−ベンジル)−オルニチンメチルエステル塩酸塩(0゜2 g、0.52ミリモル)をエタノール(10ml)に溶解し、トリエチルアミン (0,2ml 1.43ミリモル)およびS−メチルイソチオ尿素(0,1g。
0.74ミリモル)を加え、混合液を環流器で16時間加熱する。溶媒を減圧除 去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンの50%酢酸エチル )で精製すると(S)−BOC−(2−ベンジル)−ニトロアルギニンメチルエ ステルが得られる。
E。
本出願の上記記載の方法と同様の方法を用いることによって、(S)−BOC− (2−ベンジル)−ニトロアルギニンメチルエステルをN−BOC−L−アスパ ラギン酸β−ベンジルエステルと結合させ、得られるジペプチドを9−二トログ アニジノノナン酸と結合させる。得られる生成物を水素化し、保護基を除去する と、9−グアニジノノナノイル−L−アスパラチル−(S)−α−ベンジルアル ギニンメチルエステルか得られ、ジトリフルオロアセテート塩として単離される  ;M、S、、Cal’d:591 、Pound:591 。
実施例24 A。
本質的に実施例23Dの方法を用いることによって、(S)−BOC−(2−イ ソブチル)−ニトロアルギニンメチルエステルをL−ロイシンから調製する。
B。
本質的に実施例23Eの方法を用いることによって、9−グアニジノ−し−アス パラチル−(S)−α−イソブチルアルギニンメチルエステルが(S)−BOC −(2−イソブチル)−ニトロアルギニンメチルエステルから調製さね、ジトリ フルオロアセテート塩として単離される; M、 S、 、 Cat’ d:5 57 、Found:557゜実施例25 A。
水素化ナトリウム(ミネラルオイル中の60%懸濁物でヘキサンで洗浄したもの 2.52g、63.1ミリモル)をTHF (200ml)に懸濁し、窒素下0 °Cまて冷却する。トリエチルホスホノアセテート(12,5ml 63.1ミ リモル)を30分以上かけて加え、混合物を一78°Cまで冷却し、THF ( 40m1)中のBOC−L−ロイシナールを30分以上かけて加える。室温で1 時間攪拌した後、過剰のNaHの反応を飽和塩化アンモニウム溶液を加えて停止 する。
混合液を酢酸エチルで抽出し、存機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で洗 浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮する。粗生成物をフラッ シュクロマトグラフィーで精製し、ヘキサンの10%酢酸エチルで溶出すると対 応するBOC−L−ロイソンーα、β−不飽和エチルエステルが得られる。エス テル(1,5g、5.26ミリモル)をエタノール(20ml)に溶解し、10 %パラジウム炭素(0,16g)上で、大気圧下24時間水素化する。混合液を 減圧濃縮し、エーテルで希釈し、ろ過し、ろ液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、 ろ過し、減圧濃縮すると(R)−BOC−4−アミノ−4−イソブチル酪酸エチ ルエステルが得られる。
B。
(R)−BOC−4−アミノ−4−イソブチル酪酸エチルエステルを本出願の上 記記載の方法を用いてN−BOC−L−アスパラギン酸−β−ベンジルエステル 、および9−グアニジノノナノイルに順番に結合させる。得られる偽トリペプチ ドエチルエステル(0,16g、0.25ミリモル)をメタノール/水(2:1 )(6ml)に溶解し、炭酸セシウム(0,33g、1.01ミリモル)を加え 、混合液を室温で18時間攪拌する。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに溶 解する。酢酸エチルをIN塩酸とともに攪拌してから、有機層を塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮する。この生成物の保護基を本 出願で上述したのと同じ水素化条件下で除去すると、N−(9−グアニジノノナ ノイル−し−アスパラチル)−(R)−4−アミノ−4−イソブチル酪酸のトリ フルオロアセテート塩が得られる;M、S、、 Cal’d:472 、Fou nd:472゜実施例26 (R)−BOC−4−アミノ−4−イソブチル酪酸エチルエステルをエタノール の水酸化ナトリウム溶液で処理してから酸性化することによって(R)−BOC −4−アミノ−4−イソブチル酪酸を調製し、本質的に実施例2の方法を用いて N’−二トローL−アルギニンーベンジルエステルp−)シレートに結合させる と対応するジペプチドが得られ、今度はN−BOC−L−アスパラギン酸−β− ベンジルエステルおよび9−グアニジノノナン酸に順番に結合させてから上記記 載と同様に保護基を除去するとN−(N−(9−グアニジノノナノイル−し−ア スパラチル)−(R)−4−アミノ−4−イソブチルブチリル)−L−アルギニ ンのジトリフルオロアセテート塩が得られる;IJ、S、、 Cal’d:62 8 、Found:628゜実施例27 N−(N−(9−グアニジノノナノイル−し−アスパラチル)−3−(R)−s ec−ブチル−3−アミノブチリル)−L−アルギニン本質的に実施例25およ び26の方法を用いることによって請求めている生成物はBOC−D−イソロイ シナールから調製され、ジトリフルオロアセテート塩として単離される:M、S 、、 Cal’d:628 、Found:628゜実施例28 (R)−4−(N−(9−グアニジノノナノイル−し−アスノくブチル)−アミ ノコ−4−イソブチルブチルグ了ニシンA。
(R)−BOC−4−アミノ−4−イソブチル酪酸エチルエステル(0,84g 、2.92ミリモル)をTHF (5ml)に溶解し、塩化リチウム(027g 、63ミリモル)および水素化ホウ素ナトリウム(0,23g、 6. 3ミリ モル)およびエタノール(9ml)を加える。混合液を室温で16時間攪拌し、 0°Cまで冷却し、10%水溶性クエン酸溶液を加える。混合液を減圧濃縮し、 残渣を酢酸エチルと水の間に分画する。有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液 、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮する。粗生成 物をフラッシュグロマトグラフイーによって精製し、20%酢酸エチル/ヘキサ ンで溶出させると(R)−BO(、−4−アミノ−4−イソブチルブタノールが 得られる。
本質的に実施例21および23の方法を用いることによって(メシル(Lアジド 置換、還元およびニトログアニル化)、(R)−BOC−4−アミノ−4−イソ ブチルブタノールを(R)−BOC−N−(4−アミノ−4−イソブチルブチル )ニトログアニジンに転換する。
C9 次に本出願で上述したようにカップリングと保護基の除去を行うと、(R)−B OC−N−(4−アミノ−4−イソブチルブチル)ニトログアニジンは(R)− 4−(N−(9−グアニジノノナノイル−し−アスパラチル)−アミノコ−4− イソブチルブチルグアニジンに転換され、ジトリフルオロアセテート塩として単 離される; M、 S、、Cat’ d:479 、Found:479゜実施 例29 6−グアニジノヘキサノイル−N−エチルグリシル−し−アスパラチル−((R )−4−アミノ−4−イソブチルブチル)グアニジン本出願の上記記載の方法と 同様の方法を用いることによって請求めている生成物は(R)−BOC−N−( 4−アミノ−4−イソブチルブチル)ニトログアニジンから調製され、アセテー ト塩として単離される。 M、 S、 、ムI’d:542 、Found:5 42゜ 実施例30 9−グアニジノノナノイル−し−アスパラチル−((S)−4−アミノ−4−S eC−ブチルブチル)グアニジン A。
本質的に実施例28の方法を用いることによって、(S) −BOC−N−(4 −アミノ−4−see−ブチルブチル)ニトログアニジンを(S)−BOCi− アミノ−4−see−ブチル酪酸エチルエステルから調製する。
B。
本出願の上記記載と同様にカップリングと保護基の除去を順番に行うことによっ て請求めている生成物は(S)−BOC−N−(4−アミノ−4−see−ブチ ルブチル)ニトログアニジンから調製され、ジトリフルオロアセテート塩として 単離される:M、S、、 Card:499 、Found:499゜実施例3 1 9−グアニジノノナノイル−し−アスパラチル−(R)−6−アミノ−6−se c−ブチルヘキサノイル−し−アルギニンA。
本質的に実施例25Aの方法を用いることによって、(R)−BOC−6−アミ ノ−6−see−ブチルヘキサン酸エチルエステルをBOC−L−イソロイシナ ールおよびトリエチル−4−ホスホノクロトネートから調製する。
B。
本質的に実施例26の方法を用いることによって請求めている生成物は(R)− BOC−6−アミノ−6−see−ブチルヘキサン酸エチルエステルから調製さ ね、ジトリフルオロアセテート塩として単離される;LS、、 Cal’d:6 56 、 Pound:656゜ 実施例32 A。
本質的に実施例28の方法を用いることによって、(R)−BOC−(6−アミ ノ−6−see−ブチルヘキシル)ニトロアルギニンを(R)−BOC−6−ア ミノ−6−sec−ブチルヘキサン酸エチルエステルから調製する。
B。
本質的に実施例28の方法を用いることによって請求めている生成物は(R)− BOC−(6−アミノ−6−see−ブチルヘキシル)ニトロアルギニンから調 製され、ジトリフルオロアセテート塩として単離される;IJ、S、、 Cal ’d:527 、F。
und :527゜ 本発明の範囲に含まれる化合物は、活性化した血小板に結合するフィブリノーゲ ンおよび血小板凝集と血液凝固に関係のある他の糖タンパク質を阻害することに よって血小板の凝集を阻害し、そしてヒトや他の哺乳類における心筋梗塞、卒中 、末梢動脈疾患および血管向凝固症候群のような一定の病状に関わりのある血栓 症の予防や治療に有効である。
本発明の範囲に含まれる化合物は、異常な細胞と細胞外マトリックスの間の接着 的相互作用を妨害する活性を示し、それゆえに、そのような接着的相互作用に依 存していることが示されている異常な細胞増殖によって特徴付けられるヒトや他 の動物における病状の治療に有効であると信じられる(例えばJourn、of  Biol。
Chem、262(36)、 17703−17711(1987) :5ci ence 233.467−470(1986) ;Ce1戟@57.59 −69(1989)を参照)。
この発明の化合物は、血栓に関連のある病状の治療あるいは予防において経口投 与あるいは非経口投与することが通常可能である。
この発明の化合物を投与のために処方する場合の方法は一般的な方法ならどのよ うな方法でもよく、ヒトあるいは動物用の医薬に使用するために本発明に係る化 合物を少なくとも1つ含む製薬組成物は本発明の範囲に含まれる。そのような組 成物を処方する場合、1あるいはそれ以上の薬学的に許容できるキャリアあるい は結合剤を使用する一般的な方法で構わない。適当なキャリアの中には希釈剤、 賦形剤、無菌水溶性媒体および様々な非毒性有機溶媒が含まれる。組成物は、錠 剤、カプセル、薬用ドロップ、トローチ、硬いキャンデー、パウダー、水溶性懸 濁液、あるいは溶液、注射可能な液体、エリキシル剤、シロップ剤などの形態で 処方される場合もありい薬学的に許容できる調剤を供給するために、せ美剤、風 味剤、発色剤および保存剤を含むものから選んだlあるいはそれ以上の物質を含 む場合もある。
特定のキャリア、そして血小板凝集および血栓阻害化合物のキャリアに対する割 合は化合物の溶解性と化学的特性、そして特定の投与形態および標準製薬法の形 態によって決まる。例えば、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム およびリン酸二石灰のような結合剤、および澱粉、アルギニン酸、一定のケイ酸 塩複合体のような様々な分解剤は、ステアリン酸マグネシウム、ロウリル硫酸ナ トリウムおよびタルクのような潤滑剤とともに錠剤を作るのに使用することがで きる。カプセル形態の場合、ラクトースおよび高分子量ポリエチレングリコール が薬学的に許容できるキャリアとしては好ましいものの−っである。経口使用の ために水溶性懸濁物を処方する場合、キャリアとして乳化剤あるいは懸濁化剤を 使用することができる。エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよび クロロホルムのような希釈剤およびそれらの混合物を他の物質の他に使用するこ とかできる。
非経口投与の場合、本出願に記載した薬学的に許容できる可溶性の塩を含む無菌 水溶性溶液と同様に、これらの化合物をゴマ油あるいはビーナツツ油あるいは水 溶性プロピレングリコール溶液に溶解または懸濁した液を使用することができる 。これらの化合物の塩を含む溶液は、特に筋肉内注入および皮下注入という目的 に適する。蒸留純水に溶解したこれらの塩を含む水溶液もまた、pHを適切に調 整し、適切に緩衝化し、十分な塩あるいはグルコースで等張化し、加熱あるいは マイクロフィルターでのろ過によって殺菌した場合には静脈注入という目的に育 用である。
この発明に係る方法を実施する場合の投与計画は、症状の改善が得られるまでは 最大の治療反応を確保するものとし、その後は症状の軽減について最低の効果を もたらす水準のものとする。一般に経口投与量は約1mg/kgから約200m g/kgの間であり、約2mg/kgから100mg/kgの間が好ましく、約 +omg/kgからl Oomg/kgの間が最も好ましい。そして、静脈内投 与量は約o、Img/kgから約2omg/kgであり、約0.5mg/kgが ら+omg/kgの間が好ましいが、もちろんいかなる特殊なケースにおいても 適切な投与量を選択する場合、患者の体重、一般的健康状態、年齢および薬に対 する反応に影響を及ぼすことがある他の因子に対して考慮を払わなければならな いことは覚えておく必要かある。薬を経口投与する場合、1日当たりlから4回 の投与であり、1日に2回か好ましい。
フィブリノーゲン仲介型の血小板凝集およびトロンビンに刺激された血小板に対 するフィブリノーゲンの結合について本発明の化合物か阻害する活性は、以下の 薬理試験により評価され、これらの試験結果はこれらの化合物の生体内での阻害 特性と相関関係を育している。
血小板凝集分析はBlood 66(4)、 946−952(1985)に記 載されているもノニ基づいている。フィブリノーゲン結合分析は本質的にはRu ggeri、 Z、M、、 et al、、Proc、Natl、Acad、S ci、USA 83.5708−5712(1986)およびPlow、 E、 F、、 et、al、、 ProメANat l、Acad、sci、UsA 82.8057−8061(1985)に記載 のものである。
血小板をIJarguerie、 G、A、、 et al、、 J、Biol 、Chea、254.5357−5363(1979)およびRuggeri、  Z、M、、 et al、、 J、Cl1n、[nvest、72.1−+2 (1983)に記載されているようなゲルろ過技術を用いてヒト血小板濃縮物か ら単離する。血小板を127mM塩化ナトリウム、2mM塩化マグネシウム、0 .42mMのNag HPOa、11.9mMのNaHCOs 、2.9mMの KCI、5.5mMグルコース、10mM(7)HEPESおよび0.35%ヒ ト血清アルブミン(HSA)を含み、pH7,35であるカルシウムを含まない 改変Tyrode緩衝液中に2X10”細胞/m1の濃度に懸濁する。これらの 洗浄した血小板をヒトα−トロンビンを終濃度2units/mlになるように 加えて活性化し、次にトロンビン阻害剤1−2581を終濃度40μMになるよ うに加える。活性化した血小板にパラホルムアルデヒドを終濃度0.50%にな るように加え、これを室温で30分間培養する。それから固定化した活性化血小 板を650Xgで15分間遠心して回収する。血小板のペレットを上記Tyro de −0、35%H3A緩衝液で4回洗浄し、同じ緩衝液に2×101細胞/ mlになるように再懸濁する。
小板をその投与量とともに1分間培養し、ヒトフィブリノーゲンを終濃度250 μg/mlになるように加えることによって凝集を開始させる。血小板凝集プロ ファイラ−PAP−4型を使用して血小板凝集を測定する。凝集の阻害の範囲は 阻害剤が存在しない場合に観察される凝集の割合の百分率として表現される。そ れからICI。すなわち凝集の割合を50%減少させるのに必要な阻害剤の量を それぞれの化合物について計算する(例えl;fflow、 E、F、、 et  al、、 Proc、Natl、Acad。
Sci、、USA 82.8057−8061(1985)を参照)。
フィブリノーゲン結合分析 hlsh、 P、N、、 et al、、 Br、J、)Laemtol、28 1−296(1977)に記載のアルブミン密度勾配技術をTrapani−L ombardo、 V、、 et al、、 J、Cl1n Invest、  76、1950−1958(P98 5)に記載されているように修正して使用し、血小板を血漿成分を含まないよう に洗浄する。それぞれの試験混合液において、改変Tyrode緩衝液(Rug gerj、 Z、M、。
et al、、 J、Cl1n、 Invest、72.1−12(1983) )中の血小板をヒトα−トロンビンによって22〜25℃で10分間刺激する( II!当たり3.125X10”個の血小板およびO,INI)(units/ mlのトロンビン)。25倍過剰(unitS/LInitS )のヒルジンを 5分間加えてから、■1で標識したフィブリノーゲンおよび試験化合物を加える 。これらを添加した後、混合液中の最終血小板数はlXl0”個/lとなる。2 2〜25°Cでさらに30分間培養した後、50μlの混合液を300μlの2 0%スクロースを通じて12,000Xgで4分間遠心することによって、結合 したリガンドと遊離しているリガントを分離する。それから血小板のペレットを 混合液の残りから分離し、血小板に結合した放射活性を決定する。非特異的な結 合は標識していないリガンドを過剰に含む混合液において測定する。結合曲線を 5catchard分析によって分析した場合、非特異的結合は、コンピュータ ープログラムを用いて結合等温式から適合したパラメーターとして得られる(M unson、 Pj、、 Methods Enzymol、92.542−5 76(1983))。トロンビンで刺激した血小板に対するフィブリノーゲンの 結合を50%阻害するのに必要な各阻害化合物の濃度(ICs。)を決定するた めに、 +′Iで標識したフィブリノーゲンを0. 176μモル/] (60 μg/ml)に保ち、各化合物については6あるいはそれ以上の濃度について試 験する。ICs。は試料化合物濃度の対数に対して残存フィブリノーゲン結合量 の点を結んでいくことによって得られる。
本発明の化合物は前記試験において著しい活性を示し、一定の病状に関連のある 血栓症の予防と治療に有効である。本発明の化合物を上記の方法によって試験し た結果を以下の表1に示す。
表1に挙げられている化合物は本出願で記載した方法、類似の方法、あるいは当 該技術分野で既知の方法によって調製される。ここで行われている質量スペクト ル分析は(M、1)″である「計算」値を育する低分解能高速原子衝撃によるも のである。
本発明を適当に修正しである目的を遂行したり、本出願に固有の目的や利点だけ でなく上述した目的や利点を獲得することは当業者ならば容易に認識されよう。
本出願に記載した化合物、組成物および方法は好ましい具体物の代表として表し たものであり、また好例となることを意図したものであり、本発明の範囲を限定 することを意図したものではない。本出願に変更を加えたり、他の方法で使用す ることは当業者に生しるであろうか、それらは本発明の範囲に含まれるものであ るかあるいは添付した請求の範囲によって限定されるものである。
フロントページの続き (81)指定国 EP(AT、BE、CH,DE。
DK、ES、PR,GB、GR,IT、LU、MC,NL、SE)、 0A(B F、 BJ、 CF、 CG、 CI、 CJi、GA、GN、ML、MR,S N、TD、TG)、AT、 AU、 BB、 BG、 BR,CA、 CH,C 3,DE。
DK、 ES、 FI、 GB、 HU、JP、 KP、 KR,LK、LU、 MG、MN、MW、NL、No、PL、RO、RU、 SD、SE、 US (72)発明者 モリノ ブルース エフアメリカ合衆国 ペンシルバニア州 19440 ハツトフィールド ノース フォード ドライヴ 2825 (72)発明者 ツェッカイ マーク アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 18960 セラーズヴイル フレスト ドライヴ 206 (72)発明者 ガードナー チャールズアメリカ合衆国 ペンシルバニア州 19468 ロイヤーズフォード サウス フィツス アベニュー 644 (72)発明者 ベラカー マイケル アールアメリカ合衆国 ペンシルバニア 州 19401 ノーリスタウン チャーチ ロード 62 (72)発明者 ディナー ジェフリー エムアメリカ合衆国 ペンシルバニア 州 19406 キング オブ プラッシア ウェスト デカルブ パイク 251  アパートメント シー1010 (72)発明者 ベルティア ジエフリー シーアメリカ合衆国 ペンシルバニ ア州 19446 ランズブイル レイクヴイユードライヴ 1308

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 1. 一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ である化合物あるいはそれの薬学的に許容できる塩、但し、式中;Aはシアノ、 ▲数式、化学式、表等があります▼,▲数式、化学式、表等があります▼又は▲ 数式、化学式、表等があります▼である。 BとDは独立であり、−CH2−NH−、−CH2−S−、−CH2−O−、▲ 数式、化学式、表等があります▼,▲数式、化学式、表等があります▼,▲数式 、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼である。 Bは5−テトラゾール−1−イル、−CR7=CR8−,−CC−、▲数式、化 学式、表等があります▼でもよい。 Zは−OR■、窒素含有ヘテロシクリル、α−窒素で結合するα−アミノ酸のD あるいはL−異性体、N末端α−アミノ酸で結合するジペプチド、あるいは、− NRaRxであり、 式中Rxは水素または▲数式、化学式、表等があります▼であり、Vは−CO− NRg−、−CO−CH2−、−(CH2)■−、−CH=CH−、−CH2N H−、−CH2−O−あるいは−CH2−S−である。 R■とRfは独立であり、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルメ チルあるいは−(CH2)k−Rkであり、Rzは窒素含有ヘテロシクリルカル ボニル、−COORn、−OR■、−SRn−、−NRn■Ro、▲数式、化学 式、表等があります▼,▲数式、化学式、表等があります▼、フェニル、置換フ ェニル、ナフト−1−イル、ナフト−2−イル、置換ナフト−1−イル、置換ナ フト−2−イル、1、1−ジフェニルメチル、1、1−ジ(置換フェニル)メチ ル、N−Rn置換インドール−2−イル、N−Rn置換インドール−3−イル、 置換(N−Rn置換)インドール−2−イル、置換(N−Rn置換)インドール −3−イル、キノリン−2−イル、キノリン−3−イル、キノリン−4−イル、 置換キノリン−2−イル、置換キノリン−3−イル、置換キノリン−4−イル、 N−Rn置換イミダゾール−2−イル、N−Rn置換イミダゾール−4−イル、 N−Rn置換イミダゾール−5−イル、置換N−Rk置換イミダゾール−2−イ ル、置換N−Rn置換イミダゾール−4−イル、置換N−Rn置換イミダゾール −5−イル、イミジゾール−1−イル、あるいは置換イミダゾール−1−イルで ある。 R1−10、R■、Rk、Rk、Rm−9、R■そしてR■はそれぞれ独立であ り、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、アリール、置換 アリール、アラルキルあるいは置換アラルキルである。 R1は−H、−COOH、−COORk、カルバモイル、N含有ヘテロシクリル あるいは−CO−NRkRmである。 RnはR10あるいはY1である。 Y1は水素、アミノあるいは−NH−CO−R9である。 X、X′、X′′、X′′′およびX′′′′は独立であり、0あるいは1であ る。m1およびm2は独立であり、0から9である。h1、h2およびkは独立 であり、0あるいは1である。nは1から3である。qは1から5である。そし てpとsは独立であり、0から6である。 Aがグアニジノで、BとDが−C(O)NH−である場合には、Zはアラルキル アミノあるいは置換アラルキルアミノ以外のものとなる。 Aがグアニジノで、BとDが−C(O)NH−で、Zが−NRaRxでRxが▲ 数式、化学式、表等があります▼そしてR1が−C(O)NH2、そしてR■が 水素の場合には、Rfはベンジル、置換ベンジル、ナフチルメチルあるいは置換 ナフチルメチル以外のものとなる。 ▲数式、化学式、表等があります▼がアルギニル−グリシル−アスパラチルの場 合には、Zは天然アミノ酸、あるいは2つの天然アミノ酸から成るジペプチド以 外のものとなる。
  2. 2. 請求項1記載の化合物、但し式中; BとDは独立であり、−CH2−NH−、−CH2−S−、−CH2−O−、▲ 数式、化学式、表等があります▼,▲数式、化学式、表等があります▼,▲数式 、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼である。 Bは−CR7=CR■−、−CC−又は▲数式、化学式、表等があります▼でも よい。 Rzは窒素含有ヘテロシクリルカルボニル、−COORn、−ORn、−SRn −、−NRnRo、▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表 等があります▼である。
  3. 3. 請求項2記載の化合物、但し、式中; Zは−OR■、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ホモピペリジン −1−イル、モルフォリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、α−窒素で結合 したα−アミノ酸のDあるいはL−異性体、N末端α−アミノ酸で結合したジペ プチド、あるいは−NR■Rxであり、式中Rxは水素あるいは▲数式、化学式 、表等があります▼である。
  4. 4. 一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項1記載の化合物、但し、式中;m1は2から9であり、Zはフェネ チルアミノあるいは1、2、3、4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルであ る。
  5. 5. 請求項1記載の化合物、但し、式中; Bは5−テトラゾリル−1−イルであり、Rxは▲数式、化学式、表等がありま す▼,▲数式、化学式、表等があります▼,▲数式、化学式、表等があります▼ ,▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼,▲数 式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼である。 式中:W1とW2は独立であり、水素、ハロゲン、ニトロ、トリハロメチル、フ ェニル、アルキル、窒素含有ヘテロシクリルカルボニル、窒素含有ヘテロシクリ ルカルボニルアルキル、アミジノ、グアニジノ、−NRqR■、−SRq、−C OORa、−NHSO2Ra、−NH−CO−Raあるいは▲数式、化学式、表 等があります▼である。 Rn、RqおよびR■は独立であり、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロ アルキルメチル、アリール、置換アリール、アラルキルあるいは置換アラルキル である。
  6. 6.一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項1記載の化合物、但し、式中;Aはグアニジノあるいは▲数式、化 学式、表等があります▼である。 m1は1から9であり、m2は0あるいは1である。 Bは−CH=CH−又は▲数式、化学式、表等があります▼である。
  7. 7.Aがグアニジノである請求項6記載の化合物。
  8. 8. Zがα−窒素で結合したα−アミノ酸のDあるいはL−異性体であるか又はZが N末端α−アミノ酸で結合したジペプチドである請求項7記載の化合物。
  9. 9. Zがα−窒素で結合したα−アミノ酸のDあるいはL−異性体である請求項8記 載の化合物。
  10. 10. α−アミノ酸が、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリ ン、スレオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、システイン、 メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、アスパラギン酸、アスパラギン、 グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、アルギニン、オルニチンおよびリジン で構成されるグループから選ばれる請求項9記載の化合物。
  11. 11. α−アミノ酸がバリン、ロイシン、イソロイシンおよびアルギニンで構成される グループから選ばれる請求項10記載の化合物。
  12. 12. 5−グアニジノペンタノイル−N−(エチル)−グリシル−L−アスパラチル− L−ロイシンあるいはそのトリフルオロアセテート塩;6−グアニジノヘキサノ イル−N−(エチル)−グリシル−L−アスパラチル−L−ロイシンあるいはそ のトリフルオロアセテート塩;6−グアニジノヘキサノイル−N−(エチル)− グリシル−L−アスパラチル−L−イソロイシンあるいはそのトリフルオロアセ テート塩;6−グアニジノヘキサノイル−サルコシル−L−アスパラチル−L− ロイシンあるいはそのトリフルオロアセテート塩;である請求項1記載の化合物 あるいはそれらの薬学的に許容できる塩。
  13. 13. 6−グアニジノヘキサノイル−N−(エチル)−グリシル−L−アスパラチル− L−バリンあるいはそのトリフルオロアセテート塩;6−グアニジノヘキサノイ ル−サルコシル−L−アスパラチル−L−バリンあるいはそのトリフルオロアセ テート塩; 5−グアニジノバレロイル−サルコシル−L−アスパラチル−L−バリンあるい はそのトリフルオロアセテート塩; である請求項1記載の化合物あるいはそれらの薬学的に許容できる塩。
  14. 14. 5−グアニジノペンタノイル−N−(エチル)−グリシル−L−アスパラチル− L−アルギニンあるいはそのジトリフルオロアセテート塩である請求項1記載の 化合物あるいはその薬学的に許容できる塩。
  15. 15. 8−グアニジノオクト−2−エノイル−L−アスパラチル−L−バリンあるいは そのトリフルオロアセテート塩である請求項1記載の化合物あるいはその薬学的 に許容できる塩。
  16. 16. 9−グアニジノノナノイル−L−アスパラチル−L−イソロイシン−4−グアニ ジノブチルアミドあるいはそのジトリフルオロアセテート塩である請求項1記載 の化合物あるいはその薬学的に許容できる塩。
  17. 17. 9−グアニジノノナノイル−L−アスパラチル−L−ロイシンあるいはそのトリ フルオロアセテート塩である請求項1記載の化合物あるいはその薬学的に許容で きる塩。
  18. 18. 9−グアニジノノナノイル−L−アスパラチル−L−アルギニンあるいはそのジ フルオロアセテート塩である請求項1記載の化合物あるいはその薬学的に許容で きる塩。
  19. 19. 9−グアニジノノナノイル−L−アスパラチル−L−アルギニンイソブチルエス テルあるいはそのジトリフルオロアセテート塩である請求項1記載の化合物ある いはその薬学的に許容できる塩。
  20. 20. 9−グアニジノノナノイル−L−アスパラチル−L−ロイシル−アルギニンある いはそのジトリフルオロアセテート塩;9−グアニジノノナノイル−L−アスパ ラチル−L−バリル−アルギニンあるいはそのジトリフルオロアセテート塩; N−〔N−(9−グアニジノノナノイル−L−アスパラチル)−2−アミノブタ ノイル〕−L−アルギニンあるいはそのジトリフルオロアセテート塩;9−グア ニジノノナノイル−L−アスパラチル−L−アラニル−アルギニンあるいはその ジトリフルオロアセテート塩;9−グアニジノノナノイル−L−アスパラチル− L−ノルロイシル−アルギニンあるいはそのジトリフルオロアセテート塩;9− グアニジノノナノイル−L−アスパラチル−D−ホモイソロイシル−L−アルギ ニンあるいはそのジトリフルオロアセテート塩;9−グアニジノノナノイル−L −アスパラチル−L−フェニルアラニル−L−アルギニンあるいはそのジトリフ ルオロアセテート塩;N−(9−グアニジノノナノイル−L−アスパラチル)− 3−アミノ−2−secブチルプロピオニル−L−アルギニンあるいはそのジト リフルオロアセテート塩;である請求項1記載の化合物あるいはそれらの薬学的 に許容できる塩。
  21. 21. 薬学的に許容できるキャリアおよび請求項1記載の化合物を抗血栓的有効量含む 、哺乳類における異常な血栓形成の予防または治療のための製薬組成物。
  22. 22. 請求項1記載の化合物の治療的有効量の投与を含む、哺乳類における異常な血栓 形成の予防または治療方法。
  23. 23. 請求項21記載の化合物の治療的有効量の投与を含む、哺乳類における異常な血 栓形成の予防または治療方法。
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6017877A (en) * 1990-04-06 2000-01-25 La Jolla Cancer Research Foundation Method and composition for treating thrombosis
US5780303A (en) * 1990-04-06 1998-07-14 La Jolla Cancer Research Foundation Method and composition for treating thrombosis
US6521594B1 (en) 1990-04-06 2003-02-18 La Jolla Cancer Research Foundation Method and composition for treating thrombosis
US5672585A (en) * 1990-04-06 1997-09-30 La Jolla Cancer Research Foundation Method and composition for treating thrombosis
EP0677043A1 (en) * 1992-12-29 1995-10-18 Smithkline Beecham Corporation Platelet aggregation inhibiting compounds
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
NZ262942A (en) * 1993-03-29 1997-07-27 Zeneca Ltd Pyridyl substituted piperazine and various other derivatives of azaheteroaryl substituted piperazines; pharmaceutical compositions
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
US5750754A (en) * 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
PL310889A1 (en) * 1993-03-29 1996-01-08 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives as inhibitors of thrombocytes aggregation
US5516889A (en) * 1993-06-21 1996-05-14 University Technologies International, Inc. Synthetic thrombin receptor peptides
GB9313285D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Acid derivatives
US5463011A (en) * 1993-06-28 1995-10-31 Zeneca Limited Acid derivatives
GB9313268D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Chemical compounds
US5780590A (en) * 1993-10-15 1998-07-14 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Antithrombotic azacycloalkylalkanoyl peptides and pseudopeptides
US5602155A (en) * 1995-01-17 1997-02-11 G. D. Searle & Co. Platelet aggregation inhibitors
US5639765A (en) * 1995-01-17 1997-06-17 G. D. Searle & Co. Guanidinoalkyl glycine β-amino acids useful for inhibiting bone loss
US5681820A (en) * 1995-05-16 1997-10-28 G. D. Searle & Co. Guanidinoalkyl glycine β-amino acids useful for inhibiting tumor metastasis
WO2020092139A1 (en) * 2018-10-29 2020-05-07 Huahai Us Inc. Novel dipeptide compounds and uses thereof
EP4308170A1 (en) 2021-03-18 2024-01-24 Seagen Inc. Selective drug release from internalized conjugates of biologically active compounds

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0136879A3 (en) * 1983-09-30 1987-01-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Fatty acid derivatives and processes of producing them
US5037808A (en) * 1988-07-20 1991-08-06 Monsanto Co. Indolyl platelet-aggregation inhibitors
US4992463A (en) * 1988-07-20 1991-02-12 Monsanto Company Thienyl peptide mimetic compounds which are useful in inhibiting platelet aggregation
US4879313A (en) * 1988-07-20 1989-11-07 Mosanto Company Novel platelet-aggregation inhibitors
US5053393A (en) * 1988-07-20 1991-10-01 Monsanto Company Novel platelet-aggregation inhibitor
HU201964B (en) * 1989-01-13 1991-01-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing peptides inhibiting maturation of t-lymphocytes and activity of macrophages, as well as pharmaceutical compositions comprising same
US4952562A (en) * 1989-09-29 1990-08-28 Rorer Pharmaceutical Corporation Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides
CA2066047A1 (en) * 1989-09-29 1991-03-30 Scott I. Klein Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides

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