MXPA92002103A - Antagonistas de receptor de fibrinogeno. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere al descubrimiento de antagonistas de receptor de fibrinogeno de la formula I, para utilizarse en la inhibicion de la aglutinacion de fibrinogeno en las plaquetas sanguineas, y para inhibir la acumulacion de las plaquetas sanguineas cuando se administran a mamiferos, de preferencia a seres humanos.

Description

ANTAGONISTAS DE RECEPTOR DE FIBRINOGENO Los señores MARK GEORGE MELISSA LAURA TURCHI y F HOFFMA de nacionalidad con domicilio respect vamente en 300 North Essex Avenue Apt ciudad de 1529 Tennis ciudad de 1232 Lois ciudad de 2416 Rickert ciudad de 214 Croft Ridge ciudad de y 740 ciudad de todos en ei Estado de Pennsy Estados Unidos de Norteamé ceden venden y traspasan a MERCK sociedad con domicilio en 126 Lincoln ciudad de Estado de New Estados Unidos de todos los derechos sobre la invención que en seguida se EXTRACTO DE LA INVENCION Se describen antagonistas de re de fibrinóaeno de fórmula 0 I para utilizarse en la inhibición de la aglut nación de fibrinógeno en las plaquetas y para inhibir la acumulación de las plaquetas La presente invención se refiere ai descubrimiento de antagonistas de receptor de fibrinógeno de la Fórmula para utilizarse en la inhibición de la aglutinación de fibrinógeno en las plaquetas y para inhibir acumulación las sanguíneas cuando se administran a de preferencia a seres La interacción de las plaquetas con ios sistemas de coagulación y ít icos en el mantenimiento de la puede llegar a ser y puede llegar a requerir de prevención y Los antagonistas de receptor de fibrinógeno de la Fórmula I son útiles para el tratamiento de diferentes relacionadas con le acumulación de plaquetas y la formación de Ha resurgido un interés en los inhibidores de plaquetas como un resultado de un mejor del papel de las plaquetas y de la trombosis en la patogénesis de las enfermedades incluyendo angina infarto agudo al y Las plaquetas son fragmentos en forma de células sin que se encuentran en la sangre de todos los las cuales participan en la coagulación de la El es una icoproteína presente como un componente normal del plasma El fibrinógeno participa en la acumulación de plaquetas y en la formación de fibrina en el mecanismo de formación del coágulo de la Las plaquetas se depositan en sitios donde hay una lesión donde múltiples agonistas fisiológicos actúan para iniciar la acumulación de las culminando con la formación de un tapón de plaquetas para minimizar la pérdida de Si el tapón de plaquetas se presenta en el lumen de un vaso se perjudica el de sangre normal Los receptores de la membrana de las plaquetas son esencial es en el procedimiento de adhesión y acumulación de Se sabe que la interacción del fibrinógeno con un receptor sobre el complejo de la membrana de la plaqueta es esencial para que haya una función normal de las y Patente de los Estados Unidos Número describe péptidos que tienen utilidad en el estudio de las interacciones de y Se describe que los péptidos tienen utilidad donde es deseable que se retarde o se evite la formación de un trombo o coágulo en la sangre v Patente de los Estados Unidos Número describe la secuencia de un fragmento de polipéptido de fibronectina de el cual incorpora la actividad promotora de unión de la célula de la y Patente de los Estados Unidos Número describe tetrapépt que alteran la actividad de unión de la célula con diferentes La Figura 1 lista los polipéptidos que fueron sintetizados por Ruoslahti y colaboradores en determinación del péptido más pequeño que exhibe actividad de unión de la Ruoslahti y Patente de los Estados Unidos Número describe tetrapépt Perschbacher y Acad Sci Volumen páginas octubre de describen variantes del sitio de reconocimiento de la célula de la fibronect que retiene la actividad promotora de la Pierschbacher y colaboradores ensayaron además las actividades promotoras de unión de la célula de un número de estructuras que se parecen estrechamente al péptido de y descubrieron que residuos de y no pueden ser ni siquiera con aminoácidos estrechamente pero que varios aminoácidos pueden reemplazar a la serina sin pérdida de la act Ruoslahti y Volumen páginas 23 de octubre de discuten las proteínas de adhesión de la Declaran específicamente que la de la secuencia de aminoácidos del dominio de unión de la célula en la ibronect ina y su duplicación con peptidos establece la secuencia como la estructura esencial reconocida las células en la Proc Volumen páginas septiembre de describe el receptor de adhesión dirigido por involucrado en la unión con y el Factor von Adams y Patente de los Estados Unidos Número describen tetrapépt idos que inhiben la acumulación de plaquetas y la formación de un Por es un objeto de la presente proporcionar antagonistas de receptor de fibrinógeno para utilizarse en la inhibición de aglutinación de fibrinógeno en las plaquetas y en la inhibición de la acumulación de las plaquetas Otro aspecto de la presente es compuestos antagonistas del receptor de fibrinógeno Otros objetos de la presente invención son proporcionar métodos para inhibir la aglutinación de fibrinógeno en las plaquetas y para inhibir la acumulación de las plaquetas mediante la de novedosos compuestos antagonistas del receptor de Los anteriores y otros objetos se pueden real zar mediante i a presente de la manera descrita más La presente invención proporciona compuestos antagonistas de receptor de fibrinógeno de la 0 R para utilizarse en la inhibición de la aglutinación de fibrinógeno en las plaquetas y para inhibir la acumulación de las plaquetas Los compuestos mencionados se pueden emplear en un método de acción sobre un receptor de el cual incluye administrar una cantidad rapéuticamente pero no de este un de preferencia un ser Otra característica de la presente invención composición farmacéutica que incluye un vehículo y dispersada en el una cantidad pero no de dicho Los compuestos de receptor de fibrinógeno de la Fórmula I son útiles en un método para inhibir la aglutinación de fibrinógeno en y para inhibir la acumulación de las plaquetas Los antagonistas receptor de de la presente invención se ilustran mediante los compuestos que enen 0 R I H E 7 II CH2 donde A N y B ó A y B Y es O donde es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ari de i a 8 átomos de u es ó v es ó y son ar donde ari lo se define como un sistema aromático o policíclico comprendido de anillos de 5 ó 6 miembros que contienen ó 4 heteroátomos seleccionados a partir de y y bien sea insubstituido o con uno o más grupos seleccionados a partir de t i f luoromet i 1 o coxi de 1 a 3 átomos de lcarboni de i a 5 átomos de a 1 carboni 1 o de 1 a 5 átomos de alquilo de 1 5 átomos de aminoal de 1 a 5 átomos de hidroxicarboni lalqui lo de 0 a 5 átomos de o hidrox carbon 1 a 1 coxi de 1 a 5 átomos de alquilo de 0 a 6 átomos de bien sea insubstituido o con uno o más grupos seleccionados a partir de alquil 1 a 5 átomos de carbon carbon 1 i de 0 a 8 átomos de carbono 1 a 5 átomos de carboni 1 1 de 0 a 8 átomos de alcoxi de 1 a 10 átomos de alcoxicarboni de 1 a 5 átomos de alqu lo de 0 a 5 átomos de alqu lcarboniloxi de 1 a átomos de cicloalquilo de 3 a 8 átomos de ar alquilo de 1 a 6 átomos de alquilamino de 1 a 3 átomos de aminoalquilo de 1 a 3 átomos de ar 1 0 a 5 átomos de nocarboni 1 fenilalqui 1 a 3 átomos de carbono aminocarboni la 1 qui lo de 0 a 4 átomos de alquil 1 a 8 átomos de sul lo qui 1 de 0 a 8 átomos de ari lalqu 1 0 a 10 átomos de 1 1 de 0 a 8 átomos de carbono qui lsul foni alquil 0 a 8 átomos de sul lo hidroxicarboni 1 alqui o de 0 a 5 átomos de alquiloxi l a 8 átomos de carboni de 0 a 8 átomos de 0 a 8 átomos de aminocarboni 1 1 de 0 a 8 átomos de 0 a 8 átomos de aminocarbon 1 1 qu de 0 a 8 átomos de alqu l 0 a 8 átomos de aminocarboni loxi lalqu 1 a 10 átomos de loxi alquil 0 a 8 átomos de 1 de 0 a 8 átomos de lalqu 1 0 a 8 átomos de 1 fon i 1 de O a 8 átomos de alquil 0 a 8 átomos de carbono o ari 1 0 a 8 átomos de 1 de 0 a 8 átomos de alquil 0 a 8 átomos de aminosul o ari lalqu 0 a 6 átomos de aminosul siempre que el átomo de carbono con el cual se una R ó lleve solamente un R2 es alquilo de 1 a 12 átomos de ituido o con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de 0 R9 0 0 II I Q Ü Q or o donde R alquilo de 1 a 6 átomos de ramificado o no o fen y donde cuando aparece más de una puede ser igual o y son alquilo de 1 a 12 átomos de insubst tuido o con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de arilalquilo de 0 a 4 átomos de ó que cuando o y sean independientemente X sea NH NH k es de 1 a m es de 1 a p es de 1 a q es de 0 a o las sales farmacéut camente aceptables de los o los isómeros ópticos de los Los compuestos más preferidos de la pres invención tienen la siguiente 0 R CH2 CH2 I donde NH X es 0 donde D Z es COR Y donde n es 2 ó 3 R y se seleccionan independientemente a partir de indol bien sea insubst tuido o con hidroxicarbonolal qui lo de 0 a 5 átomos de alqu lo de 1 a 3 átomos de bien sea insubst tuido o con uno o más grupos seleccionados a partir de alcoxi de 1 a 10 átomos de alquil 0 a 5 átomos de aminocarbon 1 0 a 5 átomos de am nocarbóni 1 alquilo de 0 a 6 átomos de bien sea insubstituido o con uno o más grupos seleccionados a partir de alquil 1 a ó átomos de 1 a 1 0 a ó átomos de sul alquil 1 a 6 átomos de lqui 1 0 a 6 átomos de foni alquil 1 a 5 átomos de carboni arilalquil 1 a 5 átomos de carboni alcoxi de 1 a 10 átomos de alcoxi 1 a 5 átomos de carboni alquil 0 a 5 átomos de aminocarboni 1 o alquil l 5 átomos de carboni cicloalquilo de 3 a 8 átomos de alqu de 1 a 6 átomos de alquil 1 a 3 átomos de aminoalquilo de 1 a 3 átomos de ari 1 0 a 5 átomos de aminocarboni laiqui 1 1 a 3 átomos de amino aminocarboni lalqu de 0 a 4 átomos de o hidroxícarboní lqui lo de 0 a 5 átomos de siempre que el átomo de carbono con el que se una ó Relieve solamente un es alquilo de a 12 átomos de insubst ituido o con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de 0 R9 0 CH3 CH3 0 or donde R alquilo de 1 a 6 átomos de ramificado o no o fen y donde cuando aparece más de una puede ser igual o y son o alquilo de 1 a 3 átomos de insubst ituido o con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de k es de 1 a m es de 1 a q es 0 ó 2 p es de 1 a o las sales farmacéuticamente aceptables de los o los isómeros ópticos de los Los compuestos preferidos de la presente invención tienen la 0 R II X N S ?G donde n es 1 ó 3 y se seleccionan independientemente a partir de bien sea insubstituido o con hidrox hidroxicarbon de 0 a 5 átomos de alquilo de 1 a 3 átomos de bien sea insubstituido o con uno o más grupos seleccionados a partir de alcoxi de 1 a 10 átomos de alquil 0 a 5 átomos de lo ari lalquil 0 a 5 átomos de amínocarboni o alquilo de 0 a 6 átomos de sea insubst tuido o con uno o más grupos seleccionados a partir de alquil 1 a 5 átomos de carbon laiqu i 5 átomos de carboni alcoxi de 1 a 10 átomos de alcox l 5 átomos de alquil 0 a 5 átomos de minocarboni lo alquil 1 a 5 átomos de carboni de 3 a 8 átomos de alquilo de 1 a 6 átomos de alquil 1 a 3 átomos de carbono n aminoalquilo de 1 a 3 átomos de ar lalqu 1 0 a 5 átomos de aminocarbon feni 1 lqui 1 1 a 3 átomos de aminocarbon lalqu de 0 a 4 átomos de o hidroxicarbon lalqu lo de 0 a 5 átomos de siempre que el átomo de carbono con el cual se una R ó lleve solamente un heteroátom es y son m es de 1 a p es de 2 a o las sales farmacéuticamente aceptables de los o los isómeros ópticos de los La presente invención incluye las siguientes designaciones de Bn HOBt hidrocloruro de laminopropi i 1 dimeti 1 BOC terbut oxicarboni lo ácido dimet furo ácido trif THF terbut Idimet ls 1 i lo Las sales camente aceptables de los compuestos de la Fórmula I incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario de compuestos de la Fórmula I por a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no Por estas sales no tóxicas convencion les incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como y y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como fení co co metansul etandisul co y Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir de los compuestos de la Fórmula los cuales contienen una fracción básica o mediante métodos químicos las sales se preparan haciendo reacciona la base libre o el ácido con cantidades estoiquiométricas o con un exceso del ácido o base inorgánica u orgánica formadora de sal en un solvente o en diferentes combinaciones de Las sales farmacéuticamente aceptables de los ácidos de la Fórmula I también se preparan fácilmente mediante procedimientos convencionales tales como el tratamiento de un ácido de la Fórmula I con una cantidad apropiada de una tal como un hidróxido de metal alcalino o alcal por o o una base orgánica tal como una por trimet i y o un hidróxido de amonio cuaternario tal como hidróxido de tetrameti lamonio y Los compuestos de la Fórmula I son útiles en la inhibición de la aglutinación de fibrinógeno en las plaquetas en la inhibición de la acumulación de las plaquetas en el tratamiento de formación de trombo o de formación de y en la mediación de los eventos de fusión de tal como en la fusión del que da como resultado la inhibición de la fertilización en los Estos compuestos son út les como agentes farmacéuticos para especialmente para los seres Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a pacientes donde se desee la prevención de la trombosis mediante la inhibición de la aglutinación de fibrinógeno con el receptor del complejo de icoproteí de la membrana de la plaqueta Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar prevenir o modular el progreso de un infarto al angina y ataque bien sea en establecimientos agudos o En pueden ser útiles en la cirugía de las arterias periféricas endarterectomla y en cirugía donde la manipulación de las arterias y la interacción de las plaquetas con las superficies conduce a la acumulación y consumo de las Las plaquetas acumuladas pueden formar trombos y tromboémbolos Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a pacientes quirúrgicos para prevenir la formación de trombos y La circulación extracorpórea se utiliza rutinariamente para la cirugía con objeto de oxigenar la Las plaquetas se adhieren a las superficies del circuito extracorpóreo La adhesión depende de la interacción entre sobre las membranas de las plaquetas y el fibrinógeno adsorbido hacia la superficie del y páginas Las plaquetas liberadas de las superficies artificiales muestran una función hemostática Los compuestos de la presente invención se pueden administrar para prevenir la Otras aplicaciones de estos compuestos incluyen la prevención de la trombosis de las tromboembol y restenosis durante y después de una terapia trombol ítica y prevención de trombosis de tromboembol i reoclusión y restenosis después de agioplastía de las arterias coronarias y de otras y después de los procedimientos de derivación arterial Los compuestos de la Fórmula I se pueden administrar a de preferencia en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente opciona lmente con adyuvantes tales como en una composición farmacéutica que no sea y en una cantidad terapéuticamente de conformidad con la práctica farmacéutica Los compuestos se pueden administrar oralmente o parenteralmente incluyendo administración intraperí toneal y Para el uso oral de un antagonista de receptor de fibrinógeno de conformidad con la presente los compuestos seleccionados se pueden por en la forma de tabletas o o como una solución o suspensión En el caso de tabletas para uso los vehículos que se utilizan comúnmente incluyen lactosa y almidón de y comúnmente se agregan agentes tales como estearato de Para la oral en forma de los diluyentes útiles lactosa y almidón de maíz Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso el ingrediente activo se combina con agentes ficantes y de Si se se pueden agregar ciertos agentes edulcorantes saborizantes Para el uso intraperitoneal e normalmente se preparan soluciones estériles del ingrediente y adecuadamente se ajusta y se regula el de las Para el uso se debe controlar la concentración total de los con objeto de hacer que la preparación sea La presente invención también abarca una composición farmacéutica útil en el tratamiento y en la prevención de enfermedades relacionadas con la acumulación de con la formación de y con la formación de trombo y la incluye la admin stración de una cantidad terapéuticamente pero no de los compuestos de la Fórmula con o vehículos o diluyentes rmacéuticamente Las composiciones de la presente invención incluyen compuestos antagonistas de receptor de fibrinógeno de la presente en combinación con vehículos farmacológicamente por en un nivel de por de adecuadas para lograr la inhibición de la acumulación de Las composiciones también pueden combinarse con tales como hepar na o Las composiciones también se pueden combinar con agentes trombo 1 it ieos tales como activadores de plasminógeno o con objeto de inhibir la acumulación de plaquetas en los establecimientos más La composición adicionalmente se puede combinar con agentes contra tales como Las composiciones son solubles en un medio y por se pueden administrar efectivamente en Cuando se utiliza un compuesto de conformidad con la Fórmula I como un antagonista de receptor de fibrinógeno en un sujeto la dosificación diaria normalmente será determinada por el médico que variando en general la dosificación de acuerdo con la el y la respuesta del paciente así como con la severidad de los síntomas del En una aplicación de se administra oralmente una cantidad adecuada del compuesto a una víctima de ataque al antes o subsecuentemente a la angioplastia La administración ocurre antes o subsecuentemente a la angiopl y es en una cantidad suficiente para inhibir la acumulación de por una cantidad que logre una concentración del plasma de un estado uniforme de entre aproximadamente y 100 de preferencia entre y 10 La presente invención también incluye una composición farmacéutica que incluye compuestos de la presente invención en combinación con activador de plasminógeno de tipo de tejido o estreptoquinasa La presente invención también incluye un método para promover la trombólisis y para prevenir la reoclusión en un el cual incluye administrar al paciente una cantidad efectiva de composiciones de la presente La presente invención proporciona un método para inhibir la aglutinación de fibrinógeno en las plaquetas para inhibir la acumulación de las plaquetas para tratar la formación de un trombo o la formación de un y para impedir la formación de un trombo o la formación de un émbolo en un el cual incluye la administración de una cantidad terapéuticamente pero no de los compuestos de la presente con o sin vehículos o diluyentes rmacéuticamente aceptables La presente invención todavía proporciona adicionalmente un método para inhibir la aglutinación de fibrinógeno en las plaquetas para inhibir la acumulación de las plaquetas para tratar la formación de un trombo o la formación de un y para prevenir la formación de un trombo o la formación de un émbolo en un el cual incluye la administración de cantidades terapéuticamente pero no de los compuestos de la presente en combinación con agentes trombol tales como activadores de plasminógeno tisular o estreptoquinas coagulantes tales como heparina o o agentes contra las plaquetas tales como con o sin vehículos o diluyentes farmacéuticamente Los siguientes compuestos y valores de asociados ones que inhiben la acumulación por el 50 por ciento en relación con un control que carece del son ejemplos de la presente Compuesto CH3 Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de conformidad con uno de los siguientes procedimientos ESQUEMA Si es se protege un alcohol o alquil y se oxida en el aldehido correspondiente mediante cloruro de oxal clorocromato de o un agente estas oxidaciones se llevan a cabo en solventes de tal como de hasta la temperatura ambiente durante a 6 La olefinación del aldehido resultante con un carboalcoximeti procede para dar el éster insaturado esta reacción se hace en solventes de tal como a durante 18 El tratamiento de este éster con una amina tal como lamina proporciona una mezcla diaestereomérica de aminas que se puede separar típicamente mediante cromatografía de ESQUEMA Se protege un 1 canol sobre N con un o un grupo similarmente tal como CB FMOC y se convierte en el de típicamente el Típicamente se utilizan y yodo para este y la reacción se hace en solventes aromáticos tales como benceno o tolueno en h logencarbonos tal como a durante 5 minutos a 10 La formación de una azida de alqu se efectúa mediante su tratamiento con NaN3 o un agente de transferencia azida y esta azida se reduce cat t i hasta la amina correspondiente en solventes de alcohol CH a la temperatura sobre el curso de 10 ESQUEMA La alquilación de amida cíclica o intermediarios de urea ocurre en la presencia de una base tal como o aminas simples tal como y un agente de alquilación tal como un alquilo en yoduro de o un bromuro tal como et lbromoacetato La disubstitución en el intermediario se efectúa mediante una repetición de la secuencia de Cuando se utiliza un reactivo de al i lo para la la oxidación subsecuente con ó u otro reactivo proporciona el cido carboxílico Este ácido se puede acoplar entonces mediante un enlace de amida con las aminas quirales o aquirales para proporcionar otros las reacciones de acoplamiento se llevan a cabo en o en solventes de h tal como utilizando reactivos estándares tales como y La desprotección final de los intermediarios típicamente involucra la hidrólisis catalizada con base de los y la catalizada con Los compuestos de la Fórmula I se preparan de conformidad con los esquemas de reacción estipulados más El compuesto 1 opropanol comercialmente disponible en Aldrich ESQUEMA 1 4 a ESQUEMA 1 6a 7a El Compuesto 8 está lmente disponible en American Tokyo Kanse ESQUEMA 2 benceno D 11 10 1 H2 12 ESQUEMA 3 15 O 16 ESQUEMA 3 ícont etanol ESQUEMA 4 ESQUEMA 4 cont ESQUEMA 5 to 29 ESQUEMA 5 cont ESQUEMA 6 onces ESQUEMA 6 ESQUEMA 6 cont 38a 7 a 39a Na 40a anisol ESQUEMA 6 3Bb DM 39b etanoi 40b anlsol ESQUEMA 7 entonces 59 66 65 ESQUEMA 9 72 71 NaH CH3CN ESQUEMA 9 cont BOCN O 76 1 N CH3OH 78 ESQUEMA 10 54 79 T0 ESQUEMA 10 83 Os CH3OH ESQUEMA 2 hrs acetona reactivo de Jones ESQUEMA 20 97 96 LiOH 98 99 ESQUEMA 13 ESQUEMA 13 cont 1N NaOH CHjOH a NaOH ESQUEMA 14 c lorof ormato 113 u HN 6 ESQUEMA 14 cont isobuti díoxano ees O II C Pd ESQUEMA 15 Chem 120 DMF 02CH3 121 CbzHN C02CH3 ácido trif anisol C ESQUEMA 15 123 tolueno 2 ees CH3CN 126 ESQUEMA 15 Preparación de i 3 éter A una solución agitada de 86 e a se agregó cloruro de terbut ldimet lsi i lo 95 seguido por la remoción del bafío de Después de 20 la mezcla de la reacción se diluyó con y luego se lavó con Hp y se secó y se concentró para dar el sil léter 2 como un aceite TLC al 20 por NMR delta J J J J J J Preparación de 1 1 dimetilsil iléter Una solución del indol 2 86 y anhídrido acético se agitó durante una semana a la temperatura La mezcla de la reacción se concentró y luego se diluyó con Entonces el éter se lavó con y se secó y se La cromatografía de evaporación et 1 al 5 por dio el producto 3 como un aceite i TLC Rf al 20 por Preparación de 1 ropanol A una solución agitada sililéter 3 81 en THF a la temperatura se agregó una solución previamente mezclada de en y AcOH Después de 20 se diluyó la mezcla de la reacción con y luego se lavó con y se secó y se concentró para dar el alcohol 4 como un sólido cristalino TLC Rf 1 al 60 por DC delta J J J J 7Hz J 7Hz J Preparación de Etiléster de ácido i A una solución agitada de cloruro de oxalilo en a se agregó DMSO seco por Después de 5 cesó la evolución de gas y se agregó el alcohol 87 en Después de 30 se agregó para efectuar una pasta Se removió el bafío de y reacción se agitó durante 15 minutos adicionales antes de agregar 1 en feni fosforano 96 Después de la mezcla de la reacción se diluyó con y luego se lavó con al 5 por y se secó y se La cromatografía de evaporación et i nos al 20 por dio la olefina 5 como un sólido TLC al 60 por N J 7Hz J J J y J J 7Hz J J Preparación de Etiléster de i 1 1 lanina y etiléster de Una mezcla de olefina 5 y lbenci lamina 39 se calentó bajo dedo frío a 110 durante 40 La mezcla de la reacción enfriada se aplicó directamente a una columna de cromatografía de evaporación de i 1 acetato Primero se el isómero como un aceite el cual se solidificó al La a partir de proporcionó un material Luego se e 1 uyó el isómero de como un aceite amarillo viscoso que contenía aproximadamente el 10 por ciento d isómero de Rf al 60 por NMR CDC13 delta J J J J J J dd J J J J Rf al 60 por NMR CDCI3 delta J J J J 9ABX J J J J J Preparación de Etiléster de eti 1 alanina Se disolvió amina 6a m en 10 de Después de la adición de catalizador de al 20 por 128 el matraz se cargó con hidrógeno y se mantuvo a la presión del Después de 16 horas se agregó una parte adicional del catalizador junto con Cuatro horas más la muestra se filtró a través de celita y se concentró para proporcionar la amina 7a mil 99 por aproximadamente 95 por ciento saturado con NH 3 CDC1 delta J J J J J J J J dd J Preparación de A una solución agitada de 8 y a se agregó anhídrido de lo Después de 1 se el baño de y la mezcla de la reacción se agitó durante 20 La mezcla de la reacción se diluyó con y luego se lavó con agua y se secó y se para proporcionar 9 62 por como un aceite CDC13 delta J 7 Preparación de etilyoduro de A una solución agitada de 9 77 na imidazol 115 y benceno a la temperatura se agregó yodo 85 Después de 5 se filtró la mezcla de reacción y el filtrado se La de evaporación l de eti al 10 por dio el 59 por corno un TLC Rf l al 50 por NMR CDCI3 delta J 6 7 Preparación de etilazida de idina Una solución del DMSO y se calentó a durante 2 mezcla de la reacción enfriada se diluyó con y luego se lavó con agua y se secó y se para proporcionar el 11 96 por un aceite inc TLC Rf 1 al 30 por NMR CDC13 delta J 7 Preparación de de Una mezcla del al 10 por ciento y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante La de la reacción se filtró entonces a través de un cojinete de y el filtrado se concentró para dar el 12 crudo como un TLC Rf de NMR CDC13 delta J 7 Prepara de i A una solución agitada del 13 17 en DMF a la temperatura se agregó en 17 para efectuar un Entonces se agregó bromuro de alilo 19 a mezcla de la Después de 15 la mezcla homogénea se trató nuevamen seguido por el yoduro LO 17 después de 5 La reacción se agitó durante 20 y luego se diluyó con La parte de éter se lavó con agua al 5 y se secó y se La de evaporación 1 al 40 por dio 15 por c como un aceite TLC Rf al 70 por ? CDC13 delta Preparación de 1 et 1 acét idinona A una solución vigorosamente agitada del 14 acetonitri y agua a la temperatura se agregó por ciento y un exceso de Después de 60 la reacción se filtró a través de un cojinete de celita con El filtrado se con seguido por la acidificación de la fase acuosa hasta un pH de 3 con 5 Entonces se extrajo la fase acuosa ácida con y la parte orgánica se secó y La cromatografía de evaporación de sí de dio el 15 por como un TLC 2 delta Preparación de de Una mezcla agitada 7a HOBT triet lamina y D F a 0 C se trató con EDC seguido por la remoción del baño de Después de 20 la reacción se diluyó con y luego se lavó con al 5 por y se secó y se La cromatografía de evaporación de dio el 35 por como un aceite TLC Rf ? NMR 3 delta J 8 J J 8 Hz J 9 J 7 J 18 J 5 9H J 7 Preparación e t i indol i 1 a Una mezcla del 50 NaOH y etanol se agitó la temperatura ambiente durante 1 La mezcla de la reacción se diluyó entonces con etilacetato y al 5 por y la parte orgánica se lavó con agua y seguido por secado y para proporcionar el 100 por co o un aceite TLC Rf de Preparación de et i i indo 1 i aniña A una solución agitada del 7 50 di c 1 orometano y anisol 100 a se agregó TFA Después de 20 la mezcla de la reacción se y el TFA residual se removió azeotrópi camente con La cromatografí de evaporación de si 1 de m 18 66 por só 1 ido TLC de metano delta J 8 J 8 Hz J 8 J 6 Preparación de 1 et i 1 pirrol idinon A una solución agitada del y di isopropi 1 lamina mil a se agregó cloruro de 1 ir i 1 o seguido por la remoción bailo de Después de 5 la mezcla de la reacción se diluyó con y luego se lavó con agua y se secó y se La amida cruda se disolvió en DMF se enfrió y luego se trató con 1M en Después de 5 la mezcla de reacción se diluyó con y luego se lavó con agua y se secó y se La cromatografía de evaporación de et i 1 al 70 por dio el 12 por como un aceite TLC al 70 por NMR delta J 7 3 7 H Prepat ac i de 1 f er i d i et i i 1 2 o A so i ación del 19 en THF m a se agregó LDA M en THF por Después de 15 se agregó bromuro de al i lo m ramo y la reacción se agitó a durante 1 seguido por enfriamiento la mezcla de la reacción se diluyó con et i 1 acetato y luego se lavó con agua y se secó y se La cromatografía de evaporación de al 50 por dio el 20 45 por como un TLC Rf 1 aceta al 50 por NMR CDC13 delta Preparación de Utilizando el para convertir el 14 en el 20 dio el 21 mi 1 48 por corno un después de la cromatografía de evaporación 1 de sí li de TLC de NMR delta Preparación de Etiléster de 1 Utilizando el para convertir el 15 en el el 21 dio el 22 48 por después de la cromatografía de evaporación 1 de et 1 cet TLC Rf 1 NMR CDC13 delta 8 J 8 J 8 8 7 J 7 Preparación de eti 1 i 1 aniña Utilizando el convertir el 16 en el el 22 dio el 23 m después de el cual utilizó la siguiente TLC Rf de Preparación de i per ace t i i ndo i 1 aniña el proced nto para convertir el en el 23 dio el 24 23 por después de la crom de evaporación de de metano 1 gu TLC Rf de metano 1 J 7 J 7 7 0 Preparación de A una mezcla agitada de al i lamina 25 27 NMM 81 y acetonitrilo la temperatura se agregó cloruro de 1 orobut ir 1 o 27 Después de 20 la mezcla de la reacción se El residuo se disolvió en y luego se lavó con ciento y se secó y se p a 87 por como un i t r i o Rf e t i 1 t 40 por Prepa e ? una solución agitada del 26 11 THF a se agregó en una seguido por la de Después de la mezcla de la reacción se diluyó con y luego se lavó con a 1 por se secó y La crom ografí de evaporación í 1 i al 60 por dio el 27 72 por un TLC Rf al 60 por N R Ffe CDCl delta J 7 Preparación de et ? una solución del 27 y THF a se agregó LDA M en por Después de 15 se agregó el yoduro en THF seguido por c lento hasta sobre un período de 1 La reacción se enfrió con ácido acético y se concentró La f d et i l 1 40 por dio el 28 59 por rno a c i t TLC R f n i e delta i Pre er i et i 1 id ona Una agitada del 28 nono 1 es acetoni tri lo tamo y agua la ambiente se ó con Después de 20 la mésela de la reacción se diluyó con y la mitad del Después de la agitación y de la la parte acuosa se acidificó con al 5 por y se extrajo con Los extractos orgánicos se lavaron con se secaron y se La cromatografía de evaporación de de l dio el 29 30 por como un TLC Rf de CH no Preparación Etiléster de i 1 i 1 a ce t i 1 3 Utilizando el procedimiento para convertir el 15 en el 29 dio el 30 64 por como un después de la ogr de evaporación de et al 85 por TLC Rf 1 al 85 por ? CDCI3 delta J 8 J 8 J 8 J 8 9 J 7 J 7 Preparación 1 1 aniña Utilizando el procedimiento para convertir el en el el 30 dio el 92 por como un sólido blanco después de trab TLC Rf de Preparación de 1 t i 1 b 1 aniña Utilizando el procedimiento para convertir el 17 en dio el 32 47 por como un sólido blanco después de la de evaporación de de metano 1 TLC de ? MR delta ? 8 J 8 J 16 J 16 J 16 J 16 de 1 1 pirrol idinona A la benci 35a en THF a se agregó d i 1 1 o de litio recién preparado en en 2 Después de 1 la mezcla de la reacción se enfrió con HOAc seguido por La cromatografía de evaporación lacetato al 5 por dio el 36a 72 por como un sólido TLC Rf lacetato al 10 por NMR CDC13 delta ción de et pirrol de A una solución del 36a en mi 1 i a se agregó M mi i tros Después de 15 se agració bromoacetato de y la mezcla de 3a reacción se calentó hasta Después de 2 la reacción enfrió con y luego La de evaporación de a l 50 por dio el 37a 90 por corno un TLC Rf lacetato al 10 por delta J 7 J 7 Preparación de Acido 1 pirrol Utilizando el procedimiento para convertir el en el 37a dio el 38a 91 por como una espuma blanca después de TLC Rf de 1 Preparación de Etiléster de ß? i 1 i 1 3 Utilizando el procedimiento para convertir el en e el 38a dio el 39a 86 por un aceite después de la cromatografía de evaporación de al 85 por TLC Rf al 85 por N R CDC1 delta J 8 8 J 8 J 8 J 10 J 7 J 15 J 15 J H J 7 Preparación de per et i 1 i eti 1 aniña Utilizando el procedimiento para convertir el 16 en el el 39a dio el 40a 86 por como una espuma después de trab jars TLC Rf de Preparación de i 1 Utilizando el para convertir el 17 en el dio el 41a m 59 por como un blanco después de cromatograf de evaporación de de n TLC Rf de 1 NMR delta J 8 J 8 J J 16 J 16 de 1 et i 1 pirro 1 nona Utilizando el procedimiento para convertir el 35a en el 36a el 35b dio el 36b 62 por como un después de la cromatografía de evaporación de etilacetato al 5 por TLC Rf al 10 por Preparación de Etil Utilizando el procedimiento para convertir el 36a en el el 36b dio el 37b i 89 por como un después de la de evaporación de et 50 por TLC 1 i acetato al 10 por n ido 1 eti 1 pirro i co el procedimiento convertir el 16 en el el 37b dio el 38b mi 98 por corno un TLC Rf de CH Prepa de Etiléster de i i i 1 1 eti 1 be 1 ani el n para convertir el 15 en 3 b dio el 39b 83 por como después de la de evaporación de hexanos al 85 por TLC Rf lacetato al 85 por ? N R delta J 8 J 8 Hz J 8 J 8 J 1 J 10 J 7 J 16 J 16 J 7 Preparación de din i 1 et i 1 indo 1 1 na Utilizando el para convertir el en el el dio el 40b 94 por como un después de la de evaporación de de TLC Rf de CH me de 1 et 1 1 aniña Utilizando el para convertir el en el 40b dio el 41b 49 por como un sólido blanco después de la cromatografía de evaporación de de TLC Rf de metano1 delta J 8 J 8 J 8 Hz J 8 J 16 J 16 J 6 A una solución agitada de cloruro de oxalilo m en a se agregó DMSO por Después de que subsidió la evolución de gas 5 se agregó el alcohol en en una Después de 20 se agregó por goteo tr 12 y luego se removió el baño de Después de 20 se agregó met lentr feni lfosforano en una Después de la mezcla de la reacción se diluyó con éter de y luego se lavó en secuencia con H KHSO al 5 por y se secó y se La cromatografía de evaporación et al 15 por dio el éster 42 como un aceite TLC al 50 por i CDC1 J 16 y 7 17 J 7 H J Preparación de 1 La olefina 42 87 en etilacetato mi 1 i 1 i se a la temperatura una atmósfera de hidrógeno en la presencia de al 10 por ciento durante la Entonces se purgó la mezcla de la reacción con y se través de un cojinete de La concentración del seguida por cromatografía de evaporación et 1 al 10 por dio el éster 43 como un sólido TLC al 20 por delta J 7 J Preparación de Acido butanoico Una solución éster 43 63 etanol y 1N de NaOH 100 se agitó a la temperatura ambiente durante seguido por El residuo se diluyó con al 5 por ciento y y luego se transfirió a una chimenea de Las fases se agitaron entonces por y luego se lavó la porción orgánica con se secó y se para dar el ácido 44 un e el cual se cr al TLC Rf NMR CDC13 delta 7 Preparación de A una solución agitada del 44 56 67 y THF seco a se agregó cloruro de 1 lo 61 en una Después de 10 se removió el baño de y fue reem l zado con un baño de Después de 1 la mezcla heterogénea se volvió a enfriar hasta seguido por adición por cánula de idi nona de litio en THF seco a con 62 Después de completarse la la mezcla de la reacción se calentó hasta durante y luego se diluyó con etilacetato y se lavó con NaHC03 al 5 por y se secó y se La cromatografía de evaporación al 30 por dio el 45 como un aceite TLC Rf al 30 por ? NMR CDC1 7 J 13 y 3 13 y 10 Preparación de A una solución agitada de 42 y a se agregó isopropóxido de titanio 14 Después de 15 se agregó di sopropi 1 et lamina en seguido por agitación continua a hasta la solución rojo Después de 10 se agregó el 45 51 en j seguido por agitación continua a durante Se agregó i lo a a la solución rojo Después de la reacción se enfrió con saturado a y luego se extrajo con x 250 Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HC03 saturado y se secaron y se La de evaporación et lacetat al 25 por dio el 46 crudo como un aceite El 46 crudo se pasó por cromatografía i por para dar el 46 corno un el cual era el 97 por ciento mediante HPLC en adici n a las fracciones mixtas TLC Rf i NMR CDC delta J 13 y 4 J 13 y 10 de 4 c 1 1 butirato HC1 Una mezcla del 4 40 y CHC13 se agitó en el aparato Parr bajo una atmósfera de hidrógeno a la temperatura ambiente durante La mezcla de la reacción se f ltró a través de un cojinete de y luego se concentró para proporcionar la amina cruda HC1 47 como un sólido Este material se utilizó directamente en la siguiente TLC Rf de NMR CDC13 delta Preparación de 1 eti 1 piperidona La amina cruda HC1 47 31 lo y se agitaron a la temperatura ambiente durante 20 la mezcla heterogénea se trató con diterbuti seguido por agitación continua durante para reproteger a cantidades menores de la piperidina libre que se formó en la reacción El se removió mediante y el filtrado se La cromatografía de evaporación dio el lactamo 48 como un sólido cristalino TLC Rf acetato al 20 por NMR CDClg delta Preparación de 3 1 i 1 acetato una solución agitada del 48 22 y THF seco a se agregó por Después de 15 se agregó eti Ibromoacetato 45 y luego la mezcla de la reacción se calentó hasta durante La reacción se enfrió con AcOH y luego se diluyó con se lavó con y se secó y se La f la de evaporaoj i ca lace 40 por r 49 como TLC i al 40 por N R d a 7 H 18 7 Preparación de per 1 Una solución del 49 1N NaOH y CHjOH se agitó a la temperatura ambiente durante La mezcla de la reacción se acidificó entonces con al 5 por y se extrajo con acetato La parte orgánica se lavó con se secó y se para dar el ácido carboxílico 50 un aceite El aceite se trituró con hexanos para dar un sólido blanco TLC Rf de NMR delta J 17 H 17 Preparación de 3 A una solución agitada del 51 20 t i 1 y et i l mi 1 1 i a 5 se agregó c 20 min Después de la la reacción se lavó con y sa se secó y filtró en un matraz de fondo de enfriarse hasta el anhídrido mixto se trató por partes con a de d i 40 solución de Después de se el de y se removió el exceso de mediante purga de la solución con argón durante La concentración dio la diazocetona cruda 52 cual se directamente la siguiente TLC Rf al 30 por Preparación de Et i 1 1 La diazocetona cruda 52 se disolvió en etanol y se trató en secuencia con 24 y benzoato de plata para efectuar una evolución vigorosa de y para proporcionar un precipitado Después de la mezcla de la reacción se y el residuo se purificó mediante de evaporación al 10 por para dar el etiléster 53 como un aceite TLC Rf al 30 por CDC delta 7 J 15 y 6 J 15 y 6 7 7 Preparación de Etil ? una solución mecánicamente agitada del en etilacetato a se burbujeó vigorosamente un gas de HC1 durante 30 Se removió el baño de enfriamiento etanol e o y la solución se purgó con argón durante 1 para remover el exceso de La concentración proporcionó la HC1 como un aceite NMR delta 7 7 Preparación de etiléster de eti 1 ipe 1 al al ? una solución agitada 50 y seco a se agregó EDC seguido por la remoción del baño de Después de 20 la mezcla de la reacción se diluyó con y luego se lavó con H acuoso al 5 por y salmuera se secó y se La cromatografía de evaporación dio el como un aceite TLC Rf CDC delta J 7 J 15 J 15 y 1 7 7 Preparación de 3 per i R i an i na 56 Una solución del de NaOH 10 y se agitó a la temperatura ambiente 1 La mezcla de la reacción se acidificó con acuoso al 5 por y luego se extrajo con La porción orgánica se lavó entonces con se secó y se La cromatografía de evaporación de dio el ácido carboxílico como un aceite después de la remoción azeotrópica del residual con TLC Rf C 2 C 1H NMR J 16 J 16 Preparación de 3 R peridi 1 i aceti 1 1 Una solución del ácido luoroacético y CH2C 12 se agitó la temperatura ambiente durante 1 Entonces se concentró la mezcla de la y el ácido tri fluoroacético residual se azeotrópi camente con La de evaporación de proporcionó el como un sólido amorfo La cristalización del 57 a partir de etanol caliente dio el 57 como después de filtrarse a la temperatura TLC Rf 1H NMR delta 16 16 18 y 16 J 18 y 7 7 Preparación de 1 i 1 1 i 1 A una suspensión agitada de 10 en se agregó una solución de bí s trime s 1 i 1 da de litio 10 Después de media se agregó y se continuó la agitación durante 1 Se agregó una segunda carga de bi s i 1 si 1 i amida de litio 10 seguida después de media hora por la adición de etilyoduro de La reacción se agitó a durante la La mezcla de reacción ser vertió en y en al 15 por ciento se extrajo con éter x 100 se lavó con x 100 y se secó sobre y se evaporó al La cromatografía de evaporación sobre Si proporcionó el NMR CDC 13 delta Preparac i de A una solución agitada del miligramos en THF H20 y periodato de sodio se agregó una solución al ciento de tetróxido de osmio en Después de agitar durante 4 se agregó etilacetato y la mezcla se lavó con el 50 por ciento de por ciento de sulfato de sodio y luego con La solución se secó sobre y se evaporó al vacío para dar el Preparación de 1 per i 1 i i do Una solución del en acetona se enfrió hasta y luego se trató por goteo con un reactivo Jones hasta que persistió un color naranja durante 5 Se agregó etilacetato y la solución se lavó con se secó sobre y luego se evaporó al vacío para dar el NMR CDC ? 3 delta m Preparación de i 1 i leti 1 alaninameti Una mezcla del hidrocloruro de R i et i 1 1 aninamet 1 hidrato de 1 i i triazol hidrocloruro de 1 Icarbodi mi 1 i gramos y trieti 1 amina en DMF seco se agitó a durante 18 La mezcla de la reacción se vertió en se extrajo con x 50 se lavó con ácido cítrico al 10 por y se secó sobre y se al vacío para dar el 1fl 300 delta m Preparac i 6n de tet alanina 6 Una solución de 63 168 mmoles en THF y se enfrió hasta se trató con de L i OH y luego se agitó a durante la El THF se evaporó a presión el residuo se acidificó con ácido cítrico al 10 por se extrajo con etilacetato x 50 se lavó con se seco sobre y se evaporó al para dar el Preparación de 1 d i 1 et 1 n beta na Una solución del 64 en cloruro de metileno y anisol se enfrió a y luego se trató con ácido trí sobre un período de 5 La mezcla de la reacción se agitó a C durante 1 y luego se evaporó al El residuo se pasó por cromatografía sobre Si02 para dar el Análisis calculado para Preparación de peridi i i i 1 betal alanina Siguiendo substancialmente el procedimiento descrito para preparar el pero substituyendo el hidrocloruro de i 1 et i i 1 éster descrito en el por una cantidad equivalente naet éster y siguiendo los mientos descritos para preparar el y el se obtiene el Análisis calculado para Preparación de 1 i et i 1 Siguiendo substancialmente el procedimiento descrito para preparar el pero substituyendo el hidrocloruro de R 1 nameti ster descrito en el por una cantidad equivalente de hidrocluror de etil y siguiendo los procedimientos descritos para preparar el 64 y el se obtiene el Preparación de i peridi i 1 di alanina Siguiendo el procedimiento descrito para preparar el pero substituyendo el ruro de let 1 aninamet léster descrito en el por una cantidad equivalente de hidrocloruro de etil 1 y siguiendo los procedimientos descritos para preparar el y el se obtiene el Preparación de A una solución agitada de monometi 1 succ NEt3 y THF seco a se agregó cloruro de laceti lo por Después de 10 se removió de y fue reemplazado con un baño de Después de 1 se volvió a enfriar la mezcla heterogénea hasta y se trató mediante adición por con oxazol idinona de litio en THF seco preparado mediante el tratamiento de i en seco a con Después de completarse la la mezcla de la reacción se calentó hasta la temperatura ambiente durante la La mezcla de la reaccioón se diluyó con etilacetato y se lavó con NaHC03 acuoso 5 por ciento y se secó en y se La cromatografía de evaporación eti al 20 por dio el 70 como un sólido cristalino TLC Rf 1 al 30 por 300 J 13 y 4 Preparación de metil i 1 i cianoeti ? una solución agitada de seco a se agregó ísopropóxido de titanio Después de 15 se agregó amina por para formar una solución café Después de 10 se agregó el 70 seguido por una agitación continua a durante 1 Se agregó acri 1 on itri o 66 por goteo a la solución seguido por agitación a 0 C durante 72 La mezcla de la reacción se enfrió con saturado a y luego se extrajo con Los extractos orgánicos combinados se lavaron con saturado y se secaron en y se La cromatografía de evaporación eti 1 exanos al 25 por dio el como un sólido TLC Rf al 30 por NMR delta J 13 y J 17 y 10 J 17 y 10 J 13 y 4 J 7 Preparación de metil i 1 i aminopropi 1 Una mezcla del y CHCI3 se agitó en el aparato de Parr bajo una atmósfera de hidrógeno a la temperatura ambiente durante 3 La mezcla de la reacción se filtró a través de un cojinete de y luego se concentró para proporcionar la amina como un aceite TLC Rf Preparación de metil La amina HCl 72 aproximadamente acetonitrilo y se agitaron durante la noche a la temperatura La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se La cromatografía de evaporación dio el como un sólido cristal TLC Rf CDC delta 16 y 4 J 16 y 7 Preparación de etil 1 i acetato ? una solución agitada del en anhidro a se agregó por seguido por la remoción del baño de Después de 10 se agregó el yoduro y se continuó la agitación a la temperatura ambiente durante 4 La mezcla de la reacción se diluyó entonces con etilacetato y se lavó con H20 y se secó y se La cromatografía de evaporación eti 1 al 40 por dio el 74 como un TLC Rf al 40 por Preparación de ácido Utilizando el procedimiento para convertir el en el proporcionó el como un TLC Rf Prepa ación de acet 1 i 76 Utilizando el procedimiento para convertir el en el el se acopló con el 54 para proporcionar el como un después de la cromatografía de evaporación eti 1 TLC Rf ón de 1 et i peri 3 acet Utilizando el procedimiento para convertir el en el el dio el 77 como un aceite TLC Rf R J 6 Preparación de pi 1 i 1 met Uti l izando el procedimiento empleado para tir el en el el dio el 78 como un sól ido amorfo después de la cromatografía de evaporación 1 1 de etanol 1H delta J 14 y 0 J 7 Preparación de léster Una solución agitada de ol ina mil y etilacetato mi lil a se trató con isobuti lclorof ormato mil mmoles en una Después de 15 se agregó el en etilacetato 1 mil il seguido por calentamiento a temperatura ambiente durante la La mezcla de la reacción se lavó entonces con 1 de NaHC03 y se secó y se para proporcionar el 7 como un aceite amaril N delta q J 7 J 7 Preparación de sal de ácido acético de 1 alaninaeti léster Una mezcla del 79 al 10 por ciento il y al 20 por ciento se agitó en el aparato de Parr bajo una atmósfera de hidrógeno durante la Después de 24 la mezcla de la reacción se filtró a través de un cojinete de y el filtrado se La cromatografía de evaporación de dio el como un sólido TLC 1 de S 1 1 ato ? una solución agitada del en mil a se agregó bisftrimetilsi i de l itio mil il seguido por ali mil i l 29 Entonces se removió el baño de y la reacción se agitó a durante La reacción se con luego se diluyó con EtOAc seguido por lavado con al 5 por y se secó y se La cromatografía de evaporación al 15 por proporcionó el como un aceite TLC Rf al 30 por 1H delta J 13 y 3 Preparación de ácido 1 ? una solución agitada del al 30 ciento 83 THF y a la temperatura se agregó L i OH 14 Después de 2 se enfrió el exceso de L i OH con al 10 por ciento por goteo a Entonces la reacción se acidificó con al 5 por y se extrajo con La parte de EtOAc se lavó entonces con se secó y se para dar el 82 como un aceite TLC Rf al 10 por Preparación de per 1 but i rato 1y 3 i 1 aninaet i 1 éste r Utilizando el procedimiento para convertir el en el el 82 se acopló con el 80 para dar el 83 después de la cromatografía de evaporación i sopropano 1 al 10 por TLC Rf al 20 por CDC 13 delta J 8 J 7 J 7 droxi i 1 an ? una soluciOn del THF y se agregó 80 u mmoles al por a la temperatura Después de 2 la mezcla de la reacción se diluyó con y luego se lavó con acuoso al 10 por y se secó y se concentró para dar el 84 como un aceite TLC Rf sopropanoi al 20 por Preparación de i aceti Utilizando el procedimiento para convertir el 55 en el el 84 dio el como una espuma amarilla CDC delta J 5 J 16 J 15 J 7 Preparación de i 1 1 aceti i 1 1 aniña Una solución agitada del en a la temperatura se trató con una solución de CF3C02H y s ano Después de 2 la mezcla de la reacción se concentró seguida por una remoción azeotrópica del residual con La de evaporación de dio el 06 como un sólido TLC f de etano 1 NMR delta 17 J 17 J 7 Preparación de A una solución del 87 pagina 2162 en D F a se agregó por Después de 30 se agregó alilbromuro en una seguido por una agitación continua durante 30 La mezcla de la reacción se diluyó con y se lavó con saturado y se secó y se La cromatografía de evaporación exanos al 30 dio el 80 como un aceite TLC al 30 por NMR CDC delta Preparación de per i 1 3 5 6 Una solución agitada del 80 en a se trató por goteo con Después de 30 la mezcla de la reacción se trató en secuencia con 1 i 1 p rro i d inona y el 10 en THF seguido por calentamiento hasta Después de 2 horas a la reacción se enfrió con y luego se diluyó con y se lavó con y se secó y se La cromatografía de evaporación eti al 30 por dio el 89 como un sólido TLC Rf al 30 por NMR delta Preparación de i 1 113 tetrah ? solución agitada del y NaI04 se agregó terbutanol al 25 por para efectuar un precipitado Después de 3 la mezcla de la reacción se diluyó con etilacetato y se lavó con al 5 por y se secó y se concentró para dar el aldehido como un 1H 400 CDC 13 delta 17 J 17 m Preparación de ácido d 1 1 1 1 Una solución agitada del en acetona a se trató con Reactivo de Jones en 3 Después de 5 se enfrió el exceso de Reactivo de Jones con y luego se diluyó con de la reacción se extrajo encontes con y el extracto orgánico se lavó con se secó y se La cromatografía de evaporación de CH dio el amarillo TLC Rf de CHgCl de 1 1 i 1 léster Utilizando el procedimiento para convertir el 50 en el el se acopló con el 54 120 para proporcionar el como un aceite después de la cromatografía de evaporación i ato TLC Rf MR 300 CDC delta J 17 J 17 J 7 J 7 Preparación da i 1 1 i i 1 Utilizando el para convertir el en el el dio el como un TLC Rf NMR 3 delta J 7 J 17 J 7 J 7 Preparac i 6n de Utilizando el procedimiento para convertir el el 5 el dio el 94 como un sólido blanco después de la cromatografía de evaporación de etanol TLC Rf de etanol delta J 7 Una solución del 2 en THF se agregó a una solución de tilsulfuro en 3 mililitros de THF a y esto se agitó durante horas a se agregó una solución de OH acuosa de N THF y a y con y la mezcla de reacción se calentó hasta y se trató con al 30 por ciento Esta solución se calentó hasta y se agitó durante 2 La mezcla de la reacción se se saturó con y la fase orgánica se se secó y se removió el El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de evaporación sobre gel de eluyendo con al 10 por para dar el f de al 10 por 1 Ido pi rro i d i nona 96 Una solución del en acetona se enfrió hasta 15 y se trató con reactivo de Jones hasta que el color permaneció La mezcla de la reacción se diluyó con una solución de saturada hasta un de y ésta se extrajo con La fase acuosa se acidificó hasta un pll de 3 con una solución de y se extrajo con varias porciones de Los extractos orgánicos combinados se secaron y el solvente se removió para dar el Rf de de rol non a propanoi 1 inaet i 1 éster Una solución del ai an i naet i 1 éster HC 1 lmorf ina en a se trató con BOP y la solución resultante se agitó durante 48 de la reacción se diluyó con se lavó con al 10 por se secó y se removió el El residuo se purificó mediante cromatografía de evaporación sobre peí de eluyendo con al 30 por para dar el como un aceite f de al 30 por 1 1 rol 1 i na Una solución del 97 3 se agitó durante 2 Esta se diluyó con y se lavó con KHS04 al 10 por y se secó La remoción del solvente dio el como un Rf de de Una solución del 98 en EtOAc se enfrió hasta y se trató con gas de Después de el solvente se removió para dar el 99 como un sólido Rf de de Preparación de lyoduro Utilizando el procedimiento para convertir el 9 en el el 100 57 y EP 31 de Mayo de dio el después de la cromatogra de evaporación de al 15 por Rf de EtOAc s al 10 por ciento 300 delta m Preparación de yoduro de lfosf onio Una solución del CH3CN y tr i f en i se calentó a durante 60 La mezcla de la reacción enfriada se y el aceite residual se trituró con luego se puso bajo un vacio para dar el como una espuma NMR 300 delta Preparación 1 i piridina A una suspensión del 102 en THF seco a se agregó por Después de 15 se agregó una solución del 103 Letters en THF por a la mezcla de reacción Después de 1 se removió el baño de seguido por una agitación continua durante 30 La reacción se enfrió con y La fase acuosa se volvió a extraer con las capas orgánicas se y luego se lavaron con se secaron y se La cromatografía de evaporación eti al 15 por dio el como un aceite TLC 1 al 10 por NMR CDC 13 delta J 5 y 2 J 7 y 2 J 7 y 5 J 12 J 12 y 10 Preparación de 1 per 1 di 1 1 Una mezcla del 104 etilacetato y al 10 por ciento 20 por ciento en se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a la temperatura ambiente durante 4 La mezcla de la reacción se filtró a través de un cojinete de y el filtrado se concentró para dar el como un aceite incoloro TLC Rf al 10 por NMR 3oo MHz delta J 5 y 2 J 7 y 2 J 7 y 5 Preparación de 1 ilo A solución del en seco se agregó Nal seguido por lsi La solución amarilla opaca resultante se calentó a durante 2 La mezcla de la reacción enfriada se sofocó con se agitó durante 10 y luego se El residuo se disolvió y luego se trató con 1 de La solución se enfrió a y luego se trató con seguido por remoción del baño de Después de agitar durante la el dioxano se y el residuo se diluyó con y etilacetato seguido por acidificación hasta un pH aproximado de con al 20 por La fase orgSnica se y luego se lavó con y se secó y se La cromatografía de ción de 1 dio el como un sólido amarillo TLC Rf NI CDC 400 delta J 7 Preparación de etil per d 1 i 1 pi r i 1 ? una solución agitada del 106 gramos en DMF seco mililitros a se agregó TMS mi li l por Después de 30 se agregó i bromoacetato milil por goteo a la mezcla de la Después de 1 hora adicional la reacción se diluyó con eti lacetato y luego se lavó con al 5 por NaHC03 saturado y se secó y se La cromatografía de evaporación eti 1 al 45 por dio el 107 como un aceite TLC f 1 al 60 por J 6 y 1 J 7 y 2 J 7 J 7 Preparación de Uti l izando el procedimiento para convertir el el el 107 dio el 108 como una espuma TLC f de CH2C Preparación de i 1 Utilizando el procedimiento para convertir el en el el 108 dio el 109 como un sólido ceroso después de la cromatografía de evaporación eti TLC Rf 1H 400 delta J 7 y 2 J 7 y 2 J 8 J 7 J 7 0 7 J 7 Preparación de iperi dí 1 i 1 Utilizando el procedimiento para convertir el en el el 109 dio el como un aceite TLC de Preparación de aceti 1 1 Una solución del 103 anisol y ácido trif luoroacético se agitó a C durante 15 La mezcla de reacción amarilla se y el ácido trif luoroacético residual se removió con La cromatografía de evaporación de etano dio el como un sólido amorfo TLC 1 de etanol 1H delta J 7 y 1 J 7 y 1 J 7 J 14 y 6 J 14 y 7 Preparación de ? una solución agitada de 8 THF y a se agregó de bencilo Después de 1 hora a la mezcla de la reacción se diluyó con y luego se lavó con al 10 por y se secó y se concentró para dar el como un aceite TLC Rf 300 CDC 13 delta 2? J 7 Preparación de lyoduro Utilizando el para convertir el el el dio el como un aceite incoloro después de la cromatogra de evaporación et 1 al 10 por Preparación de 1 dinona ? una solución agitada de en seco a la ratura se agrego 129 por Después de el yoduro 113 en DMF se agregó al de la Después de una la mezcla de la reacción se diluyó con y luego se lavó con y se secó y se La cromatografía de evaporación sílica etilacetato dio el 114 como un aceite TLC R 300 delta m Preparación de 1 A una solución agitada del gramos y THF a se agregó LDA 25 por Después de 15 se agregó alilbromuro Después de una se dejó que la mezcla de la reacción se calentara hasta sobre un período de La mezcla de la reacción se diluyó con y luego se lavó con al 5 por ciento y se secó y se La cromatografía de evaporación al 50 por ciento dio el TLC 300 delta 2 IT Preparación de 1 etil ácido Utilizando el procedimiento para convertir el 14 en el 15 el 115 dio el 116 como un aceite café claro después de la cromatografía de evaporación TLC delta Preparación de ácido 1 etil acetil Una solución de 116 y dioxano seco a se trató con La mezcla de la reacción se calentó hasta que se fundió el Se agregó una solución de ácido 125 y al recipiente de la a la temperatura Después de 4 se evaporó el y el residuo se acidificó con La mezcla se lavó con etilacetato La parte acuosa se concentró hasta secarse para proporcionar el 117 TLC 9 Preparación de ácido 1 El ácido fosfónico crudo se disolvió en al 10 por ciento y luego se agregó y la mezcla se hidrógeno en el aparato Parr durante la Después de 20 la mezcla de la reacción se filtró a través de un cojinete de y el filtrado se La cromatografía de evaporación 8 dio el como un sólido TLC delta Preparación de ácido ? una suspensión del 120 50 a se agrego cloruro en partes sobre un período de 5 minutos seguido por la remoción del baño de Después de la solución resultante se concentró y el residuo se disolvió en mililitros se enfrió hasta y luego se trató en secuencia con y bencilcloroformato El baño de enfriamiento se y después de 24 se concentró la mezcla de la El residuo se diluyó con y luego se lavó con al 5 por ciento y se secó y se La fía de evaporación al 20 por ciento dio el como un sólido cristalino TLC al 30 por 1 delta Preparación de metiléster de ácido 1 ohexanocarboxí ico A una solución agitada del 121 en THF seco a se agregó LDA por El baño de enf se calentó Después de agitar a durante 15 la mezcla de la reacción se volvió a enfriar hasta y luego se trató en secuencia con i 1 e nona 17 y a 1 i o mm Después de 2 la reacción se diluyó con y luego se lavó y El secado y la concentración dieron un aceite el cual se sujetó a cromatografía de evaporación i al 20 por para dar el 122 un sólido cristalino TLC Rf al 20 por N R CDC13 delta Preparación de de ácido ciclohexanocarboxí ico Se agrgó ácido triof a una mezcla del 122 y anisol a Después de 5 la mezcla de la reacción llegó a ser y la ción del baño de enfriamiento fue seguida por agitación durante la La seguida por fía de de dio el 123 como un aceite TLC al Preparación de Una solución del 123 en tolueno se calentó a en un tubo sellado durante la La mezcla de reacción obscura enfriada se purificó mediante cromatografía de evaporación al para dar el como un aceite TLC al CDC13 delta Preparación de etil Utilizando el procedimiento para convertir el 36a en el 37a el dio el 125 después de la cromatografía de ción al TLC al delta Preparación ácido acético Utilizando el procedimiento para convertir el 14 en el el 125 dio el gramos como una espuma pegajosa TLC Preparación de etil terbutiléster Utilizando el procedimiento para convertir el 5 en el V6 el 126 dio el como un aceite icoloro después de la cromatografía de evaporación TLC CH2C CDC13 delta 2H Preparación de etil Utilizando el procedimiento para convertir el 40a en el 41 a el 127 dio el como un sólido afelpado después de la cromatografía de evaporación TLC eta ol delta Mediante la los solicitantes incorporan como referencia los procedimientos para preparar los tos de la presente mediante los cuales se ran guanidinas a partir de y mediante los cuales se preparan amidinas a partir de los nitrilos Los expertos ordinarios en la técnica pueden preparar guanidinas a partir de sobre su reacción con nitrato de 3 Los expertos ordinarios en la técnica pueden preparar las a partir del nitrilo empleando los procedimientos demostrados por y colaboradores y 29 Utilizando la metodología demostrada en la te los siguientes incluidos en la siguiente tablá son ejemplos de los compuestos que se pueden preparar de conformidad con la presente TABLA I 0 TABLA I Actividad en Se emplearon los siguientes protocolos para minar la actividad en vivo en de los antagonistas del receptor de fibrinogeno de la presente Un perro mestizo de cualquier sexo pese de a se coloca cómodamente en un tillo de que expone las patas y mantiene al perro Se retiran 5 mililitros de sangre bien sea de las venas safenosas o con una jeringa de plástico que contiene mililitros de citrato al por medio de una mariposa de calibre Se saca un litro adicional de sangre citrada para medir las cuentas de plaquetas de sangre Se hacen las acumulaciones de plaquetas Ex vivo con los ADP agonistas y no ambos preparados con 1 UM de Se obtiene plasma rico en plaquetas centrifugando la sangre a 150 x g durante 5 Las cuentas de plaquetas se ajustan a 200 cúbico con el plasma pobre en Se hace la administración oral de un bien sea como una cápsula de gelatina o como un lavado Para el método del lavado se tran 5 mililitros de la solución del fármaco al perro a través de un tubo de Se las muestras para la acumulación de plaquetas ex vivo en los siguientes puntos del 480 24 30 y 48 En cada punto de se guarda el plasma pobre en plaquetas y se congela para los niveles de los Se toman 3 muestras de sangre adicionales a los y 110 minutos después de la para los niveles de fármaco en Para la infusión se toman muestras de sangre para la acumulación de plaquetas ex en los siguientes puntos del y 120 tos en la y y 420 minutos después de que se detenga la en cada punto del se guarda el plasma pobre en plaquetas y se congela para los niveles del El fármaco se infunde durante 120 minutos a una velocidad constante de Para el bolo se administran mente 5 mililitros de la solución del Se toman muestras de sangre para la acumulación de plaquetas ex a los 1 y 240 minutos después del En todos los puntos del se guardó el plasma pobre en plaquetas y se lo para los niveles del En los grupos oral e se registraron los tiempos de recolección de sangre en cada punto del con objeto de determinar los niveles del fármaco en El siguiente compuesto se evaluó de conformidad con los procedimientos descritos anteriormente Se midió la inhibición de acumulación de plaquetas de inducida por infusión a velocidades de 10 y de 25 La inhibición casi se completó durante la y tió una inhibición parcial durante varias horas después de que cesó la También se midió la inhibición de acumulación de plaquetas del inducida por una sola administración oral de El porcentaje de inhibición de acumulación de plaquetas fue mayor del durante un período de 8 insufficientOCRQuality

Claims (28)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito la invención que antecede, se considera como una novedad, y por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1. Un antagonista de receptor de fibrinógeno de 1a Fórmu la I : 0 R ¦ X- (CH2 )m-Y-( CH2 )k-C-NH-CH-CH-Z ¿1 donde X es
2. NH NH NH -NR7R3, -NH-C-NR7R3, -C-NR7R3 , R7-C-NH-
3. H2N-CH2 0 donde D = -S(0)q, ó -0- donde A *= N y B = -CH_ ó ? CH- y B = NR 0 0 Z es -CC^2; -P-OH : -P-OH ; donde R10 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo. arilalqui lo de 1 a 8 átomos de carbono; u es -CH-. -C-. ó -N- : v es -CH-, -C-, ó -N- ; R y R son independientemente: hidrógeno, arilo, donde arilo se define como un sistema aromático mono- o policiclico comprendido de anillos de 5 ó 6 miembros que contienen 0. 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxigeno, y azufre; y fenileno, bien sea insubsti tuido o substituido, con uno o más grupos s leccionados a partir de bidroxilo, fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, tri f 1 uoromet i 1 o . alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alqui lcarboni loxi de 1 a 5 átomos de carbono, al coxi arboni 1 o de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, aminoalqui lo de 1 a 5 átomos de carbono, bidroxicarboni la 1 qui lo de 0 a 5 átomos de carbono, o hidroxi carboni lalcoxi de 1 a 5 átomos de carbono; alquilo de 0 a 6 átomos de carbono, bien sea insubst i tuido o substituido, con uno o más grupos seleccionados a partir de fluoro, cloro. bromo, yodo, hidroxilo, alquil (de l a 5 átomos de carbono) carboni 1 (alqui 1 de 0 a T átomos de carbono) amino, ari lalqui 1 (de 1 a 5 átomos de carbono) carboni 1 (alqui 1 de 0 a 8 átomos de carbono) ami no , ariloxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxicarbon lo de 1 a 5 átomos de carbono, alqui 1 mi nocarbon lo de 0 a 5 átomos de carbono. a 1 qui 1 carbón i 1 xi de 1 a 5 átomos de carbono, ci c loa 1 qui 1 o de 3 a 8 átomos de carbono, ari lo, oxo . amino. alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, ami noel qui lo de i a 3 átomos de carbono, ar i 1 a 1 qu i 1 ( de 0 a 5 átomos de carbono ) aminocarboni lo , fen i 1 I ui 1 (de 1 a 3 átomos de carbono) amino, aminocarboni 1 a 1 qui lo de 0 a 4 átomos de carbono, alquil (de 1 a 8 átomos de carbono) u 1 foni 1 o ( a 1 qui 1 de 0 a 8 átomos de carbon ) amin , ari 1 al qu 1 (de 0 a 10 átomos de carbono) sul foni 1 (alqui 1 de 0 a 8 átomos de carbono ) -a 1 qui 1 sul foni 1 o , alquil (de 0 . a 8 átomos de carbono) su 1 foni 1 o . hidroxicarboni lalqui lo de 0 a 5 átomos de carbono, alquil oxi (de 1 a 8 átomos de carbono) carbón i 1 (alqui 1 de 0 a 8 átomos de carbono) amino , alqu l (de 0 a 8 átomos de carbono) aminocarboni 1 (alqui 1 de 0 a 8 átomos de carbono) amino, ari alqui 1 (de 0 a 8 átomos de carbono) aminocarboni 1 (alqui 1 de 0 a 8 átomos de carbono) amino . alquil (de 0 a 8 átomos de carbono) aminocarboni loxi , ari 1 a lqui 1 (de 0 a 10 átomos de carbono) aminocarboni loxi , alquil (de 0 a 8 átomos de carbono) aminosul foni 1 (alqui 1 de 0 a 8 átomos de carbono) amino, ari 1 al qui 1 (de 0 a 8 átomos de carbono ) aminosul foni 1 (alquil de 0 a 8 átomos de carbono) amino , alquil (de 0 a 8 átomos de carbono) aminosul fon 1 o , o ari 1 alqui 1 (de 0 a 8 átomos de carbono ) aminosul foni 1 ( a 1 qui 1 de 0 a 8 átomos de carbono)amino, alquil (de 0 a 8 átomos de carbono) aminosul foni 1 o . o ari lalqui 1 (de 0 a 8 átomos de carbono) arninosul foni lo ; siempre que el átomo de carbono con el cual se una R ó R' lleve solamente un hetero tomo: R? es: hidrógeno . alquilo de l 12 átomos de carbono, insubsti uido o substituido, con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, p donde R = alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ramificado o no ramificado. ? fenilo, y donde R9, cuando aparece más de una vez, puede ser igual o diferente; R7, ^ , y R^ , son independientemente: h drógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, insubsti tuido o substituido, con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilalquilo de 0 a 4 átomos de carbono, ó ciano , 7 1 siempre que cuando R y R sean independientemente ciano. X sea: NH NH -NH-C-NR7R3 O -C-NR7-R3 ; »... iU k es de 1 a 4; m es de 1 a 4; p es de 1 a 6 ; q es de O a 2; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o los isómeros ópticos de los mismos. 2. Un antagonista de receptor de fibrinógeno de la fóVmula 1 de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracte zado porque: X es NH -NR7R3, -C-NR7R3, 0 ¾N-CH2 donde :
4. Y es: donde: n es 1 , 2, ó 3; Z es C^R2; Ri-, y Rr- se seleccionan independientemente a partir de fenilo, tiofeno, im dazol, naftilo, indol, indazol , t onafteno, bien sea insubst ituido o substituido, con hidroxi, halógeno, hidroxicarbonolalqui lo de 0 a 5 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, bien sea insubst i tuido o substituido, con uno o más grupos seleccionados a partir de arilo, ariloxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono. alquil (de 0 a 5 átomos de carbono) aminocarboni lo, ar i la lqu i 1 (de 0 a 5 átomos de carbono.) aminocarboni lo, hidrógeno : alquilo de 0 a 6 átomos de carbono, bien sea insubstituido o substituido, con uno o más grupos seleccionados a partir de halógeno, hidroxi lo, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono ) su 1 foni lamino , ari lalqui 1 (de 0 a 6 átomos de carbono) sul fon 1 mino , alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) sulfonilo, ari 1 a 1 qui 1 (de 0 a 6 átomos de carbono) sul foni lo, alquil (de l a 5 átomos de carbono ) carboni 1 ami no , ari lalqui 1 (de 1 a 5 átomos de carbono) carboni lamino . ariloxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alcox (de 1 a 5 átomos de carbono ) carboni 1 o , alquil (de 0 a 5 átomos de carbono) aminocarboni 1 o , alquil (de 1 a 5 á omos de carbono) carboni loxi, cicloalquilo de .3 a T átomos de carbono, ari lo, oxo , amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 3 átomos de carbono) amino , aminoalquilo de 1 3 átomos de carbono, ari lalqui 1 (de 0 a 5 átomos de carbono) aminocarboni lo , feni la lqui 1 (de 1 a 3 átomos de carbono) amino, aminocarboni lalqui lo de 0 a 4 átomos de carbono, o hidroxi carboni la lqui lo de 0 a 5 átomos de carbono, siempre que el átomo de carbono con el que se una R ó R* lleve solamente un heteroátomo . es hidrógeno. alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, insubst i tuido o substituido, con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; 0 R9 0 CH3 CH3 0 -CH¿0CR9, -CH0CR9 or -C-0— fJ-R9 n donde R = alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, o fen i lo; 7 3 4 , son independientemente: hidrógeno, ó alquilo de l a 3 átomos de carbono, insubstituido o substituido, con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; k es de 1 a 4; m es de 1 a 4¡ p es de 1 a 3 j q es 0 ó 2; o las sales f rmacéuticamente aceptables de los mismos, o los isómeros ópticos de los mismos. 3. Un antagonista de receptor de fibrinógeno de la Fórmula I de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1. caracterizado porque: X es: donde n es 1 , 2, ó 3; R y R1 se seleccionan independientemente a partir de fenilo, tiofeno, imidazol , naftilo, indol, indazol, t onafteno, bien' sea insubstituido o substituido, con hídroxi, halógeno, hidroxicarboni lalqu lo de 0 a 5 átomos de carbono. alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, bien sea insubs tuido o substituido, con uno o más grupos seleccionados a partir de arilo, ariloxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquil (de 0 a 5 átomos de carbono) aminocarboni lo . ari lalqu 1 (de 0 a 5 átomos de carbono) aminocarboni lo. hidrógeno. alquilo de 0 a 6 átomos de carbono, bien sea insubst ituido o substituido, con uno o más grupos seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, alquil (de l a 5 átomos de carbono ) carboni 1 amino, ari lalqui 1 (de 1 a 5 átomos de carbono) carboni lamino, ariloxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono. a]coxi(de 1 a 5 átomos de carbono) carboni 1 o, alquil (de 0 a 5 átomos de carbono ) aminocarboni lo, alquil (de 1 a 5 átomos de carbono) carboni lox , cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo, oxo, amino, alqu lo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de l a 3 átomos de carbono) amino , aminoalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ari 1 a lqui 1 (de 0 a 5 átomos de carbono) minocarboni lo, feni 1 a 1 qui 1 (de 1 a 3 átomos de carbono) amino , aminocarboni lalqui lo de 0 a 4 átomos de carbono, o hidroxicarboni lalqui lo de 0 a 5 átomos de carbono, siempre que el átomo de carbono con el cual se una R ó R1 lleve solamente un heteroátomo: F? es hidrógeno ; R7, R^ , y R^ son hidrógeno.- k es de 1 a 2; m es de 1 a 4; p es de 2 a 4: o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o los isómeros ópticos de los mismos. 4. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, para utilizarse en la inhibición de la aglutinación de fibrinógeno con las plaquetas sanguíneas, en la inhibición .de la acumulación de plaquetas sanguíneas, en el tratamiento de formación de trombo o de formación de émbolo, o en la prevención de formación de trombo o de émbolo en un mamífero.
5. 5. Un compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, seleccionado a partir del grupo que consiste en: i54 o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
6. 6. Un compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 5, caracterizado porque es: H o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
7. 7. Un compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 5, caracterizado porque es: o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
8. 8. Un compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 5, caracterizado porque es : o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
9. 9. Un compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 5, caracterizado porque es: o las sales f rmacéuticamente aceptables del mismo.
10. 10. Un compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 5» caracterizado porque es: i 161 o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
11. 11. Un compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque es: o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
12. 12. , Una composición para inhibir la aglutinación de fibrinógeno con las plaquetas sanguíneas en un mamífero, la cual incluye un compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable .
13. 13. Una composición para inhibir la acumulación de plaquetas sanguíneas en un mamífero, la cual incluye un compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, y un vehículo f rmacéuticamente aceptable.
14. 14. Una composición para inhibir la acumulación de plaquetas sanguíneas en un mamífero, la cual incluye un compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, en combinación con un agente trombol ítico, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. 15. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 14, caracterizada porque el agente trombol ítico es un activador de plasminógeno o una estreptoquinasa .
16. 16. Una composición para inhibir la acumulación de plaquetas sanguíneas en un mamífero, la cual incluye un compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, en combinación con un ant i coagul ante y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
17. 17. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 16. caracterizada porque el anticoagulante es heparina o warfarina.
18. 18. Una composición para prevenir la formación de un trombo o de un émbolo en un mamífero, caracterizada porque incluye un compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
19. 19. Una composición para prevenir la formación de un trombo o de un émbolo en un mamífero, caracterizada porque incluye un compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, en combinación con un agente trombolítico y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
20. 20. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 18, caracterizada porque el agente trombolítico es un activador de plasminógeno o una estreptoquinas .
21. 21. Una composición para prevenir la formación de un trombo o de un émbolo en un mamífero, caracterizada porque incluye un compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, en combinación con un anticoagulante y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
22. 22. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 21, caracterizada porque el anticoagulante es heparina o warfarina.
23. 23. Una composición para el tratamiento de la formación de un trombo o un émbolo en un mamífero. caracterizada porque incluye un compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, y un vehículo farmacéut camente aceptable .
24. 24. Una composición para el tratamiento de la formación de un trombo o de un émbolo en un mamífero, caracterizada porque incluye un compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1. en combinación con un agente trombolltico y un vehículo farmacéuticamente aceptabl .
25. 25. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 24, caracterizada porque el agente trombolltico es un activador de plasminógeno o una estreptoqui nas .
26. 26. Una composición para el tratamiento de la formación de un trombo o de un émbolo en un mamífero, caracterizada porque incluye un. compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, en combinación con un anticoagulante, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
27. 27. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 26, caracterizada porque el anticoagulante es heparina o warfarina. 28. Una composición para el tratamiento de la formación de un trombo o de un émbolo en un mamífero, caracterizada porque incluye un compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, en combinación con un agente contra plaquetas y un vehículo farmacéuticamente aceptable . 29. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 28, caracterizada porque el agente contra plaquetas es aspirina. 30. Un método para inhibir la aglutinación de fibrinógeno con las plaquetas sanguíneas en un mamífero, el cual incluye administrar al mamífero una composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 13. 31. Un método para inhibir la acumulación de plaquetas sanguíneas en un mamífero. caracte izado porque incluye administrar al mamífero la composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 13. 32. Un método para inhibir la acumulación de plaquetas sanguíneas en un mamífero, caracterizado porque incluye administrar al mamífero la composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 14. 33. Un método para inhibir la acumulación de plaquetas sanguíneas en un mamífero, caracterizado porque incluye administrar al mamífero la composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 16. 34. Un método para prevenir la formación de un trombo o de un émbolo en un mamífero, caracterizado porque incluye administrar al mamífero la composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1T. > 166 35. Un método para prevenir la formación de un trombo o de un émbolo en un mamífero, caracterizado porque incluye administrar al mamífero la composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 19. 36. Un método para prevenir la formación de un trombo o de un émbolo en un mamífero, caracterizado porque incluye administrar al mamífero la composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 21. 37. Un método para el tratamiento de la formación de un trombo o de un émbolo en un mamífero, caracterizado porque incluye administrar al mamífero la composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 23. 38. Un método para el tratamiento de la formación de un trombo o de un émbolo en un mamífero, caracterizado porque incluye administrar al mamífero la composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 24. 39. Un método para el tratamiento de la formación de un trombo o de un émbolo en un mamífero, caracterizado porque incluye administrar al mamífero la composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 26. 40. Un método para el tratamiento de la formación de un trombo o de un émbolo en un mamífero, caracterizado porque incluye administrar al mamífero la composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación
28. 28.