JPH069525A - フィブリノーゲン受容体拮抗剤 - Google Patents

フィブリノーゲン受容体拮抗剤

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JPH069525A JP4158496A JP15849692A JPH069525A JP H069525 A JPH069525 A JP H069525A JP 4158496 A JP4158496 A JP 4158496A JP 15849692 A JP15849692 A JP 15849692A JP H069525 A JPH069525 A JP H069525A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】下記式Ｉで表わされる拮抗薬。 〔式中、Ｘは

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は哺乳動物、好ましくはヒトに投与
した場合、フィブリノーゲンの血小板への結合及び血小
板の凝集を阻害するのに使用される式Ｉのフィブリノー
ゲン受容体拮抗薬の発見に関する。
【０００２】血小板と止血の維持における凝固及びフィ
ブリン溶解系との相互作用は発病の要因となり、予防及
び処置を必要とする。式Ｉのフィブリノーゲン受容体拮
抗薬は血小板凝集及びフィブリン形成が関与する種々の
疾患の処置に有用である。
【０００３】血小板阻害薬における重要性は、不安定性
アンギナ、急性心筋梗塞及び脳卒中を含む血管疾患の病
因における血小板及び血栓症の役割をより良く理解する
結果として再び現れてきた。
【０００４】血小板は細胞様の無核のフラグメントであ
り、すべての哺乳動物の血液中に見いだされ、血液凝固
に関与するものである。フィブリノーゲンは血漿の通常
成分として存在する糖蛋白質である。フィブリノーゲン
は血漿凝固メカニズムにおいて血小板凝集及びフィブリ
ン形成に関与する。血小板は、複数の生理的作動薬が血
液の損失を最小にするために血小板の栓を形成する上
で、血小板凝集が最高に達するように引き起こさせる作
用をする場所である血管障害部位で沈積する。もし血小
板の栓が血管の管腔で生じると、通常の血液の流れは悪
くなる。
【０００５】血小板膜の受容体は血小板の癒着及び凝集
の過程において不可欠なものである。血小板膜の複合体
ＩＩｂ／ＩＩＩａ上の受容体とフィブリノーゲンとの相
互作用は通常の血小板の機能に対して不可欠なものであ
ることが知られている。
【０００６】チンマーマン（Zimmerman)らの米国特許第
４６８３２９１号には、フィブリノーゲン−血小板、血
小板−血小板、そして細胞−細胞の相互作用の研究にお
いて有用性のあるペプチドが記載されている。そのペフ
チドは血液中の血栓または凝集血塊の形成を阻止あるい
は防止するのに望ましい場合に有用性を有していると記
載されている。
【０００７】ピアーシュバッハー（Pierschbacher)らの
米国特許第４５８９８８１号には、フィブロネクチンの
細胞−付着−促進活性を表すフィブロネクチンの１１．
５ｋＤａｌのポリペプチド断片の配列が記載されてい
る。ルオスラッティー（Ruoslahti)らの、米国特許第４
６１４５１７号には、細胞の細胞−付着活性をさまざま
な基質に変えたテトラペプチドが記載されている。図１
には、”細胞付着活性を示す最小のペプチドと決定す
る”における、ルオスラッティーらによって合成された
ポリペプチドを示す。ルオスラッティーらの、米国特許
第４５７８０７９号には、同様なテトラペプチドが記載
されている。
【０００８】ピアーシュバッハーらの、Proc. Natl. Ac
ad. Sci. USA, 第８１巻、第５９８５〜５９８８頁、１
０月、１９８４年には、付着−促進活性を保持するフィ
ブロネクチンの細胞認識部位の変異体が記載されてい
る。ピア−シュバッハーらは更に、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐ−Ｓｅｒペプチドに非常に類似した多くの構造物の
細胞付着−促進活性を検定し、そして”アルギニン、グ
リシン、及びアスパラテ−ト残基は非常に関連したアミ
ノ酸でさえ置き換えることはできないが、いくつかのア
ミノ酸は活性を失うことなくセリンで置き換えることが
できる”ことを見いだした。
【０００９】ルオスラッティーらのScience,第２３８
巻、第４９１〜４９７頁、１０月２３日、１９８７年に
は細胞付着蛋白質が検討されている。彼らは”フィブロ
ネクチン中の細胞−付着ドメインのアミノ酸配列の解明
及び合成ペプチドはのその重なりから、フィブロネクチ
ン中の細胞によって認識された必須の構造として配列Ａ
ｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）を確証する”と特に述
べている。
【００１０】セレシュ（Cheresh)のProc. Natl. Acad.
Sci. USA, 第８４巻、第６４７１〜６４７５頁、９月、
１９８７年には、フィブリノーゲンへの付着に含まれる
Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐを指示する付着受容体及びフォ
ン ビレブランド（von willebrand) 因子が記載されて
いる。アダムス（Adams)らの米国特許第４８５７５０８
号には、血小板凝集及び血栓の形成を阻害するテトラペ
プチドが記載されている。
【００１１】従って、本発明の目的は、フィブリノーゲ
ンの血小板への結合及び血小板の凝集を阻害するのに使
用されるフィブリノーゲン受容体拮抗薬を提供すること
である。本発明の他の局面は、新規なフィブリノーゲン
受容体拮抗性化合物を提供することである。本発明の他
の目的は、新規なフィブリノーゲン受容体拮抗性化合物
を投与することにより、フィブリノーゲンの血小板への
結合及び血小板の凝集を阻害する方法を提供することで
ある。上記及び他の目的は以下に述べる本発明の態様に
より達成される。
【００１２】本発明は、フィブリノーゲンの血小板への
結合を阻害及び血小板の凝集を阻害するのに使用される
式：
【化２５】 のフィブリノーゲン受容体拮抗性化合物を提供する。上
記の化合物は、このような化合物を哺乳動物、好ましく
はヒトに治療上有効量でしかも無毒性な量で投与するこ
とからなる、フィブリノーゲン受容体に作用する方法に
使用することができる。医薬的に許容される担体及び、
そのような化合物の無毒性な有効量をその中に分散させ
ることからなる医薬組成物も本発明のもう一つの態様で
ある。
【００１３】式Ｉのフィブリノーゲンレセプター拮抗剤
化合物は、血小板へのフィブリノーゲンの結合を抑制す
る方法において、及び血小板の凝集を抑制するために有
用である。本発明のフィブリノーゲンレセプター拮抗剤
は、以下の式を有する化合物により表わされる。
【化２６】 式中、Ｘは、
【化２７】 であり；Ｙは、
【化２８】 であり；Ｚは
【化２９】 （式中、Ｒ10は、Ｃ1-8 アルキル、アリール、アリール
Ｃ1-8 アルキルである）であり；Ｕは−ＵＨ−、−Ｃ−
又は−Ｎ−である；Ｖは−ＵＨ−、−Ｃ−又は−Ｎ−で
ある；Ｒ及びＲ1 は独立して、水素、アリール、ここで
アリールは、窒素、酸素及び硫黄より選択された０、
１、２、３又は４のヘテロ原子よりなる単又は多環式芳
香族系及びフェニレンとして定義され、それらはヒドロ
キシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、
トリフルオロメチル、Ｃ1-3 アルコキシ、Ｃ1-5 アルキ
ルカルボニルオキシ、Ｃ1-5 アルコキシカルボニル、Ｃ
1-5 アルキル、アミノＣ1-5 アルキル、ヒドロキシカル
ボニルＣ0-5 アルキル又はヒドロキシカルボニルＣ1-5
アルコキシより選択された１又はそれ以上の基で置換さ
れていることができる；Ｃ0-6 アルキル（Ｃ0-6 アルキ
ルは、非置換であるか又はフルオロ、クロロ、ブロモ、
ヨード、ヒドロキシル、Ｃ1-5 アルキルカルボニル（Ｃ
0-8 アルキル）アミノ、アリールＣ1-5 アルキルカルボ
ニル（Ｃ0-8 アルキル）アミノ、アリールオキシ、Ｃ1-
10アルコキシ、Ｃ1-5 カルコキシカルボニル、Ｃ0-5 ア
ルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5 アルキルカルボニルオ
キシ、Ｃ3-8 シクロアルキル、アリール、オキソ、アミ
ノ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-3 アルキルアミノ、アミノＣ
1-3 アルキル、アリールＣ0-5 アルキルアミノカルボニ
ル、フェニルＣ1-3 アルキルアミノ、アミノカルボニル
Ｃ0-4 アルキル、Ｃ1-8 アルキルスルホニル（Ｃ0-8 ア
ルキル）アミノ、アリールＣ0-10アルキルスルホニル
（Ｃ0-8 アルキル）アルキルスルホニル、Ｃ0-8 アルキ
ルスルホニル、ヒドロキシカルボニルＣ0-5 アルキル、
Ｃ1-8アルキルオキシカルボニル（Ｃ0-8 アルキル）ア
ミノ、アリールＣ0-10アルキルオキシカルボニル（Ｃ
0-8 アルキル）アミノ、Ｃ0-8 アルキルアミノカルボニ
ル（Ｃ0-8 アルキル）アミノ、アリールＣ0-8 アルキル
アミノカルボニル（Ｃ0-8アルキル）アミノ、Ｃ0-8 ア
ルキルアミノカルボニルオキシ、アリールＣ0-10アルキ
ルアミノカルボニルオキシ、Ｃ0-8 アルキルアミノスル
ホニル（Ｃ0-8 アルキル）アミノ、アリールＣ0-8 アル
キルアミノスルホニル（Ｃ0-8 アルキル）アミノ、Ｃ
0-8 アルキルアミノスルホニル又はアリールＣ0-8 アル
キルアミノスルホニルから選択された１又はそれ以上の
基で置換されたものである；但し、Ｒ又はＲ1 が結合す
る炭素原子は、ただ１つのヘテロ原子を有する）であ
る；Ｒ2 は、水素、Ｃ1-12アルキルであって、これは非
置換であるか、１又はそれ以上のＣ1-6 アルキル基、
【化３０】 で置換されたものであり、（Ｒ9 は有枝又は非有枝のＣ
1-6 アルキル又はフェニルであり（Ｒ9 は複数存在する
場合には、同じであっても異なるものであってもよ
い））である；Ｒ7 、Ｒ3 及びＲ4 は独立に、水素、Ｃ
1-12アルキル、（Ｃ1-12アルキルは、非置換であるか又
は１又はそれ以上のＣ1-6 アルキル基で置換されたもの
である）又は、アリールＣ0-4 アルキル、又はシアノで
ある（ただし、Ｒ7 及びＲ3 が独立にシアノである場合
には、Ｘは
【化３１】 である）；ｋは１−４；ｍは１−４；ｐは１−６；ｑは
０−２である；又は薬学的に許容しうるその塩、又はそ
の光学異性体である。
【００１４】本発明のさらに好ましい化合物は以下の式
を有する。
【化３２】 式中、Ｘは、
【化３３】 （Ｄは−ＣＯ）−、Ｓ（Ｏ）ｑ又は−Ｏ−である）であ
る；Ｙは、
【化３４】 （ｎは１、２又は３である）である；ＸはＣＯ2 Ｒ2 で
ある；Ｒ及びＲ1 は独立して、フェニル、チオフェン、
イミダゾール、ナフチル、インドール、インダゾール、
チオナフテン（置換されていないか又は、ヒドロキシ、
ハロゲン、ヒドロキシカルボニルＣ0-5 アルキル、Ｃ
1-3 アルキル（非置換又はアリール、アリールオキシ、
Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ0-5 アルキルアミノカルボニル、
アリールＣ0-5 アルキルアミノカルボニル、水素から選
択された１又はそれ以上の基で置換されている）で置換
されている）、Ｃ0-6 アルキル（これは置換されていな
いか又はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1 -6アルキルスル
ホニルアミノ、アリールＣ0-6 アルキルスルホニルアミ
ノ、Ｃ1 -6アルキルスルホニル、アリールＣ0-6 アルキ
ルスルホニル、Ｃ1-5 アルキルカルボニルアミノ、アリ
ールＣ1-5 アルキルカルボニルアミノ、アリールオキ
シ、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ1-5 アルコキシカルボニル、
Ｃ0-5 アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5 アルキルカル
ボニルオキシ、Ｃ3-8 シクロアルキル、アリール、オキ
ソ、アミノ、Ｃ1 -6アルキル、Ｃ1-3 アルキルアミノ、
アミノＣ1-3 アルキル、アリールＣ0-5 アルキルアミノ
カルボニル、フェニルＣ1-3 アルキルアミノ、アミノカ
ルボニルＣ0-4 アルキル、又は、ヒドロキシカルボニル
Ｃ0-5 アルキルから選択された１又はそれ以上の基で置
換されている）から選択される、但し、Ｒ又はＲ1 が結
合されている炭素原子はただ１つのヘテロ原子を有す
る；Ｒ2 は、水素、Ｃ1-12アルキルであって、非置換で
あるか又は、１又はそれ以上のＣ1-6 アルキル基、
【化３５】 て置換されたものであり、ここでＲ9 は側鎖又は非側鎖
Ｃ1-6 アルキル又はフェニルであり、Ｒ9 が複数存在す
る場合、同じであっても異なるものであってもよい。Ｒ
7 、Ｒ3 及びＲ4 は独立に水素、Ｃ1-3 アルキルであっ
て、１又はそれ以上のＣ1-6 アルキル基で置換されるか
又は非置換のものである；ｋは１−４；ｍは１−４；ｐ
は１−３；ｑは０又は２である；又は薬学的に許容しう
るその塩又はその光学異性体である。
【００１５】本発明の最も好ましい化合物は、次式：
【化３６】 を有する化合物又は薬学的に許容しうるその塩又はその
光学的異性体である：上記式中、Ｘは
【化３７】 （Ｄ＝−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−）；ＺはＣＯ
2 Ｒ2 である；Ｙは
【化３８】 （ｎ＝１、２又は３）である；Ｒ及びＲ1 は独立して、
フェニル、チオフェン、イミダゾール、ナフチル、イン
ドール、インダゾール、チオナフテンから選択され、こ
れらはヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシカルボニルＣ
0-5 アルキル、Ｃ1-3 アルキルで置換されていることが
でき、これらの置換基はアリール、アリールオキシ、Ｃ
1-10アルコキシ、Ｃ0-5 アルキルアミノカルボニル、ア
リールＣ0-5 アルキルアミノカルボニル、水素、Ｃ0-6
アルキルから選択される１又はそれ以上の置換基を有す
ることができ、これらの置換基の置換基は水素、ヒドロ
キシ、Ｃ1-5 アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ
1-5 アルキルカルボニルアミノ、アリールオキシ、Ｃ
1-10アルコキシ、Ｃ1-5 アルコキシカルボニル、Ｃ0-5
アルキルアミノカルボニル、Ｃ1- 5 アルキルカルボニル
オキシ、Ｃ3-8 シクロアルキル、アリール、オキソ、ア
ミノ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-3 アルキルアミノ、アミノ
Ｃ1-3 アルキル、アリールＣ0-5 アルキルアミノカルボ
ニル、フェニルＣ1-3 アルキルアミノ、アミノカルボニ
ルＣ0-4 アルキル、又はヒドロキシカルボニルＣ0-5 ア
ルキルから選択される１又はそれ以上の基で置換されて
いることができる、担し、Ｒ又はＲ1 が結合されている
炭素原子はただ１つのヘテロ原子を有する；Ｒ2 は水素
である；Ｒ7 、Ｒ3 及びＲ4 は水素である；ｍは１〜４
である；ｐは２〜４である。
【００１６】本発明は以下の略語表示を含む：Ｓａｒ、
サルコシン；Ｂｎ、ベンジル；ＮＭＭ、Ｎ−メチルモル
フォリン；ＨｏＢｔ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル；ＥＤＣ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド−ハイドロクロリド；ＤＭＦ、
ジメチルホルムアミド；ＢＯＣ、ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；ｐＴＳＡ、
パラ−トルエンスルホン酸；ＤＭＳ、ジメチルスルフィ
ド；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；ＴＢＤＭＳ，ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリル。
【００１７】式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩は、
例えば無毒な無機または有機酸から形成される式Ｉの化
合物の慣習的な無毒な塩または第４級アンモニウム塩を
含む。例えばそのような慣習的な無毒な塩は、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無
機酸から誘導されるもの、及び酢酸、プロピオン酸、コ
ハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモイック
酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢
酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニ
リック酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン
酸、修酸、イセチオニック酸等の有機酸から製造される
塩を含む。
【００１８】本発明の医薬的に許容される塩は従来の化
学的方法により塩基性または酸性部分を含む式Ｉの化合
物から合成することができる。一般に、その塩類は遊離
塩基または酸を、所望の塩を形成させる無機または有機
酸あるいは塩基の化学量論的な量あるいは過剰量を用い
適当な溶媒またはさまざまな溶媒の組み合わせ中で反応
させることによって製造することができる。
【００１９】式Ｉの酸の医薬的に許容される塩は従来の
手法により容易に製造することもでき、例えばナトリウ
ム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムの
如きアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、ジベ
ンジルエチレンジアミン、トリメチルアミン、ピペリジ
ン、ピロリジン、ベンジルアミン等のアミンの如き有機
塩基、またはテトラメチルアンモニウム水酸化物等の第
４級アンモニウム水酸化物の如き塩基の適当量を式Ｉの
酸と処理することにより製造される。
【００２０】式Ｉの化合物は、フィブリノーゲンの血小
板への結合の阻害、血小板の凝集の阻害、血栓形成また
は塞栓形成の処置、血栓形成または塞栓形成の予防及び
哺乳類の受精阻害を生じる細胞−細胞融合発生、例えば
精子−卵子融合の阻害に有用である。これらの化合物は
哺乳動物、特にヒトに対する医薬品として有用である。
本発明の化合物は、血小板膜の糖蛋白質複合体ＩＩｂ／
ＩＩＩａ受容体へのフィブリノーゲンの結合を阻害する
ことにより血栓症の防止を望む患者に投与することがで
きる。本発明の化合物は急性又は慢性の状態の、心筋梗
塞、不安定性アンギナ及び血栓性脳卒中の進行を阻止ま
たは調節するのにも使用できる。更に、本発明の化合物
は、抹消性動脈の手術（動脈移植、頸動脈内膜切除）及
び動脈または臓器の手術、及び／または人為的な表面と
血小板との相互作用が、血小板の凝集または消費へと導
くような心血管の手術に有用である。凝集した血小板は
血栓及び血栓塞栓を形成するであろう。本発明の化合物
は血栓及び血栓塞栓の形成を防止するために外科患者に
投与することができる。
【００２１】体外循環は血液に酸素を送り込むために心
血管手術にルーチン的に使用されている。血小板は体外
循環の表面に癒着する。癒着は血小板膜上のＧＰＩＩｂ
／ＩＩＩａと循環表面に吸着したフィブリノーゲンとの
間の相互作用に依存している（グルスヅコ（Gluszko)
ら、Amer. J. Physiol. １９８７年、２５２：Ｈ、第６
１５〜６２１頁）。人為的な表面から放出される血小板
は止血機能の障害を示す。本発明の化合物は癒着を防止
するために投与できる。
【００２２】これらの化合物の他の適用は、血栓性の治
療の間及びその後の血小板血栓症、血栓塞栓症、再閉
塞、及び再狭窄症の防止及び冠動脈及び他の動脈の脈管
形成外科の後更に冠動脈バイパス手段の後の血小板血栓
症、血栓塞栓症、再閉塞、及び再狭窄症の防止を含む。
【００２３】式Ｉの化合物は、無毒性の医薬組成物中、
治療的有効量で、標準製薬適用に従い、好ましくは医薬
的に許容された担体または希釈剤、場合によってはアル
ム（ａｌｕｍ）のような公知のアジュバントと組み合わ
せて、哺乳動物に投与することができる。この化合物は
経口的にあるいは動脈的、筋肉内、腹腔内、経皮、皮下
及び局所投与を含む非経口的に投与することができる。
【００２４】本発明によるフィブリノーゲン受容体拮抗
薬の経口的使用に対しては、選択された化合物は、例え
ば、錠剤またはカプセル剤の形態で、あるいは水溶性の
溶液または懸濁液として投与することができる。経口使
用に対する錠剤の場合には、ラクトース及びコーンスタ
ーチ、及びステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を
通常含む担体が通常加えられる。カプセル形態での経口
投与に対しては、ラクトース及び乾燥コーンスターチを
含む希釈剤が有用である。水溶性懸濁液が経口使用に必
要な場合には、活性成分は乳化剤及び懸濁剤と混合され
る。所望ならば、ある種の甘味剤及び／または香味剤を
加えてもよい。
【００２５】筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内使用に対
しては、活性成分の滅菌溶液が通常調製され、そしてそ
の溶液のｐＨは適切に調整及び緩衝されるべきである。
静脈内使用に対しては、溶質の全濃度は調製液を等浸透
圧にするために制御されるべきである。
【００２６】本発明は血小板凝集、フィブリン形成、及
び血栓及び塞栓形成が関与する疾患の処置及び予防に有
用な医薬組成物をも含み、式Ｉの化合物の無毒な有効量
を、医薬的に許容された担体または希釈剤を用いてある
いは用いずに、投与することからなる。
【００２７】本発明の組成物は本発明のフィブリノーゲ
ン受容体拮抗性化合物を医薬的に許容される担体、例え
ば生理食塩水と、血小板凝集を阻害するのに適切なｐＨ
７．４で、組み合わせることを含む。この組成物はヘパ
リンまたはワルファリンのような抗凝固薬と混合しても
よい。この組成物は非常に急性の凝固における血小板凝
集を阻害するためにプラスミノーゲンアクチベータまた
はストレプトキナーゼのような血栓溶解剤と混合しても
よい。更にこの組成物はアスピリンのような抗血小板薬
と混合してもよい。経口投与が好ましい投与経路と現在
考えられる。この組成物は水溶性溶媒に可溶性なので、
溶液の投与が効果的であろう。
【００２８】式Ｉの化合物をフィブリノーゲン受容体拮
抗薬としてヒト対象に使用する場合、その日用量は、個
々の患者の年齢、体重、及び応答、そして患者の症状の
重さにより投与量は一般に変動するので処方する医師に
よって通常決められるであろう。
【００２９】ひとつの例示的適用では、化合物の適切な
量を心臓発作犠牲者のその後の血管成形手術前又は後に
経口的に投与することである。血管成形手術前又は後
に、血小板凝集を阻害するのに十分な量、例えば血漿濃
度を約０．０１〜１００μＭ、好ましくは約０．０１〜
１０μＭの定常状態に達する量で投与する。
【００３０】本発明は本発明化合物を組織プラスミノー
ゲンアクチベータまたはストレプトキナ−ゼと組み合わ
せることからなる医薬組成物をも含む。この発明は本発
明の組成物の有効量を患者に投与することからなる患者
の血栓溶解促進及び再閉塞の防止に対する方法でもあ
る。
【００３１】本発明は、哺乳動物においてフィブリノー
ゲンの血小板への結合の阻害、血小板の凝集の阻害、血
栓形成または塞栓形成の処置、及び血栓形成または塞栓
形成の予防の方法を提供するものであり、本発明の化合
物の無毒の治療的有効量で、医薬的に許容された担体ま
たは希釈剤を用いてあるいは用いず、投与することから
なる。
【００３２】本発明は更に、哺乳動物においてフィブリ
ノーゲンの血小板への結合の阻害、血小板の凝集の阻
害、血栓形成または塞栓形成の処置、及び血栓形成また
は塞栓形成の予防の方法を提供するものであり、組織プ
ラスミノーゲンアクチベータまたはストレプトキナーゼ
のような血栓溶解剤、ヘパリンまたはワルファリンのよ
うな抗凝固薬、またはアスピリンのような抗血小板薬と
組み合わせて本発明の化合物の無毒の治療的有効量で、
医薬的に許容された担体または希釈剤を用いてあるいは
用いず、投与することからなる。
【００３３】以下の化合物及び付記されたＩＣ50値（化
合物を含まない対照に対して５０％まで凝集を阻害する
濃度）は本発明の化合物の例示である。
【化３９】
【化４０】
【化４１】
【化４２】
【化４３】
【化４４】
【化４５】
【化４６】
【００３４】本発明の化合物は次の一般的操作の内の一
つに従って製造できる。図式１ アリール又はアルキルアルコールを必要なら保護し、オ
キサリルクロリド／ＤＭＳＯ、ピリジニウムクロロクロ
メートまたは類似の試薬を介して相当するアルデヒドに
酸化する。一般的に、これらの酸化はＣＨ2 Ｃｌ2 のよ
うなハロカーボン溶媒中−７８℃〜室温で０．５〜６時
間行なわれる。得られるアルデヒドとカルボアルコキシ
メチレンホスホランとのオレフィン化を進め、所望の不
飽和エステルを得る。一般的にこの反応はＣＨ2 Ｃｌ2
のようなハロカーボン溶媒中０〜６０℃で１〜１８時間
行なわれる。このエステルとＲ−（＋）−α−メチルベ
ンジルアミンのようなキラルアミンとの処理により、一
般にカラムクロマトグラフィーで分離できるアミンのジ
アステレオマー混合物が得られる。図式２ アミノアルカノールをＮ上でＢＯＣ、またはＣＢＺ、Ｆ
ＭＯＣなどのような類似の適切な基を用いて保護し、ア
ルキルハライド、一般的にはヨウ化物に変換する。Ｐｈ
3 Ｐおよびヨウ素を一般にこの目的のために使用し、反
応をＣＨ2 Ｃｌ2 のようなハロカーボン中ベンゼンまた
はトルエンのような芳香族溶媒中０〜５０℃で５分〜１
０時間行なう。アルキルアジドの形成をＮａＮ3 または
類似のアジド転移剤を用いて処理して行ない、そしてこ
のアジドをアルコール溶媒（ＥｔＯＨ、ＣＨ3 ＯＨ) 中
室温で０．５〜１０時間に渡って相当するアミンに触媒
的に還元する。図式３ 環状アミドまたは尿素中間体のアルキル化は、ＬｉＮ
（ＴＭＳ）2 またはＥｔＮ（ｉ−Ｐｒ)2のような単純な
アミンのような適切な塩基、およびアルキルヨウ化物中
アルキルまたはエチルブロモアセテートのようなブロミ
ドのようなアルキル化剤の存在下起こる。中間体中の二
置換は脱プロトン化／アルキル化の順序で繰り返して行
なわれる。アリル試薬を使用してアルキル化する場合、
ＲｕＣｌ3／ＮａＩＯ4 またはＫＭｎＯ4 または他の適
切な試薬を用いての次に続く酸化により末端カルボン酸
を得る。この酸は次にアミド結合を介してＣ−末端キラ
ルまたはアキラルアミンと結合し、さらに中間体を得
る。一般的に結合反応はＤＭＦまたはＣＨ2 Ｃｌ2 のよ
うなハロカーボン溶媒中でＤＣＣ、ＥＤＣ、イソブチル
クロロホルメートなどのような標準的試薬を使用して行
なわれる。中間体の最終的脱保護は一般にエステルの塩
基触媒化加水分解および酸触媒化Ｎ−脱保護も包含す
る。
【００３５】式Ｉの化合物は、以下に記載される反応図
式に従って製造される。化合物１、３−インドールプロ
パノールはアルデリッチケミカル（Aldrich Chemical)
から商業上入手される。
【化４７】
【化４８】 化合物８はAmerican Tokyo Kansei 社から商業上入手さ
れる。
【化４９】
【化５０】
【化５１】
【化５２】
【化５３】
【化５４】
【化５５】
【化５６】
【化５７】
【化５８】
【化５９】
【化６０】
【化６１】
【化６２】
【化６３】
【化６４】
【化６５】
【化６６】
【化６７】
【化６８】
【化６９】
【化７０】
【化７１】
【化７２】
【化７３】
【化７４】
【化７５】
【化７６】
【化７７】
【化７８】
【００３６】３−（インドリ−３−イル）プロパノール
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（２）の製
造 ３−インドールプロパノール１（１５ｇ、８６ｍｍｏ
ｌ）、ＤＭＦ（２００ｍｌ）及びイミダゾール（１２．
８ｇ、０．１９ｍｏｌ）の溶液に０℃で攪拌しながらｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１４．２
ｇ、９５ｍｍｏｌ）を加えついで冷却浴を除去した。２
０時間後、反応混合液をエーテルで希釈し、そして水
（２回）及び塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、そ
して濃縮してシリルエーテル２（２９ｇ）を琥珀色油状
物として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５４（２０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）1 H NMR (CDCl3)δ 8.07 (bs, 1H), 7.77 (d, J=7Hz, 1
H), 7.49 (d, J=7Hz, 1H), 7.33 (t, J=7Hz, 1H), 7.26
(t, J=7Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.84 (t, J=6Hz, 2
H), 2.95 (t, J=7Hz, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.08 (s, 9
H), 0.25 (s, 3H), 0.22 (s, 3H) ．
【００３７】Ｎ−アセチル−３−（インドリ−３−イ
ル）プロパノール−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエ
ーテル（３）の製造 インドール２（２９ｇ、８６ｍｍｏｌ）、ＣＨ2 Ｃｌ2
（４５０ｍｌ）、１，８−ジアゾビシクロ〔５．４．
０〕ウンデセ−７−エン（３８ｍｌ、０．２６ｍｏ
ｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．０ｇ、８．５
ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（３２ｍｌ、０．３４ｍｏｌ）
の溶液を周囲温度で１週間攪拌した。反応混合物を濃縮
し、そしてエーテルで希釈した。エーテル層を水、５％
ＫＨＣＯ4 及び塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、
そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリ
カ、５％酢酸エチル／ヘキサン）に掛けてアセチル化物
３（２７ｇ）を黄色油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５６（２０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）。
【００３８】Ｎ−アセチル−３−（インドリ−３−イ
ル）プロパノール（４）の製造 シリルエーテル３（２７ｇ、８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（２７０ｍｌ）溶液に周囲温度で攪拌しながらｎ−Ｂｕ
4 ＮＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２４４ｍｌ、０．２４ｍｍｏ
ｌ）及び酢酸（１４ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）（１：
１）の予め混合した液を加えた。２０時間後、反応混合
液をエーテルで希釈し、そして水（２回）及び塩水で洗
浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、そして濃縮してアルコー
ル４（１９ｇ）を黄色結晶性固体として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３５（６０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）、1 H NMR (CDCl3)δ 8.42 (m, 1H), 7.55 (d, J=7Hz, 1
H), 7.36 (t, J=7Hz, 1H ), 7.29 (t, J=7Hz, 1H), 7.2
7 (7d, J=7Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.76 (t, J=7Hz, 2
H), 2.82 (t, J=7Hz, 2H) 2.61 (s, 3H), 2.00 (m, 2
H) ．
【００３９】５−（Ｎ−アセチル−インドリ−３−イ
ル）ペンテ−２−エン酸エチルエステル（５）の製造 シュウ酸クロライド（１１．４ｍｌ、０．１３ｍｏｌ）
のＣＨ2 Ｃｌ2 （４４０ｍｌ）溶液に−７８℃で攪拌し
ながら乾燥ＤＭＳＯ（１２．４ｍｌ、０．１７ｍｏｌ）
を滴下して加えた。５分後、ガスの発生が収まり、ＣＨ
2 Ｃｌ2 （４０ｍｌ）中のアルコール４（１９ｇ、８７
ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後ＮＥｔ3（７３ｍｌ、
０．５２ｍｏｌ）を加えて濃厚なスラリーを得た。冷却
浴を取り除き、そして反応液を更に１５分間攪拌してか
ら、（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホラン
（３３．５ｇ、９６ｍｍｏｌ）を加えた。２．０時間
後、反応混合液をエーテルで希釈し、そして水（２
回）、５％ＫＨＳＯ4 及び塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4 ）し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフ
ィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）に掛けてオレフィ
ン５（１４ｇ）を白色固体として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５４（６０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）、1 H NMR (CDCl3) 8.42 (bd, 1H), 7.50 (d, J=7Hz, 1H),
7.34 (t, J=7Hz, 1H ),7.28 (t, J=7Hz, 1H), 7.19 (b
s, 1H), 7.03 (dt, J=18 and 7Hz 1H), 5.88 (d, J=18H
z, 1H), 4.19 (q, J=7Hz, 2H), 2.87 (t, J=7Hz 2H),
2.63 (m, 2H), 2.61(S, 3H), 1.28(t, J=7Hz, 3H) ．
【００４０】Ｎ−（Ｒ）−α−メチルベンジル−３
（Ｒ）−〔２−（インドリ−３−イル）エチル〕β−ア
ラニンエチルエステル（６ａ）及びＮ−（Ｒ）−α−メ
チルベンジル−３（Ｓ）−〔２−（インドリ−３−イ
ル）エチル〕β−アラニンエチルエステル（６ｂ）の製
造 オレフィン５（２．７７ｇ、９．７ｍｍｏｌ）及びＲ−
（＋）−α−メチルベンジルアミン（５．０３ｍｌ、３
９ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃、４０時間加熱還流し
た。冷却した反応混合物を直接フラッシュクロマトグラ
フィーカラム（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル／２−プ
ロパノール，４０：２：１）に掛けた。（Ｒ，Ｒ）異性
体６ａが最初に粘凋な黄色油状物として溶離した。この
ものは放置により固化した。ヘキサン／酢酸エチルから
再結晶して結晶性物質を得た。（Ｒ．Ｓ）異性体６ｂが
次に粘凋な黄色油状物（１．５５ｇ）として溶離した。
このものは約１０％の（Ｒ．Ｒ）異性体を含んでいた。６ａ ：Ｒｆ＝０．５２（６０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）、1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (br, s, 1H), 7.52
(dd, J=7.9, 0.7 Hz, 1H), 7.20-7.35 (m, 6H), 7.16
(tm, J=7.1, 1.3 Hz, 1H), 7.08 (tm, J=7.3, 1.1Hz, 1
H), 6.70 (br, d, J=2.4 Hz, 1H), 4.10 (q, J=7.1 Hz,
2H), 3.90 (q, J=6.6 Hz, 1H), 2.80-2.90 (m, 2H),
2.68 (ABX dt, J=16, 7.9 Hz, 1H), 2.53 (ABX dd, J=1
4,5, 5.9 Hz, 1H), 2.42 (ABX dd, J=14.6, 5.3 Hz, 1
H), 1.79 (q,J=7.5 Hz, 2H), 1.33 (d, J=6.4 Hz, 3H),
1.22 (t, J=7.1 Hz, 3H) ．６ａ ：Ｒｆ＝０．４２（６０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）、1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (br, s, 1H), 7.57
(dd, J=7.5, 0.7 Hz, 1H), 7.34 (dm, J=8.1, 0.7 Hz,
1H), 7.17-7.30 (m), 7.11 (tm, J=7.9, 0.9 Hz,1H),
6.89 (br, d, J=2.2 Hz, 1H), 4.02-4.15 (ABX m, 2H),
3.89(q, J=6.6 Hz,1H), 2.95(m, 1H), 2.82 (ABX ddd,
J=15, 9.7, 5.9 Hz, 1H), 2.69 (ABX ddd, J=15, 9.7,
6.0 Hz, 1H), 2.47 (ABX dd, J=15.0, 5.1 Hz, 1H),
2.40 (ABX dd, J=15.0, 7.7 Hz, 1H), 1.96 (m, 1H),
1.83 (m, 1H), 1.30 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.21 (td, J=
7.1, 0.7 Hz, 3H)．
【００４１】３（Ｒ）−〔２−（インドリ−３−イル）
エチル〕β−アラニンエチルエステル（７ａ）の製造 アミン６ａ（９９６ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を１０ｍ
ｌのＥｔＯＨに溶解した。パールマン触媒（２０％Ｐｄ
（ＯＨ）2 ／Ｃ、１２８ｍｇ）を加えた後、フラスコに
水素を充填しバルーン圧を保った。１６時間後触媒（１
２２ｍｇ）を新鮮な水素と共に更に加えた。４時間後、
試料をセライトを通して濾過し、濃縮してアミン７ａ
（７０７ｍｇ、９９％、約９５％純度）を得た。 Ｒｆ＝０．２２（ＮＨ3 で飽和したＣＨＣｌ3 ／ＥｔＯ
Ａｃ，１０：１）、1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (br, s, 1H), 7.60
(dt, J=8.9, 0.4 Hz, 1H), 7.35 (dt, J=8.1, 0.9 Hz,
1H), 7.19(td, J=7.1, 1.3 Hz, 1H), 7.11 (td,J=7.1,
1.2 Hz 1H), 6.99 (br d, J=2.2 Hz, 1H), 4.15(q, J=
7.1 Hz, 2H), 3.72 (q J=7.0 Hz, 1H), 3.29 (m, 1H),
2.92-2.78 (m, 2H), 2.53 (ABX dd, J=15.6, 4.0 Hz, 1
H), 2.33 (ABX dd, J=15.6, 8.8 Hz, 1H),1.92-1.73
(m, 2H), 1.25 (q, J=7.1 Hz, 3H) .
【００４２】Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジンエタノール
（９）の製造 ４−ピペリジンエタノール８（１８．７ｇ、０．１４ｍ
ｏｌ）及びＤＭＦ（２００ｍｌ）の溶液に０℃で攪拌し
ながら無水Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（３１
ｇ、０．１４ｍｏｌ）を加えた。１時間後冷却浴を除去
し、そして反応混合物を２０時間攪拌した。反応混合液
をエーテルで希釈し、そして水（２回）及び塩水で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、そして濃縮して９（２６
ｇ、６２％）を無色油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２５（４０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）1 H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 4.09 (bs, 2H), 3.72 (t, J
=7 Hz, 2H), 2.70 (m, 2H ), 1.75-1.10 (m,7H), 1.46
(s, 9H) .
【００４３】Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジンエチルヨーダ
イド（１０）の製造 ９ （１８．０ｇ、７７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフ
ィン（２２．２ｇ、８５ｍｍｏｌ）、イミダゾール
（７．９ｇ、１１５ｍｍｏｌ）及びベンゼン（８００ｍ
ｌ）の溶液に周囲温度で攪拌しながら沃度（２２．０
ｇ、８５ｍｍｏｌ）を加えた。５分後均一な反応混合液
を濾過し、そして濾液を濃縮した。フラッシュクロマト
グラフィー（シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）に掛けて１０（２０ｇ、５９％）を油状物として得
た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．９５（５０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）、1 H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 4.11 (m, 2H), 3.24 (t, J=
6 Hz, 2H), 2.72 (m, 2H), 1.82 (dt, J=7, 7 Hz, 2H),
1.75, 1.55 (m, 5H), 1.48 (s, 9H), 1.12 (m,2H).
【００４４】Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジンエチルアジド
（１１）の製造 １０ （５．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（７５
ｍｌ）およびＮａＮ3（１．９ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）
の溶液を７０℃で２時間攪拌した。冷却した反応混合物
を酢酸エチルで希釈し、そして水（２回）及び塩水で洗
浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、そして濃縮して１１
（３．６ｇ、９６％）を無色油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．７５（３０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）、1 H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 4.11 (m, 2H), 3.36 (t, J=
7 Hz, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.70 (m, 3H), 1.49(s, 9
H), 1.15 (m, 2H).
【００４５】Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジンエチルアミン
（１２）の製造 １１ （１．１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ
（０．１６ｇ）及びエタノールの混合物を水素雰囲気
（１気圧）下で１．５時間攪拌した。反応混合物をセラ
イト層を通して濾過し、濾液を濃縮して粗製の１２
（１．０ｇ）を油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１８（ＣＨ2 ＣＨ2 ／ＣＨ3 ＯＨ／
ＨＯＡｃ，９：１：１） 1 H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 4.10 (m, 2H), 2.78 (t, J=
7 Hz, 2H), 2.70 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.67 (m, 2
H), 1.52 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.17 (m, 2H).
【００４６】１−〔２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジニ−４
−イル）エチル〕−３−プロペニ−２−イル（２−イミ
ダゾリジノン）（１４）の製造 １３ （１．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５ｍｌ）
溶液に周囲温度で攪拌しながらＬｉＮ（ＴＭＳ）2 （ヘ
キサン中１Ｍ、１７ｍｌ）を加えて沈殿を得た。アリル
ブロマイド（１．６ｍｌ、１９ｍｍｏｌ）をその反応混
合液に加えた。１５分後均一な混合物を再びＬｉＮ（Ｔ
ＭＳ）2 （１４ｍｌ）で、ついで５分後にヨーダイド１
０（５．９ｇ、１７ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を２
０時間攪拌し、そしてエーテルで希釈した。エーテル部
分を水（２回）、５％ＫＨＳＯ4及び塩水で洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ4 ）し、そして濃縮した。フラッシュクロ
マトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）に掛け
て１４（０．８ｇ、１５％）を無色油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４６（７０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）、1 H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 5.80(m, 1H), 5.23 (m, 2
H), 4.10 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.30(m, 6H), 2.72
(m, 2H), 1.70 (m, 3H), 1.50 (m, 2H), 1.46 (s,9H),
1.15 (m, 2H) ．
【００４７】１−〔２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジニ−４
−イル〕エチル〕−３−酢酸−（２−イミダゾリジノ
ン）（１５）の製造 １４ （４５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ4 ，アセ
トニトリル及び水の溶液に周囲温度で激しく攪拌しなが
らＲｕＣｌ3 （１２ｍｇ、４．４ｍｏｌ％）と過剰のＮ
ａＩＯ4 を加えた。６０時間後反応液をセライト層を通
して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を飽和ＮａＨ
ＣＯ3 水溶液で抽出し、次いで水相を５％ＫＨＳＯ4 で
ｐＨ５まで酸性化した。酸性の水相を酢酸エチル（２
回）で抽出し、有機部分を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、そし
て濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ／ＨＯＡｃ，９：０．
２：０．２）に掛けて１５（６０ｍｇ、１２％）を無色
油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２９（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ／
ＨＯＡｃ，９．５：０．５：０．５）1 H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 4.05 (m, 2H), 3.90 (m, 2
H), 3.45 (m, 2H), 3.40(m, 2H), 3.24(m, 2H), 2.69
(m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.46 (m, 3H), 1.46 (s,9H),
1.15 (m, 2H)．
【００４８】〔１−〔２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジニ−
４−イル〕エチル〕−（２−イミダゾリジノン）−３〕
−アセチル−３（Ｒ）−〔２−（インドリ−３−イル）
−エチル〕β−アラニンエチルエステル（１６）の製造 １５ （６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、７ａ（６６ｍ
ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３０ｍｇ、０．２
２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３１μｌ、０．２２
ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．１ｍｌ）の溶液に０℃で攪
拌しながらＥＤＣ（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）で処
理し、次いで冷却浴を除去した。２０時間後反応液を酢
酸エチルで希釈し、ついで水、５％ＫＨＳＯ4 及び塩水
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、そして濃縮した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチ
ル）に掛けて１６（３５ｍｇ、３５％）を無色油状物と
して得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２０（酢酸エチル）、1 H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 8.07 (bs, 1H), 7.57 (d, J
=8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8 Hz, 1H), 7.18 (t, J=8 Hz,
1H), 7.11(t, J=8 Hz, 1H), 7.05 (bs, 1H), 6.89 (d,
J=9 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.13 (q, J=7 Hz, 2H),
4.07 (m, 2H), 3.83 (dd, J=18 Hz, 2H), 3.43-3.20
(m, 6H), 2.80 (m, 2H), 2.56 (d, J=5 Hz,2H), 2.00-
1.05 (m, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.25 (t, J=7 Hz, 3H)．
【００４９】〔１−〔２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジニ−
４−イル〕エチル〕−（２−イミダゾリジノン）−３〕
−アセチル−３（Ｒ）−〔２−（インドリ−３−イル）
−エチル〕β−アラニン（１７）の製造 １６ （３０ｍｇ、５０μｍｏｌ）、１Ｎ・ＮａＯＨ
（０．２ｍｌ）及びエタノールの混合物を周囲温度で１
時間攪拌した。反応混合物液を酢酸エチルと５％ＫＨＳ
Ｏ4 で希釈し、有機層を水及び塩水で洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4 ）し、そして濃縮して１７（３０ｍｇ、１００
％）を無色油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．７４（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ／
ＨＯＡｃ，９：１：１）
【００５０】〔１−〔２−（ピペリジニ−４−イル）エ
チル〕−（２−イミダゾリジノン）−３〕−アセチル−
３（Ｒ）−〔２−（インドリ−３−イル）−エチル〕β
−アラニン（１８）の製造 １７ （３０ｍｇ、５０μｍｏｌ）、ジクロロメタン（３
００μｌ）及びアニソール（１５μｌ、１００μｍｏ
ｌ）の溶液に−１５℃でＴＦＡ（０．３ｍｌ）を攪拌し
ながら加えた。２０分後反応混合液を濃縮し、そして残
留しているＴＦＡをトルエンと共沸で除去した。フラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／Ｎ
Ｈ4 ＯＨ／水、１０：０．８：０．８）に掛けて１８
（１５ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１６（メタノール／ＮＨ4 ＯＨ2 ／
水，１０：１：１）、1 H NMR (300 MHz,CD3OD)δ 7.44(d, J= Hz, 1H), 7.20
(d, J=8 Hz, 1H), 6.95(t,=J=8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1
H), 6.88(t, J=8 Hz, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.71 (s, 2
H), 3.40)3.10(m, 8H), 2.86 (m, 2H), 2.70 (t, J=6 H
z, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.90(m, 4H), 1.55 (m, 1H),
1.43 (m, 2H), 1.28(m, 2H)．
【００５１】１−〔２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジニ−４
−イル〕エチル〕−（２−ピロリジノン）（１９）の製
造 １２ （２．７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル
（６０ｍｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（４．１
ｍｌ、２３．６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で４−クロロブ
チリルクロライド（２．６ｍｌ、２３．６ｍｍｏｌ）を
攪拌しながら加え、次いで冷却浴で取り除いた。５時間
後反応混合液を酢酸エチルで希釈し、そして水（２回）
及び塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、濃縮した。
粗製アミドをＤＭＦ（６０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却
しそしてＮａＮ（ＴＭＳ）2 （ＴＨＦ中１Ｍ、１１．８
ｍｌ）で処理した。５分後反応混合液を酢酸エチルで希
釈し、そして水及び塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）
し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、７０％酢酸エチル／ヘキサン）に掛けて
１９（０．４ｇ、１２％）を無色油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２７（７０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）、1 H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 4.10 (m, 2H), 3.39 (t, J=
7 Hz, 2H), 3.34 (t, J=7 Hz, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.4
0 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.46(m, 3
H), 1.45 (s, 9H), 1.13 (m, 2H) ．
【００５２】１−〔２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジニ−４
−イル〕エチル〕−３−プロペニ−２−イル−（２−ピ
ロリジノン）（２０）の製造 １９ （３２５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍ
ｌ）溶液に−７８℃でＬＤＡ（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２．
４ｍｌ）を滴下して加えた。１５分後アリルブロマイド
（０．１６ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応液−７
８℃で１時間攪拌しついで ＨＯＡｃ（０．１ｍｌ）で
反応を停止した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、そ
して水及び塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５
０％酢酸エチル／ヘキサン）に掛けて２０（１６０ｍ
ｇ、４５％）を油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２３（５０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）、1 H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 5.80 (m, 1H), 5.10 (m, 2
H), 4.10 (m, 2H), 3.32(m, 4H), 2.70 (m, 2H), 2.56
(m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.73 (m, 3H), 1.48(s,9H),
1.13 (m, 2H)．
【００５３】１−〔２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジニ−４
−イル）エチル〕−３−酢酸−２−ピロリジノン）（２
１）の製造 １４ を１５に転換する手順を利用して、２０（１３０ｍ
ｇ、０．４ｍｍｏｌ）から２１（８０ｍｇ、４８％）を
フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ／ＨＯＡｃ，９：０．２：０．２）に
掛けた後で油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２５（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ／
ＨＯＡｃ，９：０．２：０．２）1 H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 4.05 (m, 2H), 3.40 (m, 4
H), 2.96 (m, 1H), 2.83(m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.55
(m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.90-1.10(m, 7H), 1.48 (s,
9H) ．
【００５４】〔１−〔２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジニ−
４−イル）エチル〕−２−ピロリジノン−３〕アセチル
−〔２−（インドリ−３−イル）−エチル〕β−アラニ
ンエチルエステル（２２）の製造 １５ を１６に転換する手順を利用して、２１（１２０ｍ
ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から２２（９０ｍｇ、４８％）
をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エ
チル）に掛けた後で得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４０（酢酸エチル）1 H NMR (400 MHz,CDCl3)δ 8.09 (bd, 1H), 7.58 (d, J
=8 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8 Hz,1H), 7.17 (t, J=8 Hz,
1H), 7.10 (t, J=8 Hz, 1H), 7.07(bs, 1H), 4.39 (m,
1H), 4.12 (q, J=7 Hz, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.30 (m,
4H), 2.90-2.25 (m, 8H), 2.00-1.00 (m, 8H), 1.48
(s, 9H),1.23 (t, J=7 Hz, 3H)．
【００５５】〔１−〔２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジニ−
４−イル）エチル〕−２−ピロリジノン−３〕アセチル
−〔２−（インドリ−３−イル）−エチル〕β−アラニ
ン（２３）の製造 １６ を１７に転換する手順を利用して、２２（８０ｍ
ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から２３（８０ｍｇ）を仕上後
に得た。このものを直接次ぎの工程に使用した。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５０（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ／
ＨＯＡｃ，９：１：１）
【００５６】〔１−〔２−（ピペリジニ−４−イル）エ
チル〕−２−ピロリジノン−３〕アセチル−〔２−（イ
ンドリ−３−イル）−エチル〕β−アラニン（２４）の
製造 １７ を１８に転換する手順を利用して、２３（８０ｍ
ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から２４（１５ｍｇ、２３％）
をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノ
ール／ＮＨ4 ＯＨ／水，１０：０．６５：０．６５）に
掛けた後で得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５３（メタノール／ＮＨ4 ＯＨ／
水，１０：１：１）、1 H NMR (300 MHz,CD3OD)δ 7.47(t, J=7 Hz, 1H), 7.25
(d, J=7 Hz,1H), 6.99(m, 2H), 6.88 (t, J=7 Hz,1H),
4.19 (m, 1H), 3.49 (m, 0.5 H), 3.40 (m, 0.5H), 3.
34-2.95 (m, 6H), 2.90-2.60 (m, 4H), 2.48 (m, 1H),
2.40-2.20 (m, 4H), 2.13 (m, 1H), 2.00-1.05(m, 11H)
．
【００５７】５−クロロ−バレロイル−アミノ−２−プ
ロペン（２６）の製造 アリルアミン２５（２．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ
（８．９ｍｌ、８１ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１
４０ｍｌ）の混合物に周囲温度で４−クロロ−ブチリル
クロライド（３．４ｍｌ、２７ｍｍｏｌ）を攪拌しなが
ら加えた。２０時間後反応混合液を濃縮した。残渣を酢
酸エチルに溶解し、そして水、５％ＫＨＳＯ4 及び塩水
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、そして濃縮して２６
（４．１ｇ、８７％）を黄色油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１７（４０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）
【００５８】１−（プロペニ−２−イル）−２−ピペリ
ドン（２７）の製造 ２６ （２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１０ｍ
ｌ）溶液中に−７８℃でＮａＮ（ＴＭＳ）2 （ＴＨＦ中
１．０Ｍ、１１ｍｌ）を攪拌しながら流入して加えつい
で冷却浴を取り除いた。１．５時間後反応混合液を酢酸
エチルで希釈し、そして水、５％ＫＨＳＯ4 及び塩水で
洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、そして濃縮した。フラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、６０％酢酸エ
チル／ヘキサン）に掛けて２７（１．１ｇ、７２％）を
油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１５（６０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）1 H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 5.78 (m, 1H), 5.15, 4.00
(d, J=7 Hz,2H), 3.24 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.07
(m, 2H), 1.80 (m, 4H)．
【００５９】３−〔２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジニ−４
−イル）エチル〕−１−酢酸−２−ピペリドン（２８）
の製造 ２７ （１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍ
ｌ）溶液中に−７８℃でＬＤＡ（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１
５．８ｍｌ）を攪拌しながら滴下して加えた。１５分後
ヨーダイド１０（２．７ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（５ｍｌ）溶液を加え、次いでゆっくりと１時間掛けて
−３０℃に温めた。反応を酢酸（０．２ｍｌ）で停止
し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、４０％酢酸エチル／ヘキサン）に掛けて
２８（１．５ｇ、５９％）を油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５８（酢酸エチル）1 H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 5.77 (m, 1H), 5.15(m, 1
H), 4.06 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.59
(m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.05-1.25 (m, 11H), 1.48
(s, 9H), 1.10 (m, 2H)．
【００６０】３−〔２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジニ−４
−イル）エチル〕−３−酢酸−２−ピペリドン（２９）
の製造 ２８ （０．８４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ4 （５ｍ
ｌ）、アセトニトリル（５ｍｌ）、ＮａＩＯ4 （２．１
ｇ、９．８ｍｍｏｌ）及び水（７．５ｍｌ）の混合物を
激しく攪拌しながら周囲温度でＲｕＣｌ3 （５０ｍｇ、
０．２４ｍｍｏｌ）で処理した。２０時間後更にＲｕＣ
ｌ3 （５０ｍｇ）を加えた。４時間後反応液を酢酸エチ
ル及び半飽和ＮａＨＣＯ3 で希釈した。振盪及び分離後
水相部分を５％ＫＨＳＯ4 で酸性とし、酢酸エチルで抽
出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4 ）しそして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／メタノール／ＨＯＡ
ｃ，９：０．２：０．２）に掛けて２９（２８０ｍｇ、
３０％）を油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３６（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／メタノール／
ＨＯＡｃ，９：０．５：０．５）
【００６１】〔３−〔２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジニ−
４−イル）エチル〕−２−イミダゾリジノン−１〕アセ
チル−〔３（Ｒ）−〔２−（インドリ−３−イル）エチ
ル〕β−アラニンエチルエステル（３０）の製造 １５ を１６に転換する手順を利用して、２９（２８０ｍ
ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）から３０（３００ｍｇ、６０
％）をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８
５％酢酸エチル／ヘキサン）に掛けた後で油状物として
得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１８（８５％酢酸エチル／ヘキサ
ン）1 H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 8.14 (m, 1H), 7.60(d, J=8
Hz, 1H), 7.39 (d, J=8Hz, 1H), 7.20 (t, J=8 Hz, 1
H), 7.13(t, J=8 Hz, 1H), 7.05 (bs, 1H), 6.90(d, J=
9 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.11 (q, J=7 Hz,2H), 4.05
(m, 2H), 3.98(s, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.90-2.50 (m,
6H), 2.33 (m, 1H), 200-1.00 (m, 15H), 1.48 (s, 9
H), 1.27 9t, J=7 Hz, 3H) ．
【００６２】〔３−〔２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジニ−
４−イル）エチル〕−２−ピペリドン−１〕アセチル−
〔３（Ｒ）−〔２−（インドリ−３−イル）エチル〕β
−アラニン（３１）の製造 １６ を１７に転換する手順を利用して、３０（１６０ｍ
ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から３１（１４０ｍｇ、９２
％）を仕上げ後に白色固体として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５９（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／メタノール／
ＨＯＡｃ，９：１：１）
【００６３】〔３−〔２−（ピペリジニ−４−イル）エ
チル〕−２−ピペリドン−１〕アセチル−〔３（Ｒ）−
〔２−（インドリ−３−イル）エチル〕β−アラニン
（３２）の製造 １７ を１８に転換する手順を利用して、３１（１４０ｍ
ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から３２（５５ｍｇ、４７％）
をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノ
ール／ＮＨ4 ＯＨ／水、１０：０．４：０．４）に掛け
た後で白色固体として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４６（メタノール／ＮＨ4 ＯＨ／
水、１０：１：１）、1 H NMR (300 MHz,CD3OD)δ 7.54(d, J=8 Hz, 1H), 7.30
(d, J=8 Hz, 1H), 7.03(t, J=8 Hz, 1H), 7.02 (bs, 1
H), 6.97(m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.20 (d, J=16Hz, 0.
5H), 4.12(d, J=16 Hz, 0.5H), 3.80 (d, J=16 Hz, 0.5
H), 3.75 (d, J=16 Hz, 0.5H), 3.50-3.15 (m, 4H), 2.
80 (m, 4h), 2.50-2.30 (m, 3H), 2.00-1.20(m, 15H)．
【００６４】３−〔２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジニ−４
−イル）エチル〕−２−ピペリジノン（３６ａ）の製造 ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のベンジルアミド３５ａ（０．８
ｇ、１．２ｍｍｏｌ）に−７８℃で新たに調製したリチ
ウムジ−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル（ＴＨＦ中０．５
Ｍ、１０．８ｍｌ）を２回に分けて加えた。１時間後反
応を酢酸（０．１ｍｌ）で停止し、次いで濃縮した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／酢酸エ
チル）に掛けた後で３６ａ（４７０ｍｇ、７２％）を白
色固体として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２７（１０％メタノール／酢酸エチ
ル）、1 H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 6.03 (m, 1H), 4.10(m, 2
H), 3.35 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.92
(m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.70(m, 2H), 1.50-1.30(m,
4H), 1.48 (s, 9H), 1.12(m, 2H) ．
【００６５】メチル１−アセテート−３−〔２−（Ｎ−
ＢＯＣ−ピペリジニ−４−イル）エチル〕−２−ピロリ
ジノン（３７ａ）の製造 ３６ａ （３４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０
ｍｌ）溶液に−７８℃てＮａＮ（ＴＭＳ）2 （ＴＨＦ中
１．０Ｍ、１．１ｍｌ）を攪拌下に加えた。１５分後ブ
ロモ酢酸エチル（２５０μｌ、２．２ｍｍｏｌ）を加
え、そして−２０℃まで温めた。２時間後反応を酢酸
（０．１ｍｌ）で停止し、次いで濃縮した。フラッシュ
クロマトグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル／
ヘキサン）に掛けた後で３７ａ（３８０ｍｇ、９０％）
を油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．６６（１０％メタノール／酢酸エチ
ル）、1 H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 4.22(q, J=7 Hz, 2H), 4.10
(m, 2H), 4.08 (s, 2H),3.24 (m, 2H), 2.70(m, 2H),
2.44 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.00-1.65(m, 4H), 1.48
(s, 9H), 1.50-1.30 (m, 4H), 1.31(t, J=7 Hz, 3H),
1.12 (m, 2H)．
【００６６】３−〔２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジニ−４
−イル）エチル〕−２−ピロリジノン−１−酢酸（３８
ａ）の製造 １６ を１７に転換する手順を利用して、３７ａ（３９０
ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）から３８ａ（３４０ｍｇ、９１
％）を仕上後に白色泡状物として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３９（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ／
ＨＯＡｃ，９：０．５：０．５）
【００６７】〔３−〔２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジニ−
４−イル）エチル〕−２−ピロリジノン−１〕アセチル
−〔３（Ｒ）−（インドリ−３−イル）−エチル〕β−
アラニンエチルエステル（３９ａ）の製造 １５ を１６に転換する手順を利用して、３８ａ（３１０
ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）から３９ａ（４６０ｍｇ、８
６％）をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、
８５％酢酸エチル／ヘキサン）に掛けた後で黄色油状物
として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１６（８５％酢酸エチル／ヘキサ
ン）1 H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 8.21(bs, 1H), 7.58(d, J=8
Hz, 1H), 7.38 (d, J=8Hz, 1H), 7.20 (t, J=8 Hz, 1
H), 7.13(t, J=8 Hz, 1H), 7.05 (bs, 1H), 6.72(d, J-
10 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.13 (q, J=7 Hz, 2H), 4.
09 (m, 2H), 3.97 (d, J=15 Hz, 1H), 3.86 (d, J=15 H
z, 1H), 3.41(m, 2H), 2.80(m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.
55(dd, J=1.5 Hz, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.24 (m, 1H),
2.00-1.20 ( m, 10 H), 1.48 (s, 9H), 1.26 (t, J=7
Hz, 3H), 1.04 (m, 2H)．
【００６８】〔３−〔２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジニ−
４−イル）エチル−１〕−アセチル−〔３（Ｒ）−〔２
−（インドリ−３−イル）−エチル〕β−アラニン（４
０ａ）の製造 １６ を１７に転換する手順を利用して、３９ａ（４６０
ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）から４０ａ（３６０ｍｇ、８
０％）を仕上後に泡状物として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５７（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ／
ＨＯＡｃ，９：１：１）
【００６９】〔３−〔２−（ピペリジニ−４−イル）エ
チル−１〕−アセチル−〔３（Ｒ）−〔２−（インドリ
−３−イル）−エチル〕β−アラニン（４１ａ）の製造 １７ を１８に転換する手順を利用して、４０ａ（３６０
ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）から４１ａ（１８０ｍｇ、５
９％）をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、
メタノール／ＮＨ4 ＯＨ／水、１０：０．４：０．４）
に掛けた後で白色固体として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２１（メタノール／ＮＨ4 ＯＨ／
水，１０：０．４：０．４）、1 H NMR (300 MHz,CD3OD)δ 7.36(d, J=8 Hz, 1H), 7.13
(d, J=8 Hz, 1H), 6.87(t, J=8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1
H), 6.78(t, J=8 Hz, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.82 (d, J=
16 Hz, 1H), 3.70 (d, J=16 Hz, 1H), 3.33 (m, 2H),
3.07 (m, 2H), 2.63(m, 4H), 2.30 (m, 1H), 2.25(m, 2
H), 2.05 (m, 1H), 1.90-1.50 (m, 6H), 1.40-1.05 (
m, 6H) ．
【００７０】３−〔２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジニ−４
−イル）エチル〕−２−ピロリジノン（３６ｂ）の製造 ３５ａ を３６ａに転換する手順を利用して、３５ｂ
（０．７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）から３６ｂ（２６０ｍ
ｇ、６２％）をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、５％メタノール／酢酸エチル）に掛けた後で白色
固体として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２７（１０％メタノール／酢酸エチ
ル）
【００７１】エチル３−〔２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジ
ニ−４−イル）エチル〕−２−ピロリジノン−１−アセ
テート（３７ｂ）の製造 ３６ａ を３７ａに転換する手順を利用して、３６ｂ（２
６０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）から３７ｂ（３００ｍ
ｇ、８９％）をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン）に掛けた後で油状
物として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．６６（１０％メタノール／酢酸エチ
ル）
【００７２】３−〔２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジニ−４
−イル）エチル〕−２−ピロリジノン−１−酢酸（３８
ｂ）の製造 １６ を１７に転換する手順を利用して、３７ｂ（３００
ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）から３８ｂ（２６０ｍｇ、９
８％）を結晶性固体として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３８（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ／
ＨＯＡｃ．９：０．５：０．５）
【００７３】〔３−〔２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジニ−
４−イル）エチル〕−２−ピロリジノン−１〕アセチル
−〔３（Ｒ）−〔２−（インドリ−３−イル）−エチ
ル〕β−アラニンエチルエステル（３９ｂ）の製造 １５ を１６に転換する手順を利用して、３８ｂ（２６０
ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）から３９ｂ（３６０ｍｇ、８
３％）をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、
８５％酢酸エチル／ヘキサン）に掛けた後で油状物とし
て得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１６（８５％酢酸エチル／ヘキサ
ン）1 H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 8.29 (bs, 1H), 7.57 (d, J
=8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8 Hz, 1H), 7.19 (t, J=8 Hz,
1H), 7.12 (t, J=8 Hz, 1H), 7.04 (d, J=1 Hz,1H),
6.67 (d, J=10 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.13 (q, J=7
Hz, 2H), 4.07 (m, 2H), 3.99 (d, J=16 Hz,1H), 3.82
(d, J=16 Hz, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.68
(m, 3H), 2.55 (dd, J=5,2 Hz, 2H), 2.43 (m, 1H),
2.22 (m, 1H), 2.00-1.00 (m, 11H), 1.47 (s, 9H), 1.
28 (t, J=7 Hz, 3H).
【００７４】〔３−〔２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジニ−
４−イル）エチル〕−２−ピロリジノン−１〕−アセチ
ル−３（Ｒ）−〔２−（インドリ−３−イル）−エチ
ル〕β−アラニン（４０ｂ）の製造 １６ を１７に転換する手順を利用して、３９ｂ（２８０
ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から４０ｂ（２５０ｍｇ、９
４％）をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ／ＨＯＡｃ，９：１：１）に
掛けた後で白色固体として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２１（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ／
ＨＯＡｃ，９：１：１）
【００７５】〔３−〔２−（Ｎ−ピペリジニ−４−イ
ル）エチル−１〕−２−ピロリジノン−１〕アセチル−
〔３（Ｒ）−〔２−（インドリ−３−イル）−エチル〕
β−アラニン（４１ｂ）の製造 １７ を１８に転換する手順を利用して、４０ｂ（２５０
ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から４１ｂ（１００ｍｇ、４
９％）をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、
メタノール／ＮＨ4 ＯＨ／水、１０：０．４：０．４）
に掛けた後で白色固体として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４６（メタノール／ＮＨ4 ＯＨ／
水，１０：０．４：０．４）1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ７．５２ （ｄ， Ｊ＝
８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ＝８ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ＝８ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５
（ｔ， Ｊ＝８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｍ，
１Ｈ）， ４．０５ （ｄ， Ｊ＝１６ Ｈｚ， １
Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ＝１６ Ｈｚ， １
Ｈ）， ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６
（ｍ， ２Ｈ），２．９０−２．７０ （ｍ， ４
Ｈ）， ２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０
（ｄ， Ｊ＝６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｍ，
１Ｈ）， ２．０５−１．７０ （ｍ， ５Ｈ），
１．６０−１．２５ （ｍ， ５Ｈ）．
【化７９】
【００７６】エチル４−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジニ−４
−イル）クロトネート（４２） シュウ酸クロライド（０．４３ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）
のＣＨ２ Ｃｌ2 （２０ｍｌ）溶液に−７８℃でＤＭＳ
Ｏ（０．５２ｍｌ、７．０ｍｍｏｌ）を攪拌しながら滴
下して加えた。ガス発生が静まったら（〜５分）、ＣＨ
2 Ｃｌ2 （２０ｍｌ）中のアルコール９（０．８ｇ、
３．５ｍｍｏｌ）を流入して加えた。２０分後トリエチ
ルアミン（１．７ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を滴下して加
え、そして冷却浴を取り除いた。２０分後カルブエトキ
シメチレントリフェニルホスホラン（１．４ｇ、４．０
ｍｍｏｌ）を一度に加えた。２０時間後反応混合液を石
油エーテルで希釈しそして継続的に水、５％ＫＨＳＯ4
及び塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、そして濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１
５％酢酸エチル／ヘキサン）に掛けてエステル４２を無
色油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．７９（５０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）、1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.91 (dt, J=16 and 7 H
z, 1H), 5.81 (bd, J=17Hz, 1H), 4.18 (q, J=7 Hz, 2
H), 4.08 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.14 (t, J=7Hz, 2
H), 1.70-1.05 (m, 5H), 1.44 (s, 9H), 1.28 (t, J=7
H, 3H).
【００７７】エチル４−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジニ−４
−イル）ブチレート（４３）の製造 酢酸エチル（５００ｍｌ）中のオレフィン４２（２６
ｇ、７８ｍｍｏｌ）を周囲温度で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．
５ｇ）の存在下、水素雰囲気（１気圧）で一晩水素化し
た。反応混合液をアルゴンでパージし、そしてセライト
層を通して濾過した。濾液を濃縮しそしてフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘ
キサン）に掛けてエステル４３を結晶性固体として得
た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４２（２０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）、1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.16 (q, J=7 Hz, 2H),
4.10 (m, 2H), 2.69 (m,2H), 2.31 (t, J=7 Hz, 2H),
1.68 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.40 (m, 1H), 1.11 (m,
2H).
【００７８】４−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジニ−４−イ
ル）ブタン酸（４４）の製造 エステル４３（１９ｇ、６３ｍｍｏｌ）、エタノール
（３００ｍｌ）及び１Ｎ・ＮａＯＨ（１００ｍｌ、１０
０ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で２．５時間攪拌しつい
で濃縮した。残渣を５％ＫＨＳＯ4 及び酢酸エチルで希
釈しそして分液ロートに移した。相を振盪して分離し、
そして有機相を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、
濃縮して酸４４を無色油状物として得た。このものは放
置により結晶した。 mp = 80 - 81℃; TLC Rf = 0.68 (ethyl acetate); 1H
NMR (300 MHz, CDCl3)δ4.10 (m, 2H), 2.71 (m, 2H),
2.38 (t, J = 7 Hz, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.60-1.30
(m, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.12 (m, 2H).
【００７９】４（Ｓ）−ベンジル−２−オキサリジノン
−４−（ＢＯＣ−ピペリジニ−４−イル）ブチレート
（４５）の製造 ４４ （１５．３ｇ、５６ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ3 （９．４
ｍｌ、６７ｍｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ（２４０ｍｌ）の
溶液に−７８℃で攪拌しながらトリメチルアセチルクロ
ライド（７．６ｍｌ、６１ｍｍｏｌ）を流入して加え
た。１０分後、冷却浴を取り除きそして氷浴にした。
１．０時間後この均一混合液を再び−７８℃に冷却し、
ついでカニューレで乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中のリチ
ウム（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジ
ノン（６２ｍｍｏｌ）を−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（３
８．８ｍｌ、６２ｍｍｏｌ、１．６Ｍ／ヘキサン）とと
もに加えた。添加完了後、反応混合物を１．０時間で０
℃まで温め、そして酢酸エチルで希釈し、水、飽和Ｎａ
ＨＣＯ3 、５％ＫＨＳＯ4 及び塩水で洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4 ）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、３０％酢酸エチル／ヘキサン）に掛け
て４５を無色油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４５（３０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）、1 H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.36-7.20 (m, 5H), 4.67
(m, 1H), 4.18 (m, 2H),4.08 (m, 2H), 3.30 (dd, J=13
and 3 Hz, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.77 (dd, J=13and 10
Hz, 1H), 2.69 (m, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.50-1.30
(m, 3H), 1.45 (s,9H), 1.11(m, 2H).
【００８０】４（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリジノ
ン−４−（ＢＯＣ−ピペリジン−４−イル）−２（Ｒ）
−（２−シアノエチル）ブチラート（４６）の製造 ０℃のＴｉＣｌ4 （４２ｍｌ、４２ｍｍｏｌ、１Ｍ／Ｃ
Ｈ2 Ｃｌ2 ）とＣＨ2Ｃｌ2 （２５０ｍｌ）との攪拌溶
液に、チタニウム（IV）イソプロポキシド（４．２ｍ
ｌ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後に、ＣＨ2 Ｃｌ
2 （７５ｍｌ）中のジイソプロピルエチルアミン（１
１．０ｍｌ）を加え、０℃において攪拌を続けて濃赤色
の溶液とした。１０分後に、ＣＨ2 Ｃｌ2 （７５ｍｌ）
中の４５（２１．８ｇ、５１ｍｍｏｌ）を加え、０℃に
おいて１時間攪拌を続けた。アクリロニトリル（３３．
４ｍｌ、０．５０ｍｏｌ）を、０℃において、濃赤色の
溶液に加えた。４時間後に、０℃において、飽和ＮＨ4
Ｃｌ（１５０ｍｌ）を加えて反応を停止し、ＣＨ2 Ｃｌ
2 （３×２５ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を合せ、飽
和ＮａＨＣＯ3 および塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ
4 ）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリ
カゲル、２５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、粗４
６を黄色の油状物として得た。粗４６をクロマトグラフ
（シリカゲル、２．５％アセトン／ＣＨ2 Ｃｌ2 ）にか
けて、ＨＰＬＣにより９７％純度の油状物として４６
を、混合フラクション（１．６ｇ）のほかに、得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３５（２．５％アセトン／ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 ）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.30 (m, 5H), 4.68
(m, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 3.80 (m, 1
H), 3.33 (dd, J=13 and 4 Hz, 1H), 2.77 (dd, J=13 a
nd 10 Hz, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.13
(m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.63 (m, 2H),
1.50 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.35 (m, 1H),1.25(m,
2H), 1.08 (m, 2H).
【００８１】４（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２−オ
キサゾリジノン−４−（ＢＯＣ−ピペリジン−４−イ
ル）−２（Ｒ）−（２−アミノプロピル）ブチラート−
ＨＣｌ（４７）の製造 ４６ （１９．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ2 （２．０
ｇ）、ＣＨ3 ＯＨ（７０ｍｌ）およびＣＨＣｌ3 （７．
０ｍｌ）の混合物を、パル（Ｐａｒｒ）装置上におい
て、水素の雰囲気下〔約４．２Ｋｇ／ｃｍ2 （６０ｐｓ
ｉ）〕、室温において、３．０時間振盪した。反応混合
物をセライト・パッドに通し、次に濃縮して粗アミン・
ＨＣｌ４７を白色の固体として得た。これを、そのまゝ
直接に次の工程に使用した。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５０（１０：１：１、ＣＨ2 Ｃｌ2
／ＣＨ3 ＯＨ／ＨＯＡｃ）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (bs, 2H), 4.50 (m,
1H), 4.35 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.
63 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.00-1.00
(m, 24H), 1.45 (s, 9H).
【００８２】３−（Ｒ）−〔Ｎ−ＢＯＣ−２−（ピペリ
ジン−４−イル）エチル〕−２−ピペリドン（４８）の
製造 粗アミン・ＨＣｌ４７（１６．６ｇ、３１ｍｍｏｌ）、
アセトニトリル（７５０ｍｌ）およびＮａＨＣＯ3 （１
０．０ｇ）を、室温において、２０時間攪拌した。こと
に、この不均一な混合物をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカー
ボネート（３．０ｇ）で処理し、１．０時間攪拌を続け
て、前の反応において生成した少量の遊離ピペリジンを
再保護した。濾過によってＮａＨＣＯ3 を取除き、濾液
を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、
５％ＣＨ3 ＯＨ／酢酸エチル）にかけて、ラクタム４８
を無色の結晶性固体として得た。 融点：１１０〜１１１℃ TLC Rf = 0.65 (20% CH3OH/ethyl acetate); 1H NMR (4
00 MHz, CDCl3)δ 6.31(bs, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.31
(m, 2H), 2.67 (m, 3H), 2.28 (m, 1H), 2.00-1.20 (m,
11H), 1.45 (s, 9H), 1.10 (m, 2H).
【００８３】エチル〔３（Ｒ）−〔Ｎ−ＢＯＣ−２−
（ピペリジン−４−イル）−エチル〕−２−ピペリドン
−１〕アセテート（４９）の製造 ４８ （６．７ｇ、２２ｍｍｏｌ）と乾燥ＴＨＦ（１５０
ｍｌ）との−７８℃の攪拌溶液に、ＮａＨ（ＴＭＳ）2
（２４．５ｍｌ、２４．５ｍｍｏｌ、１Ｍ／ヘキサン）
を滴加した。１５分後に、エチルブロモアセテート
（５．２ｍｌ、４５ｍｍｏｌ）を加え、次に反応混合物
を０℃に１時間暖めた。次に、ＡｃＯＨ（１．０ｍｌ）
で反応を停止し、次に酢酸エチルで希釈し、Ｈ2 Ｏそし
て塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、濃縮した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４０％酢酸エチ
ル／ヘキサン）によって、エステル４９を黄色の油状物
として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２６（４０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）；1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.20 (q,J=7 Hz, 2H), 4.
17 (d, J=18 Hz, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.98 (d, J=18 H
z, 1H), 3.37 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.32 (m,1H),
2.00-1.25 (m, 11H), 1.45 (s, 9H), 1.30 (t, J=7 Hz,
3H), 1.11 (m, 2H).
【００８４】３−（Ｒ）−〔Ｎ−ＢＯＣ−２−（ピペリ
ジン−４−イル）−エチル〕−２−ピペリドン−１〕酢
酸（５０）の製造 ４９ （６．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）、１ＮのＮａＯＨ（５
０ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）およびＣＨ3 ＯＨ（７５ｍｌ）
の溶液を、室温において１時間攪拌した。次に、５％の
ＫＨＳＯ4 水溶液を用いて、反応混合物を酸性にし、次
に酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥
し（ＭｇＳＯ4 ）、濃縮して、カルボン酸５０を黄色の
油状物として得た。この油状物をヘキサンでこねて、綿
毛状の白色固体を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３１（９：０．５：０．５、ＣＨ2
Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ／ＡｃＯＨ）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ４．１３ （ｄ，Ｊ＝１
７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｍ， ２Ｈ），
４．０６ （ｄ，Ｊ＝１７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３
９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｍ， １Ｈ），
１．９５ （ｍ， ３Ｈ）， １．８１ （ｍ， １
Ｈ）， １．７０−１．２５ （ｍ， ７Ｈ）， １．
４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．０８ （ｍ， ２Ｈ）．
【００８５】３（Ｒ）−ＢＯＣ−アミノ−１−アゾブタ
ン−２−オン（５２）の製造 −１５℃において、５１（３．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、
４−メチルモルホリン（２．２ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）お
よび酢酸エチル（２００ｍｌ）の攪拌溶液に、イソブチ
ル・クロロホーメート（２．６ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を
加えた。１．０時間後に、この反応混合物を水および塩
水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４ ）、丸底フラスコ中
へ濾過した。０℃に冷却した後、混合無水物を、ジアゾ
メタンのエタノール溶液（８０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ、
０．５Ｍ溶液）で分割処理した。２．０時間後に、冷却
浴を取り除き、アルゴンで３０分間溶液をパージして過
剰のジアゾメタンを除去した。濃縮して、粗ジアゾケト
ン５２を得た。これは、直接的に次の工程に使用た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３７（３０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）
【００８６】エチルＮ−ＢＯＣ−３（Ｒ）−メチルβ−
アラニン（５３）の製造 粗ジアゾケトン５２（４．３ｇ、約２０．０ｍｍｏｌ）
をエタノール（２５０ｍｌ）に溶解し、続いてＮＥｔ3
（３．４ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）および安息香酸銀（１．
４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）で処理し、ガスを激しく発生さ
せ、黒色沈殿を得た。１．０時間後に反応混合物を濃縮
し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１
０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、無色の油状物
としてエチルエステル５３を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４２（３０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.96 (m, 1H), 4.19 (q,
J=7 Hz, 2H), 4.04 (m,1H), 2.52 (dd,J=15 and 6 Hz,
1H), 2.46 (dd, J=15 and 6 Hz, 1H), 1.44 (s,9H), 1.
26 (t, J=7 Hz, 3H), 1.21 (d, J=7 Hz, 3H).
【００８７】エチル３（Ｒ）−メチルβ−アラニン・Ｈ
Ｃｌ（５４）の製造 酢酸エチル（１８０ｍｌ）中の５３（２．２ｇ、９．７
ｍｍｏｌ）の機械的攪拌溶液に、−１５℃において、３
０分間、ＨＣｌガスを激しくバブルさせた。冷却浴を取
りはずし、アルゴンを用いて、１時間、この溶液をパー
ジして過剰のＨＣｌを取り除いた。濃縮して、アミン・
ＨＣｌ５４を黄色の油状物として得た。1 H NMR (400 MHz, D2O) δ 4.23 (q, J=7 Hz, 2H), 3.7
8 (m, 1H), 2.79 (m, 2H), 1.38 (d, J=7 Hz, 3H), 1.2
9 (t, J= Hz, 3H).
【００８８】〔３（Ｒ）−〔Ｎ−ＢＯＣ−２−（ピペリ
ジン−４−イル）エチル〕−２−ピペリドン−１〕アセ
チル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニンエチルエステル
（５５）の製造 ５０ （１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、５４（０．４８
ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．３９ｇ、２．８
ｍｍｏｌ）、Ｎ（ｉ−Ｐｒ）2 Ｅｔ（１．５ｍｌ、８．
５ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）の攪拌溶
液に、−１５℃において、ＥＤＣ（０．９５ｇ、２．８
ｍｍｏｌ）を加え、冷却浴を取りはずした。２０時間後
に、酢酸エチルで反応混合物を希釈し、次に、水、飽和
ＮａＨＣＯ3 、ＫＨＳＯ4 の５％水溶液、塩水で洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、濃縮した。フラッシュクロ
マトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）にかけて、５５
を無色の油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３５（酢酸エチル）；1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.82 (bd, 1H), 4.32 (m,
1H), 4.13 (q, J=7 Hz,2H), 4.10 (d, J=15 Hz, 1H),
4.08 (m, 2H), 4.82 (d, J=15 Hz, 1H), 3.36 (m, 2H),
2.67 (m, 2H), 2.48 (dd, J=5 and 1 Hz, 2H), 2.33
(m, 1H), 2.00-1.20 (m, 11H), 1.45 (s, 9H), 1.27
(t, J=7 Hz, 3H), 1.21 (d, J=7 Hz, 3H), 1.10 (m, 2
H).
【００８９】〔３（Ｒ）−〔Ｎ−ＢＯＣ−２−（ピペリ
ジン−４−イル）エチル〕−２−ピペリドン−１〕アセ
チル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン（５６）の製造 ５５ （１．２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、１ＮのＮａＯＨ
（１０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）およびＣＨ3 ＯＨ（１８ｍ
ｌ）の溶液を、室温において１．０時間攪拌した。ＫＨ
ＳＯ4 の５％水溶液を用いて、反応混合物を酸性にし、
次に酢酸エチルで抽出した。次に、有機相を塩水で洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、濃縮した。トルエンを用し
て残存ＨＯＡｃを共沸除去した後、フラッシュクロマト
グラフィー（シリカ、１０：０．５：０．５、ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ／ＨＯＡｃ）にかけてカルボン酸５６
を無色の油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４０（１０：０．５：０．５ ＣＨ
2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ／ＨＯＡｃ）；1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.02 (bd, 1H), 4.35 (m,
1H), 4.12 (d, J=16 Hz, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.87
(d, J=16 Hz, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.69 (m, 2H),2.56
(m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.00-1.25 (m, 11H), 1.45
(s, 9H), 1.03 (m, 2H).
【００９０】〔３（Ｒ）−〔２−ピペリジン−４−イ
ル）エチル〕−２−ピペリドン−１〕アセチル−３
（Ｒ）−メチル−β−アラニン（５７）の製造 ５６ （０．７４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢
酸（１０ｍｌ）およびＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ｍｌ）の溶液
を、室温において１．０時間攪拌した。次に、この反応
混合物を濃縮し、トルエンを用いて、残存トリフルオロ
酢酸を共沸除去した。フラッシュクロマトグラフィー
（シリカ、１０：１：１ ＣＨ3 ＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ／Ｈ
2 Ｏ）にかけて、５７を白色無定形物として得た。熱ア
ルコール（４．０ｍｌ）から５７（１００ｍｇ）を結晶
させ、室温において濾過して５７（４５ｍｇ）を結晶と
して得た。 融点：２４０℃（Ｄ） ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４８（１０：１：１ ＣＨ3 ＯＨ／
ＮＨ4 ＯＨ／Ｈ2 Ｏ）；1 H NMR (400 MHz, D2O) δ 4.18 (m, 1H), 4.06 (d, J=
16 Hz, 1H), 3.95 (d, J=16 Hz, 1H), 3.41 (m, 4H),
2.99 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 3.41 (m, 4H), 2.99 (m,
2H), 2.45 (m, 1H), 2.42 (dd, J=18 and 6 Hz, 1H),
2.33 (dd, J=18 and 7 Hz, 1H), 1.97 (m, 4H), 1.90-
1.55 (m, 5H), 1.38 (m, 4H), 1.19 (d, J=7Hz, 3H).
【００９１】１−〔２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４
−イル）エチル〕−３−プロペン−２−イル（１Ｈ−テ
トラヒドロピリミジン−２−オン）（５９）の製造 ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の１Ｈ−テトラヒドロピリミジン
−２−オン（１．０ｇ、１０ｍＭ）の攪拌懸濁液に、リ
チウム・ビス（トリメチルシリル）アミドの１．０モル
溶液（１０ｍｌ、１０ｍＭ）を加えた。１／２時間後に
アリルブロマイド（１．０ｍｌ、１．１７ｍＭ）を加
え、１時間攪拌を続けた。リチウム・ビス（トリメチル
シリル）アミドの第２次添加（１０ｍｌ、１０ｍＭ）
し、１／２時間後に（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イ
ル）エチル・ヨージド（１０）を添加した。２５℃にお
いて、一晩反応物を攪拌した。反応混合物を、氷と１５
％ＫＨＳＯ4 （５０ｍｌ）との上に注ぎ、エーテルで抽
出し（２×１００ｍｌ）、水（２×１００ｍｌ）、塩水
で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で攪拌し、真空下において蒸
発させた。ＳｉＯ2 上のフラッシュクロマトグラフィー
（酢酸エチル−ヘキサン、１：１ ）にかけて純粋な５
９を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.14 (2H, m), 1.46 (9H,
s), 1.74 (3H, m), 1.95 (2H, m), 2.68 (2H, t), 3.2
2 (4H, m), 3.38 (2H, m), 3.95 (2H, m), 4.06(2H,
m), 5.13 (2H, dd).
【００９２】１−〔２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４
−イル）エチル〕−３−アセトアルデヒド−（１Ｈ−テ
トラヒドロピリミジン−２−オン）（６０）の製造 ＴＨＦ（７ｍｌ）中の５９（４３０ｍｇ、１．２７ｍ
Ｍ）の溶液、Ｈ2 Ｏ（５ｍｌ）およびナトリウム・パー
ヨーダート（０．６８ｇ、３．１９ｍＭ）の攪拌溶液
に、２−メチル−２−プロパノール中の四酸化オスミュ
ームの２．５％溶液（４１３μｌ、１．２８ｍＭ）を加
えた。４時間攪拌した後、酢酸エチル（７０ｍｌ）を加
え、この混合物を５０％塩水／１０％硫酸ナトリウム
（１：１）で洗浄し、次に塩水で洗浄した。この溶液を
ＮａＳＯ4 で乾燥し、真空下で蒸発させて６０を得た。
【００９３】１−〔２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４
−イル）エチル）−３−酢酸−（１Ｈ−テトラヒドロピ
リミジン−２−オン）（６１）の製造 アセトン（７ｍｌ）中の６０（３７４ｍｇ）の溶液を−
１５℃に冷却し、次にジョーンズ試薬を、橙色が５分間
持続するまで、滴加した。酢酸エチル（６０ｍｌ）を加
え、水、塩水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、真空下
において蒸発させて６１を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.12 (2H, m), 1.45 (9H,
s), 1.70 (2H, bd), 2.03 (2H, m), 2.70 (2H, bt),
3.37 (4H, m), 3.95 (2H, m), 4.05 (2H, m).
【００９４】〔１−〔２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−
４−イル）エチル〕−（１Ｈ−テトラヒドロピリミジン
−２−オン−３〕−アセチル−３（Ｒ）−（２−フェニ
ルエチル）β−アラニンメチルエステル（６３）の製造 乾燥ＤＭＦ（１．６ｍｌ）中の、６１（１２５ｍｇ、
０．３４ｍＭ）、（Ｒ）−３−（２−フェニルエチル）
β−アラニンメチルエステル塩酸塩（８３ｍｇ、０．３
４ｍＭ）（６２）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
水和物（４８．３ｍｇ、０．３５ｍＭ）、１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド
塩酸塩（７０ｍｇ、０．３７ｍＭ）およびトリエチルア
ミン（１０７μｌ、０．７７ｍＭ）の混合物を、２５℃
において、１８時間攪拌した。反応混合物を氷水上に注
ぎ、酢酸エチルで抽出し（２×５０ｍｌ）、１０％クエ
ン酸、塩水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、真空下で
蒸発させて６３を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.14 (2H, m), 1.45 (9H,
s), 1.70 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.5
8 (2H, d), 2.66 (3H, m), 3.36 (5H, m), 3.68(2H,
m), 3.93 (1H, d), 4.07 (2H, m), 7.02 (1H, m), 7.20
(2H, m), 7.29 (2H, m).
【００９５】１−〔２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４
−イル）エチル〕−（１Ｈ−テトラヒドロピリミジン−
２−オン）−３〕−アセチル−３（Ｒ）−（２−フェニ
ルエチル）β−アラニン（６４）の製造 ＴＨＦ（１５ｍｌ）と水（１５ｍｌ）との中の６３（１
６８ｍｇ、０．３１ｍＭ）の溶液を０℃に冷却し、１Ｎ
のＬｉＯＨ（１．２ｍｌ）を加え、２５℃において一晩
攪拌した。ＴＨＦを、減圧下において、蒸発させ、残渣
を、１０％クエン酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出し
（２×５０ｍｌ）、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 で乾燥
し、真空下て蒸発させて、６４を得た。
【００９６】〔１−（２−ピペリジン−４−イル）エチ
ル〕−〔（１Ｈ−テトラヒドロピリミジン−２−オン）
−３〕−アチセチル−３（Ｒ）−（２−フェニルエチ
ル）β−アラニン（６５）の製造 塩化メチレン（８ｍｌ）とアニソール（１．５ｍｌ）と
の中の６４（１２８ｍｇ）の溶液を−２０℃に冷却し、
次に５分間にわたってトリフルオロ酢酸（８ｍｌ）を加
えた。反応混合物を−５℃において１時間攪拌し、次に
真空中で蒸発させた。残渣を、ＳｉＯ2 上でクロマトグ
ラにかけ（エタノール／Ｈ2 Ｏ／ＭＨ4ＯＨ、１０：
１：１）で、６５を得た。 元素分析： 計算値（Ｃ24Ｈ36Ｎ4 Ｏ4 ・２．５Ｈ2 Ｏとして） Ｃ，５７．８４；Ｈ，８．６５；Ｎ，１１．７３ 分析値 Ｃ，５７．９４；Ｈ，８．３９；Ｎ，１１．４７
【００９７】〔１−（２−ピペリジン−４−イル）エチ
ル〕−〔（１Ｈ−テトラヒドロピリミジン−２−オン）
−３〕−アセチル−３（Ｒ）−（２−インドール−３−
イル）−エチル〕β−アラニン（６６）の製造 （６３）の製造の手順に実質的に従って、ただし、そこ
に記載されている３（Ｒ）−（２−フェニルエチル）β
−アラニンメチルエステル塩酸塩の代りに、等量の３Ｒ
−〔２−（インドール−３−エチル〕β−アラニンエチ
ルエステルを用いて、６４および６５の製造の手順に従
って、６６を得た。 元素分析： 計算値（Ｃ26Ｈ37Ｎ5 Ｏ4 として） Ｃ，５６．３；Ｈ，８．０；Ｎ，１２．６ 分析値 Ｃ，５６．３；Ｈ，７．９；Ｎ，１２．２
【００９８】〔１−（２−ピペリジン−４−イル）エチ
ル−（１Ｈ−テトラヒドロピリミジン−２−オン）−
３〕−アセチル−３（Ｒ）−メチルβ−アラニン（６
７）の製造 ６３ の製造の手順に実質的に従って、ただし、（Ｒ）−
３−（２−フェニルエチル）β−アラニンメチルエステ
ル塩酸塩の代りに、等量のエチル３（Ｒ）−メチルβ−
アラニン塩酸塩を用い、６４および６５の製造の手順に
従って、６７を得た。
【００９９】〔１−（２−ピペリジン−４−イル）エチ
ル〕−〔（１Ｈ−テトラヒドロピリミジン−２−オン）
−３〕−アセチル−２（Ｒ）−〔ブチルスルホニルアミ
ノ〕β−アラニン（６８）の製造 ６３ の製造の手順に実質的に従って、ただし（Ｒ）−３
−（２−フェニルエチル）β−アラニンメチルエステル
塩酸塩の代りに、等量のエチル２（Ｓ）−ブチルスルホ
ニルアミノβ−アラニン塩酸塩を用い、６４および６５
の製造の手順に従って、６８を得た。
【０１００】メチル４（Ｒ）−ベンジル−２−オキサゾ
リジノン−スクシナート（７０）の製造 コハク酸のモノメチルエステル６９（３．７ｇ、２８．
２ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ3 （４．０ｍｌ、２８．２ｍｍｏ
ｌ）および乾燥ＴＨＦ（１６０ｍｌ）の攪拌溶液に、−
７８℃において、トリメチルアセチルクロリド（３．６
ｍｌ、２８．２ｍｍｏｌ）を滴加した。１０分後に冷却
浴を取りはずし、氷浴に取り換えた。１．０時間後に、
不均一な混合物を−７８℃に再度冷却し、乾燥ＴＨＦ
（４３ｍｌ）中のリチウム（Ｒ）−（＋）−４−ベンジ
ル−２−オキサゾリジノン（２８．２ｍｍｏｌ）〔乾燥
ＴＨＦ（４３ｍｌ）中の（Ｒ）−（＋）−４−ベンジル
−２−オキサゾリジノン（５．０ｇ、２８．２ｍｍｏ
ｌ）を−７８℃においてｎ−ＢｕＬｉ（１７．８ｍｌ、
２８．２ｍｍｏｌ、１．６Ｍ／ヘキサン）で処理して製
造した〕をカニューレを介して加えた。添加完了後、反
応混合物を一晩室温に暖めた。反応混合物を酢酸エチル
で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ3 、ＫＨＳＯ4 の５％水
浴液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、そして濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２０％
酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、７０を白色結晶性固
体として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４８（３０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）；1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (m, 5H), 4.68 (m,
1H), 4.21 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.8
0 (dd, J=13 and 4Hz, 1H), 2.73 (m, 2H).
【０１０１】メチル４（Ｒ）−ベンジル−２−オキサゾ
リジノン−２（Ｒ）−（２−シアノエチル）スクシナー
ト（７１）の製造 ＴｉＣｌ4 （１２．３ｍｌ、１２．３ｍｍｏｌ、１Ｍ／
ＣＨ2 Ｃｌ2 ）と乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2 （８３ｍｌ）との攪
拌溶液に、０℃において、チタニウム（IV）イソプロポ
キシド（１．２ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。１５
分後に、ジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍｌ、１
７．３ｍｍｏｌ）を滴加して、濃褐色の溶液とした。１
０分後に、７０（４．８ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を加
え、０℃において１時間攪拌を続けた。この暗色の溶液
にアクリロニトリル（４．３ｍｌ、６６ｍｍｏｌ）を滴
下し、０℃において７２時間攪拌を続けた。０℃におい
て飽和ＮＨ4 Ｃｌによって反応を停止し、ＣＨ2 Ｃｌ2
で抽出した。有機抽出物を集め、飽和ＮａＨＣＯ3 、塩
水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濃縮した。フラッシ
ュ・クロマトグラフィー（シリカ、２５％酢酸エチル／
ヘキサン）にかけて、７１を結晶性固体として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２２（３０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）；1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.20 (m, 5H), 4.70
(m, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.67 (s, 3
H), 3.30 (dd, J=13 and 4Hz, 1H), 2.93 (dd, J=17 an
d 10 Hz, 1H), 2.80 (dd, J=17 and 10 Hz, 1H), 2.55
(dd, J=13 and 4 Hz, 1H), 2.43 (t, J=7 Hz, 2H), 2.1
0 (m, 1H), 1.90 (m, 1H).
【０１０２】メチル４（Ｒ）−ベンジル−２−オキサゾ
リジノン−２（Ｒ）−（３−アミノプロピル）スクシナ
ート（７２）の製造 ７１ （２．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ2 （０．８
ｇ）、ＣＨ3 ＯＨ（５０ｍｌ）およびＣＨＣｌ3 （５ｍ
ｌ）の混合物を、パル装置上において、室温において、
水素雰囲気下〔約４．２ｋｇ／ｃｍ2 （６０ｐｓｉ）〕
において、３時間振盪した。反応混合物をセライト・パ
ッドに通して濾過し、濃縮して粗アミン・ＨＣｌ７２を
黄色の油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５０（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ／
ＡｃＯＨ ９：１：１）
【０１０３】メチル〔２−ピペリドン−３（Ｒ）アセタ
ート（７３）の製造 粗アミン・ＨＣｌ７２（２．０ｇ、約５．８ｍｍｏ
ｌ）、アセトニトリル（２５０ｍｌ）およびＮａＨＣＯ
3 （５ｇ）を、室温において一晩攪拌した。次に、反応
混合物を濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュ・クロマ
トグラフィー（シリカ、酢酸エチル）によって、ラクタ
ム７３を無色の結晶性固体として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２２（酢酸エチル）1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.82 (bs, 1H), 3.70 (s,
3H), 3.33 (m, 2H), 2.88 (dd, J=16 and 4 Hz, 1H),
2.75 (m, 1H), 2.58 (dd, J=16 and 7 Hz, 1H),2.10-1.
60 (m, 4H).
【０１０４】メチル〔１−〔Ｎ−ＢＯＣ−２−（ピペリ
ジン−４−イル）−エチル〕−２−ピペリドン−３
（Ｒ）アセタート（７４）の製造 無水ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の７３（１．１ｇ、６．４ｍ
ｍｏｌ）の攪拌溶液に、−１５℃において、ＮａＮ（Ｔ
ＭＳ）2 １６．４ｍｌ、６．４ｍｍｏｌ、１Ｍ／ヘキサ
ン）を滴加し、冷却浴を取りはずした。１０分後に、ヨ
ーダイド１０（２．３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加え、室
温において、攪拌を４時間続けた。次に、反応混合物を
酢酸エチルで希釈し、水（２回）および塩水で洗浄し、
乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、濃縮した。フラッシュ・クロマ
トグラフィー（シリカ、４０％酢酸エチル／ヘキサン）
によって、７４を油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２９（４０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）
【０１０５】〔１−〔Ｎ−ＢＯＣ−２−（ピペリジン−
４−イル）エチル〕−２−ピペリドン−３（Ｒ）〕酢酸
（７５）の製造 ４９ から５０への変換の手順に従って、７４（０．４４
ｇ、１．１ｍｍｏｌ）から７５を油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５２（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ／
ＡｃＯＨ ９：０．５：０．５）
【０１０６】〔１−〔Ｎ−ＢＯＣ−２−（ピペリジン−
４−イル）エチル〕−２−ピペリドン−３（Ｒ）〕アセ
チル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニンエチルエステル
（７６）の製造 ５０ から５５への変換の手順に従って、７５（０．４０
ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を５４（０．２７ｇ、１．６ｍｍ
ｏｌ）にカップルして、フラッシュ・クロマトグラフィ
ー（シリカ、酢酸エチル）にかけて、７６を油状物とし
て得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２０（酢酸エチル）
【０１０７】〔１−〔Ｎ−ＢＯＣ−２−（ピペリジン−
４−イル）エチル〕−２−ピペリドン−３（Ｒ）〕アセ
チル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン（７７）の製造 ５５ の５６への変換の手順に従って、７６（０．３０
ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）から７７を油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２４（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ／
ＡｃＯＨ ９：０．５：０．５）1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.93 (m, 1H), 4.32 (m,
1H), 4.06 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.7
0-2.50 (m, 6H), 2.38 (m, 1H), 2.00-1.20 (m,9H), 1.
45 (s, 9H), 1.27 (d, J=6 Hz, 3H), 1.06 (m, 2H).
【０１０８】〔１−〔２−（ピペリジン−４−イル）エ
チル〕−２−ピペリドン−３（Ｒ）−メチル−β−アラ
ニン（７８）の製造 ５６ の５７への変換に用いた手順に従って、７７（０．
２４ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）から、フラッシュ・クロマ
トグラフィー（シリカ、１０：１：１、エタノール／Ｈ
2 Ｏ／ＮＨ4 ＯＨ）にかけて、７８を無定形固体として
得た。1 H NMR (400 MHz, D2O) δ 4.19 (m, 1H), 3.40 (m, 6
H), 3.00 (m, 2H), 2.70(m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.47
(m, 2H), 2.30 (dd, J=14 and 8 Hz, 1H), 2.00(m, 2
H), 1.92 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.61 (m, 4H), 1.45
(m, 2H), 1.18 (d,J=7 Hz, 1H).
【０１０９】Ｎ−Ｃｂｚ−Ｇｌｙ−３（Ｒ）−メチル−
β−アラニンエチルエステル（７９）の製造 Ｃｂｚ−Ｇｌｙ（０．９４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、４−
メチルモルホリン（１．１ｍｌ、４．９ｍｍｏｌ）およ
び酢酸エチル（５０ｍｌ）の攪拌溶液に、−１５℃にお
いて、イソブチルクロロホーメート（０．６１ｍｌ、
４．７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１５分後に、酢酸エ
チル（１ｍｌ）中の５４（０．７５ｇ、４．５ｍｍｏ
ｌ）を加え、次に室温に一晩暖めた。次に、反応混合物
を１ＭのＮａＨＳＯ4 、塩水、飽和ＮａＨＣＯ3 、塩水
で洗浄し、、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、濃縮して、７９を
黄色油状物として得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48 (m, 5H), 6.73 (m,
1H), 5.58 (m, 1H), 5.13 (S, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.3
0 (q, J=7 Hz, 2H), 3.95 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 1.3
7 (t, J=7 Hz, 3H).
【０１１０】Ｇｌｙ−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン
エチルエステル酢酸塩（８０）の製造 ７９ （１．４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、１０％ＡｃＯＨ／
ＣＨ3 ＯＨ（５０ｍｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）
2 （０．１４ｇ）の混合物を、パル装置上において、水
素雰囲気〔約４．２ｋｇ／ｃｍ2 （６０ｐｓｉ）〕下で
一晩振盪した。２４時間後に、反応混合物をセライト・
パッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュ・
クロマトグラフィー（シリカ、５：３：１ ＣＨ2 Ｃｌ
2 ／エタノール／ＡｃＯＨ）にかけて、８０を無定形の
固体として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４１（５：３：１ ＣＨ2 Ｃｌ2 ／
エタノール／ＡｃＯＨ）
【０１１１】４（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリジノ
ン−４−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イル）−２
（Ｒ）−（プロプ−２−エン）ブチラート（８１）の製
造 ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の４５（２．５ｇ、５．８ｍｍｏ
ｌ）の攪拌溶液に、−７８℃において、リチウム ビス
（トリメチルシリル）アミド（７．０ｍｌ、７．０ｍｍ
ｏｌ、１Ｍ／ヘキサン）を加え、次にアリルブロマイド
（２．５ｍｌ、２９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、冷却浴
を取りはずし、反応物を０℃において１．５時間攪拌し
た。飽和ＮＨ4 Ｃｌを用いて反応を停止し、ＥｔＯＡｃ
で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3 、５％ＫＨＳＯ4 、塩水で
洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、濃縮した。フラッシュ
・クロマトグラフィー（シリカ、１５％ＥｔＯＡｔ／ヘ
キサン）によって、８１を無色の油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５３（３０％ＥｔＯＡｔ／ヘキサ
ン）；1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.20 (m, 5H), 5.82
(m, 1H), 5.10 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.20 (m, 2
H), 4.07 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.31 (dd, J=13and
3 Hz, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.35 (m, 1
H), 1.90-1.20 (m,7H), 1.47 (s, 9H), 1.10 (m, 2H).
【０１１２】４−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イ
ル）−２（Ｒ）−（プロプ−２−エン）酪酸（８２）の
製造 ８１ （１．８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、３０％Ｈ2 Ｏ
2 （８．５ｍｌ、８３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４１ｍｌ）
およびＨ2 Ｏ（１．２ｍｌ）の攪拌溶液に、室温におい
てＬｉＯＨ（１４ｍｌ、１４ｍｍｏｌ、１Ｎ）を加え
た。２時間後に、０℃において１０％ＮａＨＳＯ4 を滴
下して、過剰のＬｉＯＨを殺した。次に、５％ＫＨＳＯ
4 によって、反応物を酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し
た。次に、ＥｔＯＡｃの部分を塩水で洗浄し、乾燥し
（ＭｇＳＯ4 ）、濃縮して、８２を無色の油状物として
得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．７９（１０％ＣＨ3 ＯＨ／ＥｔＯＡ
ｃ）
【０１１３】〔４−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イ
ル）−２（Ｒ）−（プロプ−２−エン）ブチラート〕Ｇ
ｌｙ−３（Ｒ）−メチル−β−アラニンエチルエステル
（８３）の製造 ５０ の５５への変換の手順に従って、８２（１．３ｇ、
２．５ｍｍｏｌ）を８０（０．６２ｇ、２．５ｍｍｏ
ｌ）にカップリングして、フラッシュ・クロマトグラフ
ィー（シリカ、１０％イソプロパノール／ヘキサン）に
かけた後に、８３を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５０（２０％イソプロパノール／ヘ
キサン）；1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.67 (bd, J=8 Hz, 1H),
6.37 (m, 1H), 5.72 (m,1H), 5.02 (m, 1H), 4.35 (m,
1H), 4.13 (q, J=7 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.88 (m,
2H), 2.63 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.2
0 (m, 2H), 1.70-1.20 (m, 7H), 1.44 (s, 9H), 1.26
(t, J=7 Hz, 3H), 1.07 (m, 2H).
【０１１４】〔３−〔２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−
４−イル）エチル〕−５−ヒドロキシ−２−ピロリジノ
ン−１〕アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニンエ
チルエステル（８４）の製造 ８３ （０．７４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１２．
２ｍｌ）、Ｈ2 Ｏ（９．２ｍｌ）およびＮａＩＯ
4 （０．８２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にお
いてＯｓＯ4 （０．９６ｍｌ、８０μｍｏｌ、２．５％
ｔｅｒｔ−ブタノール）を加えた。２．０時間後に、エ
ーテルで反応混合物を希釈し、次にＨ2 Ｏ、Ｎａ2 Ｓ2
Ｏ3 の１０％水溶液および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ4 ）、濃縮して、８４を黄色油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２６（２０％イソプロパノール／ヘ
キサン）
【０１１５】〔３−〔２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−
４−イル）エチル〕−５−ヒドロキシ−２−ピロリジノ
ン−１〕アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン
（８５）の製造 ５５ から５６への変換の手順に従って、８４（０．７３
ｇ、１．５ｍｍｏｌ）から８５を淡黄色の泡体として得
た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.23 (d, J=5 Hz, 1H),
4.58 (d, J=16 Hz, 1H),4.32 (m, 1H), 4.05 (m, 2H),
3.70 (d, J=16 Hz, 1H), 2.80-2.40 (m, 6H), 2.22 (m,
1H), 2.00-1.00 (m, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.27 (d, J=
7 Hz, 3H).
【０１１６】〔３−〔２−（ピペリジン−４−イル）エ
チル〕−２−ピロリジノン−１〕アセチル−３（Ｒ）−
メチル−β−アラニン（８６）の製造 ＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ｍｌ）中の８５（０．６１ｇ、１．
３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温において、ＣＦ3 ＣＯ
ＯＨ（５．８ｍｌ）とトリエチルシラン（０．８ｍｌ、
５．２ｍｍｏｌ）との溶液を加えた。２．０時間後に、
反応混合物を濃縮し、トルエンを用いる共沸蒸留によっ
て残存するＣＦ3 ＣＯＯＨを除去した。フラッシュ・ク
ロマトグラフィー（シリカ、１０：１：１ エタノール
／Ｈ2 Ｏ／ＮＨ4 ＯＨ）にかけて、８６を無色の固体と
して得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１７（９：１：１エタノール／Ｈ2
Ｏ／ＮＨ4 ＯＨ）；1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 4.20 (m, 1H), 3.97 (d,
J=17 Hz, 1H), 3.85 (d,J=17 Hz, 1H), 3.40 (m, 4H),
2.95 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.00-1.3
0 (m, 11H), 1.20 (d, J=7 Hz, 3H).
【０１１７】２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−
１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イ
ル）プロプ−２−エン（８８）の製造 ＤＭＦ中の８７〔Ｊ．Ｏ．Ｃ．５２、第２１６２頁、
（１９８７）Ｅ．Ｈ．White 、Ｈ．Ｍ．Lim 〕（０．３
５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において、Ｎａ
Ｎ（ＴＭＳ）2 （３．９ｍｌ、３．９ｍｍｏｌ、１Ｍ／
ヘキサン）を滴加した。３０分後に、アリルブロマイド
（０．４５ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）を一度に加え、３０
分間攪拌を続けた。酢酸エチルで反応物を希釈し、飽和
ＮＨ4 Ｃｌおよ塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、
濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、
３０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、８８を無色の
油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２９（３０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）；1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.80 (m, 1H), 5.25 (m,
2H), 3.78 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.2
1(m, 2H), 1.68 (m, 2H).
【０１１８】２−〔６−〔２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジ
ン−４−イル）エチル〕−（３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−チアジン−２
−イル）〕プロプ−２−エン（８９）の製造 ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の８８（０．３４ｇ、１．９３ｍ
ｍｏｌ）の攪拌溶液に、−７８℃においてｎ−ＢｕＬｉ
（１．４５ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ、１．６Ｍ／ヘキサ
ン）を滴加した。３０分後に、反応混合物を、１−メチ
ル−２−ピロリジノン（１ｍｌ）とＴＨＦ（１０ｍｌ）
中の１０（０．８６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）とで処理し、
−２３℃に暖めた。２時間後に、−２３℃において、飽
和ＮＨ4 Ｃｌを用いて反応を停止し、酢酸エチルで希釈
し、Ｈ2 Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4 ）、そして濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフ
ィー（シリカ３０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、
８９を結晶性固体として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２７（３０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.80 (m, 1H), 5.25 (m,
2H), 4.07 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.1
7(m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.66 (m, 2
H), 2.24-2.04 (m, 3H), 1.89 (m, 1H), 1.70-1.35 (m,
7H), 1.08 (m, 2H).
【０１１９】２−〔６−〔２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジ
ン−４−イル）エチル〕−（３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−チアジン−２
−イル）〕アセトアルデヒド（９０）の製造 ８９ （０．５０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１６
ｍｌ）、Ｈ2 Ｏ（１２ｍｌ）およびＮａＩＯ4 （０．６
９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＯｓＯ4 （１ｍ
ｌ、０．１ｍｍｏｌ；２．５％ｔｅｒｔ−ブタノール）
を加えて、白色沈殿を生成した。３．０時間後に、酢酸
エチルで反応混合物を希釈し、Ｈ2 Ｏ、５％ＫＨＳ
Ｏ4 、飽和ＮａＨＣＯ3 および塩水で洗浄し、乾燥し
（ＭｇＳＯ4 ）、濃縮してアルデヒド９０を油状物とし
て得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.64 (s, 1H), 4.08 (m,
2H), 4.00 (d, J=17 Hz,1H), 3.89 (dm, J=17 Hz, 1H),
3.62 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.96 (m, 1H),2.66 (m,
2H), 2.20 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.00-1.35 (m, 9
H), 1.10 (m, 2H).
【０１２０】２−〔６−〔２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジ
ン−２−イル）エチル〕−（３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−チアジン−２
−イル）〕−酢酸（９１）の製造 アセトン（１０ｍｌ）中の９０（０．４４ｇ、１．１３
ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジョーンズ試薬（１．０ｍ
ｌ）を３回に分けて添加した。５分後に、ｉ−プロパノ
ールを用いて過剰のジョーンズ試薬を殺し、次にＨ2 Ｏ
で希釈した。次に、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、
有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4)、濃縮
した。フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、２
０：１：１ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ／ＡｃＯＨ）にか
けて、９１を淡黄色油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４５（２０：１：１ ＣＨ2 Ｃｌ2
／ＣＨ3 ＯＨ／ＡｃＯＨ）
【０１２１】２−〔６−〔２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジ
ン−４−イル）エチル〕−（３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−チアジン−２
−イル）〕−アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニ
ンエチルエステル（９２）の製造 ５０ から５５への変換の手順に従って、９１（９８ｍ
ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を５４（１２０ｍｇ、０．７１
ｍｍｏｌ）にカップルし、フラッシュ・クロマトグラフ
ィー（シリカ、酢酸エチル）にかけた後に、９２を黄色
油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２８（酢酸エチル）；1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.08 (m, 1H), 4.37 (m,
1H), 4.08 (m, 2H), 3.89 (d, J=17 Hz, 1H), 3.77 (d,
J=17 Hz, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.88
(m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.20-1.00
(m, 13H), 1.27 (t, J=7 Hz, 3H), 1.25 (t, J=7 Hz, 3
H).
【０１２２】２−〔６−〔２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジ
ン−４−イル）エチル〕−（３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−チアジン−２
−イル）〕−アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニ
ン（９３）の製造 ５５ から５６への変換の手順に従って、９２（７６ｍ
ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から９３を油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４２（２０：１：１ ＣＨ2 Ｃｌ2
／ＣＨ3 ＯＨ／ＡｃＯＨ）；1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.20 (m, 1H), 4.39 (m,
1H), 4.10 (q, J=7 Hz,2H), 4.08 (m, 2H), 3.92 (d, J
=17 Hz, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.15 (m,
1H), 2.90 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.1
0 (m, 1H), 2.10-1.10 (m, 12H), 1.27 (t, J=7 Hz, 3
H), 1.25 (t, J=7 Hz, 3H).
【０１２３】２−〔６−〔２−ピペリジン−４−イル）
エチル−（３，４，５，−６−テトラヒドロ−１，１−
ジオキソ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）〕−ア
セチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン（９４）の製
造 ５６ を５７、９３（６１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）へ転
換する手順を利用して、フラッシュクロマトグラフィー
（シリカ、１０：１：１ エタノール／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ
2 Ｏ）の後オフホワイトの固体として９４を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２６（１０：１：１ エタノール／
ＮＨ4 ＯＨ／Ｈ2 Ｏ）；1H NMR (300 MHz, D2O) δ 4.0
8 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.29(m, 2
H), 3.14 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.12
(m, 1H), 1.90-1.20 (m, 12H), 1.05 (d, J=7 Hz, 3
H).
【０１２４】１−〔２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４
−イル）エチル〕−３−プロパノール−２−ピロリジノ
ン（９５） ＴＨＦ（３ｍｌ）中の２０（１．２０ｇ、３．６ｍｍｏ
ｌ）溶液を０℃ ３ｍｌＴＨＦ中のボラン−ジメチルス
ルフィドの溶液に加え、これを２．５時間０℃で攪拌し
た。それから、０℃で、Ｈ2 Ｏ（０．１５ｍｌ）、１０
Ｎ−ＮａＯＨ水溶液（０．６５ｍｌ）、ＴＨＦ（１ｍ
ｌ）、及びＣ2 Ｈ5 ＯＨ（０．３６ｍｌ）を添加し、そ
して、攪拌しながら、反応混合物を２３℃まで加温し、
３０％Ｈ2Ｏ2 （０．３６ｍｌ）で処理した。この混合
物を５５℃まで加熱し、２時間攪拌した。反応混合物を
冷却し、Ｋ2 ＣＯ3 で飽和し、有機相を分離し、乾燥
（ＭｇＳＯ4)し、溶媒を除去した。生成する残渣を、１
０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルを用い
たフラッシュクロマトグラフィーで生成し、９５を得
た。Ｒｆ ０．３（シリカゲル、１０％ＭｅＯＨ／Ｅｔ
ＯＡｃ）。
【０１２５】１−〔２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４
−イル）エチル〕−３−プロパン酸−２−ピロリジノン
（９６） アセトン中（５ｍｌ）９５（１．１４ｍｍｏｌ）の溶液
を−１５℃まで冷却し、その色が琥珀色／褐色にとどま
るまでジョーンズ試薬で処理した。反応混合物を飽和Ｎ
ａＨＣＯ3 溶液でｐＨ９まで希釈し、これをＥｔＯＡｃ
で抽出した。水性相をｐＨ３までＫＨＳＯ2 溶液で酸性
化し、数個のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出
物を乾燥し（ＭｇＳＯ4)、溶媒を除去して９６を得た。
Ｒｆ ０．３（シリカゲル、９／１／１ ＣＨ2 Ｃｌ2
／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）。
【０１２６】１−〔２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４
−イル）エチル〕−３−ピロリジノン−プロパノイル−
β−アラニンエチルエステル（９７） ２３℃のＣＨ3 ＣＮ（５ｍｌ）中９６（０．５５ｍｍｏ
ｌ）、β−アラニンエチルエステル・ＨＣｌ（０．８２
５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１．６５ｍｏ
ｌ）の溶液をＢＯＰ（０．８２５ｍｍｏｌ）で処理し、
生成する溶液を４８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯ
Ａｃで希釈し、１０％ＫＨＳＯ、ブライン、ＨＯ、ブラ
インで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4)、溶媒を除去した。
残渣を、３０％アセトン／ヘキサンで溶出するシリカゲ
ルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで生成し、澄
んだ油として９７を得た。Ｒｆ ０．２５（シリカゲ
ル、３０％アセトン／ヘキサン）。
【０１２７】１−〔２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４
−イル）エチル〕−２−ピロリジノン−３〕プロパノイ
ル−β−アラニン（９８） ９７ （０．２９ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ・Ｈ2 Ｏ（１．４
５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2 Ｏ（１：１：
１、３ｍｌ）の溶液を２時間攪拌した。これをＥｔＯＡ
ｃで希釈し、１０％ＫＨＳＯ4 、Ｈ2 Ｏ、ブラインで洗
浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4)。溶媒を除去して、油とし
て、９８を得た。Ｒｆ ０．５（シリカゲル、９／１／
１ ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）。
【０１２８】１−〔２−（ピペリジン−４−イル）エチ
ル〕−２−ピロリジノン−３〕プロパノイル−β−アラ
ニン・ＨＣｌ（９９） ＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）中９８（０．１８ｍｍｏｌ）の溶
液を−７８℃まで冷却し、ＨＣｌガスで処理した。０．
５時間の後、溶媒を除去して、白色固体として９９を得
た。Ｒｆ ０．２２（シリカゲル、１０／１／１ Ｅｔ
ＯＨ、ＭＨ4 ＯＨ、Ｈ2 Ｏ）。
【０１２９】Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジンメチルアイオ
ダイド（１０１）の製造 ９ を１０、１００（１２．３ｇ、５７ｍｍｏｌ）へ変換
する方法（カールら、ＥＰ３１７９９７、１９８９年５
月３１日）を利用して、フラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）の後、１０１
を得た。Ｒｆ ０．３８（シリカゲル、１０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.15 (2H, m), 1.48 (9H,
s), 1.62 (1H, m), 1.84 (2H, m), 2.70 (2H, m), 3.1
1 (2H, m), 4.12 (2H, m).
【０１３０】Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジンメチルトリフェニ
ルホスフォニウムアイオダイド（１０２）の製造 １０１ （５．１ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、ＣＨ3 ＣＮ
（７５ｍｌ）及びトリフェニルホスフィン（４．５ｇ、
１７．３ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃６０時間加熱した。
冷却した反応混合物を濃縮し、残留油をエーテルで摩砕
し、真空下におき、黄色の泡状物として１０２を得た。1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.31 (m, 15H), 4.10 (m,
2H), 3.97 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.00-1.10 (m, 5
H), 1.48 (s, 9H).
【０１３１】３−〔２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４
−イル）エチレン〕−２−（メトキシ）ピリジン（１０
４）の製造 ０℃の無水ＴＨＦ中１０２（５．０ｇ、８．５ｍｍｏ
ｌ）の懸濁液へＮａＮ（ＴＭＳ）2 （９．４ｍｌ、９．
４ｍｍｏｌ、１Ｍ／ヘキサン）を滴加した。１５分の
後、ＴＨＦ（３ｍｌ）中１０３（０．９７ｇ、７．０ｍ
ｍｏｌ）（テトラヘドロンレターズ（１９８８）２９、
７７３）の溶液を黄色／オレンジ色の均一な反応混合物
へ滴加した。１時間の後、冷却浴を除りのぞき３０分間
引続き攪拌した。Ｈ2 Ｏ及びエーテルで反応を停止し
た。水性相をエーテルで再抽出し、有機相を合せ、ブラ
インで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、濃縮した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１５％エチルア
セテート／ヘキサン）により、無色の油として１０４を
得た。 ＴＬＣ ＲＦ＝０．１５（１０％ エチルアセテート／
ヘキサン），1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.09 (dd, J=5 及び 2 H
z, 1H), 7.42 (dd, J=7及び 2 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=7
及び 5 Hz, 1H), 6.37 (d, J=12 Hz, 1H), 5.58 (d
d, J=12 及び10 Hz, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.95 (s, 3
H), 2.70 (m, 2H),2.50 (m, 1H), 1.80-1.20 (m, 4H),
1.47 (s, 9H).
【０１３２】３−〔２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４
−イル）エチル〕−２−メトキシピリジン（１０５）の
製造 １０４ （１．４ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）、エチルアセテ
ート（２２ｍｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２７ｇ、２
０％／ｗｔ）の混合物を水素雰囲気下（１気圧）で周囲
温度で４時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドに
通して濾過し、濾液を曇った無色の油として１０５を得
た。 ＴＬＣ ＲＦ＝０．１７（１０％ エチルアセテート／
ヘキサン）；1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.02 (dd, J=5 及び 2 H
z, 1H), 7.36 (dd, J=7及び 2 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=7
及び 5 Hz, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.69
(m, 2H), 2.58 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.55-1.35 (m,
3H), 1.48 (s,9H), 1.13 (m, 2H).
【０１３３】３−〔２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４
−イル）エチル〕−２−ピリドン−１−イル（１０６）
の製造 無水ＣＨ3 ＣＮ（１３ｍｌ）中１０５（０．８１ｇ、
２．５ｍｍｏｌ）の溶液へＮａＩ（０．９４ｇ、６．３
ｍｍｏｌ）を加え、続いてクロロトリメチルシラン
（０．８０ｍｌ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。生成する
不透明な黄色の溶液を６０℃で２．０時間加熱した。冷
却した反応混合物をメタノール（５０ｍｌ）で急冷し、
１０分間攪拌し濃縮した。残渣をジオキサン／Ｈ2 Ｏ
（６．７ｍｌ／３．３ｍｌ）に溶解し１Ｎ−ＮａＯＨ
（５．０ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を０
℃まで冷却し、ＢＯＣ2 Ｏ（１．１ｇ、５．０ｍｍｏ
ｌ）で処理し冷却浴を取除いた。一晩中攪拌した後、ジ
オキサンを蒸発させ、残渣をＨ2 Ｏ（１０ｍｌ）及びエ
チルアセテート（５０ｍｌ）で希釈し、続いて２０％Ｋ
ＨＳＯ4でｐＨ約１．０まで酸性化した。有機相を分離
しＨ2 Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4)、
濃縮した。フラッシュクロマログラフィー（シリカ、
２：１ ＣＨ2 Ｃｌ2 ／アセトン）により、淡い黄色の
固体として１０６を得た。 ＴＬＣ ＲＦ＝０．１９（２：１ ＣＨ2 Ｃｌ2 ／アセ
トン）；1 H NMR (CDCl3 400 MHz,) δ 7.30 (m, 3H), 6.23 (t,
J=7 Hz, 1H), 4.04 (m,2H), 2.69 (m, 2H), 2.57(m, 2
H), 1.74 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.48 (m, 1H), 1.47
(s, 9H), 1.16 (m, 2H).
【０１３４】エチル｛３−〔２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリ
ジン−４−イル）−エチル〕−２−ピリドン−１−イ
ル｝アセテート（１０７）の製造 ０℃の無水ＤＭＦ中（７．２ｍｌ）中１０６（０．４４
ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＮａＮ（ＴＭＳ）2
（２．１ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ、１Ｍ／ヘキサン）を滴
加した。３０分の後、エチルブロモアセテート（０．７
９ｍｌ、７．２ｍｍｏｌ）を反応混合物へ滴加した。さ
らに１時間の後、反応物をエチルアセテートで希釈しＨ
2 Ｏ、５％ＫＨＳＯ4 、飽和ＮａＨＣＯ3 及びブライン
で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4)濃縮した。フラッシュク
ロマトグラフィー（シリカ、４５％エチルアセテート／
ヘキサン）により、無色の油として１０７を得た。 ＴＬＣ ＲＦ＝０．３３（６０％ エチルアセテート／
ヘキサン）； 7.20 (dd, J=6 及び 1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=7 及び
2 Hz, 1H), 6.15 (t, J=7 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.
24 (q, J=7 Hz, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.69 (m, 2H),2.5
5 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.78 (m, 1
H), 1.48 (s, 9H),1.13 (m, 2H).
【０１３５】｛３−〔２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−
４−イル）−エチル〕−２−ピリドン−１−イル｝酢酸
（１０８）の製造 ５５ を５６、１０７（０．５１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）へ
変換する手順を利用して無色の泡状物として１０８を得
た。 ＴＬＣ ＲＦ＝０．５８（９：１：１ ＣＨ2 Ｃｌ2 ／
ＣＨ3 ＯＨ／ＨＯＡｃ）。
【０１３６】｛３−〔２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−
４−イル）−エチル〕−２−ピリドン−１−イル｝アセ
チル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニンエチルエステル
（１０９）の製造 １５ を１６、１０８（０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）
へ変換する手順を利用して、フラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカ、エチルアセテート）の後ワックス状固体
として１０９を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３８（エチルアセテート）1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.24 (dd, J=7 及び 2H
z, 1H), 7.21 (dd, J=7及び 2Hz, 1H), 7.07 (bd, J=8
Hz, 1H), 6.19 (t, J=7 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.30
(m, 1H), 4.08 (q, J=7 Hz, 2H), 4.08 (m, 2H), 2.69
(m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.51 (m, 2H),
1.45 (s, 9H), 1.43 (m, 1H), 1.23 (t,J=7 Hz, 3H),
1.22 (d, J=7 Hz, 3H), 1.13 (m, 2H).
【０１３７】｛３−〔２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−
４−イル）−エチル〕−２−ピリドン−１−イル｝アセ
チル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン（１１０）の製
造 ５５ を５６、１０９（０．１９ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）
へ変換する手順を利用して無色の油として１１０を得
た。 ＴＬＣ＝０．５９（９．５／０．５／０．５ ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ／ＨＯＡｃ）。
【０１３８】｛３−〔２−（ピペリジン−４−イル）−
エチル〕−２−ピリドン−１−イル｝アセチル−３
（Ｒ）−メチル−β−アラニン（１１１）の製造 １０３ （０．１８ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＣＨ2 Ｃｌ
2 （２．０ｍｌ）、アニソール（８６μｌ、０．８０ｍ
ｍｏｌ）、及びトリフルオロ酢酸（２．０ｍｌ）の溶液
を−１５℃で１５分間攪拌した。黄色の反応混合物を濃
縮し残留トリフルオロ酢酸をトルエンと共沸して除去し
た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０／
１．３／１．３ エタノール／ＮＨ4 ＯＨ／Ｈ2 Ｏ）に
より白色の不定形固体として１１１を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１７（１０：１：１ エタノール／
ＮＨ4 ＯＨ／Ｈ2 Ｏ）； 1 H NMR (D2O, 400 MHz) δ 7.57 (dd, J=7 及び 1 Hz,
1H), 7.49 (dd, J=7及び 1 Hz, 1H), 6.51 (t, J=7 H
z, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.42 (m, 2H),
2.97 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.46 (dd, j=14 及び 6
Hz, 1H), 2.32(dd, J=14及び 7 Hz, 1H), 2.00 (m, 2
H), 1.60 (m, 3H), 1.42 (m, 2H).
【０１３９】Ｎ−Ｃｂｚ−４−ピペリジンエタノール
（１１２）の製造 ０℃で４−ピペリジンエタノール８（１５ｇ、０．１２
ｍｏｌ）、ＴＨＦ（５００ｍｌ）及びジイソプロピルエ
チルアミン（４０．５ｍｌ、０．２３ｍｏｌ）の攪拌し
た溶液にベンジルクロロホルマート（１６．５ｍｌ、
０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間後、反応
混合物をエチルアセテートで希釈し、Ｈ2Ｏ（２ｘ）、
１０％ＫＨＳＯ4 及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ4)濃縮して無色の油として１１２を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．６０（エチルアセテート）；1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 (m, 5H), 5.13 (s,
2H), 4.18 (m, 2H), 3.70 (q, J=7 Hz, 2H), 2.80 (m,
2H), 1.80-1.50 (m, 5H), 1.19 (m, 2H).
【０１４０】Ｎ−Ｃｂｚ−４−ピペリジンエチルアイオ
ダイド（１１３）の製造 ９ を１０、１１２（３０．６ｇ、０．１２ｍｏｌ）へ変
換する手順を利用して、フラッシュクロマトグラフィー
（シリカ、１０％エチルアセテート／ヘキサン）の後、
無色の油として１１３を得た。
【０１４１】１−〔２−（Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジン−４
−イル）エチル〕−（２−ピロリジノン（１１４）の製
造 周囲温度で無水ＤＭＦ（５００ｍｌ）中２−ピロリジノ
ン（１１．０ｇ、０．１３ｍｏｌ）の攪拌した溶液にＮ
ａＨ（ＴＭＳ）2 （１２９ｍｌ、１２９ｍｍｏｌ、１Ｍ
／ＴＨＦ）を滴加した。１０分の後、ＤＭＦ（５０ｍ
ｌ）中アイオダイド１１３（２４．１ｇ、６４．６ｍｍ
ｏｌ）を反応容器へ添加した。１時間の後、反応混合物
を希釈しＨ2 Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3 及びブラインで洗浄
し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、
エチルアセテート）により無色の油として１１４を得
た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１６（エチルアセテート）；1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.20 (m, 5H), 5.12
(s, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.77 (m, 2
H), 2.40 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.74 (m, 2H),1.47
(m, 3H), 1.15 (m, 2H).
【０１４２】１−〔２−（Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジン−４
−イル）エチル〕−３−プロペン−２−イル（２−ピロ
リジノン）（１１５）の製造 １１４ （８．０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１
８０ｍｌ）の攪拌した溶液（−７８℃）へＬＤＡ（５０
ｍｌ、２５ｍｍｏｌ、０．５Ｍ／ＴＨＦ）を滴加した。
１５分の後、アリルブロマイド（２．３ｍｌ、２６．６
ｍｍｏｌ）を添加した。１．０時間の後、反応混合物を
１０分間にわたって０℃まで温めた。反応混合物をエチ
ルアセテートで希釈し５％ＫＨＳＯ4 及びブラインで洗
浄し乾燥し（ＭｇＳＯ4)濃縮した。フラッシュクロマト
グラフィー（シリカ、５０％エチルアセテート／ヘキサ
ン）により１１５を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．６５（エチルアセテート）；1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ７．３５ （ｍ， ５
Ｈ）， ５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２
（ｍ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．
３３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８０ （ｍ， ２Ｈ），
２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｍ， ２
Ｈ）， １．７８（ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｍ，
３Ｈ）， １．２０ （ｍ， ２Ｈ）．
【０１４３】１−〔２−（Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジン−４
−イル）−エチル〕−３−酢酸−２−ピロリジノン（１
１６）の製造 １４ を１５、１１５（４．７ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）へ
変換する手順を利用して、フラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカ、ＣＨ２ Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ／ＨＯＡｃ
９．５：０．５：０．５）の後、淡い褐色の油として１
１６を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．６３（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ／
ＨＯＡｃ ９．０：０．５：０．５）；1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37 (m, 5H), 5.15 (s,
2H), 4.18 (m, 2H), 3.37 (m, 4H), 3.00-2.30 (m, 5
H), 1.77 (m, 2H), 1.46 (m, 3H), 1.18 (m, 2H).
【０１４４】〔１−〔２−（Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジン−
４−イル）エチル〕−２−ピロリジノン−３〕アセチル
−２−アミノエチルホスホン酸（１１７）の製造 １１６ （３８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3 Ｎ
（０．１４ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）及び無水ジオキサン
（５ｍｌ）の溶液を０℃でイソブチルクロロホルメート
（０．１３ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混
合物をジオキサンが溶解するまで加温した。２−アミノ
エチルホスホン酸（１２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ
ａ2 ＣＯ3 （１０６ｍｇ）及びＨ2 Ｏ（２ｍｌ）の溶液
を周囲温度で反応容器へ加えた。４時間の後、ジオキサ
ンを蒸発させ残渣を１Ｎ−ＨＣｌで酸性化した。混合物
をエチルアセテート（３Ｘ）で洗浄した。水性部分を蒸
発乾固させ粗製の１１７を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１５（９：１．０：１．０ ＣＨ2
Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ／ＨＯＡｃ）。
【０１４５】〔１−〔２−（ピペリジン−４−イル）エ
チル〕−２−ピロリジノン−３〕アセチル−２−アミノ
エチルホスホン酸（１１８）の製造 粗製ホスホン酸１１７（４６４ｍｇ）を１０％ＨＯＡｃ
／ＣＨ3 ＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、混合物を一晩パー
装置（５０ＰＳＩ）で水素化した。２０時間後、反応混
合物をセライトパッドに通して濾過し濾液を濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、８：１：１
ＣＨ3 ＯＨ／Ｈ2 Ｏ／ＣＨ4 ＯＨ）により不定形固体と
して１１８を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１４（８：１：１ ＣＨ3 ＯＨ／Ｈ
2 Ｏ／ＮＨ4 ＯＨ）；1 H NMR (300 MHz, H2O) δ 3.40 (m, 8H), 3.18 (m, 1
H), 2.92 (m, 3H), 2.60(m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.26
(m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.79 (m, 3H), 1.56 (m, 2H),
1.40 (m, 2H).
【０１４６】（４−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ）シクロヘキサ
ンカルボン酸メチルエステル（１２１）の製造 −１０℃でＣＨ3 ＯＨ（１５０ｍｌ）中１２０（１７．
５ｇ、０．１２ｍｏｌ）の懸濁液に５分間かけてチオニ
ルクロライド（１３．４ｍｌ、０．１８ｍｏｌ）を部分
にわけて添加し、続いて冷却浴を取除いた。１６時間
後、生成する溶液を濃縮し、残渣をＤＭＦ（１５０ｍ
ｌ）に溶解し、０℃まで冷却し、Ｎ（ｉ−Ｐｒ）2 Ｅｔ
（５２ｍｌ、０．３ｍｏｌ）及びベンジルクロロホルメ
ート（１８．６ｍｌ、０．１３ｍｏｌ）により連続的に
処理した。冷却浴を取除き、２４時間後反応混合物を濃
縮した。残渣をエチルアセテートで希釈し、飽和ＮａＨ
ＣＯ3、５％ＫＨＳＯ4 及びブラインで洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ4)濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー
（シリカ、２０％エチルアセテート／ヘキサン）により
ワックス状の結晶性固体として１２１を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３４，０．３９（３０％エチルアセ
テート／ヘキサン）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (m, 5H), 5.09 (bs,
2H), 4.68 (m, 0.5H),4.59 (m, 0.5H), 3.72 (m, 0.5
H), 3.68 (s, 1.5H), 3.67 (s, 1.5H), 3.50 (m,0.5H),
2.45 (m, 1H), 2.13-1.50 (m, 8H).
【０１４７】（４−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ）〔１−（プロ
ペン−３−イル）〕シクロヘキサンカルボン酸メチルエ
ステル（１２２）の製造 −７８℃で無水ＴＨＦ（１７．２ｍｌ）中１２１（１．
０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液にＬＤＡ（４．
３ｍｌ、８．６ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）を滴加した。冷却
浴を−４０℃まで加温した。−４０℃で１５分間攪拌し
た後、反応混合物を−７８℃まで再冷却し、１，３−ジ
メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ−
ピリミジノン）（２．０ｍｌ、１７ｍｍｏｌ）及びアリ
ルブロマイド（０．４４ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）により
連続的に処理した。２時間後、反応物をエチルアセテー
トで希釈しＨ2 Ｏ、飽和ＮＨ4 Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ3
及びブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4)し濃縮する
と黄色の油を得た。これをフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカ、２０％エチルアセテート／ヘキサン）にか
け、ワックス状の結晶性固体として１２２を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３１（２０％エチルアセテート／ヘ
キサン）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (m, 5H), 5.67 (m,
1H), 5.10 (s, 2H), 5.05 (m, 2H), 4.54 (m, 1H), 3.6
7 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 2.21 (m, 2H), 2.00-1.00
(m, 8H).
【０１４８】
【０１４９】４−アミノ，１−（プロペン−３−イル）
シクロヘキセンカルボン酸メチルエステル（１２３）の
製造 トリフルオロ酢酸（１９ｍｌ）を１２２（０．６３ｇ、
１．９ミリモル）とアニソール（０．４１ｍｌ、３．８
ミリモル）の混合液に０℃で加えた。５分後、反応混合
物は均一になり、冷却浴を除去し、続いて一夜中攪拌し
た。濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、
１７：１：１ エタノール／ＮＨ4 ＯＨ／Ｈ2 Ｏ）によ
り、黄色泡状物として１２３を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５３（３０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）
【０１５０】〔２−アザ−３−オキソ−〔２．２．２〕
ビシクロオクチ−４−イル〕プロペ−３−エン（１２
４）の製造 トルエン（１０ｍｌ）中１２３（０．３９ｇ、１．９７
ミリモル）の溶液を密封管中１７０℃で一夜中加熱し
た。冷却した暗色の反応混合物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカ、８５％酢酸エチル／ヘキサン）によ
り精製し、黄褐色油状物として１２４を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３０（８５％酢酸エチル／ヘキサ
ン）1 H MNR (400 MHz, CDCl3) δ 6.08 (m, 1H), 5.88 (m,
1H), 5.04 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 2.35 (d, J=7 Hz,
2H), 1.80-1.50 (m, 8H).
【０１５１】（〔２−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−
イル）エチル〕−２−アザ−３−オキソ−〔２．２．
２〕ビシクロオクチ−４−イル〕プロペ−３−エン（１
２５）の製造 ３６ａ を３７ａに変換する操作を使用して、フラッシュ
クロマトグラフィー（シリカ、４０％酢酸エチル／ヘキ
サン）処理後、１２４（０．１８ｇ、１．１ミリモル）
より１２５（０．４５ｇ、１００％）を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３６（４０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.87 (m, 1H), 5.05 (m,
2H), 4.08 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.40 (t, J=8 Hz,
2H), 2.67 (m, 2H), 2.34 (d, J=7 Hz, 2H), 1.75-1.35
(m, 13H), 1.47 (s, 9H), 1.12 (m, 2H).
【０１５２】３−（１−〔２−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジ
ン−４−イル）エチル〕−２−アザ−３−オキソ−
〔２．２．２〕ビシクロオクチ−４−イル〕酢酸（１２
６）の製造 １４ を１５に変換する操作を使用して、１２５（０．４
２ｍｇ、１．１ミリモル）より白色の粘着性泡状物とし
て１２６（０．３４ｇ、７６％）を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５８（９．５：０．５：０．５ Ｃ
Ｈ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ／ＡｃＯＨ）
【０１５３】（〔２−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−
イル）エチル〕−２−アザ−３−オキソ〔２．２．２〕
ビシクロオクチ−４−イル）アセチル−β−アラニンｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル（１２７）の製造 １５ を１６に変換する操作を使用して、フラッシュクロ
マトグラフィー（シリカ、６：１ ＣＨ2 Ｃｌ2 ／アセ
トン）後、１２６（０．１４ｇ、０．３５ミリモル）よ
り無色の油状物として１２７（０．１０ｇ、５５％）を
得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５２（２．１ ＣＨ2 Ｃｌ2 ／アセ
トン）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (m, 1H), 4.04 (m,
2H), 3.56 (m, 1H), 3.42 (m, 4H), 2.67 (m, 2H), 2.4
2 (t, J=7 Hz, 2H), 1.76-1.34 (m, 13H), 1.46(s, 18
H), 1.12 (m, 2H).
【０１５４】（〔２−（ピペリジン−４−イル）エチ
ル〕−２−アザ−３−オキソ〔２．２．２〕ビシクロオ
クチ−４−イル〕アセチル−β−アラニン（１２８）の
製造 ４０ａ を４１ａに変換する操作を使用して、フラッシュ
クロマトグラフィー（シリカ、１０：１．２：１．２
エタノール／Ｈ2 Ｏ／ＮＨ4 ＯＨ）後、１２７（０．１
０ｇ、０．１９ミリモル）よりふわふわした固体として
１２８（２９ｍｇ、３９％）を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１７（１０：１：１ エタノール／
ＮＨ4 ＯＨ／Ｈ2 Ｏ）；1 H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.78 (m, 1H), 3.50-3.35
(m, 6H), 2.97 (m, 2H),2.48 (s, 2H), 2.38 (t, J=7 H
z, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.78 (m, 6H), 1.58 (m,5H),
1.42 (m, 2H).
【０１５５】出願人は、グアニジンをアミンから製造す
ることによる、およびアミジンを相当するニトリルから
製造することによる本発明の化合物を製造するための参
考操作をこの結果、組み込む。グアニジンは、３，５−
ジメチルピラゾール−１−カルボキサミジン硝酸塩を用
いた反応（Methods Enzymol.、２５ｂ、５５８、１９７
２年）に基づいて当業者によりアミンから製造してもよ
い。アミジンは、Boere, R.T. らの J.Organomet. Che
m. 、３３１（２）、１６１〜１６７（１９８７年）お
よび Fuks, R. の Tetrahedron、２９（１４）、２１４
７〜２１５１（１９７３年）により示めされた操作を使
用して当業者により相当するニトリルから製造されても
よい。
【０１５６】本発明に示された方法を利用して、下記表
Ｉに含まれる次の化合物は本発明に従って製造してもよ
い化合物の例示である。
【化８０】
【化８１】
【０１５７】生体内活性 本発明のフィブリノーゲンレセプター拮抗薬の犬におけ
る生体内活性の決定に以下のプロトコールを使用した。
どちらかの性の雑種犬（体重７．５〜１１．５ｋｇ）を
脚をさらしたナイロン三角布中に置き犬を固定する。１
９−ゲージバタフライを経て３．８％くえん酸塩０．５
ｍｌを含有するプラスチック針で伏在又は頭部血管のど
ちらかから血液５ｍｌを採取する。さらに１ｍｌのくえ
ん酸化血液を取り、全血小板数を測定する。エキソビボ
（ex vivo)の血小板凝集は１μＭエピネフリンで開始さ
れるアゴニストＡＤＰ（１０μＭ）及びコラーゲン（１
０μｇ／ｍｌ）で行った。血小板に富むプラズマ（ＰＲ
Ｐ）は１５０ｘｇの血液の５分間の遠心分離により得
た。血小板数は血小板の少ないプラズマを用いて２０
０，０００／mm3 に調整する。犬の経口投与はゼラチン
カプセルとしてあるいは胃洗浄で行った。胃洗浄方法に
対しては、５ｍｌの薬剤溶液を供給管を経て犬に投与す
る。エキソビボ血小板凝集に対する血液サンプルは、
０、２０、４０、７０、９０、１５０、２００、２５
０、３００、３５０、４８０分、２４時間、３０時間及
び４８時間目に採取する。各々の時間で、残りの血小板
の少ないプラズマを貯え、薬物レベルのために凍結す
る。さらに薬剤のプラズマレベルに対し投与した後３
０、５５及び１１０分目で血液サンプルを採取する。
【０１５８】静脈注入に対しては、エキソビボ血小板凝
集に対する血液サンプルは、０、３０、４５、６０、９
０及び１２０分に注入し、注入停止後２、５、１５、３
０、６０、９０、１２０、１８０、２４０、３００、３
６０及び４２０分目に採取する。各々の時点で、残りの
血小板の少ないプラズマを貯え薬剤レベルに対し凍結す
る。薬剤は０．１ｍｌ／分の一定速度で１２０分間注入
する。静脈ボーラス投与に対しては、５ｍｌの薬剤溶液
をすぐに投与する。エキソビボ血小板凝集に対する血液
サンプルはボーラス投与後、０、１、５、１０、１５、
３０、４５、６０、９０、１２０、１８０及び２４０分
目に採取する。すべての時点で、残りの血小板の少ない
プラズマを貯え、薬剤レベルに対して凍結する。
【０１５９】経口及び静注投与群において、薬剤のプラ
ズマレベルを決定するために各時点で血液採取時間を記
録する。
【０１６０】上記の方法に従って以下の化合物
【化８２】 を評価した。
【０１６１】１０μｇ／ｋｇ／分及び２５μｇ／ｋｇ／
分の速度で静注することにより誘発させた血小板凝集の
阻害（コントロールに対する％）を測定した。阻害は注
入中はほぼ完全であり、注入停止後の数時間は部分的な
阻害が見られた。２ｍｇ／ｋｇの単回経口投与により誘
発した血小板凝集の阻害（コントロールに対する％）も
測定した。血小板凝集の阻害％は８時間の５０％よりも
高かった。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年４月５日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 式中、Ｘは
【化２】 である；Ｙは
【化３】 である；Ｚは
【化４】 （式中、Ｒ10はＣ1-8 アルキル、アリール、アリールＣ
1-8 アルキルである）である；Ｕは−ＣＨ−、−Ｃ−又
は−Ｎ−である；Ｖは−ＣＨ−、−Ｃ−又は−Ｎ−であ
る；Ｒ及びＲ1 は独立して水素、 アリール（ここでアリールは、窒素、酸素及び硫黄より
選択された０、１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む
５又は６員環よりなるモノ又は多環式芳香族系及びフェ
ニレンとして定義され、それらは、ヒドロキシル、フル
オロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、トリフルオロ
メチル、Ｃ1-3 アルコキシ、Ｃ1-5 アルキルカルボニル
オキシ、Ｃ1-5 アルコキシカルボニル、Ｃ1-5 アルキ
ル、アミノＣ1-5 アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ
0-5 アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ1-5 アルコキシ
より選択された１又はそれ以上の基で置換されているこ
とができる）、Ｃ0-6 アルキル（Ｃ0-6 アルキルは、非
置換であるか、又はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨー
ド、ヒドロキシル、Ｃ1-5 アルキルカルボニル（Ｃ0-8
アルキル）アミノ、アリールＣ1-5 アルキルカルボニル
（Ｃ0-8 アルキル）アミノ、アリールオキシ、Ｃ1-10ア
ルコキシ、Ｃ1-5 アルコキシカルボニル、Ｃ0-5 アルキ
ルアミノカルボニル、Ｃ1-5 アルキルカルボニルオキ
シ、Ｃ3-8 シクロアルキル、アリール、オキソ、アミ
ノ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-3 アルキルアミノ、アミノＣ
1-3 アルキル、アリールＣ0-5 アルキルアミノカルボニ
ル、フェニルＣ1-3 アルキルアミノ、アミノカルボニル
Ｃ0-4 アルキル、Ｃ1-8 アルキルスルホニル（Ｃ0-8 ア
ルキル）アミノ、アリールＣ0-10アルキルスルホニル
（Ｃ0-8 アルキル）アミノ、アリールＣ0-8 アルキルス
ルホニル、Ｃ0-8 アルキルスルホニル、ヒドロキシカル
ボニルＣ0-5 アルキル、Ｃ1-8 アルキルオキシカルボニ
ル（Ｃ0-8 アルキル）アミノ、アリールＣ0-10アルキル
オキシカルボニル（Ｃ0-8 アルキル）アミノ、Ｃ0-8ア
ルキルアミノカルボニル（Ｃ0-8 アルキル）アミノ、ア
リールＣ0-8 アルキルアミノカルボニル（Ｃ0-8 アルキ
ル）アミノ、Ｃ0-8 アルキルアミノカルボニルオキシ、
アリールＣ0-10アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ
0-8 アルキルアミノスルホニル（Ｃ0-8 アルキル）アミ
ノ、アリールＣ0-8 アルキルアミノスルホニル（Ｃ0-8
アルキル）アミノ、Ｃ0-8 アルキルアミノスルホニル、
メチルチオメチル又はインドリルメチルで置換されてい
るか又は置換されていないＣ0-6 アルキル又はアリール
Ｃ0-8 アルキルアミノスルホニルから選択された１又は
それ以上の基で置換されている）から選択される、但
し、Ｒ又はＲ1 が結合する炭素原子は、ただ１つのへテ
ロ原子を有する；Ｒ2 は、 水素、 Ｃ1-12アルキルであって、これは非置換であるか又は１
又はそれ以上のＣ1-6アルキル基、
【化５】 で置換されたものであり、（Ｒ9 は分枝鎖又は直鎖のＣ
1-6 アルキル又はフェニルであり（Ｒ9 は複数存在する
場合には同じであっても異なるものであってもよい））
である；Ｒ7 、Ｒ3 及びＲ4 は独立に、 水素、 Ｃ1-12アルキル（Ｃ1-12アルキルは、非置換であるか又
は１又はそれ以上のＣ1-6 アルキル基で置換されたもの
である）、又はアリールＣ0-4 アルキル、又はシアノで
ある（ただし、Ｒ7 及びＲ3 が独立にシアノである場合
には、Ｘは
【化６】 である）；ｋは１−４である；ｍは１−４である；ｐは
１−６である；ｑは０−２である。
【化７】 （Ｄは−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）ｑ又は−Ｏ−である）
である；Ｙは
【化８】 （ｎは１、２又は３である）である。ＺはＣＯ2 Ｒ2 で
ある。Ｒ及びＲ1 は、 フェニル、チオフェン、イミダゾール、ナフチル、イン
ドール、インダゾール、チオナフテン（これらは置換さ
れていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシ
カルボニルＣ0-5 アルキル又はＣ1-3 アルキル（置換さ
れていないか、又はアリール、アリールオキシ、Ｃ1-10
アルコキシ、Ｃ0-5 アルキルアミノカルボニル、アリー
ルＣ0-5 アルキルアミノカルボニルから選択された１又
はそれ以上の基で置換さている）で置換されている）、
水素、Ｃ0-6 アルキル（置換されていないか、又はハロ
ゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-6 アルキルスルホニルアミ
ノ、アリールＣ0-6 アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-6
アルキルスルホニル、アリールＣ0-6 アルキルスルホニ
ル、Ｃ1-5 アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ1-5
アルキルカルボニルアミノ、アリールオキシ、Ｃ1- 10ア
ルコキシ、Ｃ1-5 アルコキシカルボニル、Ｃ0-5 アルキ
ルアミノカルボニル、Ｃ1-5 アルキルカルボニルオキ
シ、Ｃ3-8 シクロアルキル、アリール、オキソ、アミ
ノ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-3 アルキルアミノ、アミノＣ
1-3 アルキル、アリールＣ0-5 アルキルアミノカルボニ
ル、フェニルＣ1-3 アルキルアミノ、アミノカルボニル
Ｃ0-4 アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ0-5 アルキル
から選択された１又はそれ以上の基で置換されている）
から独立に選択される、但し、Ｒ又はＲ1 が結合されて
いる炭素原子はただ１つのヘテロ原子を有する；Ｒ
2 は、 水素、 Ｃ1-12アルキルであって、非置換であるか又は１又はそ
れ以上のＣ1-6 アルキル基、
【化９】 で置換されたものであり、 ここでＲ9 は分枝鎖又は直鎖のＣ1-6 アルキル又はフェ
ニルである；Ｒ7 、Ｒ3 及びＲ4 は独立に水素、 Ｃ1-3 アルキルであって、１又はそれ以上のＣ1-6 アル
キル基で置換されるか又は非置換のものである；ｋは１
−４；ｍは１−４；ｐは１−３；ｑは０又は２である。
【化１０】 （Ｄ＝−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−) ；ＸはＣＯ
2 Ｒ2 である；Ｙは
【化１１】 （ｎ＝１，２又は３）である；Ｒ及びＲ1 は独立して、
フェニル、チオフェン、イミダゾール、ナフチル、イン
ドール、インダゾール、チオナフテン（これらは置換さ
れていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシ
カルボニルＣ0-5 アルキル、Ｃ1-3 アルキル（置換され
ていないか、又はアリール、アリールオキシ、Ｃ1-10ア
ルコキシ、Ｃ0-5アルキルアミノカルボニル、アリール
Ｃ0-5 アルキルアミノカルボニルから選択される１又は
それ以上の基で置換されている）から選択される基で置
換されている）、水素、Ｃ0-6アルキル（置換されてい
ないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-5 アルキルカ
ルボニルアミノ、アリールＣ1-5 アルキルカルボニルア
ミノ、アリールオキシ、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ1-5 アル
コキシカルボニル、Ｃ0-5 アルキルアミノカルボニル、
Ｃ1-5 アルキルカルボニルオキシ、Ｃ3-8 シクロアルキ
ル、アリール、オキソ、アミノ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ
1-3 アルキルアミノ、アミノＣ1-3 アルキル、アリール
Ｃ0-5 アルキルアミノカルボニル、フェニルＣ1-3 アル
キルアミノ、アミノカルボニルＣ0-4 アルキル、メチル
チオメチル又はインドリルメチルで置換されているか又
は置換されていないＣ0-6 アルキル、ヒドロキシカルボ
ニルＣ0-5 アルキルから選択される１又はそれ以上の基
で置換されている）から選択される、但し、Ｒ又はＲ1
が結合されている炭素原子はただ１つのヘテロ原子を有
する；Ｒ2 は水素である；Ｒ7 、Ｒ3 及びＲ4 は水素で
ある；ｋは１〜２である；ｍは１〜４である；ｐは２〜
４である。
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１３】式Ｉのフィブリノーゲンレセプター拮抗剤
化合物は、血小板へのフィブリノーゲンの結合を抑制す
る方法において、及び血小板の凝集を抑制するために有
用である。本発明のフィブリノーゲンレセプター拮抗剤
は、以下の式を有する化合物により表わされる。
【化２６】 式中、Ｘは、
【化２７】 であり；Ｙは、
【化２８】 であり；Ｚは
【化２９】 （式中、Ｒ10は、Ｃ1-8 アルキル、アリール、アリール
Ｃ1-8 アルキルである）であり；Ｕは−ＵＨ−、−Ｃ−
又は−Ｎ−である；Ｖは−ＵＨ−、−Ｃ−又は−Ｎ−で
ある；Ｒ及びＲ1 は独立して、水素、アリール（ここで
アリールは、窒素、酸素及び硫黄より選択された０、
１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む５又は６員環よ
りなる単又は多環式芳香族系及びフェニレンとして定義
され、それらはヒドロキシル、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、ヨード、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3 アル
コキシ、Ｃ1-5 アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-5 アル
コキシカルボニル、Ｃ1-5 アルキル、アミノＣ1- 5 アル
キル、ヒドロキシカルボニルＣ0-5 アルキル又はヒドロ
キシカルボニルＣ1-5 アルコキシより選択された１又は
それ以上の基で置換されていることができる）、Ｃ0-6
アルキル（非置換であるか、又はフルオロ、クロロ、ブ
ロモ、ヨード、ヒドロキシル、Ｃ1-5 アルキルカルボニ
ル（Ｃ0-8 アルキル）アミノ、アリールＣ1-5 アルキル
カルボニル（Ｃ0-8 アルキル）アミノ、アリールオキ
シ、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ1-5 カルコキシカルボニル、
Ｃ0-5 アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5 アルキルカル
ボニルオキシ、Ｃ3-8 シクロアルキル、アリール、オキ
ソ、アミノ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-3 アルキルアミノ、
アミノＣ1-3 アルキル、アリールＣ0-5 アルキルアミノ
カルボニル、フェニルＣ1-3 アルキルアミノ、アミノカ
ルボニルＣ0-4 アルキル、Ｃ1-8 アルキルスルホニル
（Ｃ0-8 アルキル）アミノ、アリールＣ0-10アルキルス
ルホニル（Ｃ0-8 アルキル）アルキルスルホニル、Ｃ
0-8 アルキルスルホニル、ヒドロキシカルボニルＣ0-5
アルキル、Ｃ1-8 アルキルオキシカルボニル（Ｃ0-8 ア
ルキル）アミノ、アリールＣ0-10アルキルオキシカルボ
ニル（Ｃ0-8 アルキル）アミノ、Ｃ0-8 アルキルアミノ
カルボニル（Ｃ0-8 アルキル）アミノ、アリールＣ0-8
アルキルアミノカルボニル（Ｃ0-8 アルキル）アミノ、
Ｃ0-8 アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールＣ
0-10アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ0-8 アルキル
アミノスルホニル（Ｃ0-8 アルキル）アミノ、アリール
Ｃ0-8 アルキルアミノスルホニル（Ｃ0-8 アルキル）ア
ミノ、Ｃ0-8 アルキルアミノスルホニル、メチルチオメ
チル又はインドリルメチルで置換されているか又は置換
されていないＣ0-6 アルキル、アリールＣ0-8 アルキル
アミノスルホニルから選択された１又はそれ以上の基で
置換されている）、から選択される、但し、Ｒ又はＲ1
が結合する炭素原子は、ただ１つのヘテロ原子を有す
る；Ｒ2 は、水素、Ｃ1-12アルキルであって、これは非
置換であるか、１又はそれ以上のＣ1-6 アルキル基、
【化３０】 で置換されたものであり、（Ｒ9 は分枝鎖又は直鎖のＣ
1-6 アルキル又はフェニルであり（Ｒ9 は複数存在する
場合には、同じであっても異なるものであってもよ
い））である；Ｒ7 、Ｒ3 及びＲ4 は独立に、水素、Ｃ
1-12アルキル、（Ｃ1-12アルキルは、非置換であるか又
は１又はそれ以上のＣ1-6 アルキル基で置換されたもの
である）又は、アリールＣ0-4 アルキル、又はシアノで
ある（ただし、Ｒ7 及びＲ3 が独立にシアノである場合
には、Ｘは
【化３１】 である）；ｋは１−４；ｍは１−４；ｐは１−６；ｑは
０−２である；又は薬学的に許容しうるその塩、又はそ
の光学異性体である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１４】本発明のさらに好ましい化合物は以下の式
を有する。
【化３２】 式中、Ｘは、
【化３３】 （Ｄは−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）ｑ又は−Ｏ−である）
である；Ｙは、
【化３４】 （ｎは１、２又は３である）である；ＸはＣＯ2 Ｒ2 で
ある；Ｒ及びＲ1 は独立して、フェニル、チオフェン、
イミダゾール、ナフチル、インドール、インダゾール、
チオナフテン（これらは置換されていないか、又はヒド
ロキシ、ハロゲン、ヒドロキシカルボニルＣ0-5 アルキ
ル、Ｃ1-3 アルキル（置換されていないか、又はアリー
ル、アリールオキシ、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ0-5 アルキ
ルアミノカルボニル、アリールＣ0-5 アルキルアミノカ
ルボニルから選択された１又はそれ以上の基で置換され
ている）から選択される基で置換されている）、水素、
Ｃ0-6 アルキル（これは置換されていないか、又はハロ
ゲン、ヒドロキシル、Ｃ1 -6アルキルスルホニルアミ
ノ、アリールＣ0-6 アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1 -6
アルキルスルホニル、アリールＣ0-6 アルキルスルホニ
ル、Ｃ1-5 アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ1-5
アルキルカルボニルアミノ、アリールオキシ、Ｃ1-10ア
ルコキシ、Ｃ1-5 アルコキシカルボニル、Ｃ0-5 アルキ
ルアミノカルボニル、Ｃ1-5 アルキルカルボニルオキ
シ、Ｃ3-8 シクロアルキル、アリール、オキソ、アミ
ノ、Ｃ1 -6アルキル、Ｃ1-3 アルキルアミノ、アミノＣ
1-3 アルキル、アリールＣ0-5 アルキルアミノカルボニ
ル、フェニルＣ1-3 アルキルアミノ、アミノカルボニル
Ｃ0-4 アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ0-5 アルキル
から選択された１又はそれ以上の基で置換されている）
から選択される、但し、Ｒ又はＲ1 が結合されている炭
素原子はただ１つのヘテロ原子を有する；Ｒ2 は、水
素、Ｃ1-12アルキルであって、非置換であるか又は、１
又はそれ以上のＣ1-6 アルキル基、
【化３５】 て置換されたものであり、ここでＲ9 は側鎖又は非側鎖
Ｃ1-6 アルキル又はフェニルであり、Ｒ9 が複数存在す
る場合、同じであっても異なるものであってもよい。Ｒ
7 、Ｒ3 及びＲ4 は独立に水素、Ｃ1-3 アルキルであっ
て、１又はそれ以上のＣ1-6 アルキル基で置換されるか
又は非置換のものである；ｋは１−４；ｍは１−４；ｐ
は１−３；ｑは０又は２である；又は薬学的に許容しう
るその塩又はその光学異性体である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１５】本発明の最も好ましい化合物は、次式：
【化３６】 を有する化合物又は薬学的に許容しうるその塩又はその
光学的異性体である：上記式中、Ｘは
【化３７】 （Ｄ＝−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−）；ＺはＣＯ
2 Ｒ2 である；Ｙは
【化３８】 （ｎ＝１、２又は３）である；Ｒ及びＲ1 は独立して、
フェニル、チオフェン、イミダゾール、ナフチル、イン
ドール、インダゾール、チオナフテン（これらは置換さ
れていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシ
カルボニルＣ0-5 アルキル、Ｃ1-3 アルキル（置換され
ていないか、又はアリール、アリールオキシ、Ｃ1-10ア
ルコキシ、Ｃ0-5アルキルアミノカルボニル、アリール
Ｃ0-5 アルキルアミノカルボニルから選択される１又は
それ以上の置換基で置換されている）から選択される１
又はそれ以上の基で置換されている）、水素、Ｃ0-6 ア
ルキル（置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキ
シ、Ｃ1-5 アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ1-5
アルキルカルボニルアミノ、アリールオキシ、Ｃ1-10ア
ルコキシ、Ｃ1-5 アルコキシカルボニル、Ｃ0-5 アルキ
ルアミノカルボニル、Ｃ1-5 アルキルカルボニルオキ
シ、Ｃ3-8 シクロアルキル、アリール、オキソ、アミ
ノ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1- 3 アルキルアミノ、アミノＣ
1-3 アルキル、アリールＣ0-5 アルキルアミノカルボニ
ル、フェニルＣ1-3 アルキルアミノ、アミノカルボニル
Ｃ0-4 アルキル、メチルチオメチル又はインドリルメチ
ルで置換されているか又は置換されていないＣ0-6 アル
キル又はヒドロキシカルボニルＣ0-5 アルキルから選択
される１又はそれ以上の基で置換されている）から選択
される、担し、Ｒ又はＲ1 が結合されている炭素原子は
ただ１つのヘテロ原子を有する；Ｒ2 は水素である；Ｒ
7 、Ｒ3 及びＲ4 は水素である；ｍは１〜４である；ｐ
は２〜４である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 207/24 8314−4Ｃ 211/72 9165−4Ｃ 211/76 9165−4Ｃ 239/36 8615−4Ｃ 241/04 8615−4Ｃ 279/12 283/00 401/12 8829−4Ｃ ２０７ 8829−4Ｃ 453/02 453/06 (72)発明者 マーク イー．ダッガン アメリカ合衆国，19072 ペンシルヴァニ ア，ナーバース，ノース エセックス ア ヴァニユー 300．アパートメント 205 ビー (72)発明者 ジョージ ハートマン アメリカ合衆国，19446 ペンシルヴァニ ア，ランスデール，テニス サークル 1529 (72)発明者 メリッサ エス．エグバートソン アメリカ合衆国，19002 ペンシルヴァニ ア，アンブラー，ロイス ロード 1232 (72)発明者 ナサン イール アメリカ合衆国，18944 ペンシルヴァニ ア，パーカシー，リッカート ロード 2416 (72)発明者 ラウラ エム．ターチ アメリカ合衆国，19008 ペンシルヴァニ ア，ブルーマル，クロフト リッジ ドラ イヴ 214 (72)発明者 ウイリアム エフ．ホフマン アメリカ合衆国，19446 ペンシルヴァニ ア，ランスデール，ウェイケル ロード 740

Claims (40)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉにより表わされるフィブリノー
    ゲン受容体拮抗剤又は薬学的に許容しうるその塩又はそ
    の光学的異性体： 【化１】 式中、Ｘは 【化２】 である；Ｙは 【化３】 である；Ｚは 【化４】 （式中、Ｒ10はＣ1-8 アルキル、アリール、アリールＣ
    1-8 アルキルである）ある；Ｕは−ＣＨ−、−Ｃ−又は
    −Ｎ−である；Ｖは−ＣＨ−、−Ｃ−又は−Ｎ−であ
    る；Ｒ及びＲ1 は独立して水素、 アリール、（ここでアリールは、窒素、酸素及び硫黄よ
    り選択された０、１、２、３又は４のヘテロ原子よりな
    るモノ又は多環式芳香族系及びフェニレンとして定義さ
    れ、それらは、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、ブロ
    モ、ヨード、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3 アル
    コキシ、Ｃ1-5 アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-5 アル
    コキシカルボニル、Ｃ1-5 アルキル、アミノＣ1-5 アル
    キル、ヒドロキシカルボニルＣ0-5 アルキル又はヒドロ
    キシカルボニルＣ1-5 アルコキシより選択された１又は
    それ以上の基で置換されていることができる）；Ｃ0-6
    アルキル（Ｃ0-6 アルキルは、非置換であるか又はフル
    オロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、Ｃ1-5
    アルキルカルボニル（Ｃ0-8 アルキル）アミノ、アリー
    ルＣ1-5 アルキルカルボニル（Ｃ0-8 アルキル）アミ
    ノ、アリールオキシ、Ｃ1- 10アルコキシ、Ｃ1-5 アルコ
    キシカルボニル、Ｃ0-5 アルキルアミノカルボニル、Ｃ
    1-5 アルキルカルボニルオキシ、Ｃ3-8 シクロアルキ
    ル、アリール、オキソ、アミノ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ
    1-3 アルキルアミノ、アミノＣ1-3 アルキル、アリール
    Ｃ0-5 アルキルアミノカルボニル、フェニルＣ1-3 アル
    キルアミノ、アミノカルボニルＣ0-4 アルキル、Ｃ1-8
    アルキルスルホニル（Ｃ0-8 アルキル）アミノ、アリー
    ルＣ0-10アルキルスルホニル（Ｃ0-8 アルキル）アミ
    ノ、アリールＣ0-8 アルキルスルホニル、Ｃ0-8 アルキ
    ルスルホニル、ヒドロキシカルボニルＣ0-5 アルキル、
    Ｃ1-8 アルキルオキシカルボニル（Ｃ0-8 アルキル）ア
    ミノ、アリールＣ0-10アルキルオキシカルボニル（Ｃ
    0-8 アルキル）アミノ、Ｃ0-8 アルキルアミノカルボニ
    ル（Ｃ0-8 アルキル）アミノ、アリールＣ0-8 アルキル
    アミノカルボニル（Ｃ0-8 アルキル）アミノ、Ｃ0-8 ア
    ルキルアミノカルボニルオキシ、アリールＣ0-10アルキ
    ルアミノカルボニルオキシ、Ｃ0-8 アルキルアミノスル
    ホニル（Ｃ0-8 アルキル）アミノ、アリールＣ0-8 アル
    キルアミノスルホニル（Ｃ0-8 アルキル）アミノ、Ｃ
    0-8 アルキルアミノスルホニル又はアリールＣ0-8 アル
    キルアミノスルホニルから選択された１又はそれ以上の
    基で置換されたものである、但し、Ｒ又はＲ1 が結合す
    る炭素原子は、ただ１つのへテロ原子を有する）であ
    る；Ｒ2 は、 水素、 Ｃ1-12アルキルであって、これは非置換であるか１又は
    それ以上のＣ1-6 アルキル基、 【化５】 で置換されたものであり、（Ｒ9 は有枝又は非有枝Ｃ
    1-6 アルキル又はフェニルであり（Ｒ9 は複数存在する
    場合には同じであっても異なるものであってもよい））
    である；Ｒ7 、Ｒ3 及びＲ4 は独立に、 水素、 Ｃ1-12アルキル（Ｃ1-12アルキルは、非置換であるか又
    は１又はそれ以上のＣ1-6 アルキル基で置換されたもの
    である）、又はアリールＣ0-4 アルキル、又はシアノで
    ある（ただし、Ｒ7 及びＲ3 が独立にシアノである場合
    には、Ｘは 【化６】 である）；ｋは１−４である；ｍは１−４である；ｐは
    １−６である；ｑは０−２である。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の式Ｉで表わされるフィブ
    リノーゲンレセプター拮抗剤、又は薬学的に許容しうる
    その塩又はその光学異性体：式中、Ｘは 【化７】 （Ｄは−ＣＯ）−、Ｓ（Ｏ）ｑ又は−Ｏ−である）であ
    る；Ｙは 【化８】 （ｎは１、２又は３である）である。ＺはＣＯ2 Ｒ2 で
    ある。Ｒ及びＲ1 は、 フェニル、チオフェン、イミダゾール、ナフチル、イン
    ドール、インダゾール、チオナフテン、（置換されてい
    ないか又は、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシカルボ
    ニルＣ0-5 アルキル、Ｃ1-3 アルキル（置換されていな
    いか又はアリール、アリールオキシ、Ｃ1-10アルコキ
    シ、Ｃ0-5 アルキルアミノカルボニル、アリールＣ0-5
    アルキルアミノカルボニル、水素から選択された１又は
    それ以上の基で置換さている）で置換されている）、Ｃ
    0-6 アルキル（これは置換されていないか又はハロゲ
    ン、ヒドロキシル、Ｃ1- 6 アルキルスルホニルアミノ、
    アリールＣ0-6 アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-6 アル
    キルスルホニル、アリールＣ0-6 アルキルスルホニル、
    Ｃ1-5 アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ1-5 アル
    キルカルボニルアミノ、アリールオキシ、Ｃ1-10アルコ
    キシ、Ｃ1-5 アルコキシカルボニル、Ｃ0-5 アルキルア
    ミノカルボニル、Ｃ1-5 アルキルカルボニルオキシ、Ｃ
    3-8 シクロアルキル、アリール、オキソ、アミノ、Ｃ
    1-6 アルキル、Ｃ1-3 アルキルアミノ、アミノＣ1-3 ア
    ルキル、アリールＣ0-5 アルキルアミノカルボニル、フ
    ェニルＣ1-3 アルキルアミノ、アミノカルボニルＣ0-4
    アルキル、又は、ヒドロキシカルボニルＣ0-5 アルキル
    から選択された１又はそれ以上の基で置換されている）
    から独立に選択される、但し、Ｒ又はＲ1 が結合されて
    いる炭素原子はただ１つのヘテロ原子を有する；Ｒ
    2 は、 水素、 Ｃ1-12アルキルであって、非置換であるか又は、１又は
    それ以上のＣ1-6 アルキル基、 【化９】 で置換されたものであり、 ここでＲ9 は側鎖又は非側鎖Ｃ1-6 アルキル又はフェニ
    ルである；Ｒ7 、Ｒ3 及びＲ4 は独立に水素、 Ｃ1-3 アルキルであって、１又はそれ以上のＣ1-6 アル
    キル基で置換されるか又は非置換のものである；ｋは１
    −４；ｍは１−４；ｐは１−３；ｑは０又は２である。
  3. 【請求項３】 請求項１の式Ｉで表わされるフィブリノ
    ーゲン受容体拮抗剤又は薬学的に許容しうるその塩又は
    その光学的異性体：式Ｉにおいて、Ｘは 【化１０】 （Ｄ＝−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−) ；ＸはＣＯ
    2 Ｒ2 である；Ｙは 【化１１】 （ｎ＝１，２又は３）である；Ｒ及びＲ1 は独立して、
    フェニル、チオフェン、イミダゾール、ナフチル、イン
    ドール、インダゾール、チオナフテンから選択され、こ
    れらはヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシカルボニルＣ
    0-5 アルキル、Ｃ1-3 アルキルで置換されていることが
    でき、これらの置換基はアリール、アリールオキシ、Ｃ
    1-10アルコキシ、Ｃ0-5 アルキルアミノカルボニル、ア
    リールＣ0-5 アルキルアミノカルボニル、水素、Ｃ0-6
    アルキルから選択される１又はそれ以上の置換基を有す
    ることができ、これらの置換基の置換基は水素、ヒドロ
    キシ、Ｃ1-5 アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ
    1-5 アルキルカルボニルアミノ、アリールオキシ、Ｃ
    1-10アルコキシ、Ｃ1-5 アルコキシカルボニル、Ｃ0-5
    アルキルアミノカルボニル、Ｃ1- 5 アルキルカルボニル
    オキシ、Ｃ3-8 シクロアルキル、アリール、オキソ、ア
    ミノ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-3 アルキルアミノ、アミノ
    Ｃ1-3 アルキル、アリールＣ0-5 アルキルアミノカルボ
    ニル、フェニルＣ1-3 アルキルアミノ、アミノカルボニ
    ルＣ0-4 アルキル、又はヒドロキシカルボニルＣ0-5 ア
    ルキルから選択される１又はそれ以上の基で置換されて
    いることができる、但し、Ｒ又はＲ1 が結合されている
    炭素原子はただ１つのヘテロ原子を有する；Ｒ2 は水素
    である；Ｒ7 、Ｒ3 及びＲ4 は水素である；ｋは１〜２
    である；ｍは１〜４である；ｐは２〜４である。
  4. 【請求項４】 血小板へのフィブリノーゲの結合の抑
    制、血小板の凝集の抑制、血栓又は塞栓形成の治療、又
    は血栓又は塞栓形成の予防のために、哺乳類において有
    用な請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 以下で構成される基から選択される請求
    項１記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩： 【化１２】 【化１３】 【化１４】 【化１５】 【化１６】 【化１７】 【化１８】
  6. 【請求項６】 以下よりなる請求項５項記載の化合物、
    又は薬学的に許容しうるその塩： 【化１９】
  7. 【請求項７】 以下よりなる請求項５項記載の化合物、
    又は薬学的に許容しうるその塩： 【化２０】
  8. 【請求項８】 以下よりなる請求項５項記載の化合物、
    又は薬学的に許容しうるその塩： 【化２１】
  9. 【請求項９】 以下よりなる請求項５項記載の化合物、
    又は薬学的に許容しうるその塩： 【化２２】
  10. 【請求項１０】 以下よりなる請求項５項記載の化合
    物、又は薬学的に許容しうるその塩： 【化２３】
  11. 【請求項１１】 以下よりなる請求項１項記載の化合
    物、又は薬学的に許容しうるその塩： 【化２４】
  12. 【請求項１２】 請求項１の化合物及び薬学的に許容し
    うる担体よりなる、哺乳類において、フィブリノーゲン
    の血小板への結合を抑制するための組成物。
  13. 【請求項１３】 請求項１の化合物及び薬学的に許容し
    うる担体よりなる、哺乳類において、血小板の凝集を抑
    制するための組成物。
  14. 【請求項１４】 血栓崩壊剤と組み合わせた請求項１の
    化合物及び薬学的に許容しうる担体よりなる、哺乳類に
    おいて、血小板の凝集を抑制するための組成物。
  15. 【請求項１５】 血栓崩壊剤が、プラスミノーゲン活性
    化剤又はストレプトキナーゼである、請求項１４記載の
    組成物。
  16. 【請求項１６】 抗凝固剤との組み合わせた請求項１の
    化合物及び薬学的に許容しうる担体よりなる、哺乳類に
    おいて、血小板凝集を抑制するための組成物。
  17. 【請求項１７】 抗凝固剤がヘパリン又はワルファリン
    である、請求項１６記載の組成物。
  18. 【請求項１８】 請求項１の化合物及び薬学的に許容し
    うる担体よりなる、哺乳類において、血栓又は塞栓形成
    を予防するための組成物。
  19. 【請求項１９】 血栓崩壊剤と組み合わせた請求項１の
    化合物及び薬学的に許容しうる担体よりなる、哺乳類に
    おいて、血栓又は塞栓形成を予防するための組成物。
  20. 【請求項２０】 血栓崩壊剤が、プラスミノーゲン活性
    化剤又はストレプトキナーゼである、請求項１８記載の
    組成物。
  21. 【請求項２１】 抗凝固剤と組み合わせた請求項１の化
    合物及び薬学的に許容しうる担体よりなる、哺乳類にお
    いて、血栓又は塞栓形成を予防するための組成物。
  22. 【請求項２２】 抗凝固剤がヘパリン又はワルファリン
    である、請求項２１記載の組成物。
  23. 【請求項２３】 請求項１の化合物及び薬学的に許容し
    うる担体よりなる、哺乳類において、血栓又は塞栓形成
    を治療するための組成物。
  24. 【請求項２４】 血栓崩壊剤と組み合わせた請求項１の
    化合物及び薬学的に許容しうる担体よりなる、哺乳類に
    おいて、血栓又は塞栓形成を治療するための組成物。
  25. 【請求項２５】 血栓崩壊剤が、プラスミノーゲン活性
    化剤又はストレプトキナーゼである請求項２４記載の組
    成物。
  26. 【請求項２６】 抗凝固剤と組み合わせた請求項１の化
    合物及び薬学的に許容しうる担体よりなる、哺乳類にお
    いて、血栓又は塞栓形成を治療するための組成物。
  27. 【請求項２７】 抗凝固剤がヘパリン又はワルファリン
    である、請求項２６記載の組成物。
  28. 【請求項２８】 抗血小板物質と組み合わせた請求項１
    の化合物及び薬学的に許容しうる担体よりなる、哺乳類
    において、血栓又は塞栓形成を治療するための組成物。
  29. 【請求項２９】 抗血小板物質がアスピリンである、請
    求項２８記載の組成物。
  30. 【請求項３０】 請求項１３の組成物を哺乳類へ投与す
    ることよりなる、哺乳類において、フィブリノーゲンの
    血小板への結合を抑制する方法。
  31. 【請求項３１】 請求項１３の組成物を哺乳類へ投与す
    ることよりなる、哺乳類において、血小板の凝集を抑制
    する方法。
  32. 【請求項３２】 請求項１４の組成物を哺乳類へ投与す
    ることよりなる、哺乳類において、血小板の凝集を抑制
    する方法。
  33. 【請求項３３】 請求項１６の組成物を哺乳類へ投与す
    ることよりなる、哺乳類において、血小板の凝集を抑制
    する方法。
  34. 【請求項３４】 請求項１８の組成物を哺乳類へ投与す
    ることよりなる、哺乳類において、血栓又は塞栓形成を
    予防する方法。
  35. 【請求項３５】 請求項１９の組成物を哺乳類へ投与す
    ることよりなる、哺乳類において、血栓又は塞栓形成を
    予防する方法。
  36. 【請求項３６】 請求項２１の組成物を哺乳類へ投与す
    ることよりなる、哺乳類において、血栓又は塞栓形成を
    予防する方法。
  37. 【請求項３７】 請求項２３の組成物を哺乳類へ投与す
    ることよりなる、哺乳類において、血栓又は塞栓形成を
    治療する方法。
  38. 【請求項３８】 請求項２４の組成物を哺乳類へ投与す
    ることよりなる、哺乳類において、血栓又は塞栓形成を
    治療する方法。
  39. 【請求項３９】 請求項２６の組成物を哺乳類へ投与す
    ることよりなる、哺乳類において、血栓又は塞栓形成を
    治療する方法。
  40. 【請求項４０】 請求項２８の組成物を哺乳類へ投与す
    ることよりなる、哺乳類において、血栓又は塞栓形成を
    治療する方法。
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