JPH0517498A - フイブリノーゲンレセプター拮抗剤 - Google Patents
フイブリノーゲンレセプター拮抗剤Info
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- JPH0517498A JPH0517498A JP3248809A JP24880991A JPH0517498A JP H0517498 A JPH0517498 A JP H0517498A JP 3248809 A JP3248809 A JP 3248809A JP 24880991 A JP24880991 A JP 24880991A JP H0517498 A JPH0517498 A JP H0517498A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- C07K14/75—Fibrinogen
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 血小板へのフィブリノーゲンへの結合を阻害
し、血小板の凝集を抑制する。 【構成】 下記一般式を有する化合物および薬学的に許
容しうるキャリアよりなる組成物を哺乳動物へ投与す
る。 〔式中、Ｘは など、Ｙは ，０，−Ｓ（０）ｑ−ＣＨ２−など、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２お
よびＲ３はアルキル、アリール置換アルキルまたはＨ、
ｍは１〜１０、ｎは０〜９、ｑは０〜２、ｐは１〜６、
ＡＡはＬ−アミノ酸を示す〕具体的な一例を示すと下式
の化合物になる。
し、血小板の凝集を抑制する。 【構成】 下記一般式を有する化合物および薬学的に許
容しうるキャリアよりなる組成物を哺乳動物へ投与す
る。 〔式中、Ｘは など、Ｙは ，０，−Ｓ（０）ｑ−ＣＨ２−など、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２お
よびＲ３はアルキル、アリール置換アルキルまたはＨ、
ｍは１〜１０、ｎは０〜９、ｑは０〜２、ｐは１〜６、
ＡＡはＬ−アミノ酸を示す〕具体的な一例を示すと下式
の化合物になる。
Description
【０００１】本発明は、ほ乳動物特にヒトに投与された
際、血小板へのフィブリノーゲンの結合を抑制し、血小
板の凝集を抑制するために使用される、式Ｉで示される
フィブリノーゲンレセプター拮抗剤の発見に関する。止
血を維持するに当たり、血小板と凝固およびフィブリン
溶解システムとの相互作用は、予防および治療を必要と
する病因となることがある。式Ｉのフィブリノーゲンレ
セプター拮抗剤は、血小板凝集およびフィブリン形成と
関連する種々の病気を治療するために有用である。不安
定性アンギナ、急性心筋梗塞および脳卒中を含む血管性
疾患の病因としての血栓症および血小板の役割について
の理解が進むにつれて、血小板インヒビターは新たに関
心を集めている。血小板は、血液凝固に関与する細胞様
無核化断片であり、すべての哺乳動物の血液中に見出さ
れる。フィブリノーゲンは血漿の通常成分として存在す
る糖蛋白質であり、血液凝固機構において血小板凝集と
フィブリン形成に関与している。血小板は血管損傷部位
に集まり、そこでは多数の生理学的アゴニストが、血液
ロスを最小にするために血小板プラグの形成へと発展す
る血小板凝集を開始させる。血小板プラグが血管の中に
生じた場合には、正常な血液流が弱められる。
際、血小板へのフィブリノーゲンの結合を抑制し、血小
板の凝集を抑制するために使用される、式Ｉで示される
フィブリノーゲンレセプター拮抗剤の発見に関する。止
血を維持するに当たり、血小板と凝固およびフィブリン
溶解システムとの相互作用は、予防および治療を必要と
する病因となることがある。式Ｉのフィブリノーゲンレ
セプター拮抗剤は、血小板凝集およびフィブリン形成と
関連する種々の病気を治療するために有用である。不安
定性アンギナ、急性心筋梗塞および脳卒中を含む血管性
疾患の病因としての血栓症および血小板の役割について
の理解が進むにつれて、血小板インヒビターは新たに関
心を集めている。血小板は、血液凝固に関与する細胞様
無核化断片であり、すべての哺乳動物の血液中に見出さ
れる。フィブリノーゲンは血漿の通常成分として存在す
る糖蛋白質であり、血液凝固機構において血小板凝集と
フィブリン形成に関与している。血小板は血管損傷部位
に集まり、そこでは多数の生理学的アゴニストが、血液
ロスを最小にするために血小板プラグの形成へと発展す
る血小板凝集を開始させる。血小板プラグが血管の中に
生じた場合には、正常な血液流が弱められる。
【０００２】血小板膜レセプターは血小板付着および凝
集の過程において必須である。血小板膜複合体〓ｂ／〓
ａ上におけるレセプターとフィブリノーゲンの相互作用
は正常な血小板機能のために必須であることが知られて
いる。Zimmerman 等（米国特許第４，６８３，２９１
号）はフィブリノーゲン−血小板、血小板−血小板、お
よび細胞−細胞相互作用の研究に有用なペプチドを記載
している。そのペプチドは血液中における血栓または凝
固の形成を阻止、または予防することが望ましい場合に
有用であると記載されている。そのペプチドの一般的構
造式は以下の如くである。 Ｈ2 Ｎ−（Ｃｈ）−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（Ｃｘ）−Ｈ ここでＣｈおよびＣｘはアミノ酸配列を示す。Pierschb
acher 等（米国特許第４，５８９，８８１号）は、フィ
ブロネクチンの細胞結合促進活性をもたらすフィブロネ
クチンの１１．５キロダルトンのポリペプチド断片の配
列を記載する。明確に記載された断片は以下の如くであ
る。
集の過程において必須である。血小板膜複合体〓ｂ／〓
ａ上におけるレセプターとフィブリノーゲンの相互作用
は正常な血小板機能のために必須であることが知られて
いる。Zimmerman 等（米国特許第４，６８３，２９１
号）はフィブリノーゲン−血小板、血小板−血小板、お
よび細胞−細胞相互作用の研究に有用なペプチドを記載
している。そのペプチドは血液中における血栓または凝
固の形成を阻止、または予防することが望ましい場合に
有用であると記載されている。そのペプチドの一般的構
造式は以下の如くである。 Ｈ2 Ｎ−（Ｃｈ）−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（Ｃｘ）−Ｈ ここでＣｈおよびＣｘはアミノ酸配列を示す。Pierschb
acher 等（米国特許第４，５８９，８８１号）は、フィ
ブロネクチンの細胞結合促進活性をもたらすフィブロネ
クチンの１１．５キロダルトンのポリペプチド断片の配
列を記載する。明確に記載された断片は以下の如くであ
る。
【化７】
Rouslahti 等（米国特許第４，６１４，５１７号）は、
種々の基質に対する細胞の細胞接着活性を変えることが
できるテトラペプチドを記載する。そのペプチドは以下
の配列により「本質的に構成される」。 Ｘ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｙ ここでＸはＨまたは一つまたはそれ以上のアミノ酸を示
し、ＹはＯＨまたは一つまたはそれ以上のアミノ酸を示
す。図１は「細胞結合活性を示す最も小さいペプチドの
決定」においてRouslahti 等（米国特許第４，５７８，
０７９号）はＴｈｒまたはＣｙｓで置換されたＳｅｒを
有する類似のテトラペプチドを記載する。
種々の基質に対する細胞の細胞接着活性を変えることが
できるテトラペプチドを記載する。そのペプチドは以下
の配列により「本質的に構成される」。 Ｘ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｙ ここでＸはＨまたは一つまたはそれ以上のアミノ酸を示
し、ＹはＯＨまたは一つまたはそれ以上のアミノ酸を示
す。図１は「細胞結合活性を示す最も小さいペプチドの
決定」においてRouslahti 等（米国特許第４，５７８，
０７９号）はＴｈｒまたはＣｙｓで置換されたＳｅｒを
有する類似のテトラペプチドを記載する。
【０００３】Pierschbacher 等（Proc. Natl. Acad. Sc
i. USA, 第81巻 5985-5988頁、1984年10月) は、結合促
進活性を持つフィブロネクチンの細胞認識部位の変異体
について記載する。Pierschbacher 等はさらにＡｒｇ−
Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒペプチドに非常によく似たいく
つかの構造物の細胞結合促進活性についてアッセイし、
アルギニン、グリシンおよびアスパラギン酸残基は非常
に近い関係のアミノ酸でも置き換えることができない
が、セリンはいくつかのアミノ酸によって置換されるこ
とができることを見出した。Rouslahti 等（サイエンス
第238 巻、491-497頁 1987 年10月23日) は、細胞接着
タンパク質について論じている。それらはフィブロネク
チンの細胞結合ドメインのアミノ酸配列を解明し、その
配列を有するペプチドを合成することによってフィブロ
ネクチン中の細胞により認識される基本構造としてＡｒ
ｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）の配列が立証されること
を明確に述べている。Cheresh(Proc. Natl. Acad. Sci.
USA, 第84巻 6471-6475頁 1987 年9 月) は、フィブリ
ノーゲンおよびフォンビルブラント因子への結合に関与
するＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ特異的付着レセプターにつ
いて記載する。Adams 等（米国特許第４，８５７，５０
８号）は、血小板凝集および血栓の形成を抑制するテト
ラペプチドについて記載する。そのテトラペプチドは以
下の構造を有する。 Ｘ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｙ ここでＸはＨ2 ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ2 ）n ＣＨ
（Ｚ）ＣＯＯＨまたはＡｃ−Ａｒｇであり、ここでＺは
Ｈ、ＮＨ2またはＮＨ−アシルおよびｎは１〜４であ
り、ＹはＴｙｒ−ＮＨ2 、Ｐｈｅ−ＮＨ2 または明確に
定義された一群の基を示す。
i. USA, 第81巻 5985-5988頁、1984年10月) は、結合促
進活性を持つフィブロネクチンの細胞認識部位の変異体
について記載する。Pierschbacher 等はさらにＡｒｇ−
Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒペプチドに非常によく似たいく
つかの構造物の細胞結合促進活性についてアッセイし、
アルギニン、グリシンおよびアスパラギン酸残基は非常
に近い関係のアミノ酸でも置き換えることができない
が、セリンはいくつかのアミノ酸によって置換されるこ
とができることを見出した。Rouslahti 等（サイエンス
第238 巻、491-497頁 1987 年10月23日) は、細胞接着
タンパク質について論じている。それらはフィブロネク
チンの細胞結合ドメインのアミノ酸配列を解明し、その
配列を有するペプチドを合成することによってフィブロ
ネクチン中の細胞により認識される基本構造としてＡｒ
ｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）の配列が立証されること
を明確に述べている。Cheresh(Proc. Natl. Acad. Sci.
USA, 第84巻 6471-6475頁 1987 年9 月) は、フィブリ
ノーゲンおよびフォンビルブラント因子への結合に関与
するＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ特異的付着レセプターにつ
いて記載する。Adams 等（米国特許第４，８５７，５０
８号）は、血小板凝集および血栓の形成を抑制するテト
ラペプチドについて記載する。そのテトラペプチドは以
下の構造を有する。 Ｘ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｙ ここでＸはＨ2 ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ2 ）n ＣＨ
（Ｚ）ＣＯＯＨまたはＡｃ−Ａｒｇであり、ここでＺは
Ｈ、ＮＨ2またはＮＨ−アシルおよびｎは１〜４であ
り、ＹはＴｙｒ−ＮＨ2 、Ｐｈｅ−ＮＨ2 または明確に
定義された一群の基を示す。
【０００４】したがって本発明の目的は血小板へのフィ
ブリノーゲンの結合を抑制し、血小板の凝集を抑制する
ための有用なフィブリノーゲンレセプター拮抗剤を提供
することである。本発明の他の局面は新規フィブリノー
ゲンレセプター拮抗剤化合物を提供することにある。本
発明の他の目的は新規フィブリノーゲンレセプター拮抗
剤化合物を投与することにより血小板へのフィブリノー
ゲンの結合を抑制し、血小板の凝集を抑制するための方
法を提供することにある。上記および他の目的は以下に
更に詳細に記載する手順にしたがって本発明により達成
される。
ブリノーゲンの結合を抑制し、血小板の凝集を抑制する
ための有用なフィブリノーゲンレセプター拮抗剤を提供
することである。本発明の他の局面は新規フィブリノー
ゲンレセプター拮抗剤化合物を提供することにある。本
発明の他の目的は新規フィブリノーゲンレセプター拮抗
剤化合物を投与することにより血小板へのフィブリノー
ゲンの結合を抑制し、血小板の凝集を抑制するための方
法を提供することにある。上記および他の目的は以下に
更に詳細に記載する手順にしたがって本発明により達成
される。
【０００５】本発明を要約すると、本発明は血小板への
フィブリノーゲンの結合を抑制し、血小板の凝集を抑制
するために有用な以下の式を有するフィブリノーゲンレ
セプター拮抗剤化合物を提供する。
フィブリノーゲンの結合を抑制し、血小板の凝集を抑制
するために有用な以下の式を有するフィブリノーゲンレ
セプター拮抗剤化合物を提供する。
【化８】
上記化合物はフィブリノーゲンレセプターに対して働き
かける方法において利用することができ、その方法は上
記化合物の治療的に有効であって非毒性である量を哺乳
動物、好ましくはヒトへ投与することを特徴とする。薬
学的に許容しうるキャリヤとその中に分散された上記化
合物の有効であるが非毒性の量よりなる医薬組成物は本
発明の他の特徴でもある。
かける方法において利用することができ、その方法は上
記化合物の治療的に有効であって非毒性である量を哺乳
動物、好ましくはヒトへ投与することを特徴とする。薬
学的に許容しうるキャリヤとその中に分散された上記化
合物の有効であるが非毒性の量よりなる医薬組成物は本
発明の他の特徴でもある。
【０００６】本発明を以下詳細に説明する。式〓のフィ
ブリノーゲンレセプター拮抗剤化合物は血小板へのフィ
ブリノーゲンの結合を抑制し、血小板の凝集を抑制する
方法において有用である。本発明のフィブリノーゲンレ
セプター拮抗剤は以下の式を有する化合物、
ブリノーゲンレセプター拮抗剤化合物は血小板へのフィ
ブリノーゲンの結合を抑制し、血小板の凝集を抑制する
方法において有用である。本発明のフィブリノーゲンレ
セプター拮抗剤は以下の式を有する化合物、
【化９】
（式中Ｘは
【化１０】
ＡまたはＢはＮ−Ｒであるが、ＡがＮ−Ｒである場合は
Ｂは−ＣＨ2 −であり、ＢがＮ−Ｒである場合はＡは
Ｂは−ＣＨ2 −であり、ＢがＮ−Ｒである場合はＡは
【化１１】
である。Ｙは
【化１２】
である。Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は独立にアルキル、
アリール、アルキルアリール、置換アルキル、またはＨ
である。ＡＡはＬ−アミノ酸である。ｍは１〜１０であ
る。ｎは０〜９である。ｑは０〜２である。ｐは１〜６
である。）およびその薬学的に許容される塩である。本
発明の好ましい態様においては、フィブリノーゲンレセ
プター拮抗剤は以下の式
アリール、アルキルアリール、置換アルキル、またはＨ
である。ＡＡはＬ−アミノ酸である。ｍは１〜１０であ
る。ｎは０〜９である。ｑは０〜２である。ｐは１〜６
である。）およびその薬学的に許容される塩である。本
発明の好ましい態様においては、フィブリノーゲンレセ
プター拮抗剤は以下の式
【化１３】
（式中Ｘは
【化１４】
である。Ｙは
【化１５】
Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は独立にアルキル、アリー
ル、アルキルアリール、置換アルキル、またはＨであ
る。ＡＡはＬ−アミノ酸である。ｍは１〜５である。ｎ
は０〜５である。ｑは０〜２である。ｐは２〜４であ
る。）を有する化合物およびその薬学的に許容される塩
である。
ル、アルキルアリール、置換アルキル、またはＨであ
る。ＡＡはＬ−アミノ酸である。ｍは１〜５である。ｎ
は０〜５である。ｑは０〜２である。ｐは２〜４であ
る。）を有する化合物およびその薬学的に許容される塩
である。
【０００７】本発明の好ましい化合物は以下に説明され
る。
る。
【化１６】
この化合物は別にＰｉｂ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐと呼
ばれる。本発明において有用なアミノ酸（ＡＡ）はＬ−
アミノ酸であり、以下の如く説明される。Ａｌａはアラ
ニン、Ａｒｇはアルギニン、Ａｓｎはアスパラギン、Ａ
ｓｐはアスパラギン酸、Ｃｙｓはシステイン、Ｇｌｎは
グルタミン、Ｇｌｕはグルタミン酸、Ｇｌｙはグリシ
ン、Ｈｉｓはヒスチジン、Ｉｌｅはイソロイシン、Ｌｅ
ｕはロイシン、Ｌｙｓはリジン、Ｍｅｔはメチオニン、
Ｐｈｅはフェニルアラニン、Ｐｒｏはプロリン、Ｓｅｒ
はセリン、Ｔｈｒはスレオニン、Ｔｒｐはトリプトファ
ン、Ｔｙｒはチロシン、Ｖａｌはバリンである。これら
の標準的な省略はペプチド化学の分野において認められ
ている。本発明の式〓中のＡｓｐはＬ−アミノ酸であ
る。アミノ酸を特定するために用いられる上記三文字省
略名称に加えて、本発明は以下の省略名称を含める。Ｂ
ｎはベンジル、ＮＨＭはＮ−メチルモルホリン、ＨＯＢ
ｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＥＤＣは１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド、ＤＭＦはジメチルホルムアミド、Ｐｉｂは４−
（４−ピペリジル）ブタノイル、およびＢｏｃ−Ａｓｐ
（Ｂｎ）はＮ−Ｂｏｃ−Ａｓｐ−β−ベンジルエステル
である。
ばれる。本発明において有用なアミノ酸（ＡＡ）はＬ−
アミノ酸であり、以下の如く説明される。Ａｌａはアラ
ニン、Ａｒｇはアルギニン、Ａｓｎはアスパラギン、Ａ
ｓｐはアスパラギン酸、Ｃｙｓはシステイン、Ｇｌｎは
グルタミン、Ｇｌｕはグルタミン酸、Ｇｌｙはグリシ
ン、Ｈｉｓはヒスチジン、Ｉｌｅはイソロイシン、Ｌｅ
ｕはロイシン、Ｌｙｓはリジン、Ｍｅｔはメチオニン、
Ｐｈｅはフェニルアラニン、Ｐｒｏはプロリン、Ｓｅｒ
はセリン、Ｔｈｒはスレオニン、Ｔｒｐはトリプトファ
ン、Ｔｙｒはチロシン、Ｖａｌはバリンである。これら
の標準的な省略はペプチド化学の分野において認められ
ている。本発明の式〓中のＡｓｐはＬ−アミノ酸であ
る。アミノ酸を特定するために用いられる上記三文字省
略名称に加えて、本発明は以下の省略名称を含める。Ｂ
ｎはベンジル、ＮＨＭはＮ−メチルモルホリン、ＨＯＢ
ｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＥＤＣは１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド、ＤＭＦはジメチルホルムアミド、Ｐｉｂは４−
（４−ピペリジル）ブタノイル、およびＢｏｃ−Ａｓｐ
（Ｂｎ）はＮ−Ｂｏｃ−Ａｓｐ−β−ベンジルエステル
である。
【０００８】式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩とし
ては、たとえば非毒性無機または有機酸から形成された
式〓の化合物の第四アンモニウム塩または従来の非毒性
塩を包含する。そういった従来の非毒性塩としては、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸
のような無機酸からの誘導体、および酢酸、プロピオン
酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン
酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢
酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニ
ル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンス
ルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シ
ュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製された塩が
挙げられる。本発明の薬学的に許容しうる塩は塩基性ま
たは酸性部位を含む式Ｉの化合物から従来の化学的方法
により合成することができる。一般的に塩は適切な溶媒
または溶媒の種々の組み合わせ中において化学量論的量
または過剰量の所望の塩形成無機または有機酸または塩
基と遊離塩基または酸を反応させることにより、製造さ
れる。式Ｉの酸の薬学的に許容しうる塩はまたアルカリ
またはアルカリ土類金属水酸化物、たとえばナトリウ
ム、カリウム、リチウム、カルシウム、またはマグネシ
ウムのごとき塩基またはアミン、例えばジベンジルエチ
レンジアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、ベンジ
ルアミンのような有機塩基、またはテトラメチルアンモ
ニウム水酸化物のごとき四級アンモニウム水酸化物で式
Ｉの酸を処理することよりなる従来の方法により容易に
製造される。
ては、たとえば非毒性無機または有機酸から形成された
式〓の化合物の第四アンモニウム塩または従来の非毒性
塩を包含する。そういった従来の非毒性塩としては、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸
のような無機酸からの誘導体、および酢酸、プロピオン
酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン
酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢
酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニ
ル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンス
ルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シ
ュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製された塩が
挙げられる。本発明の薬学的に許容しうる塩は塩基性ま
たは酸性部位を含む式Ｉの化合物から従来の化学的方法
により合成することができる。一般的に塩は適切な溶媒
または溶媒の種々の組み合わせ中において化学量論的量
または過剰量の所望の塩形成無機または有機酸または塩
基と遊離塩基または酸を反応させることにより、製造さ
れる。式Ｉの酸の薬学的に許容しうる塩はまたアルカリ
またはアルカリ土類金属水酸化物、たとえばナトリウ
ム、カリウム、リチウム、カルシウム、またはマグネシ
ウムのごとき塩基またはアミン、例えばジベンジルエチ
レンジアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、ベンジ
ルアミンのような有機塩基、またはテトラメチルアンモ
ニウム水酸化物のごとき四級アンモニウム水酸化物で式
Ｉの酸を処理することよりなる従来の方法により容易に
製造される。
【０００９】式Ｉの化合物は血小板に対するフィブリノ
ーゲンの結合を抑制し、血小板の凝集を抑制する。これ
らの化合物は哺乳動物特にヒト用の薬剤として有用であ
る。本発明の化合物は血小板膜糖蛋白質複合体ＩＩｂ／
ＩＩＩａレセプターへのフィブリノーゲンの結合を抑制
することによる血栓症の予防が必要な患者へ投与するこ
とができる。それらは動脈および組織をいじることおよ
び／または血小板と人工物表面との相互作用が血小板凝
集および消費をもたらすことになる。末梢動脈の手術
（動脈移植、頸動脈内膜切除）および心臓血管の手術に
有用である。凝集した血小板は血栓および血栓塞栓を形
成する。本発明の化合物は血栓および血栓塞栓の形成を
予防するために上記のような手術を必要とする患者に投
与することができる。体外循環は血液を酸素化するため
に心臓血管手術で通常用いられる。血小板は体外循環路
の表面に付着する。付着は血小板膜上のＧＰＩＩｂ／Ｉ
ＩＩａと循環路の表面に吸着したフィブリノーゲンとの
間の相互作用に依存する（Gluszko 等, Amer. J. Physi
ol. 252 巻H、615-621 頁 1987 年) 。人工的表面から放
出された血小板は止血機能が不十分となる。本発明の化
合物は付着を防止するために投与することができる。
ーゲンの結合を抑制し、血小板の凝集を抑制する。これ
らの化合物は哺乳動物特にヒト用の薬剤として有用であ
る。本発明の化合物は血小板膜糖蛋白質複合体ＩＩｂ／
ＩＩＩａレセプターへのフィブリノーゲンの結合を抑制
することによる血栓症の予防が必要な患者へ投与するこ
とができる。それらは動脈および組織をいじることおよ
び／または血小板と人工物表面との相互作用が血小板凝
集および消費をもたらすことになる。末梢動脈の手術
（動脈移植、頸動脈内膜切除）および心臓血管の手術に
有用である。凝集した血小板は血栓および血栓塞栓を形
成する。本発明の化合物は血栓および血栓塞栓の形成を
予防するために上記のような手術を必要とする患者に投
与することができる。体外循環は血液を酸素化するため
に心臓血管手術で通常用いられる。血小板は体外循環路
の表面に付着する。付着は血小板膜上のＧＰＩＩｂ／Ｉ
ＩＩａと循環路の表面に吸着したフィブリノーゲンとの
間の相互作用に依存する（Gluszko 等, Amer. J. Physi
ol. 252 巻H、615-621 頁 1987 年) 。人工的表面から放
出された血小板は止血機能が不十分となる。本発明の化
合物は付着を防止するために投与することができる。
【００１０】これらの化合物の他の応用としては、血栓
溶解治療の際、またはその後における血小板血栓症、血
栓塞栓症、再閉塞、再狭窄の予防および冠状動脈および
他の動脈の血管形成の後および冠状動脈バイパス処置後
の血小板血栓症、血栓塞栓症、再閉塞、再狭窄の予防が
挙げられる。本発明の化合物はまた、心筋梗塞、不規則
なアンギナおよび血栓性脳卒中の進行を予防し、または
コントロールするために使用できる。
溶解治療の際、またはその後における血小板血栓症、血
栓塞栓症、再閉塞、再狭窄の予防および冠状動脈および
他の動脈の血管形成の後および冠状動脈バイパス処置後
の血小板血栓症、血栓塞栓症、再閉塞、再狭窄の予防が
挙げられる。本発明の化合物はまた、心筋梗塞、不規則
なアンギナおよび血栓性脳卒中の進行を予防し、または
コントロールするために使用できる。
【００１１】式Ｉの化合物は単独で、または好ましくは
標準的な薬学的手法にしたがって医薬組成物として薬学
的に許容しうるキャリヤもしくは希釈剤、場合によって
はミョウバンのごとき既知のアジュバントと組み合わせ
て、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができ
る。本発明のフィブリノーゲンレセプター拮抗剤を経口
で使用するには選択された化合物は例えば錠剤あるいは
カプセルの形態で、または水溶液あるいは懸濁液として
投与することができる。経口使用の場合、錠剤に通常使
用されるキャリヤとしてはラクトースおよびコーンスタ
ーチが挙げられ、ステアリン酸マグネシウムのごとき潤
滑剤が通常加えられる。カプセルの形で経口投与する場
合は、有用な希釈剤としてラクトースおよび乾燥コーン
スターチがあげられる。経口で使用するために水性懸濁
剤が必要な場合には、活性成分は乳化剤および懸濁化剤
と組み合わせて用いられる。希望する場合には、一定の
甘味剤および／又は香味剤も加えることができる。筋肉
内、腹腔内、皮下および静脈内使用については活性成分
の滅菌溶液が通常使用され、液のｐＨは適切に調整され
かつ緩衝化されなければならない。静脈内で使用するに
は、溶質の全濃度は溶液が等張になるように調節されな
ければならない。
標準的な薬学的手法にしたがって医薬組成物として薬学
的に許容しうるキャリヤもしくは希釈剤、場合によって
はミョウバンのごとき既知のアジュバントと組み合わせ
て、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができ
る。本発明のフィブリノーゲンレセプター拮抗剤を経口
で使用するには選択された化合物は例えば錠剤あるいは
カプセルの形態で、または水溶液あるいは懸濁液として
投与することができる。経口使用の場合、錠剤に通常使
用されるキャリヤとしてはラクトースおよびコーンスタ
ーチが挙げられ、ステアリン酸マグネシウムのごとき潤
滑剤が通常加えられる。カプセルの形で経口投与する場
合は、有用な希釈剤としてラクトースおよび乾燥コーン
スターチがあげられる。経口で使用するために水性懸濁
剤が必要な場合には、活性成分は乳化剤および懸濁化剤
と組み合わせて用いられる。希望する場合には、一定の
甘味剤および／又は香味剤も加えることができる。筋肉
内、腹腔内、皮下および静脈内使用については活性成分
の滅菌溶液が通常使用され、液のｐＨは適切に調整され
かつ緩衝化されなければならない。静脈内で使用するに
は、溶質の全濃度は溶液が等張になるように調節されな
ければならない。
【００１２】本発明はまた血小板凝集およびフィブリン
形成と関連する病気の治療に有用な医薬組成物を包含す
る。この治療は、治療的に有効であって非毒性な量の式
Ｉの化合物を、薬学的に許容しうるキャリヤもしくは希
釈剤とともに、あるいは単独で投与することにより行な
われる。本発明の組成物はフィブリノーゲンレセプター
拮抗剤化合物および食塩水のような薬学的に許容しうる
キャリヤを含み、血小板凝集の抑制に適切な、例えばｐ
Ｈ７．４のレベルにしたものである。それらは血小板凝
集を抑制するためのプラスミノーゲンアクチベーターま
たはストレプトキナーゼのごとき血栓溶解剤と組み合わ
せることができる。それらはまたヘパリン、アスピリン
あるいはワルファリンのような抗凝固剤と組み合わせる
こともできる。現在のところ静脈内投与が好ましい投与
経路である。これら化合物は水性媒体に溶解性があり、
したがって溶液として有効に投与されることができる。
形成と関連する病気の治療に有用な医薬組成物を包含す
る。この治療は、治療的に有効であって非毒性な量の式
Ｉの化合物を、薬学的に許容しうるキャリヤもしくは希
釈剤とともに、あるいは単独で投与することにより行な
われる。本発明の組成物はフィブリノーゲンレセプター
拮抗剤化合物および食塩水のような薬学的に許容しうる
キャリヤを含み、血小板凝集の抑制に適切な、例えばｐ
Ｈ７．４のレベルにしたものである。それらは血小板凝
集を抑制するためのプラスミノーゲンアクチベーターま
たはストレプトキナーゼのごとき血栓溶解剤と組み合わ
せることができる。それらはまたヘパリン、アスピリン
あるいはワルファリンのような抗凝固剤と組み合わせる
こともできる。現在のところ静脈内投与が好ましい投与
経路である。これら化合物は水性媒体に溶解性があり、
したがって溶液として有効に投与されることができる。
【００１３】式Ｉの化合物がヒトを目的としてフィブリ
ノーゲンレセプター拮抗剤として用いられる場合には、
１日の投与量は通常患者の年令、体重によって変更され
るのが普通であり、また患者の症状の重さの程度に加え
て患者個人の応答性を考慮して処方する医師により決定
される。一つの典型的な応用例としては、化合物の適切
な量が血管形成術を受ける心臓発作患者へ静脈内投与さ
れる。投与は血管形成術の際、またはその数分前に行な
われ、血小板凝集を抑制するための適切な投与量は血漿
定常濃度が例えば体重１kgあたり約０．０１〜３０μＭ
のあいだ、好ましくは１kgあたり約０．３〜３μＭのあ
いだとなる量である。この量で投与するには、約１〜１
００ηＭ／ｋｇ／分のあいだ、好ましくは約１０〜３０
ηＭ／ｋｇ／分のあいだの注入量を血小板凝集を抑制す
るために維持する。患者がバイパス手術を受けることが
必要である場合には、投与は即座に中止され、手術の際
に合併症を生じることはない。アスピリンやモノクロー
ナル抗体のような他の物質では投与中止後も作用が数時
間継続するために合併症がおこる可能性がある。
ノーゲンレセプター拮抗剤として用いられる場合には、
１日の投与量は通常患者の年令、体重によって変更され
るのが普通であり、また患者の症状の重さの程度に加え
て患者個人の応答性を考慮して処方する医師により決定
される。一つの典型的な応用例としては、化合物の適切
な量が血管形成術を受ける心臓発作患者へ静脈内投与さ
れる。投与は血管形成術の際、またはその数分前に行な
われ、血小板凝集を抑制するための適切な投与量は血漿
定常濃度が例えば体重１kgあたり約０．０１〜３０μＭ
のあいだ、好ましくは１kgあたり約０．３〜３μＭのあ
いだとなる量である。この量で投与するには、約１〜１
００ηＭ／ｋｇ／分のあいだ、好ましくは約１０〜３０
ηＭ／ｋｇ／分のあいだの注入量を血小板凝集を抑制す
るために維持する。患者がバイパス手術を受けることが
必要である場合には、投与は即座に中止され、手術の際
に合併症を生じることはない。アスピリンやモノクロー
ナル抗体のような他の物質では投与中止後も作用が数時
間継続するために合併症がおこる可能性がある。
【００１４】本発明はまた、本発明の化合物および組織
型プラスミノーゲンアクチベーターあるいはストレプト
キナーゼよりなる医薬組成物をも包含する。本発明はま
た、本発明の組成物の有効量を患者に投与することより
なる、患者における血栓溶解を促進し、再閉塞を予防す
るための方法をも包含する。式〓の化合物は以下のよう
な反応図式にしたがって製造される。
型プラスミノーゲンアクチベーターあるいはストレプト
キナーゼよりなる医薬組成物をも包含する。本発明はま
た、本発明の組成物の有効量を患者に投与することより
なる、患者における血栓溶解を促進し、再閉塞を予防す
るための方法をも包含する。式〓の化合物は以下のよう
な反応図式にしたがって製造される。
【化１７】
【化１８】
【００１５】本発明はその意図するところ、またはその
基本的な特質からはずれることなく他の特別な形態で実
施されることができる。提供される実施例は本発明を理
解するための助けとなるものである。使用される特定の
材料、種類および条件は本発明をさらに説明するための
ものであって本発明の適切な範囲を限定するものではな
い。すべてのフラッシュクロマトグラフィおよびＴＬＣ
分析はシリカゲルを用いて行なった。すべての1 Ｈ Ｎ
ＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ３００ＭＨｚ機で測定し
た。
基本的な特質からはずれることなく他の特別な形態で実
施されることができる。提供される実施例は本発明を理
解するための助けとなるものである。使用される特定の
材料、種類および条件は本発明をさらに説明するための
ものであって本発明の適切な範囲を限定するものではな
い。すべてのフラッシュクロマトグラフィおよびＴＬＣ
分析はシリカゲルを用いて行なった。すべての1 Ｈ Ｎ
ＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ３００ＭＨｚ機で測定し
た。
【実施例１】Ｂｏｃ−Ａｓｐ（Ｂｎ）−Ｔｒｐ（Ｂｎ）（２）の製造
Ｔｒｐ（Ｂｎ）（１）（２５ｇ、８０ｍｍｏｌ）、Ｎ−
メチルモルホリン（ＮＭＭ、９ｍｌ、８５ｍｍｏｌ）お
よび酢酸エチル（８００ｍｌ）の攪拌溶液（−１５℃
（氷／エタノール））に、イソブチルクロロホルメート
（１０．４ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）を流し込んだ。２０分
後、Ｔｒｐ（Ｂｎ）（２５ｇ、７５ｍｍｏｌ）を不均一
な混合物へ加え、ついでＮＭＭ（９．３ｍｌ）を加え
た。これを２時間後水で希釈し、分液ロートへ移した。
振とうして分離させた後、有機層を５％ＫＨＳＯ4 、飽
和ＮａＳＯ4 および塩水で連続して洗浄し、乾燥させ
（ＭｇＳＯ4 ）、濃縮してジペプチド（２）（４１ｇ）
を茶色油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．７３（５０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）
メチルモルホリン（ＮＭＭ、９ｍｌ、８５ｍｍｏｌ）お
よび酢酸エチル（８００ｍｌ）の攪拌溶液（−１５℃
（氷／エタノール））に、イソブチルクロロホルメート
（１０．４ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）を流し込んだ。２０分
後、Ｔｒｐ（Ｂｎ）（２５ｇ、７５ｍｍｏｌ）を不均一
な混合物へ加え、ついでＮＭＭ（９．３ｍｌ）を加え
た。これを２時間後水で希釈し、分液ロートへ移した。
振とうして分離させた後、有機層を５％ＫＨＳＯ4 、飽
和ＮａＳＯ4 および塩水で連続して洗浄し、乾燥させ
（ＭｇＳＯ4 ）、濃縮してジペプチド（２）（４１ｇ）
を茶色油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．７３（５０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）
【実施例２】Ａｓｐ（Ｂｎ）−Ｔｒｐ（Ｂｎ）・ＨＣｌ（３）の製造
機械的に攪拌された上記ジペプチド（２）（４０ｇ、７
６ｍｍｏｌ）およびアニソール（１４．５ｍｌ、１３５
ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６７０ｍｌ）溶液に対して塩
化水素ガスを強力にバブリングした。内部温度は初期に
は−４０℃（イソプロパノール／ドライアイス）であっ
たが、３０分のあいだに−２０℃に上昇した。ＨＣｌの
添加を減らし、反応物は１時間かけて−５℃まで温度を
戻した。次いで窒素を用いて２．５時間反応物をバブリ
ングし、過剰のＨＣｌを除去した。エーテル（４００ｍ
ｌ）を不均一混合物へ加えて沈殿を効率よく生じさせ
た。固体を濾過により集め、エーテルで洗浄し、ついで
真空下一晩保存した後、ＨＣｌ塩（３）（３４．８ｇ）
をオフホワイト固体として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５１（９：１：１ ＣＨ2 Ｃｌ2 ／
ＣＨ3 ＯＨ／ＡｃＯＨ）
６ｍｍｏｌ）およびアニソール（１４．５ｍｌ、１３５
ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６７０ｍｌ）溶液に対して塩
化水素ガスを強力にバブリングした。内部温度は初期に
は−４０℃（イソプロパノール／ドライアイス）であっ
たが、３０分のあいだに−２０℃に上昇した。ＨＣｌの
添加を減らし、反応物は１時間かけて−５℃まで温度を
戻した。次いで窒素を用いて２．５時間反応物をバブリ
ングし、過剰のＨＣｌを除去した。エーテル（４００ｍ
ｌ）を不均一混合物へ加えて沈殿を効率よく生じさせ
た。固体を濾過により集め、エーテルで洗浄し、ついで
真空下一晩保存した後、ＨＣｌ塩（３）（３４．８ｇ）
をオフホワイト固体として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５１（９：１：１ ＣＨ2 Ｃｌ2 ／
ＣＨ3 ＯＨ／ＡｃＯＨ）
【実施例３】Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（Ｂｎ）−Ｔｒｐ（Ｂｎ）
（４）の製造 Ｂｏｃ−Ｇｌｙ（１２．３ｇ、７０ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ
（８．２ｍｌ、７５ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（６５
０ｍｌ）の攪拌溶液（−１５℃（氷／エタノール））
に、イソブチルクロロホルメート（９．１ｍｌ、７０ｍ
ｍｏｌ）を流し込み、良質の沈殿を生じさせた。１５分
後、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中アミン・ＨＣｌ（３）（３
４ｇ、６４ｍｍｏｌ）を加え、次いでＮＭＭ（８．２ｍ
ｌ）を加えた。１．５時間後反応物をＨ2 Ｏ、５％ＫＨ
ＳＯ4 、飽和ＮａＳＯ4 および塩水で連続して洗浄し、
乾燥させ（ＭｇＳＯ4）濃縮した。得られた油状物をエ
ーテルとともに粉砕して白色固体を得た。濾過してトリ
ペプチド（４）（３７．８ｇ）を白色固体として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２７（５０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）
（４）の製造 Ｂｏｃ−Ｇｌｙ（１２．３ｇ、７０ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ
（８．２ｍｌ、７５ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（６５
０ｍｌ）の攪拌溶液（−１５℃（氷／エタノール））
に、イソブチルクロロホルメート（９．１ｍｌ、７０ｍ
ｍｏｌ）を流し込み、良質の沈殿を生じさせた。１５分
後、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中アミン・ＨＣｌ（３）（３
４ｇ、６４ｍｍｏｌ）を加え、次いでＮＭＭ（８．２ｍ
ｌ）を加えた。１．５時間後反応物をＨ2 Ｏ、５％ＫＨ
ＳＯ4 、飽和ＮａＳＯ4 および塩水で連続して洗浄し、
乾燥させ（ＭｇＳＯ4）濃縮した。得られた油状物をエ
ーテルとともに粉砕して白色固体を得た。濾過してトリ
ペプチド（４）（３７．８ｇ）を白色固体として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２７（５０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）
【化１９】
【実施例４】Ｇｌｙ−Ａｓｐ（Ｂｎ）−Ｔｒｐ（Ｂｎ）・ＨＣｌ
（５）の製造 トリペプチド（４）（３７ｇ、５６ｍｍｏｌ）、酢酸エ
チル（５００ｍｌ）およびアニソール（１２．１ｍｌ、
０．１１モル）の機械的に攪拌された混合物を−３０℃
で１５分間ＨＣｌガスでバブリングした。冷却浴を除去
しアルゴンで黄色溶液を２時間バブリングした。得られ
たオフホワイトの固体を濾過により集め酢酸エチルで洗
浄しついで真空下で５時間乾燥させアミン・ＨＣｌ
（５）（３０ｇ）を得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４２
（９：１：１ ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ／ＡｃＯＨ）
（５）の製造 トリペプチド（４）（３７ｇ、５６ｍｍｏｌ）、酢酸エ
チル（５００ｍｌ）およびアニソール（１２．１ｍｌ、
０．１１モル）の機械的に攪拌された混合物を−３０℃
で１５分間ＨＣｌガスでバブリングした。冷却浴を除去
しアルゴンで黄色溶液を２時間バブリングした。得られ
たオフホワイトの固体を濾過により集め酢酸エチルで洗
浄しついで真空下で５時間乾燥させアミン・ＨＣｌ
（５）（３０ｇ）を得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４２
（９：１：１ ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ／ＡｃＯＨ）
【実施例５】Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンエタノール（７）の製造
０℃で４−ピペリジンエタノール（６）（１８．７ｇ、
０．１４モル）の攪拌溶液にＮ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル無水物（３１ｇ、０．１４モル）を加えた。１時間後
冷却浴を除去し、反応混合物を２０時間攪拌した。反応
混合物をエーテルで希釈し、ついでＨ2 Ｏで２回および
食塩水で洗浄し乾燥させ（ＭｇＳＯ4 ），濃縮して無色
油状物の（７）（２６ｇ）を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２５（４０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）
０．１４モル）の攪拌溶液にＮ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル無水物（３１ｇ、０．１４モル）を加えた。１時間後
冷却浴を除去し、反応混合物を２０時間攪拌した。反応
混合物をエーテルで希釈し、ついでＨ2 Ｏで２回および
食塩水で洗浄し乾燥させ（ＭｇＳＯ4 ），濃縮して無色
油状物の（７）（２６ｇ）を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２５（４０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）
【化２０】
【実施例６】
エチル４−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジル）トランスク
ロトネート（８）の製造 −７８℃でＣＨ2 Ｃｌ2 （２０ｍｌ）中オキサリルクロ
リド（０．４３ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へＤ
ＭＳＯ（０．５２ｍｌ、７ｍｍｏｌ）を滴下した。ガス
発生がおさまった（５分）のち、ＣＨ2 Ｃｌ2 （２０ｍ
ｌ）中アルコール（７）（０．８ｇ、３５mmol）を流し
込んだ。２０分後トリエチルアミン（１．７ｍｌ、１２
mmol）を滴下し、ついで冷却浴を除去した。２０分後
（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホラン
（１．４ｇ、４．０mmol）を加えた。２．０時間後反応
混合物を石油エーテルで希釈し、ついで水、５％ＫＨＳ
Ｏ4 および食塩水で順次洗浄し乾燥させ（ＭｇＳＯ4 ）
濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ，１５
％酢酸エチル／ヘキサン）により無色油状物としてエス
テル（８）（０．５７ｇ）を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．７９（５０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）
ロトネート（８）の製造 −７８℃でＣＨ2 Ｃｌ2 （２０ｍｌ）中オキサリルクロ
リド（０．４３ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へＤ
ＭＳＯ（０．５２ｍｌ、７ｍｍｏｌ）を滴下した。ガス
発生がおさまった（５分）のち、ＣＨ2 Ｃｌ2 （２０ｍ
ｌ）中アルコール（７）（０．８ｇ、３５mmol）を流し
込んだ。２０分後トリエチルアミン（１．７ｍｌ、１２
mmol）を滴下し、ついで冷却浴を除去した。２０分後
（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホラン
（１．４ｇ、４．０mmol）を加えた。２．０時間後反応
混合物を石油エーテルで希釈し、ついで水、５％ＫＨＳ
Ｏ4 および食塩水で順次洗浄し乾燥させ（ＭｇＳＯ4 ）
濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ，１５
％酢酸エチル／ヘキサン）により無色油状物としてエス
テル（８）（０．５７ｇ）を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．７９（５０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）
【化２１】
【実施例７】エチル４−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジル）ブチレート
（９）の製造 酢酸エチル（５００ｍｌ）中オレフィン（８）（２６
ｇ、８７mmol）を水素雰囲気（１気圧）の下１０％ｐｄ
／Ｃ（５．０ｇ）の存在下、一晩室温で水素化した。つ
いで反応混合物をアルゴンでパージし、ついでセライト
層を通して濾過した。濾液を濃縮しついでフラッシュク
ロマトグラフィ（シリカ、１０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）を行ない、エステル（９）（２４ｇ）を結晶固体と
して得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５２（２０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）
（９）の製造 酢酸エチル（５００ｍｌ）中オレフィン（８）（２６
ｇ、８７mmol）を水素雰囲気（１気圧）の下１０％ｐｄ
／Ｃ（５．０ｇ）の存在下、一晩室温で水素化した。つ
いで反応混合物をアルゴンでパージし、ついでセライト
層を通して濾過した。濾液を濃縮しついでフラッシュク
ロマトグラフィ（シリカ、１０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）を行ない、エステル（９）（２４ｇ）を結晶固体と
して得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５２（２０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）
【化２２】
【実施例８】４−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジル）ブタン酸（１０）
の製造 エステル（９）（１９ｇ、６３mmol）、エタノール（３
００ｍｌ）および１ＮＮａＯＨ（１００ｍｌ、１００mm
ol）の溶液を室温で２．５時間攪拌しついで濃縮した。
残渣を５％ＫＨＳＯ4 および酢酸エチルで希釈し、つい
で分液ロートへ移した。振とうしたのち分離させ、有機
層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4 ）濃縮して
無色油状物としての酸（１０）（１８ｇ）を得、これを
放置して結晶化した。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．６８（酢酸エチル）
の製造 エステル（９）（１９ｇ、６３mmol）、エタノール（３
００ｍｌ）および１ＮＮａＯＨ（１００ｍｌ、１００mm
ol）の溶液を室温で２．５時間攪拌しついで濃縮した。
残渣を５％ＫＨＳＯ4 および酢酸エチルで希釈し、つい
で分液ロートへ移した。振とうしたのち分離させ、有機
層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4 ）濃縮して
無色油状物としての酸（１０）（１８ｇ）を得、これを
放置して結晶化した。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．６８（酢酸エチル）
【実施例９】Ｎ−Ｂｏｃ−Ｐｉｂ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（Ｂｎ）−Ｔｒｐ
（Ｂｎ）（１１）の製造 ０℃で酸（１０）（３．５ｇ、１２．９mmol）、トリペ
プチド（５）（７．１ｇ、１１．７mmol）、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾールヒドレート（２．１ｇ、１５．
５mmol）、Ｎ−メチルモルホリン（４．９ｍｌ、４４mm
ol）およびＤＭＦ（１３０ｍｌ）の攪拌溶液をＥＤＣ
（３．２ｇ、１６．７mmol）で処理し、ついで冷却浴を
除去した。１８時間後黄色溶液を酢酸エチルで希釈し、
ついで水、５％ＫＨＳＯ4 および食塩水で順次洗浄し乾
燥させ（ＭｇＳＯ4 ）濃縮した。フラッシュクロマトグ
ラフィ（シリカ，４〜４．５％イソプロパノール／ＣＨ
Ｃｌ3 ）を行ない泡状物として（１１）（６．３ｇ）を
得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２４（５％イソプロパノール／ＣＨ
Ｃｌ3 ）
（Ｂｎ）（１１）の製造 ０℃で酸（１０）（３．５ｇ、１２．９mmol）、トリペ
プチド（５）（７．１ｇ、１１．７mmol）、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾールヒドレート（２．１ｇ、１５．
５mmol）、Ｎ−メチルモルホリン（４．９ｍｌ、４４mm
ol）およびＤＭＦ（１３０ｍｌ）の攪拌溶液をＥＤＣ
（３．２ｇ、１６．７mmol）で処理し、ついで冷却浴を
除去した。１８時間後黄色溶液を酢酸エチルで希釈し、
ついで水、５％ＫＨＳＯ4 および食塩水で順次洗浄し乾
燥させ（ＭｇＳＯ4 ）濃縮した。フラッシュクロマトグ
ラフィ（シリカ，４〜４．５％イソプロパノール／ＣＨ
Ｃｌ3 ）を行ない泡状物として（１１）（６．３ｇ）を
得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２４（５％イソプロパノール／ＣＨ
Ｃｌ3 ）
【化２３】
【実施例１０】Ｎ−Ｂｏｃ−Ｐｉｂ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ（１２）
の製造 ジベンジルエステル（１１）（６．１ｇ、７．４mmo
l）、エタノール（２００ｍｌ）、酢酸エチル（２００
ｍｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ）の混合物を室
温で水素雰囲気下（１気圧）３時間攪拌した。反応物を
アルゴンでパージし、ついでセライト層を通して濾過を
行ない濃縮の後、桃色油状物質を得た。フラッシュクロ
マトグラフフィ（シリカ、１０：０．８：０．８ ＣＨ
2 Ｃｌ2 ／ＡｃＯＨ／ＣＨ3 ＯＨ）を行ない、わずかに
桃色の油状物として二酸（１２）（３．８ｇ）を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（９：１：１ ＣＨＣｌ3 ／Ａｃ
ＯＨ／ＣＨ3 ＯＨ）
の製造 ジベンジルエステル（１１）（６．１ｇ、７．４mmo
l）、エタノール（２００ｍｌ）、酢酸エチル（２００
ｍｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ）の混合物を室
温で水素雰囲気下（１気圧）３時間攪拌した。反応物を
アルゴンでパージし、ついでセライト層を通して濾過を
行ない濃縮の後、桃色油状物質を得た。フラッシュクロ
マトグラフフィ（シリカ、１０：０．８：０．８ ＣＨ
2 Ｃｌ2 ／ＡｃＯＨ／ＣＨ3 ＯＨ）を行ない、わずかに
桃色の油状物として二酸（１２）（３．８ｇ）を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（９：１：１ ＣＨＣｌ3 ／Ａｃ
ＯＨ／ＣＨ3 ＯＨ）
【実施例１１】Ｐｉｂ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ・ＨＣｌ（１３）の製
造 −６０℃の酢酸エチル（１５０ｍｌ）中二酸（１２）
（３．７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を内部温度が−
２０℃に達するまで１０分間ＨＣｌガスで強力にバブリ
ングした。初期懸濁物はベージュ色の沈殿が生じ始める
とともに溶液へ変化した。ついで反応混合物を２０分間
かけて−２０℃から−５℃にまで温度を戻した。ついで
アルゴンを３０分間懸濁物に通し、得られた固体を濾過
により集め酢酸エチルで洗浄した。真空下一晩得られた
固体を保存した後、アミン・ＨＣｌ（１３）（３．０
ｇ）をベージュ色固体として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４２ （９：１：１ ＣＨ３ ＯＨ
／ＮＨ4 ＯＨ／Ｈ2 Ｏ）
造 −６０℃の酢酸エチル（１５０ｍｌ）中二酸（１２）
（３．７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を内部温度が−
２０℃に達するまで１０分間ＨＣｌガスで強力にバブリ
ングした。初期懸濁物はベージュ色の沈殿が生じ始める
とともに溶液へ変化した。ついで反応混合物を２０分間
かけて−２０℃から−５℃にまで温度を戻した。ついで
アルゴンを３０分間懸濁物に通し、得られた固体を濾過
により集め酢酸エチルで洗浄した。真空下一晩得られた
固体を保存した後、アミン・ＨＣｌ（１３）（３．０
ｇ）をベージュ色固体として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４２ （９：１：１ ＣＨ３ ＯＨ
／ＮＨ4 ＯＨ／Ｈ2 Ｏ）
【化２４】
Claims (13)
- 【請求項１】 以下の式を有するフィブリノーゲンレセ
プター拮抗剤および薬学的に許容しうるそれらの塩。 （Ｘ−（ＣＨ2)m −Ｙ−（ＣＨ2 ）n −ＣＯ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＡＡ Ｉ （式中Ｘは 【化１】 である。ＡまたはＢはＮ−Ｒであるが、ＡがＮ−Ｒであ
る場合はＢは−ＣＨ2 −であり、ＢがＮ−Ｒである場合
はＡは 【化２】 である。Ｙは 【化３】 である。Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は独立にアルキル、
アリ換アルキル、またはＨである。ＡＡはＬ−アミノ酸
である。ｍは１〜１０である。ｎは０〜９である。ｑは
０〜２である。ｐは１〜６である。） - 【請求項２】 Ｘが 【化４】 であり、Ｙが 【化５】 であり、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 が独立にアルキル、
アリール、アルキルアリール、置換アルキル、またはＨ
であり、ＡＡはＬ−アミノ酸であり、ｍは１〜５であ
り、ｎは０〜５であり、ｑは０〜２であり、ｐは２〜４
である請求項１記載の式Ｉのフィブリノーゲンレセプタ
ー拮抗剤およびその薬学的に許容しうる塩。 - 【請求項３】 式 【化６】 よりなる請求項１のフィブリノーゲンレセプター拮抗剤
化合物。 - 【請求項４】 請求項１の化合物および薬学的に許容し
うるキャリアよりなる、哺乳動物中での血小板へのフィ
ブリノーゲンの結合を抑制するための組成物。 - 【請求項５】 請求項４の組成物を哺乳動物へ投与する
ことよりなる、哺乳動物中での血小板へのフィブリノー
ゲンの結合を抑制する方法。 - 【請求項６】請求項１の化合物および薬学的に許容しう
るキャリアよりなる、哺乳動物中での血小板の凝集を抑
制するための組成物。 - 【請求項７】 請求項６の組成物を哺乳動物へ投与する
ことよりなる哺乳動物中での血小板の凝集を抑制するた
めの方法。 - 【請求項８】 請求項１の化合物と血栓溶解剤および薬
学的に許容しうるキャリアとの組み合わせよりなる、哺
乳動物における血小板の凝集を抑制するための組成物。 - 【請求項９】 請求項８の組成物を哺乳動物へ投与する
ことよりなる、哺乳動物における血小板の凝集を抑制す
るための方法。 - 【請求項１０】 血栓溶解剤がプラスミノーゲンアクチ
ベーターまたはストレプトキナーゼである請求項８の組
成物。 - 【請求項１１】 請求項１の化合物と抗凝固剤および薬
学的に許容しうるキャリアとの組み合わせよりなる、哺
乳動物における血小板の凝集を抑制するための組成物。 - 【請求項１２】 請求項１１の組成物を哺乳動物へ投与
することよりなる哺乳動物における血小板の凝集を抑制
するための方法。 - 【請求項１３】 抗凝固剤がヘパリン、アスピリンまた
はワルファリンである請求項１１の組成物。
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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