CN1060293A

CN1060293A - 血纤维蛋白原受体拮抗剂

Info

Publication number: CN1060293A
Application number: CN91109394A
Authority: CN
Inventors: M·E·达根
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1990-09-27
Filing date: 1991-09-26
Publication date: 1992-04-15
Also published as: EP0479481A2; FI914532A0; EP0479481A3; FI914532A; JPH0517498A; NO913786D0; HU913074D0; CA2052057A1; IL99539A0; KR920006373A; HUT60751A; ZA917695B; CS294791A3; IE913380A1; MX9101311A; AU8477891A; NO913786L; PT99095A

Abstract

本发明公开了下述血纤维蛋白原受体拮抗剂，它可用来抑制血纤维蛋白原与血小板的结合，以及用来抑制血小板凝结。

Description

本发明涉及式Ⅰ所示的血纤维蛋白原受体拮抗剂的发现，当该拮抗剂给动物（最好是人）服用时，能抑制血纤维蛋白原与血小板的结合，并能抑制血小板凝结。

在止血法的保持中，血小板与凝固和溶解纤维蛋白原的体系的相互作用可能致病，需要防治。式Ⅰ血纤维蛋白原受体拮抗剂可用来治疗各种与血小板凝结和血纤维蛋白形成有关的疾病。

人们对血小板和血栓形成在血管疾病包括不稳定咽痛、急性心肌梗塞和中风的发病机理中的作用的进一步了解导致了对血小板抑制剂再次出现兴趣。

血小板是类似细胞的失核碎片，存在于所有哺乳动物的血液中，它参与凝血。血纤维蛋白原是一种糖蛋白，它是血浆中的正常成份。血纤维蛋白原参与血凝块机制中的血小板凝结和血纤维蛋白形成。血小板沉积于血管伤口处，在该处多种生理抗体引发血小板凝结，以血小板塞的形成告终，使失血量达到最小。如果因小板塞在血管腔内形成的话，正常血液流动便被削弱。

血小板膜受体对于血小板粘连和凝结起重要作用。血纤维蛋白原与血小板膜复合体Ⅱb/Ⅲa上的受体之间的相互作用对于血小板的正常功能是重要的。

Zi mmer man等人在美国专利第4，683，291号中描述了在血纤维蛋白原-血小板、血小板-血小板和细胞-细胞相互作用的研究中有多种用途的肽。肽被认为在需要抑制或防止血液中血栓或血块的形成具有效用。该肽的通式是：

其中Ch和Cx是氨基酸的顺序。

Pierschbacher等人的美国专利第4，589，881号中描述了纤维结合素的11，5KDal多肽碎片，它体现了纤维结合素的细胞连接促进活性。一个具体描述的碎片是：

H-Tyr-Ala-Val-Thr-Gly-Arg-Gly-Asp-

Ser-Pro-Ala-Ser-Ser-Lys-Pro-Ile-

Ser-Ile-Asn-Tyr-Arg-Thr-Glu-Ile-

Asp-Lys-Pro-Ser-Gln-Met-OH

Ruoslahti等人美国专利第4，614，517号中描述了能改变细胞与各类底物的细胞连结活性的四肽。上述肽被认为主要包含下列顺序

X-Arg-Gly-Asp-Ser-Y

其中X是H或一种或多种氨基酸，Y是OH或一种或多种氨基酸，图1列出了Ruoslahti等人在“测定表现出细胞连接活性”的最小肽时所合成的多肽。Ruoslahti等人在美国专利第4，578，079中描述了类似的四肽，其中Ser被Thr或Cys取代。

Pierschacher等人在Proc.Natl.Acad，Sci，USA，Vol.81，PP.5985-5988，October 1984，中描述了保持连接促进活性的纤维结合素的细胞识别部位的变体。Pierschbacher等人进一步检定了许多结构非常接近Arg-Gly-Asp-Ser肽的连接促进活性，发现“即使用非常相近的氨基酸也不能置换精氨酸、甘氨酸和天冬氨酸物，但有几种氨基酸能置换丝氨酸而不失活”

1987中讨论了细胞粘合蛋白质。他们特别叙述了“对纤维结合素中细胞连接微区的氨基酸顺序的解释及其用合成肽进行的复制确立了顺序Arg-Gly-Asp（RGD）作为通过纤维结合素中的细胞来辩识的实质结构”cheresh在Proc.Natl.Acad，Sci，USA vol 84，pp，6471-6475 September 1987中描述了血纤维蛋白原的连接中包含的Arg-Gly-Asp指向的粘合受体和Von Willebrand因子。

Adams等人在美国专利第4，857，508中描述了抑制血小板凝固的血栓形成的四肽，四肽的结构式如下：

X-Gly-Asp-Y

其中X可以是HZNC（-NH）NH（CHZ）CH（Z）COOH或Ac-Arg，其中Z＝H、NH或NH-Acyl且n＝1-4;其中Y可以是Tyr-NHZ、Phe-NHZ或特别定义结构式的基团。

因而，本发明的目的之一是提供血纤维蛋白原受体拮抗剂，用以抑制血纤维蛋白原与血小板的结合，以及抑制血小板的凝结，本发明的另一个目的是提供新的血纤维蛋白原受体拮抗剂化合物。本发明的其它目的是提供通过服用新的血纤维蛋白原受体拮抗剂来抑制血纤维蛋白原与血小板的结合和抑制血小板的凝结的方法。本发明按下面详述的方式完成上述目的和其它目的。

本发明提供下式血纤维蛋白原受体拮抗剂化合物：

用以抑制血纤维蛋白原与血小板的结合和抑制血小板的凝结。上述化合物可用于作用于血纤维蛋白原受体的方法中，该方法包括使哺乳动物（最好是人）服用治疗有效量但无毒量的此化合物。本发明的另一特征是含有药学上可接受的载体，其中分散有有效但无毒量的该化合物的药用组合物。

式Ⅰ的血纤维蛋白原受体拮抗剂化合物可用于抑制血纤维蛋白原与血小板结合以及抑制血小板凝结的方法中，本发明血纤维蛋白原受体拮抗剂可由具有下式结构的化合物及其药学上可接受的盐表示：

A或B是N-R，但必须当A是N-R时，B是-CH₂-，当B是N-R时，A是-CH-;

Y是

R，R¹，R²和R³分别是烷基、芳基、烷芳基、取代的烷基，或H;

AA是一种L-氨基酸;

m取1-10;

n取0-9;

q取0-2;

p取1-6。

在本发明的一个优选实施例中，血纤维蛋白原受体拮抗剂是具有如下结构式的化合物及其药学上可接受的盐。

其中

X是

Y是

R，R，R和R分别是烷基、芳基、烷芳基、取代的烷基或H;

AA是一种L-氨基酸;

m取1-5;

n取0-5;

q取0-2;

p取2-4。

本发明的一个优选的化合物如下式所示：

该化合物可命名为Pib-Gly-Asp-Trp

可用于本发明的氨基酸（AA）是下列L-氨基酸：Ala，丙氨酸;Arg，精氨基;Asn，天冬酰胺;Asp，天冬氨酸;Gly，甘氨酸;Glu，谷氨酰胺;Glu，谷氨酸;Gly，甘氨酸;His，组氨酸;Ile，异亮氨酸;Leu，亮氨酸;lys，赖氨基;Met，蛋氨基;Phe，苯丙氨酸;Pro，脯氨酸;Ser，丝氨酸;Thr，苏氨酸;Trp，色氨酸;Tyr，酪氨酸;和Val，缬氨酸。上述标准缩写在肽化学领域中是公认的。本发明式Ⅰ中的Asp是一个L-氨基酸。

除了用三个字母的缩写表示氨基酸之外，本发明还包括下列缩写：Bn，苄基;NMM，N-甲基吗啉;HOBt，1-羟基苯并三唑;EDC，1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基-碳化二亚胺盐酸盐;DMF，二甲基甲酰胺;Pib，4-（4-哌啶基）丁酰基;和Boc-Asp（Bn），N-Boc-Asp-β-苄酯。

式Ⅰ化合物的药学上可接受的盐包括常规无毒盐或者式Ⅰ化合物的季胺盐，例如由无毒无机或有机酸形成的季胺盐;例如，这样的常规无毒盐包括由无机酸（如：盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等）生成的盐;以及有机酸生成的盐，所述有机酸的例子有：乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、萍果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苄乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。

本发明的药学上可接受的盐可按照常规的化学方法由包含碱性或酸性基团的式Ⅰ化合物合成。通常，将游离碱或酸与化学计量量的或与过量的希望的成盐无机或有机酸或碱在适当的溶剂或多种复合溶剂中进行反应来制备所述盐。

式Ⅰ酸的药学上可接受的盐很容易通过常规方法制备，例如用适量的碱，（如：碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物），或有机碱处理式Ⅰ酸，所述碱金属或碱土金属的例子有：钠、钾、锂、钙、或镁，有机碱的例子有胺，如：二苄基乙二胺、三甲胺、哌啶、吡咯烷、苄胺等，或季胺氢氧化物如氢氧化四甲胺等。

式Ⅰ化合物抑制血纤维蛋白原与血小板的结合并抑制血小板的凝结。这些化合物可用作哺乳动物尤其是人的药用试剂。可以将本发明化合物用于需要通过抑制血纤维蛋白原与血小板膜糖蛋白复合体Ⅱb/Ⅲa受体的结合来避免血给形成的患者。它们可用于外围的动脉外科手术（动脉移植、颈动脉内膜切除术）和心血管外科手术中，在这些手术中，由于对动脉和器管的处理，和/或血小板与人造表面的相互作用，使血小板凝结和消耗。凝结的血小板可以形成血栓和血栓栓塞。本发明化合物可用给这些外科患者，以免形成血栓和血栓栓塞。

体外循环常用于心血管外科手术以氧合血液。血小板粘附在外循环回路表面。粘合取决于血小板膜上的GPⅡb/Ⅲa与吸附在回路表面的血纤维蛋白原之间的相互作用。（Gluszko等人，Amer.J.Physiol.1987，252：H，pp615-621）。从人造表面释放出来的血小板表现出较弱的止血作用，本发明化合物可用来避免粘附。

这些化合物的其它应用包括在溶解血栓治疗期间或之后避免血小板性血栓形成，血栓栓塞，再闭锁和再狭窄，以及避免在冠状动脉和其它动脉的血管成形术之后，以及冠状动脉分流术操作之后血小板性血栓形成、血栓栓塞、再闭锁和再狭窄。本发明化合物也可以用来避免或调节心肌硬塞形成过程，不稳定绞痛和血栓突发。

式Ⅰ化合物可用给哺乳动物，最好是人，可以是单独或与药学上可接受的载体或稀释剂结合给药，还可以根据药学实践加入已知的辅药（如矾）制成药用组合物。该化合物可口服或非肠道给药，包括静脉内、肌肉、腹膜内、皮下给药和外用给药。

至于本发明血纤维蛋白原受体拮抗剂口服时，所选化合物可以例如：以片剂或胶囊或以水溶液或混悬液形式用药。对于口服片剂，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉，并通常加入润滑剂（例如硬脂酸镁）。对于口服胶囊，可用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要口服水混悬液时，将活性成分与乳化剂和混悬剂混合。必要时，还可加入某些增甜剂和/或调味剂。对于肌内、腹膜内、皮下和静脉内给药，通常制成活性成分的无菌溶液，并且应适当调节PH值制成缓冲液。对于静脉内用药，应当控制溶质的总浓度以便制成等渗制剂。

本发明还包括用来治疗与血小板凝结和血纤维蛋白形成有关的疾病的药用组合物，它包括使用治疗有效量但无毒量的式Ⅰ化合物，还可以含或不含药学上可接受的载体或稀释剂。

本发明组合物包括血纤维蛋白原受体拮抗剂化合物和药学上可接受的载体，例如，盐水，PH值为，例如：7.4，以适用抑制血小板凝结。它们可以与血栓试剂（如：血纤维蛋白溶酶原活化剂或链激酶）结合使用以抑制血小板凝结。它们也可以与抗凝血药（如：肝素、阿司匹林或华法令）结合使用。静脉内给药是本发明优选的给药方法。它们在水性介质中是可溶的，因而可以以溶液形式有效地给药。

当式Ⅰ化合物作为血纤维蛋白原受体拮抗剂用于人时，日剂量一般由处方医师决定，该剂量一般随年龄、重量和具体患者的反应以及患者症状的严重性而变。

在一个实施例中，向正进行血管成形术的心脏病患者静脉内给药。给药在手术中或手术前几分钟进行，其用量足以抑制血小板凝结，例如：用量为达稳态的血浆浓度为约0.01-30μM/kg最好为0.3-3μM/kg。当达到这一用量时，便能保持约1-100ηM/kg.min，最好为10-30ηM/kg.min的浸液以抑制血小板凝结。如果患者需要进行分流外科手术，可在手术中立即停止给药，并不会引起并发症，而用其它药如阿司匹林或单细胞拮抗剂会引起并发症，其效果能持续至用药后数小时。

本发明还包括由本发明化合物和组织型纤维蛋白酶原活化剂或链激酶组成的组合物。本发明还包括促进患者血栓溶解和避免闭锁的方法，该方法包括向患者使用有效量的本发明化合物。

式Ⅰ化合物胺下述反应路线制备：

路线 Ⅰ

Bn＝苄基

NMM＝N-甲基吗啉

路线 Ⅱ

本发明可不背离其精神和实质以其它的具体形式体现。提供的实施例是用来帮助进一步了解本发明的。使用的特定材料、种类和条件是用来进一步说明本发明而并不限制其合理的范围，所有柱色谱和TLC分析在硅胶上完成。全部′H NMR谱用Varian 300 MHz设备得到。

实施例1

Boc-Asp（Bn）-Trp（Bn）2的制备

将氯甲酸异丁酯（10.4ml，80mmol）以液流形式加入-15℃（冰/乙醇）的搅拌着的Trp（Bn）l（25g，80mmol），N-甲基吗啉（NMM，9ml，85mmol）和乙酸乙酯（800mol）的溶液中。20分钟后，将Trp（Bn）（25g，75mmol）和NMM（9.3ml）先后加入该多相混合物中。2.0小时后用水稀释，移至分液漏斗中，振荡、分离后，将有机部分依次用5%KHSO₄饱和NaHCO₃和盐水洗涤;干燥（MgSO₄），浓缩得二肽2（41g）棕色油状物。

TCL Rf＝0.73（50%乙酸乙酯/乙烷）

实施例2

Asp（Bn）-Trp（Bn）·HCl 3制备

将氯化氢气体吹入机械搅拌的2（40g，67mmol）和苯甲醚（14.5ml，135mmol）的乙酸乙酯（670ml）溶液中，内部温度开始为-40℃（异丙醇/干冰），但在30分钟内升至-20℃。减少HCl的吹入量，让反应在1.0小时内温热至-5℃。然后向反应中吹入氮气2.5小时，以除去过量HCl。向该多相混合物中加入乙醚（400ml）以充分沉淀。过滤收集固体，用乙醚洗剂，在真空中存放过夜，得HCl盐3（34.8g）灰白色固体。

TLC Rf＝0.51（9∶1∶1 CH₂Cl₂/CH₃OH/AcOH

实施例3

Boc-Gly-Asp（Bn）-Trp（Bn）4的制备

将氯甲酸异丁酯（9.1ml，70mmol）以液流形式加入-15℃（乙醇/冰）下搅拌的乙酸乙酯（650mmol）Boc-Gly（12.3g，70mmol）和NMM（8.2ml，75mmol）的溶液中，产生细小的沉淀，15分钟后，先后加入胺·HCl 3（34g，64mmol）的DMF（100ml）溶液和NMM（8.2ml），1.5小时后，用水、5%KHSO、饱和NaHCO和盐水洗涤，MgSO干燥、浓缩。用乙醚将所得油状物研制成白色固体。过滤得三肽4（37.8g）白色固体。TLC Rf＝0.27（50%，乙酸乙酯/己烷）

¹H NMR（CDCl₃）δ8.76（d，J＝7Hz，1H），8.66（d，J＝7Hz，1H），8.10（m，2H），7.49（d，J＝8Hz，1H），7.18-7.40（m），7.08（t，J＝7Hz，1H），7.00（t，J＝7Hz，1H）5.07（d，J＝2Hz，2H），5.02（d，J＝3Hz，2H），4.80（m，1H），4.56（m，1H），3.70（m，2H），3.50（m，2H），3.14（m，2H），2.73（dd，J＝17 and 4Hz，1H），2.56（dd，J＝17 and 8Hz，1H），2.50（m，2H）.

实施例4

Gly-Asp（Bn）-Trp（Bn）·HCl（5）的制备

将HCl气体吹入-30℃下机械搅拌的三肽4（37g，56mmol）、乙酸乙酯（500ml）和苯甲醚（12.1ml，0.11mol）的混合物中15分钟。移去冷却浴，向该黄色溶液中吹入氩气2.0小时。过滤收集产生的灰白色固体，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥5.0小时得胺·HCl 5（30g）。

TLC Rf＝0.42（9∶1∶1 CH₂Cl₂/CH₃OH/AcOH）

实施例5

N-Boc-4-哌啶乙醇7

将N-叔丁氧基羰基酐（31g，0.14mol）加入0℃下搅拌的4-哌啶乙醇6（18.7g，0.14mol）和DMF（200ml）的溶液中。1小时后，移去冷却浴，将反应混合物搅拌20小时。用乙醚稀释反应混合物，用水（2次）和盐水洗涤，MgSO₄干燥，浓缩得7（26g）无色油状物。

TLC Rf＝0.25（40%，乙酸乙酯/己烷）

¹H NMR（CDCl₃）δ4.09（bs，2H），3.72（t，J＝7Hz，2H），2.70（m，2H），1.75-1.10（m，7H），1.46（s，9H）.

实施例6

4-（N-Boc-4-哌啶基）反-巴豆酸乙酯8的制备

将DMSO（0.52ml，7mmol）滴加入-78℃下搅拌的草酰氯（0.43ml，5.0mmol）的CH Cl（20ml）溶液中。当气体释放减慢后（5分钟）以液流形式加入醇7（0.8g，3.5mmol）的CH Cl（20ml）溶液，20分钟后滴加三乙胺（1.7ml，12mmol），然后移去冷却浴。20分钟后，加入（乙酯基亚甲基）三苯膦（1.4g，4.0mmol），2.0小时后用石油醚稀释反应混合物，然后依次用H₂O，5%KHSO₄，和盐水洗涤，MgSO₄干燥，浓缩，经闪色谱（二氧化硅，15%乙酸乙酯/己烷）得酯8（0.57g）无色油状物。

TLC Rf＝0.79（50%，乙酸乙酯/己烷）

¹H NMR（CDCl₃）δ6.91（dt，J＝16 and 7Hz，1H），5.81（bd，J＝7Hz，1H），4.18（g，J＝7Hz，2H），4.08（m，2H），2.67（m，2H），2.14（t，J＝7Hz，2H），1.70-1.05（m，5H），1.44（s，9H），1.28（t，J＝7H，3H）.

4-（N-Boc-4-哌啶基）乙酸乙酯8的制备

在10%钯/碳（5.0g）的存在下，将烯烃8（26g，87mmol）的乙酸乙酯溶液在室温和1atm的氢气氛中氢化过夜。然后用氩气吹洗反应混合物，接着用硅藻土填料过滤。浓缩并经闪色谱（二氧化硅，10%乙酸乙酯/己烷）得酯9（24g）结晶固体。

TLC Rf＝0.52（20%，乙酸乙酯/己烷）

¹H NMR（CDCl₃）δ4.16（q，J＝7Hz，2H），4.10（m，2H），2.69（m，2H），2.31（t，J＝7Hz，2H），1.68（m，4H），1.38（s，9H），1.40（m，1H），1.11（m，2H）.

实施例8

4-（N-Boc-4-哌啶基）丁酸10的制备

将酯9（19g，63mmol）、乙醇（300ml）和1N NaOH（100ml，100mmol）的溶液在室温下搅拌2.5小时，接着浓缩，残留物用5%KHSO₄和乙酸乙酯稀释，随后移入分液漏斗。振荡、分离后用盐水洗涤有机相，MgSO₄干燥，浓缩得酸10（18g）无色油状物，静置结晶。

TLC Rf＝0.68（乙酸乙酯）

实施例9

N-Boc-Pib-Gly-Asp（Bn）-Trp（Bn）11的制备

用EDC（3.2g，16.7mmol）处理0℃下搅拌的酸10（3.5g，12.9mmol）、三肽（5）（7.1g，11.7mmol）、1-羟基苯并三唑水合物（2.1g，15.5mmol）、N-甲基吗啉（4.9ml，44mmol）和DMF（130ml）的溶液，接着移去冷却浴。18小时后，用乙酸乙酯稀释该黄色溶液，然后依次用H₂O，5%KHSO₄，饱和NaHCO₃和盐水洗涤，MgSO₄干燥，并浓缩，经闪色谱（二氧化硅，4-4.5%异丁醇/CHCl₃）得11（6.3g）泡沫状物。

TLC Rf＝0.24（5%异丁醇/CHCl）

¹H NMR（CDCl₃）δ8.54（bs，1H），7.50（d，J＝8Hz，1H），7.35-6.95（m，16H），6.81（d，J＝2Hz，1H），5.98（t，J＝5Hz，1H）5.06（m，4H），4.86（m，1H），4.80（m，1H），4.05（m，2H），3.62（m，2H），3.28（m，2H），2.89（dd，J＝17 and 5Hz，1H），2.63（m，3H），2.13（t，J＝7Hz，2H），1.68-0.98（m，7H），1.44（s，9H）.

实施例10

N-Boc-Pib-Gly-Asp（Bn）-Trp 12的制备

在1 atm的氢气氛中，将二苄基酯11（6.1g，7.4mmol），乙醇（200ml），乙酸乙酯（200ml）和10%Pd/C（1.2g）的混合物在室温下搅拌3小时。用氩气清吹反应体系。随后用硅藻土填料过滤，浓缩得粉红色油状物，经闪色谱（二氧化硅10∶0.8∶0.8 CHCl₃/AcOH/CH₃OH）得二酸12（3.8g）淡粉红色油状物。

TLC Rf＝0.30（9∶1∶1 CH₂Cl₂/Ac OH/CH₃OH）

实施例11

Pib-Gly-Asp-Trp·HCl 13的制备

向-60℃下的二酸12（3.7g，5.8mmol）的乙酸乙酯（150ml）悬浮液中猛烈吹入HCl气体10分钟直至内部温度达-20℃。随米色沉淀的出现，原来的悬浮液变成溶液。然后让反应混合物在20分钟内由-20℃温热至-5℃。将氩气通入该悬浮液30分钟，过滤收集固体，用乙酸乙酯洗涤。所得固体真空中存放过夜，得米色固体胺·HCl 13（3.0g）TLC Rf＝0.42（9∶1∶1 CH₃OH/NH₄OH/H₂O）

¹H NMR（CD₃Cl）δ7.82（d，J＝8Hz，1H），7.58（d，J＝8Hz，1H），7.37（s，1H），7.32（t，J＝8Hz，1H），7.26（t，J＝8Hz，1H），5.00（t，J＝6Hz，1H），4.90（t，J＝6Hz，1H），4.03（s，2H），3.53（m），3.10（m，2H），2.98（m，2H），2.50（t，J＝7Hz，2H），2.12（m，2H），1.87（m，2H），1.78（m，1H），1.57（m，2H）.

Claims

1、一种下式所示的血纤维蛋白原受体拮抗剂及其药学上可接受的盐：

A或B是N-R，但必须当A是N-R时，B是-CH₂-，当B是N-R时，A是

R，R¹，R²和R³分别是烷基、芳基、烷芳基、取代的烷基，或H；

AA是一种L-氨基酸；

m取1-10；

n取0-9；

q取0-2；

p取1-6。

2、如权利要求1中式Ⅰ的血纤维蛋白原受体拮抗剂及其药学上可接受的盐，其中

R，R¹，R²和R³分别是烷基、芳基、烷芳基、取代的烷基或H;

AA是一种L-氨基酸;

m取1-5;

n取0-5;

q取0-2;

p取2-4。

3、如权利要求1的血纤维蛋白原受体拮抗剂，结构式如下：

4、一种用来抑制哺乳动物血纤维蛋白原与血小板结合的组合物，它包含权利要求1的化合物及药学上可接受的载体。

5、一种抑制哺乳动物血纤维蛋白原与血小板结合的方法，包括给哺乳动物使用权利要求4的组合物。

6、一种抑制哺乳动物血小板凝结的组合物，它包含权利要求1的化合物及药学上可接受的载体。

7、一种抑制哺乳动物血小板凝结的方法，包括给哺乳动物使用权利要求6的组合物。

8、一种抑制哺乳动物血小板凝结的组合物，它包含权利要求1的化合物与溶解血栓剂和药学上可接受的载体的组合。

9、一种抑制哺乳动物血小板凝结的方法，包括给哺乳动物使用权利要求8的组合物。

10、如权利要求8的组合物，其中溶解血栓剂是纤维蛋白溶酶原活化剂或链激酶。

11、一种抑制哺乳动物血小板凝结的组合物，它包含权利要求1的化合物与抗凝血药和药学上可接受的载体的组合。

12、一种抑制哺乳动物血小板凝结的方法，包括给哺乳动物使用权利要求11的组合物。

13、如权利要求11的组合物，其中抗凝血药是肝素、阿司匹林或华法令。