CN1261895A - 具有拮抗作用的环氮杂肽 - Google Patents

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Abstract

式Ⅰ中的化合物及其盐环－(aArg－aGly－aAsp－aX－aY)其中aArg、aGly、aAsp、aX、aY具有权利要求1中的意义。可在血栓形成,心肌坏死,冠心病,动脉粥样硬化,在由血管生成支持和促进的病理过程中和在肿瘤治疗中用作整联蛋白的抑制剂,尤其是用于预防和治疗循环系统的疾病。

Description

具有拮抗作用的环氮杂肽
本发明是关于式I中的化合物及其盐：
        环-(aArg-aGly-aAsp-aX-aY)其中：aArg为精氨酸(Arg)或氮杂-精氨酸(aza-Arg)aGly为甘氨酸(Gly)或氮杂-甘氨酸(aza-Gly)aAsp为天冬氨酸(Asp)氮杂-天冬氨酸(aza-Asp)aX，aY，分别为选自下列一组氨基酸的一个氨基酸残基：丙氨酸
(Ala)，天冬酰胺(Asn)，天冬氨酸(Asp)，精氨酸(Arg)，
半胱氨酸(Cys)，谷氨酰胺(Gln)，谷氨酸(Glu)，甘氨
酸(Gly)，组氨酸(His)，异亮氨酸(Ile)，亮氨酸(Leu)，
赖氨酸(Lys)，甲硫氨酸(Met)，Nle，鸟氨酸(Orn)，
苯丙氨酸(Phe)，Phg，脯氨酸(Pro)，丝氨酸(Ser)，
苏氨酸(Thr)，Tic，苏氨酸(Trp)，酪氨酸(Tyr)，缬
氨酸(Val)，NH-Q-CO-或相应的氮杂氨基酸。Q为具1-6碳原子的亚烷基。其中：
式I中所述的氨基酸中至少有一种的α碳为氮杂所取代，
其中所述的氨基酸也可以被衍生，并且氨基酸残基通过α-氨基或氮杂基团(aza group)和α-羰基以肽的形式彼此连接，
如果其中有光学活性的氨基酸或氨基酸衍生物的残基，则同时包括D和L型。
在EP 0 632 053，DE 195 38 741或EP 0 683 173中公布了类似的环肽化合物。
本发明是基于发现具有有用特性的新化合物，尤其是可用于生产药物的新化合物，的目的之上的。
已发现式I中的化合物和它的盐具有非常有价值的药用特性以及良好的可耐受性。它们是整联蛋白的显著抑制剂，尤其是抑制αv-，β3-，或β5-整联蛋白受体和配基的相互作用，例如，纤维蛋白原和β3-整联蛋白受体的结合。这些化合物对整联蛋白αvβ1，αvβ3，αvβ5，αIIbβ3以及αvβ6，αvβ8具有独特的活性，尤其是针对玻连蛋白受体αvβ3的强选择性抑制剂已被发现。
这种作用可以用，例如，J.W.Smith et al在J.Biol.Chem.265，12267-12271(1990)中所描述的方法分析测量。P.C.Brooks，R.A.Clark和D.A.Cheresh在Science 264 569-71(1994)中描述了血管发生的起源依赖于血管整联蛋白与细胞外基质蛋白之间的相互作用。
P.C.Brooks，A.M.Montgomery，M.Rosenfeld，R.A.Reisfeld，T.-Hu，G.Klier和D.A.Cheresh在Cell 79，1157-64(1994)中描述了利用环肽抑制这种作用从而引起血管发生细胞的凋亡的可能性。
作为GpIIb/IIIa的拮抗剂(antagonist)，式I中的阻止整联蛋白受体和配基的相互作用，例如，阻止纤维蛋白原和纤维蛋白原受体相互作用，的化合物能防止肿瘤细胞通过转移而扩散。这通过以下的观察结果得到证实：
这些化合物能抑制金属蛋白酶对整联蛋白的结合从而防止细胞利用该蛋白酶的酶活。已发现的一个例子是环-RGD肽抑制MMP-2(基质-金属蛋白酶-2)和玻连蛋白受体αvβ3的结合，这在P.C.Brooks et.al.Cell 85，683-693(1996)中有所描述。
肿瘤细胞从局部肿瘤扩散到循环系统是通过肿瘤细胞和血小板相互作用形成微聚集物(微血栓)而实现的。在微聚集物中，肿瘤细胞受屏蔽保护，从而不被免疫系统的细胞所识别。微聚集物可固定到血管壁上，通过这种方式使肿瘤细胞便于进一步侵入到组织中。
由于微血栓的形成是由纤维原蛋白与激活的血小板细胞上的纤维原蛋白受体介导的，GPIIa/IIIb拮抗剂可被认为是一种有效的转移抑制剂。
式I中的化合物可在人药和兽药中被用作药用活性物质，尤其是用于预防和治疗血栓的形成，心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、肿瘤、骨质溶解疾病(osteolytic diseases)如骨质疏松症、病理性血管生成疾病，如炎症，眼科疾病，如糖尿病引起的视网膜病，具斑点的变质(macular degeneration)，近视、眼部网状骨皮细胞真菌病，类风湿性关节炎、骨关节炎、青光眼、溃疡性结肠炎、crohn氏病、动脉硬化、银屑病、血管成形术后的再狭窄，多发性硬化、病毒感染、细菌感染、真菌感染、急性肾衰竭以及用于伤口愈合中支持愈合过程。
在使用生物材料(biomaterials)，移植，导管或心脏起博器的手术中，式I中的化合物可被用作具有抗微生物活性的物质。
在此它们具有抗菌活性。抗微生物活性的效果可由P.Valentin-Weigund  et  al在Infection  and  Immunity，285 1-2855(1988)中所描述的方法分析测定。
由于式I中的化合物是纤维原蛋白以及纤维原蛋白受体的配基结合到血小板上的抑制剂，如果用，例如，放射性物质或UV可探测的基团取代的话，它们也可用于体内诊断和探测血管系统中血栓的形成。
式I中的化合物可被用作纤维原蛋白结合的抑制剂，用作研究没激活阶段的血小板的代谢或者研究细胞内纤维原蛋白的信号机制。加入的可探测的标记，如3H同位素标记，使其与受体结合后可研究上述机制。
在式I中的化合物中和氨基酸被修饰，使得Cα碳被氮杂所取代，同时保留侧链。在这种情况下，这些氨基酸即所谓的氮杂-氨基酸。例如，在如下的氮杂-三肽中，由氨基酸精氨酸，甘氨酸和天冬氨酸组成，甘氨酸的Cα碳被氮杂所取代。
Figure A9880690300061
Arg-氮杂-Gly-Asp
在根据本发明的式I的化合物中，至少有一个氨基酸总是为氮杂-氨基酸。
上文以及下文的氨基酸残基的缩写代表以下氨基酸的残基：Ala               丙氨酸Asn               天冬酰胺Asp               天冬氨酸Arg               精氨酸Cys               半胱氨酸Gln               谷氨酰胺Glu               谷氨酸Gly                  甘氨酸His                  组氨酸homo-Phe             高苯丙氨酸Ile                  异亮氨酸Leu                  亮氨酸Lys                  赖氨酸Met                  甲硫氨酸Nle                  正亮氨酸Orn                  鸟氨酸Phe                  苯丙氨酸Phg                  苯甲基甘氨酸4-Hal-Phe            4-卤苯丙氨酸Pro                  脯氨酸Sar                  肌氨酸(N-甲基甘氨酸)Ser                  丝氨酸Tic                  四氢异喹啉-3-羧基酸Thr                  苏氨酸Trp                  色氨酸Tyr                  酪氨酸Val                  缬氨酸
以下的氮杂-氨基酸列出作为例子：氮杂-Arg
Figure A9880690300071
氮杂-Asp
Figure A9880690300072
进而，以下缩写的意思为：Ac                 乙酰基Boc                叔-丁氧羰基CBZ或Z             苯氧基羰基DCCI               双环己基碳二亚胺DIPEA              双异丙基乙基胺DMF                二甲基甲酰胺EDCI               N-乙基-N，N′-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺Et                 乙基Fmoc               9-芴甲氧羰基HOBt               1-羟基苯并三唑Me                 甲基MBHA               4-甲基二苯甲基胺Mtr                4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基NMP                N-甲基吡咯烷酮HONSu              N-羟基琥珀亚胺OBzl               苯甲基醚OtBu               叔丁基醚Oct                辛酰基OMe                甲酯OEt                乙酯Pbf                2，2，4，6，7，-五甲基二基苯并呋喃-5磺酰基POA                苯氧乙酰基Sal                水杨酰基TBTU               O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四
                -甲基uronium四氟硼酸酯TFA                三氧乙酸Trt                三苯甲基游基(三苯基甲基)
如果上述的氨基酸有几种对映结构体形式，在上文以及下文中；如，作为式I中的化合物的组成成分，包括了所有的这些形式和它们的混合物(如DL形式)。进而，作为式I中的化合物的组成成分，提供的氨基酸可含有相应的众所周知的保护基团。
在根据本发明的化合物中，即式I中的化合物中也包括了所谓的前体药物。上述前体药物由如烷基或酰基，糖或寡肽修饰，这些修饰在体内被快速除去，从而前体转变成根据本发明的化合物。
这些还包括根据本发明的化合物的可生物降解的衍生物，如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所描述。
没有特别标明的氨基酸的构象为(S)或(L)。
本发明进而是关于根据权利要求1制备式I中化合物以及它们的盐的程序的，其特征在于：
(a)式II中的一种化合物
        H-Z-OH，其中：Z    为-aArg-aGly-aAsp-aX-aY，
   -aGly-aAsp-aX-aY-aArg，
   -aAsp-aX-aY-aArg-aGly-，
   -aX-aY-aArg-aGly-aAsp-或
   -aY-aArg-aGly-aAsp-aX-。并且aArg、aGly、aAsp、aX和aY具有权利要求1中所表明的含义，或者式II中的活性衍生物用环化试剂处理，或者b)通过溶剂分解剂或氢解试剂处理将式I中的化合物从其一种功能性衍生物中释放，和/或通过酸或碱处理将式I中的酸性或碱性化合物转变成盐。如果没有特别声明，在上文以及下文中，aArg、aGly、aAsp、aX、aY的残基的意思如式I和II中所示。
在以下的式中，烷基优选地为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基或叔丁基，进而为戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-、或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1，2-、3-、或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。
亚烷基优选地为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基。
所述的氨基酸和氨基酸残基也可以是衍生物，优选地为N-甲基、N-乙基、N-丙基、N-苯甲基、或Cα-甲基衍生物；尤为优选的是Asp和Leu的衍生物；进一步优选的是侧链羧基的甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、叔丁酯、新戊酯或苯甲酯；尤为优选的氨基酸也可以是Arg，它可以是其-NH-C(＝NH)-NH2基团被乙酰基、苯甲酰基、甲氧羰基或乙氧羰基取代的衍生物。
氨基酸保护基团优选地为乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯乙酰基、苯甲酰基、甲苯甲酰基、POA、甲氧羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、Boc、2-碘-乙氧羰基、CBZ(苄酯基)、4-甲氧基苄氧基羰基、Fmoc、Mtr或苄基。
式I中的化合物可具有一个或更多个手性中心，因此具有各种立体异构物形式，式I包括所有的这些形式。
相应地，本发明特别涉及式I中的那些化合物，其中至少有一个所述的残基具有上述的优选的意思。这些化合物的一些优选的亚式用式Ia到Ic表示，它们与式I相关，其中的基团具有式I中的意思，在此并未给出更详细的细节，但其中：在Ia)中：
aArg为精氨酸
aGly为氮杂-甘氨酸
aAsp为天冬氨酸
aX，aY，分别彼此独立地选自如下一组氨基酸：Ala，Asn，
Asp，Arg，Cys，Gln，Glu，Gly，His，Ile，Leu，Lys，
Met，Phe，Pro，Ser，Thr，Thr，Tyr，Val或者相应的
氮杂氨基酸。
上述的氨基酸也可以是其衍生物。在Ib)中：
aArg为精氨酸
aGly为氮杂甘氨酸
aAsp为天冬氨酸
aX为Gly，Phe，D-Phe或氮杂-Phe
aY为Gly，Val，Leu，Pro，D-Val，D-Leu，或D-Pro或
者相应的氮杂氨基酸。
上述的氨基酸也可以是衍生物。在Ic)中：
aArg是精氨酸
aGly是氮杂甘氨酸
aAsp是天冬氨酸
aX是Gly，Phe或D-Phe
aY是Gly，N-苄基-Gly，Lys，D-Lys，Val，D-Val，
或者相应的氮杂氨基酸。
上述的氨基酸也可以被衍生化。
式I中的化合物以及制备它们的起始原料是由已知的方法另外制备的，如文献中所描述的那样(如，在标准著作中如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie〔有机化学方法〕，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，即反应条件是已知的并且适于所述的反应。在这种情况下，本身已知但在此未有详述的变通方案亦可使用。
如果需要的话，起始物质也可在原位形成，从而使它们不必从反应混合物中分离出来，而是立即进一步反应得到式I中的化合物。
式I中的化合物可优选地从式II中的化合物在合成多肽的条件下环化而成。这种情况下，反应可以方便地由多肽合成的常用方法进行，如Houber-Weyl，l.c.，15/II卷，第1到806页(1974)中所描述。
反应优选地在脱水试剂如碳二亚胺，如DCCI或EDCI的存在下，进而，在如丙基磷酸酐，二苯磷酰基叠氮杂化物或2-乙氧基-N-乙氧基-酰基-1，2-二氢喹啉的存在下，在惰性溶剂中，如卤代烃化合物如二氯甲烷或醚类如四氢呋喃或二氧六环，或酰胺如DMF或二甲基乙酰胺，或腈类如乙腈中，或在二甲亚砜中或在这些溶剂存在下进行，反应温度在大约-10℃到40℃，优选地在0℃到30℃之间。为了促进在形成分子间肽键之前形成分子内环化，在稀释溶液中反应较有利。
取决于所用的条件，反应时间在几分钟到14天之间。
也可使用式II的衍生物代替式II中的化合物，优选使用预激活的羧基酸，或羧基酸卤化物，对称的或混合的酐或活性酯。在典型的酰化反应中用于活化羧基的这类基团在文献中已有描述(如，在标准著作中如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie〔有机化学方法〕，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，通过加入HOBt或N-羟基琥珀酰亚胺可便利地在原位形成激活的酯。
一般而言在酸结合试剂的存在下使用卤代羧酸时，反应在惰性溶剂里进行，上述酸结合试剂优选地为-有机碱，如三乙胺，二甲基苯胺，吡啶或喹啉。
加入碱金属或碱土金属的氢氧化物，或加入另一种碱金属或碱土金属的弱酸的碳酸盐或碳酸氢盐或其他盐也是较为有利的。上述碱性金属或碱性土金属优选地为钾、钠、钙或铯。
通常而言，式II中的起始物质是新的。它们可由肽合成的已知方法制备。可根据，如Merrifield(Angew.Chem.97，801-812，1985)，的方法在固相，可溶胀的聚苯乙烯树脂上合成。
式I中的化合物也可通过从它们的功能衍生物释放而得到。衍生物的释放可由溶剂分解，尤其是水解或氢解而达到。
用于溶剂分解或氢解的优选的起始物质以带有相应的保护的氨基和/或羟基代替一个或多个游离氨基和/或羟基。优选地，用带有氨基保护基代替与N原子键合的H原子，例如，与式I相应的那些物质，但含有NHR′基团，而不是NH2基团(这里R′是氨基保护基，如Boc或CBZ)。
进一步优选的起始物质由羟基保护基团替代羟基的H原子，如那些与式I中相应的但以R″O-苯甲基替代羟基苯甲基(其中R″是羟基保护基团)。
在起始物质分子中可出现许多相同的或不同的保护氨基或羟基，如果保护基团彼此不同，在许多情况下它们可被选择性地除去。
“氨基保护基团”这个词指的是适于保护(或封闭)氨基，使其不发生化学反应，但在分子的其它部位进行所需要的化学反应之后易于被除去的基团。这些基团的典型是，未取代或取代的酰基、芳基、芳烷氧甲基、或芳烷基团。由于在所需的反应之后氨基保护基团被除去，所以它们的性质和大小并不重要，但是具有1-20碳，尤其是有1-8个碳的保护基是优选的。“酰基”这个词在此被以最广的意义诠释。它包括源自脂肪族的，芳香脂族、芳香族的或杂环族的酸或磺酸的酰基，尤其也是烷氧羰基、芳氧羰基，特别是芳烷氧羰基。这种类型的酰基的例子是链烷酰基如乙酰基、丙酰基、丁酰基，芳香烷酰基如苯乙酰基，芳酰基如苯甲酰基或甲苯甲酰基；苯氧酰基如POA；烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、Boc、2-碘-乙氧羰基，芳烷氧羰基如CBZ、4-甲氧苄氧羰基、Fmoc，芳磺酰基如Mtr。优选的氨基保护基是Boc以及Mtr，以及CBZ、Fmoc、苯甲基以及乙酰基。
“羟基保护基”这个词也是公知的。它指适于保护羟基不参加化学反应，但在分子的其它部位进行所需的化学反应之后易于被除去的基团。这些基团的典型是上述的取代的或未取代的芳香基、芳烷基或酰基，以及烷基。因为在所需的化学反应或化学反应程序之后被除去，羟基保护基的大小及性质并不重要，但1-20碳，尤为1-10碳的基团是优选的。羟基保护基的例子特别为苄基、p-硝基苯甲基、p-苯甲基磺酰基、叔丁基、和乙酰基、苄基和叔丁基。天冬氨酸中和谷氨酸中的COOH基团优选地被保护为叔丁酯形式(如Asp(OBut))。
式I中的化合物是-取决于其功能化衍生物，例如通过使用强酸，较便利地可使用TFA或高氯酸，但也使用其它的无机强酸如盐酸或硫酸。强有机羧酸如三氯乙酸或磺酸如苯磺酸或甲苯磺酸从其功能化衍生物中释放。也可另加入一中惰性的溶剂，但并不是必需的。合适的惰性溶剂优选地为有机溶剂，如羧酸如乙酸，醚如四氢呋喃或二氧六环，酰胺如DMF，卤化碳氢化合物如二氯甲烷，进而醇类如甲醇、乙醇或异丙醇，以及水。上述溶剂的混合物更为适合。TFA最好过量使用而不加其它溶剂，过氯酸以过氯酸∶乙酸9∶1的比率混合使用。切除的反应混度在约0到50°度有利，优选地在15到30°(室温)。
例如，基团Boc、OBut和Mtr可以优选地使用溶于二氯甲烷中的TFA或使用溶于二氧六环的3N到5N的盐酸在15～30℃被除去。Fmoc基团可使用5～50％的二甲胺、二乙胺或哌啶的DMF溶液在15-30℃除去。
三苯甲游基被用于保护组氨酸、天冬酰胺、谷酰胺以及半胱氨酸的氨基。依赖于所需的终产物，它的去除使用TFA/10％苯硫酚可除去以述所有氨基上的三苯甲游基，而使用TFA/茴香醚或TFA/硫代茴香醚时只除去His、Asn和Gsn侧链上的三苯甲游基而Cys侧链上的则保留。
可氢解除去的保护基(如CBZ或苄基)可在氢和催化剂(如一种贵金属催化剂，钯，在一种便利的支持介质上如碳)的存在下被除去，上述催化适合的溶剂如上所示，尤其是醇类如甲醇或乙醇或酰胺类如DMF。通常，氢解是在0°到100°，压力在1到200bar之间进行的，优选地温度20-30，压力1-10bar。例如，CBZ的氢解可在5～10％Pd/C，甲醇中进行，或使用甲酰胺代替氢在甲醇/DMF中的Pd/C上，20°～30°之间进行。
式I中的碱可通过加入酸而转变成相应的酸加成盐，例如，通过在惰性溶剂如乙醇中等量的碱和酸反应然后蒸发。能产生生理上可接受的盐酸尤其适于此反应。因此可用无机酸，如硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸，磷酸如正磷酸，氨基磺酸，以及有机酸尤其是脂肪族，脂环族，araliphatic，芳香族或杂环族一元或多元羧酸，磺酸或硫酸例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、萘单或双磺酸、月桂硫酸。生成的盐生理上不可接受的酸如苦味酸可用于分离和/或纯化式I中的化合物。
另一方面，式I中的酸可通过和碱反应转化成其生理上可接受的金属盐或铵盐。这种情况下可能的盐是钠、钾、镁、钙和铵盐，以及为取代铵盐，如二甲基-、二乙基-、或二异丙基铵盐，单羟基乙基、二羟基乙基或二异丙基铵盐，环己基或二环己基铵盐，二苄基亚乙基二胺盐，以及，如与精氨酸或赖氨酸形成的盐。
本发明还涉及使用式I中的化合物和/或它们的生理可耐受的盐制备药用制备物，尤其是以非化学的方式。在此文中它们可以和至少一种固体的，液体的或半液体的赋形剂或佐剂配成合适的药剂形式。如果合适的话，可以联合使用一种或几种其它的活性化合物。
本发明进而是关于至少由一种式I中的化合物和/或它的生理可耐受的盐组成的药用制备物的。
这些制备物可用于人的药物或兽医用药物。适当的赋形剂为适于肠道(如口服)或非肠道施用，局部施用或以吸入喷剂的形式施用的有机或无机物，而不与新化合物反应。例如水，植物油，苯甲醇，烷二醇，聚乙二醇，三酰甘油，明胶，碳水化合物如乳糖或淀粉，硬脂酸镁，滑石，凡士林，具体而言，片剂，丸剂，带包衣的片剂，胶囊，粉剂，颗粒，糖浆，汁，滴剂等用于口服；栓剂用于直肠施用，溶液，优选地油或水溶液，进而悬浊液，乳浊液或植入物被用于非肠道施用，油膏，乳剂，粉末被用于局部施用。新化合物还可被冻干，所得到的冻干物也可用于，如，生产注射用制剂。所提及的制备物可被灭菌和/或可含有辅助物质如润滑剂，防腐剂，稳定剂和/或保湿剂，乳化剂，用于改变渗透压的盐，缓冲物质，颜料，调味剂和/或一种或多种其它活性化合物，例如一种或多种维生素。
对于作为吸入喷雾剂的制剂，雾剂可含有溶于或悬浮于推进剂(propellant)或推进剂混合物(如CO2或含氯氟烃)的活性化合物。在这种情况下，活性物质可便利地以微小颗粒的形式使用，同时也可能存在一种或几种另加的生理可耐受的溶剂如乙醇。吸入溶液可在通常的吸入剂的帮助下施用。
式I中的化合物及它们的生理可耐受的盐可用作整联蛋白抑制剂以控制疾病，尤其是血栓的形成、心肌坏死、冠心病、动脉粥样硬化，肿瘤、骨质疏松、炎症和感染。
根据权利要求1的式I中的化合物和/或它们的生理可耐受的盐也用于由血管生成支持或促进的病理学过程，尤其是肿瘤或类风湿性关节炎。
在此情况下，根据本发明的物质通常可以与其它已知的，可由商业途径获得的肽类似的方式施用，但尤其是与USA 4,472,305中的化合物类似。剂量优选地在大约0.05到500mg之间，特别是在0.5到100mg之间每剂量单位。每日剂量优选地在大约0.01和2mg/kg体重。然而，对每个患者的具体剂量依赖于各种因素，如所用的特定化合物的效力，年龄，体重，总体健康状况，性别，饮食状况，施用的时间以及途径，排泄率，药用复方以及治疗所针对的疾病的严重性。优选地使用非肠道途径。
式I中的化合物可进而被用做整联蛋白的配基，用于制备纯化整联蛋白的亲和层析。该配基，即式I中的化合物在此通过锚定基团，如Asp的羧基，固定到多聚物基质上。
适当的多聚物基质为固相多聚物基质，优选地具有疏水性。这样的基质在多肽化学上是已知的，象交联多糖如纤维素，Sepharose或Sephadex，丙烯酰胺，基于聚乙二醇或Tentakel多聚物的多聚物。
用于纯化整联蛋白的新和层析的材料的制备和浓缩氨基酸的已知的常用方法是类似的。
式I中的化合物含有一个或多个手性中心，因此可以以外消旋物或光学活性的形式存在。所得到的外消旋体可用已知的机械或化学的方法分成对映体。优选地消旋体通过和光学活性分离试剂反应而被分成非对映体。合适的分离试剂为，例如，光学活性酸如D、L型的酒石酸，二乙基酒石酸，二苄基酒石酸，扁桃酸，苹果酸，乳酸或各种光学活性樟脑磺酸如β-樟脑磺酸，借助于装填有光学活性拆解试剂(如二氮杂苄基苯甲基甘氨酸)的柱子分离对映体同样是有利的。适当的洗脱剂为，如，己烷/异丙醇/乙腈，体积比为，如82∶15∶3。
当然，也可能使用已经有光学活性的起始物质由上述的方法得到式I中的光学活性化合物。
所有上文和下文的温度都是指摄氏度(℃)。在以下的例子中，“常用综合处理”的意思为：如有必需，加入水，混合物的pH值根据最终产品的成分被调到2至10，然后用乙基乙酸或二氯甲烷抽提，有机相被分出，硫酸钠干燥并蒸发，剩余物用硅胶和/或结晶纯化。硅胶上的Rf值；洗脱液∶正丁醇/乙酸/水3∶1∶1(A)，氯仿/甲醇9∶1(B)。
在以下系统的HPLC中的保留时间-RT：
柱子：Nucleosil-5-C18柱(250×4；5μm)；使用的洗脱液为含0.9％TFA的乙腈和含1.1％TFA的水(各种情况下的数据为乙腈的体积百分比)，监测在220nm和254nm。
非对映体的分离优选地在所示的条件下进行。
质谱(MS)：FAB(快原子轰击)(M+H)+实施例1：
1当量溶于10ml二氯甲烷中的DIPEA和200mg p-硝基苯甲基氯甲酸(Cl-CO-Pnp)加入到溶于20ml二氯甲烷中的280mg Fmoc-肼。
2当量生成的Fmoc-NHNH-CO-Pnp溶于二氯甲烷和3当量的DIPEA加入到1当量的H-Asp(OtBu)树脂中并摇1个小时。
用二氯甲烷洗后再用DMF和二氯甲烷洗，即得到Fmoc-NHNH -CO-Asp(OtBu)-树脂。
用溶于DMF的20％哌啶除去Fmoc。
下一步，Fmoc-Arg(Pbf)-OH，Fmoc-Val-OH和Fmoc-D-Phe-OH偶联上，Fmoc基团在进行后继的偶联之前先用哌啶除去。
得到Fmoc-D-Phe-Val-Arg(Pbf)-NHNH-CO-Asp(OtBu)-树脂。
用乙酸/三氟乙醇/二氯甲烷(1∶1∶3)将Fmoc-D-Phe-Val-Arg(Pbf)-NHNH-CO-Asp(OtBu)-OH从树脂上切下，得到多肽。
溶于50ml NMP的0.1mmol Fmoc-D-Phe-Val-Arg(Pbf)-NHNH-CO-Asp(OtBu)-OH乙酸酯缓慢地逐滴加入到溶于50ml NMP的3当量的TBTU， 3当量的HOBT和10当量DIPEA中。2个小时之后除去溶剂，残留物进行常用综合处理。这样即得到环-(Arg-氮杂-Gly-Asp-D-Phe-Val)。RT 12.8min(20-80，30min)；FAB 576。
以下化合物也可以类似的方法得到：
环-(Arg-氮杂-Gly-Asp-Phe-D-Val)，RT 9.5min
(20-80，30min)； FAB 576；
环-(Arg-氮杂-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)，FAB
590；
环-(Arg-氮杂-Sar-Asp-D-Phe-Val)，FAB 590；
环-(Arg-氮杂-Ala-Asp-D-Phe-Val)，FAB 590；
环-(Arg-氮杂-Gly-Asp-D-Lys-Val)；
环-(Arg-氮杂-Gly-Asp-D-Phe-Lys)；
环-(Arg-氮杂-Gly-Asp-D-Phe-Gly)；
环-(Arg-氮杂-Gly-Asp-D-Phe-Ala)；
环-(Arg-氮杂-Gly-Asp-D-Phe-Phe)；
环-(Arg-氮杂-Gly-Asp-D-Phe-Leu)；
环-(Arg-氮杂-Gly-Asp-D-Phe-Val)；
环-(Arg-氮杂-Gly-Asp-Phe-Gly)；
环-(Arg-氮杂-Gly-Asp-Phe-D-Ala)。
以下实施例是关于药用制剂的。实施例A：注射瓶
100g式I的活性物质和5g磷酸氢二钠溶于3L dd H2O中，用2N盐酸调pH值至6.5，过滤除菌，分装到注射瓶中，无菌条件下冻干并密封，每注射瓶中含5mg活性化合物。实施例B：栓剂
20g式I中的活性物质与100g的大豆卵磷脂和1400g可可黄油融化后注入到模子中并冷却。每个栓剂含20mg活性物质。实施例C：溶液
溶液由1g式I中的活性物质，9.38g  NaH2PO4·2H2O，28.48gNaH2PO4·12H2O和0.1g benzalkonium chloride溶于940ml ddH2O制备而成。该溶液调至pH6.8，定容至1L并照射灭菌。此溶液可用为眼药滴剂。实施例D：油膏
500mg式I中的活性物质与99.5mg凡士林在无菌的条件下混合。实施例E：片剂
1kg式I中的活性物质和4kg乳糖，1.2kg马铃薯淀粉，0.2kg滑石粉及0.1kg硬脂酸镁的混合物以通常的方式压制成药片，使每片含10mg活性化合物。实施例F：带包衣的片剂
与实施例E类似，先压制片剂，而后以常用的方法包被一层蔗糖，马铃薯淀粉，滑石粉，黄蓍胶和颜料制成的包被。实施例G：胶囊
2kg式I中的活性化合物以常用的方式装进硬明胶胶囊以使每个胶囊含有20mg活性化合物。实施例H：安瓿
1kg式I中的活性化合物溶于60L dd H2O中，过滤除菌，分装到安瓿中，无菌条件下冻干，并无菌密封，每个安瓿含有10mg活性化合物。实施例I：吸入雾剂
14g式I中14g活性化合物溶于10L等渗NaCl溶液中，溶液分装到可由商业途径购得的具有泵装置的喷雾剂容器中。溶液可被喷入到口中或鼻内。一次喷雾(约0.1ml)相应于大约0.14mg的剂量。

Claims (10)

1.式I中的化合物及其盐
    环-(aArg-aGly-aAsp-aX-aY)其中：
aArg是Arg或氮杂-Arg
aGly是Gly或氮杂-Gly
aAsp是Asp或氮杂-Asp
aX，aY，彼此独立地为下组氨基酸之一Ala，Asn，Asp，Arg，
Cys，Gln，Glu，Gly，His，Ile，Leu，Lys，Met，
Nle，Orn，Phe，Phg，Pro，Ser，Thr，Tic，Trp，
Tyr，Val，NH-Q-CO、或相应的氮杂-氨基酸。
Q是具有1-6个碳原子的烷烃基。
其中，式I中所述的至少一种氨基酸的Cα碳被氮杂所取代，
上述的氨基酸也可以制成衍生物，并且氨基酸彼此之间以肽的方式通过α-氨基或氮杂-基和α-羧基连接，
如果含有具有光学活性的氨基酸或氨基酸衍生物的残基，D-型和L-型都包括在内。
2.根据权利要求1的式I中的化合物的一种对映体或一种非对映体。
3.根据权利要求1的式I中的化合物及其盐，
a)环-(Arg-氮杂-Gly-Asp-D-Phe-Val)；
b)环-(Arg-氮杂-Gly-Asp-Phe-D-Val)；
c)环-(Arg-氮杂-Gly-Asp-Phe-N-Me-Val)；
d)环-(Arg-氮杂-Sar-Asp-D-Phe-Val)；
e)环-(Arg-氮杂-Ala-Asp-Phe-D-Val)。
4.用于制备根据权利要求1的式I中的化合物及盐的方法，其特征在于
a)式II中的一种化合物
          H-Z-OH              II其中：
Z是-aArg-aGly-aAsp-aX-aY，
    -aGly-aAsp-aX-aY-aArg，
-aAsp-aX-a Y-aArg-aGly-，
-aX-aY-aArg-aGly-aAsp-或
-aY-aArg-aGly-aAsp-aX-并且aArg、aGly、aAsp、aX和aY具有权利要求1中所示的意义；或者式II中的化合物的一种反应性衍生物用环化试剂对行处理。
b)式I中的化合物通过溶剂分解或氢解试剂从其功能衍生物上释放。
以及/或式I中的酸性或碱性化合物通过用酸或碱处理转化成盐。
5.用于制备药用制剂的方法，其特征在于根据权利要求1的式I中的化合物和/或它的生理可耐受的盐和至少一种固体的，液体的或半液体的赋形剂或佐剂一起制成适当的剂量形式。
6.药用制剂，其特征在于它含有至少一种根据权利要求1的式I中的化合物和/或其生理可耐受的盐。
7.根据权利要求1的式I中的化合物，及它们的生理可耐受的盐作为整联蛋白的抑制剂，在防治血栓形成，心肌坏死，冠心病，动脉粥样硬化，肿瘤，骨质疏松，炎症以及感染中的应用。
8..根据权利要求1的式I中的化合物及它们的生理可耐受的盐在由血管生成支持或促进的病理过程中的应用。
9.根据权利要求1的式I中的化合物和/或它们的生理可耐受的盐在药物制备中的应用。
10.根据权利要求1中的式I中的化合物和它们的生理可耐受的盐在疾病防治中的应用。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101906144B (zh) * 2009-06-03 2013-06-19 首都医科大学 一根Arg-Gly-Asp-Val链通过Asp与两根脂肪醇链的偶联物、它们的合成及在医学中的应用
CN104072584A (zh) * 2010-03-26 2014-10-01 淑明女子大学校产学协力团 用于促进血管生成的肽及其用途

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA71608C2 (en) * 1999-03-11 2004-12-15 Merck Patent Gmbh A method for producing the cyclic pentapeptide
ATE325114T1 (de) * 1999-06-22 2006-06-15 Takeda Pharmaceutical Acylhydrazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
GB0217017D0 (en) * 2002-07-23 2002-08-28 Bioacta Ltd Peptide 2
WO2008033557A2 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Click chemistry-derived cyclic peptidomimetics as integrin markers
WO2009018175A2 (en) * 2007-07-27 2009-02-05 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Cyclic azapeptides as integrin markers
WO2009134382A2 (en) 2008-04-30 2009-11-05 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Cyclopeptides containing rgd mimetics as imaging markers for integrins
WO2009148554A1 (en) 2008-05-30 2009-12-10 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Achievement of high therapeutic index through molecular imaging guided targeted drug treatment
CA2665302A1 (en) * 2009-05-01 2010-11-01 Universite De Montreal Cd36 modulation and uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0648224T3 (da) * 1992-06-04 1998-10-26 Merrell Pharma Inc Konformationsbegrænsede peptidanaloger som aktivestoffer mod blodpladeaggregation
UA43823C2 (uk) * 1992-07-06 2002-01-15 Мерк Патент Геселлшафт Міт Бесшренктер Хафтунг ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ІНГІБУВАННЯ ІНТЕГРИН <font face="Symbol">a</font><sub>V</sub><font face="Symbol">b</font><sub>3</sub>-ОПОСЕРЕДКОВАНОЇ КЛІТИННОЇ АДГЕЗІЇ КЛІТИН ССАВЦІВ, СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ТА ПРОФІЛАКТИКИ ЗАХВОРЮВАННЯ, АСОЦІЙОВАНОГО З ПОРУШЕННЯМ АДГЕЗІЇ КЛІТИН, СПОСІБ БЛОКУВАННЯ ЗВ'ЯЗУВАННЯ ФІБРИНОГЕНОМ ІНТЕГРИНУ, КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ЗАГОЄННЯ РАН
AU1975695A (en) * 1994-03-04 1995-09-18 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Novel carbocyclic compounds which inhibit platelet aggregation by interaction with the gpiib/iiia receptor complex
US5858972A (en) * 1996-01-11 1999-01-12 La Jolla Cancer Research Foundation Antithrombotic agents and methods of use
ZA978758B (en) * 1996-10-02 1999-03-30 Du Pont Merck Pharma Technetium-99m-labeled chelator incorporated cyclic peptides that bind to the GPIIb/IIIa receptor as imaging agents
DE19653036A1 (de) * 1996-12-19 1998-06-25 Merck Patent Gmbh Cyclopeptidderivate

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101906144B (zh) * 2009-06-03 2013-06-19 首都医科大学 一根Arg-Gly-Asp-Val链通过Asp与两根脂肪醇链的偶联物、它们的合成及在医学中的应用
CN104072584A (zh) * 2010-03-26 2014-10-01 淑明女子大学校产学协力团 用于促进血管生成的肽及其用途
CN104072584B (zh) * 2010-03-26 2017-04-26 淑明女子大学校产学协力团 用于促进血管生成的肽及其用途

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WO1999001472A1 (de) 1999-01-14
ZA985896B (en) 1999-06-14
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SK173599A3 (en) 2000-06-12
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