CN1118475C - 环肽衍生物 - Google Patents
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Abstract
1.一种结构式I所示的化合物及其盐：R1-Q1-X-Q2-R2其中Q1、Q2在任何情况下相互独立，可以不存在，还可以是基团-NH2-(CH2)n-CO-，R1、R2在任何情况下相互对立，可以不存在，也可以是环-(Arg-Gly-Asp-Z)，其中，Z经其侧链与Q1或Q2键合，当Q1和/或Q2不存在时Z直接与X连接，及其中R1或R2中至少有一个必须存在，X是-CO-R18-CO-，并且，当R1-Q1或R2-Q2-不存在时，它是R10、R13、R16、Het-CO、或通过-CONH-、-COO-、-NH-C(＝S)NH-、-NH-C-(O)-NH、-SO2NH-、或-NHCO-键连接的荧光染料基团，Z、R10、R13、R16、R18、Het和n的定义如权利要求1所述，上述化合物可作为整联蛋白抑制剂，特别用于预防和治疗循环系统疾病，如血栓形成、心脏梗塞、冠心病、动脉硬化和血管生成性疾病，及肿瘤的治疗。
Description
本发明涉及一种如结构式I所示的化合物和其盐：
R1-Q1-X-Q2-R2 I其中Q1、Q2在任何情况下都相互独立，在通式中它们可以不存在，也可以是基团-NH-(CH2)n-CO-，R1、R2在任何情况下都相互独立，在通式中它们既可以不存在，也可以是环-(Arg-Gly-Asp-Z)，其中，Z通过侧链与Q1或Q2键合，当Q1和/或Q2不存在时Z直接与X连接，及其中R1或R2中至少有一个必须存在，X是-CO-R18-CO-，并且，若R1-Q1或R2-Q2-不存在时，它是R10、R13、R16、Het-CO、或一个通过-CONH-、-COO-、-NH-C(＝S)NH-、-NH-C-(O)-NH-、-SO2NH-、或-NHCO-键连接的荧光染料基团，Z 在各种情况下都彼此独立，它是氨基酸残基或二、三或四肽残基；其中各氨基酸彼此独立，分别选自一组由Ala、Asn、Asp、Arg、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、Val或M组成的氨基酸组，
其中，上述氨基酸也可以是氨基酸衍生物，并且这些氨基酸残基以肽方式通过α-氨基和α-羧基相互连接起来，以及
其中，M是必不可少的基团，M是NH(R8)-CH(R3)-COOH，R3是-R5-R4、-R6-R4、或-R7-R4，R4是OH、NH2、SH或COOH，R5是含有1-6个碳原子的亚烷基，R6是含有7-14个碳原子的亚烷基亚苯基，R7是含有8-15个碳原子的亚烷基苯基亚烷基，R8是H、A或含有7-12个碳原子的亚烷基苯基，A是含有1-6个碳原子的烷基，R10是含有1-18个碳原子的链烷酰基，该链烷酰基不被取代或被基团COOH、COOA、SR11或NR12R12′取代一次，R11是H或三苯甲基、吡啶基-2-硫基或含有1-6个碳原子的烷基硫基，R12、R12’在任何情况下都相互独立，可以是H、含有1-8个碳原子的烷基或氨基保护基团，R13是含有7-11个碳原子的芳酰基，该芳酰基不被取代，或被一个或两个含有1-6个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、含有1-8个碳原子的烷酰基、Hal、SR14或NR15R15’取代，R14是H或A，R15、R15’在任何条件都相互独立，且是H或A，R16是含有7-19个碳原子的芳烷酰基，该芳烷酰基可以不被取代，或芳基部分被一个、两个或三个Hal、含有1-6个碳原子的烷氧基或OH取代，而芳基部分还可以是基团：
E是CH2或O，D是羰基或[C(R17R17’)]m，R17、R17’在任何情况下都相互独立，且是H或A，R18不存在，或是
R19、R20、R19-R20-R19、或亚苯基，该亚苯基可以是非取代的，或被一个或两个R5取代，取代基R5的链长度在各种条件下都彼此独立，R19是含有1-8个碳原子的亚烷基，其中1个或2个亚甲基可以被S、-CH＝CH-或-C≡C-代替，R20是含有3-7个碳原子的环亚烷基，Hal是F、Cl、Br或IHet是含有1-4个N、O和/或S原子并且通过N或C原子键合的单核或双核饱和或不饱和或芳香的杂环，该杂环可不被取代，或可以被一个、两个或三个Hal、A、R3、NR4R4’、CN、NO2和/或羰氧基取代，n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，m是1或2，其中，当这些残基是光学活性氨基酸和氨基酸衍生物时，包括D和L形式。
在德国专利43 10 643中公开了类似的环肽化合物。
本发明是基于要发现具有有利特性新化合物的目的，尤其是那些可以用于制备药物的化合物。
现已发现，结构式I所示的化合物及其盐具有非常有用的药理学特性并且可被良好地地耐受。特别是，它们可以作为整联蛋白抑制剂，其中尤其对αV-、β3-或β5-整联蛋白受体与其配体的相互反应具有抑制作用，例如，血纤蛋白原与β3-整联蛋白受体之间的结合。这些化合物对αVβ3-、αVβ5-和αIIbβ3-整联蛋白受体具有特别的活性，对αVβ1-、αVβ6-和αVβ8-整联蛋白也同样具有活性。这种活性作用可以采用，例如J.W.Smith等人在J.Biol.Chem.
265，12267-12271(1990)中公开的方法来证明。
PC Brooks，R.A.Clark和D.A.Cheresh在Science
264 569-71(1994)中报导了有关依赖血管整联蛋白与胞外基质蛋白间相互反应的血管生成的研究。
P.C.Brooks，A.M.Montgomery，M.Rosenfeld，R.A.Reisfeld，T.-Hu，G.Klier和D.A.Cheresh在Cell
79，1157-64(1994)中阐述了利用环肽来抑制这类相互反应并促使生血管性血管细胞发生凋亡(编程性细胞死亡)的可能性。
结构式I所示化合物可以作为GPIIb/IIIa拮抗物来预防因肿瘤转移而造成的肿瘤细胞扩散，这些化合物能够阻断整联蛋白受体与其配体之间的相互反应，例如血纤蛋白原与血纤蛋白受体(糖蛋白，IIb/IIIa)的相互反应。该作用可以用下面的论述证明：
本发明化合物能够抑制金属蛋白酶与整联蛋白的结合，从而避免细胞利用这些蛋白酶的酶活性。例如，P.C.Brooks等人在Cell85，683-693(1996)中描述了利用环RGD肽来抑制基质金属蛋白酶-2(MMP-2)与玻连蛋白受体αVβ3的结合。
肿瘤细胞从局部性肿瘤扩散到血管系统中，是肿瘤细胞与血液的血小板相互作用，结果导致微凝聚体(微凝血物)的形成。微凝聚体产生的保护作用使肿瘤细胞被屏蔽起来，并且这种肿瘤细胞不被免疫系统细胞识别。微凝聚体沉淀于血管壁上，易使肿瘤细胞进一步穿透到组织中。由于血纤蛋白原与血液中已活化血小板上的血纤蛋白原受体结合，从而介导了微凝血物的形成，而GPIIa/IIIb拮抗物却可作为有效的肿瘤转移抑制剂。
结构式I所示化合物在人用药物和兽药中都可被作为药用活性化合物来使用，尤其是为了预防和/或治疗血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、肿瘤疾病、溶骨疾病例如骨质疏松症、病理性血管生成疾病例如炎症、眼科疾病、糖尿病视网膜病、斑变性、近视、眼组织胞浆菌病、风湿性关节炎、骨关节炎、潮红青光眼、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、动脉粥样硬化、牛皮癣、血管成形术后再狭窄、病毒性感染、细菌性感染、真菌性感染、急性肝功能衰竭，以及在创伤愈合中对愈合过程发挥辅助作用。
结构式I所示化合物也可以作为具有抗微生物作用的物质在那些采用了生物材料、植入物、导管、或心脏起博器的手术中使用。在这里，化合物发挥着防腐抗菌作用。化合物抗微生物活性的功效可以通过P.Valentin-Weigund等人在Infection and Immunity，2851-2855(1988)中描述的方法来证明。
在上下文中引用的氨基酸残基缩写代表了下列氨基酸残基：Abu 4-氨基丁酸Aha 6-氨基己酸Ala 丙氨酸Asn 天冬酰胺Arp 天冬氨酸Arg 精氨酸Cys 半胱氨酸Dab 2，4-二氨基丁酸Dap 2，3-二氨基丙酸Gln 谷氨酰胺Glp 焦谷氨酸Glu 谷氨酸Gly 甘氨酸His 组氨酸Homo-phe 高苯丙氨酸Ile 异亮氨酸Leu 亮氨酸Lys 赖氨酸Met 甲硫氨酸Nle 正亮氨酸Orn 鸟氨酸Phe 苯丙氨酸Phg 苯基甘氨酸4-Hal-Phe 4-卤代-苯丙氨酸Pro 脯氨酸Ser 丝氨酸Thr 苏氨酸Trp 色氨酸Tyr 酪氨酸Val 缬氨酸
另外，下列缩写代表的意思是：Ac 乙酰基BOC 叔丁氧羰基CBZ或Z 苄氧基羰基DCCI 环己基碳化二亚胺DMF 甲基甲酰胺EDCI N-乙基-N、N’-(二甲氨基丙基)碳化二亚胺Et 乙基FCA 荧光素羧酸FITC 荧光素异硫氰酸酯Fmoc 9-芴基甲氧基羰基FTH 荧光素硫脲HOBt 1-羟基苯并三唑Me 甲基MBHA 4-甲基二苯甲基胺Mtr 4-甲氧基-2、3、6-三甲基苯磺酰基HONSu N-羟基琥珀酰亚胺OBut 叔丁酯Oct 辛酰基OMe 甲酯OEt 乙酯POA 苯氧乙酰基Sal 水杨酰基TFA 三氟乙酸Trt 三苯甲基
如果上述氨基酸存在数种不同的对映体，那么，在上下文中包括了所有异构体及它们的混合物(例DL型)，例如作为通式I所示化合物的组成部分。另外，氨基酸可以带有适当的已知保护基团，这种基团可以作为，例如结构式I所示化合物的组成部分。
本发明所述化合物还包括了所谓的前药衍生物，即那些如结构式I所示并且被例如烷基或芳香基、糖类或寡核苷酸基团修饰的化合物，这些化合物在机体内可以迅速的分解成本发明所述的有效化合物。同时还包括那些本发明所述化合物的可被生物降解的聚合衍生物，例如在Int.J.Pharm.
115，61-67(1995)中所述。
本发明还进一步涉及权利要求1中的结构式I所示化合物及其盐的制备方法，其特征在于：
(a)结构式II所示的化合物
H-Q1-R1 II其中Q1和R1定义如权利要求1所述，与结构式III所示化合物进行酰化反应，
X-L III其中，X定义如权利要求1所述，和L是Cl、Br、I或一个自由羟基或被官能团修饰的反应活性羟基，或
(b)结构式IV所示化合物
H-Q2-R2 IV其中Q2、R2与权利要求1中的定义相同，与结构式V所示化合物进行酰化反应，
R1-Q1-X-L V其中R1、Q1、X、L都已给出定义，或
(c)结构式II所示化合物
H-Q1-R1 II其中Q1和R1的定义如权利要求1所述，与结构式VI所示化合物进行加成反应，
X-U VI其中X的定义如权利要求1所述，并且L是-N＝C＝O、-N＝C＝S或马来酰亚胺基或d)其中，经溶剂分解试剂或氢解试剂处理，结构式I所示化合物及其盐从它们的官能衍生物中释放出来，和/或结构式I所示碱性或酸性化合物经酸或碱处理后转化成它们的盐。
在上文及下文中，基团Q1、Q2、R1、R2、X和L的含义与结构式I中的定义相同，除非另有其他含义，否则不再指出。
在上述的结构式中，优选的烷基是：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，及，还有戊基、1-、2-、或3-甲基丁基、1，1-、1，2-、或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-、或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-、或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、或1，1，2或1，2，2-三甲基丙基。
优选的亚烷基是：亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、或亚己基。优选的亚烷基苯基是苄基或苯乙基。优选的亚烷基苯基亚烷基是4-亚甲基苄基或4-亚乙基苄基。
优选Q1和Q2在任何情况下相互独立，为6-氨基己酸或不存在，其中优选的是，例如Q1是6-氨基己酸且Q2不存在。
优选的M是Dap、Ser、Cys、Asp、D-Asp、Dab、高丝氨酸、高半胱氨酸、Glu、D-Glu、Thr、Orn、Lys、D-Lys、4-氨甲基-Phe或4-氨甲基-D-Phe。
在Z定义中提及的氨基酸和氨基酸残基可以是它们的衍生物，其中优选那些与N-甲基、N-乙基、N-丙基、N-苄基或Cα-甲基的衍生物。还优选Asp和Glu的衍生物，尤其优选其侧链羧基与甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、新戊基或苄基生成的酯；还优选Arg的衍生物，Arg的-NH-C(＝NH)-NH2基团被乙酰基、苯甲酰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基取代。
还优选Z是M基团，作为优选例给出的还有：D-Phe-M、D-Trp-M、D-Tyr-M、D-Phe-Lys、D-Phe-D-Lys、D-Trp-Lys、D-Trp-D-Lys、D-Tyr-Lys、D-Tyr-D-Lys、D-Phe-Orn、D-Phe-Dab、D-Phe-Dap、D-Phe-D-Orn、D-Phe-D-Dab、D-Phe-D-Dap、D-Phe-4-氨甲基-Phe、D-Phe-4-氨甲基-D-Phe、D-Trp-4-氨甲基-Phe、D-Trp-4-氨甲基-D-Phe、D-Tyr-4-氨甲基-Phe、D-Tyr-4-氨甲基-D-Phe、D-Phe-Asp、D-Phe-D-Asp、D-Trp-Asp、D-Trp-D-Asp、D-Tyr-Asp、D-Tyr-D-Asp、D-Phe-Cys、D-Phe-D-Cys、D-Trp-Cys、D-Trp-D-Cys、D-Tyr-Cys、D-Tyr-D-Cys、Phe-D-Lys、Trp-D-Lys、Tyr-D-Lys、Phe-Orn、Phe-Dab、Phe-Dap、Trp-Orn、Trp-Dab、Trp-Dap、Tyr-Orn、Tyr-Dab、Tyr-Dap、Phe-4-氨甲基-D-Phe、Trp-4-氨甲基-D-Phe、Tyr-4-氨甲基-D-Phe、Phe-D-Asp、Trp-D-Asp、Tyr-D-Asp、Phe-D-Cys、Trp-D-Cys、Tyr-D-Cys、D-Phe-Lys-Gly、D-Phe-M-Gly、D-Trp-Lys-Gly、D-Trp-M-Gly、D-Tyr-Lys-Gly、D-Tyr-M-Gly、D-Phe-Val-Lys、D-Phe-Gly-Lys、D-Phe-Ala-Lys、D-Phe-Ile-Lys、D-Phe-Leu-Lys、D-Trp-Val-Lys、D-Trp-Gly-Lys、D-Trp-Ala-Lys、D-Trp-Ile-Lys、D-Trp-Leu-Lys、D-Tyr-Val-Lys、D-Tyr-Gly-Lys、D-Tyr-Ala-Lys、D-Tyr-Ile-Lys、D-Tyr-Leu-Lys、及M-Pro-Ala-Ser-Ser。
优选的-R6-R4基团是：2-、3-或4-羟基苄基、2-、3-或4-氨基苄基、2-、3-或4-巯基苄基、2-、3-或4-羧基苄基，还优选2-、3-或4-羟基苯乙基、2-、3-或4-氨基苯乙基、2-、3-或4-巯基苯乙基或2-、3-或4-羧基苯乙基。
烷酰基中优选甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一烷酰基、十二烷基酰基、十三烷基酰基、十四烷基酰基、十五烷基酰基、十六烷基酰基、十七烷基酰基或十八烷基酰基。
优选的芳酰基是苯甲酰基或萘酰基。
优选的R13是：未取代的；优选如定义所述的单取代苯甲酰基，给出的优选例是：邻-、间-或对-甲基苯甲酰基、邻-、间-或对-乙基苯甲酰基、邻-、间-或对-丙基苯甲酰基、邻-、间-或对-异丙基苯甲酰基、邻-、间-或对-叔丁基苯甲酰基、邻-、间-或对-氨基苯甲酰基、邻-、间-或对-(N-甲氨基)-苯甲酰基、邻-、间-或对-甲氧基苯甲酰基、邻-、间-或对-乙氧基苯甲酰基、邻-、间-或对-(N，N，二甲基氨基)-苯甲酰基、邻-、间-或对-(N-乙氨基)-苯甲酰基、邻-、间-或对-(N，N-二乙氨基)-苯甲酰基、邻-、间-或对-氟代苯甲酰基、邻-、间-或对-溴代苯甲酰基、邻-、间-或对-氯代苯甲酰基、邻-、间-或对-甲酰基苯甲酰基、邻-、间-或对-乙酰基苯甲酰基、邻-、间-或对-丙酰基苯甲酰基、邻-、间-或对-丁酰基苯甲酰基、邻-、间-或对-戊酰基苯甲酰基、邻-、间-或对-甲硫基苯甲酰基；还优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟代苯甲酰基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯代苯甲酰基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴代苯甲酰基、2-氯代-3-甲基-、2-氯代-4-甲基-、2-氯代-5-甲基-、2-氯代-6-甲基-、2-甲基-3-氯代-、2-甲基-4-氯代-、2-甲基-5-氯代-、2-甲基-6-氯代-、3-氯代-4-甲基、3-氯代-5-甲基、或3-甲基-4-氯代苯甲酰基、2-溴代-3-甲基-、2-溴代-4-甲基-、2-溴代-5-甲基-、2-溴代-6-甲基-、2-甲基-3-溴代、2-甲基-4-溴代、2-甲基-5-溴代、2-甲基-6-溴代、3-溴代-4-甲基、3-溴代-5-甲基或3-甲基-4-溴代苯甲酰基、或2，5-或3，4-二甲氧基苯甲酰基。
优选的R16可是未取代的，还优选如定义所述的单取代苯乙酰基，给出的苯乙酰基优选实例有：邻-、间-或对-甲氧基苯乙酰基、邻-、间-或对-羟基苯乙酰基、邻-、间-或对-乙氧基苯乙酰基、邻-、间-或对-氟代苯乙酰基、邻-、间-或对-溴代苯乙酰基、邻-、间-或对-氯代苯乙酰基，还优选3-苯丙酰基、4-苯丁酰基、5-苯戊酰基、6-苯己酰基、7-苯庚酰基、8-苯辛酰基、9-苯壬酰基、10-苯癸酰基、11-苯十-烷酰基、12-苯十二烷酰基、或13-苯十三烷酰基，另外还有2，3-亚甲基-二氧苯基、3，4-亚甲基-二氧苯基、2，3-二氢-苯并呋喃基或2，3-二氢-2-氧代苯并呋喃基。
优选的环亚烷基是环亚丙基、1，2-或1，3-环亚丁基、1，2-或1，3-环亚戊基、1，2-、1，3-或1，4-环亚己基和1，2-、1，3-或1，4-环亚庚基。
D优选是CH2，还优选羰基。
Het优选是2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-、或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，还优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、2-、3-、4-、5-或6-2H-噻喃基、2-、3-或4-4-H-噻喃基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基或2-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉唑基。杂环基团还可以被部分或全部氢化。所以，Het还可以是，例如，2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基-、1，3-二氧戊环-4-基-、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3-二氢-l-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-、或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基。
优选的氨基保护基团是乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯乙酰基、苯甲酰基、甲苯甲酰基、POA、甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、BOC、2-碘代乙氧基羰基、CBZ(“苄氧羰基”)、4-甲氧基苄氧基羰基、FMOC、Mtr或苄基。
优选的荧光染料基团是：7-乙酸基香豆素-3-基、荧光素-5-(和/或6-)基、2’，7’-二氯荧光素-5-(和6-)基、二氢四甲基蔷薇明(rosamin)-4-基、四甲基若丹明-5-(和/或6-)基、4，4-二氟-5，7-二甲基-4-硼杂-3a，4a-二氮杂-s-引达省(indacen)-3-乙基或4，4-二氟-5，7二苯基-4-硼杂-3a，4a-二氮杂-s-引达省-3-乙基。
适于作为本发明结构式I所示化合物的制备用试剂的官能团化荧光染料基团在，例如，R.P.Haughland，Molecular probes，Inc.的“Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals，5thEdition，1992-1994”中作出了描述。
m优选为1，还可以优选2。
Hal优选F、Cl、Br，还有I。
结构式I所示化合物可能带有一个或更多的手性中心，因此可能有不同的立体异构体。结构式I包括所有这些异构体。
因此，本发明特别涉及了那些至少含有一个上述定义优选基团的结构式I化合物。化合物中的一些优选基团可以用下列局部结构式Ia-Ih来表示，这些局部结构式是相对于结构式I而言，并且其中的基团如不特别指明就具有与结构式I中相同的定义，其中：a)Q1、Q2和R2 不存在，R1 是环-(Arg-Gly-Asp-Z)，和X 是烷酰基；b)Q1、Q2和R2 不存在，R1 是环-(Arg-Gly-Asp-M)，和X 是烷酰基；c)Q1、Q2和R2 不存在，R1 是环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys)，和 X 是烷酰基；d)Q1和Q2 不存在，R1和R2 是环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys)，和X 是-CO-(CH2)n-CO-；e)Q2和R2 不存在，Q1 是-NH-(CH2)5-CO-，R1 是环-(Arg-Gly-Asp-Z)，和X 是荧光染料基团；f)Q2和R2 不存在，Q1 是-NH-(CH2)5-CO-，R1 是环-(Arg-Gly-Asp-M)，和X 是荧光素基；g)Q1和Q2 不存在，R1和R2 是环-(Arg-Gly-Asp-M)，和X 是-CO-(CH2)8-CO-；h)Q1、Q2和R2不存在，R1 是环-(Arg-Gly-Asp-Z)，和X 是-CO-(CH2)16-CO-。
更优选结构式VII所示的化合物：
环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(Q1-X) VII其中Q1的含义与权利要求1中的相同，并且，其中Q1与赖氨酸的侧链相键合；或者，若Q1不存在，X与赖氨酸侧链相键合，其中的X优选是：含有1-18个碳原子的烷酰基，该烷酰基不被取代或可以被一个COOH、COOA、SR14或NR15R15’、FCA或FTH基团取代；或是含有7-11个碳原子的芳酰基，该芳酰基不被取代或被一个或两个含有1-6个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子烷氧基、含有1-8个碳原子的烷酰基、Hal、SR14或NR15R15’基团取代，其中R14、R15、R15’的定义与权利要求1所述的相同。
另外，结构式I所示化合物以及制备它们所用的起始反应物都可以采用那些本身已知的方法来制备，这些在文献中都有具体描述(例如标准化手册，如Houben-Weyl，Methoden der organischenChmie，[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；)，且反应是在适当的已知的条件下进行。在这里，实际中还可以对已知方法进行多种常规的改变，但在此不详细介绍。
若需要，起始反应物还可以现时制备，这样就不须将它们从反应混合物中分离出来，而是立刻直接用于下一步的反应以制得结构式I所示化合物。
可优选由结构式II所示化合物与结构式III所示化合物进行反应来制得结构式I所示化合物。
通常，结构式II和III所示化合物是那些已知的物质。若它们是未知物，它们也可以通过已知的方法来制备。
在结构式III所示化合物中，基团L优选是一种预活化羧酸，其优选是酰卤、对称或混合的酸酐或活化酯。此类在常规酰化反应中可活化羧基的基团在文献中有报导(例如标准化手册，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chmie，[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；)。
活化酯适合在反应中现场制备，例如加入HOBt或N-羟基琥珀酰亚胺。
L基团优选是H、F、Cl、Br或-ON-琥珀酰亚胺。
通常，反应是在含有酸结合剂的惰性溶剂中进行，优选的酸结合剂是有机碱，例如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉，或在过量的结构式III所示的羧基组分存在下进行。
反应中还适于加入碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或是碱金属或碱土金属与其他弱酸生成的另一种盐，优选的金属有钾、钠、钙、或铯。
在任何情况下，根据反应条件的不同，反应时间可以是几分钟至14天，而反应温度约是-30-140℃，通常在-10-90℃之间，优选在0-70℃之间。
惰性溶剂的合适例子有：碳氢化合物，如己烷、石油醚、苯、甲苯、或二甲苯；氯代烃，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷，四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，如乙醚、异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚，例如乙二醇单甲醚或乙二醇单乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)、乙二醇二甲醚(diglyme)；酮，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，例如乙腈；亚砜，例如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯；水或上述溶剂的混合物。
另外，将结构式IV和V所示化合物进行反应可以制得结构式I所示化合物。通常，结构式IV和V所示的起始反应物是已知的。若它们不是已知化合物，则可以通过已知的方法来制备。
结构式V所示的化合物中，基团L优选是一种预活化羧酸，其中优选酰卤、对称或混合的酸酐或活化酯。此类在采用常规酰化反应中可活化羧基的基团在文献中有报导(例如标准化手册，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chmie，[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；)。
优选L是F、Cl、Br或-ON-琥珀酰亚胺。
结构式IV所示化合物与结构式V所示化合物的反应条件，即反应时间、温度和溶剂，都与结构式II和III所示化合物的反应条件相同。
另外，可以将结构式II和VI所示化合物进行反应制得结构式I所示化合物。通常，结构式II和VI所示的起始反应物是已知的。若它们不是已知化合物，则可以通过已知的方法来制备。
结构式II所示化合物与结构式III所示化合物之间的反应是异硫氰酸酯的常规加成反应。这种加成反应在文献中有报导(例如标准化手册，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chmie，[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；)。
结构式R1和/或R2所示的环化合物可以通过将链状化合物环化而制得，例如，DE43 106 43或Houben-Weyl，I.c.，第15/II卷，第1-806页(1974)中描述的内容。
结构式I所示化合物还可以通过溶剂解、尤其是水解或氢解方法从其官能衍生物中释放出来。
易于被溶剂解或氢解的起始反应物是那些在一个或多个自由氨基和/或羟基上都带有氨基和/或羟基保护基团的化合物，优选那些在与N相连的H原子被氨基保护基团取代的起始反应物，例如，那些符合结构式I但NHR’基团替代了NH2(其中R’是一个氨基保护基，例如BOC或CBZ)的化合物。
另外，起始化合物还优选那些羟基上的H原子被羟基保护基团取代的化合物，例如那些符合结构式I所示但其羟基苯基基团被R”O-苯基基团替代(其中R”是羟基-保护基团)的化合物。
起始反应物分子中还可以含有几种相同或不同的氨基和/或羟基保护基团。如果含有的保护基团彼此各不相同，它们可以在不同的反应中被选择性地脱除。
术语“氨基保护基团”是熟知用语，它是指那些用于保护(阻断)氨基使其不发生某些特定化学反应，并且当分子其他位置的所需反应进行完毕后很容易从氨基上脱除下来的保护基团。未取代或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基都是常用的氨基保护基团。由于在所需化学反应(一系列反应)后这些氨基保护基团要被脱除掉，那么对它们的性质和大小没有严格的要求；但是，优选含有1-20个碳原子的保护基团，更优选含有1-8个碳原子的基团。本发明制备过程中，术语“酰基”可以在可行的最广范围内进行选择。该酰基包括了那些来源于脂肪族、芳基脂肪族、芳香族或杂环的羧酸或磺酸，尤其优选烷氧羰基、芳氧羰基，并且更优选芳烷氧羰基。这类酰基例如是：烷酰基，如乙酰基、丙酰基和丁酰基；芳烷酰基，例如苯基乙酰基；芳酰基，如苯甲酰基或甲苯甲酰基；芳氧基烷酰基，例如POA；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、BOC或2-碘代乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，例如CBZ(“苄氧羰基”)，4-甲氧基苄氧基羰基或FOMC；芳基磺酰基，如Mtr。在这些氨基保护基团中优选BOC和Mtr，还优选CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
术语“羟基保护基团”也是公知用语，它是指那些适用于保护(阻断)羟基使其不发生某些特定的化学反应，并且当分子其他位置上所需反应进行完毕后很容易从羟基上脱除的保护基团。上述未取代的或取代的芳香基、芳烷基或酰基以及烷基都是这类常用的羟基保护基团。由于在特定化学反应或系列反应后这些羟基保护基团要再被脱除掉，那么对它们的性质和大小没有严格的要求。优选含有含有1-20个碳原子的保护基团，更优选含有1-8个碳原子的基团。羟基保护基团的具体例子是，即苄基、对-硝基苯甲酰基、对-甲基苯甲酰基、叔丁基和乙酰基，其中优选苄基和叔丁基。天冬氨酸和谷氨酸中的COOH优选以叔丁基酯的形式来保护(例如Asp(OBut))。
根据所用保护基团的不同，例如，可利用强酸来将结构式I所示化合物从其官能衍生物中释放出来，常用的有TFA和高氯酸，但还有其他无机强酸，例如盐酸或硫酸；有机强酸，例如三氯乙酸；或磺酸，如苯磺酸或对-甲基苯磺酸。如果可能的话，还可同时存在附加的惰性溶剂，但这并不总是必须的。优选的适宜溶剂是：有机溶剂，例如羧酸，如乙酸；醚，如四氢呋喃或二噁烷；酰胺，如DMF；卤代烃，如二氯甲烷；还有醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇；及水。上述溶剂的混合物也适合作为溶剂。当反应中不加入其他任何溶剂时，所用TFA最好要有过量；而高氯酸是以比例为9∶1的乙酸：70％高氯酸混合物的形式来使用。脱除保护基团的反应温度通常约是在＝至约50℃之间，优选的脱除温度范围是15-30℃(室温)。
BOC、OBut和Mtr基团容易被脱除掉，例如，在15-30℃条件下，利用TFA的二氯甲烷溶液或约3-5n HCl的二噁烷溶液进行脱除；而采用约5-50％二甲胺、二乙胺或哌啶的DMF溶液，在15-30℃条件下FMOC易被脱除。
组氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺和半胱氨酸中采用三苯甲基作为氨基酸保护基团。根据终产物的不同，利用TFA/10％苯硫酚时将会把各氨基酸上的所有三苯甲基脱除掉；而当采用TFA/苯甲醚或TFA/苯硫基甲烷时，仅将His、Asn和Gln上的三苯甲基脱除，但Cys上的仍保留。
能被氢解脱除的保护基团(例如CBZ或苄基)可以采用，例如氢在催化剂(例如贵金属催化剂，如钯催化剂，通常这类催化剂附着在载体上，例如碳)存在下来进行处理。此时，适用溶剂可以是上述溶剂，尤其是，例如醇，如甲醇或乙醇；或酰胺，如DMF。通常，氢解反应温度是在0-100℃之间，同时压力为1-200巴，优选的反应条件是20-30℃和1-10巴。在20-30℃时，采用在5-10％Pd/C的甲醇液中的氢或在Pd/C的甲醇/DMF液中的甲酸铵(代替氢)来脱除CBZ基团可以得到满意的效果。
将结构式I所示的碱用酸处理可以转化成相应的酸加成盐，例如，将碱与等量的酸在惰性溶剂，如甲醇中反应，然后蒸发浓缩。此类反应中，优选那些合适的并且能得到生理无毒性盐的酸。因此，可以采用无机酸，例如磺酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、和氨基磺酸；另外还包括有机酸，尤其是脂肪族、脂环族、芳烷族、芳香族或杂环的一元或多元羧酸或磺酸或硫酸，例如，甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸2-羟基乙磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、萘单磺酸、萘二磺酸、和十二烷基硫酸。含有生理毒性酸的盐，如苦味酸盐，可以用来分离和/或纯化结构式I所示的化合物。
另一方面，结构式I所示的酸可以通过与碱反应转化成生理无毒性的金属盐或铵盐。此时，特别适用的盐是钠、钾、镁、钙、和铵盐，还有取代铵盐，例如，二甲基、二乙基、或二异丙基铵盐，单乙醇、二乙醇、或二异丙醇铵盐，环己基和二环己基铵盐，和二苄基乙二铵盐；以及，还有精氨酸或赖氨酸的盐。
本发明还进一步涉及了结构式I所示化合物和/或它们的生理无毒性盐在制备药用制剂中的应用，尤其是通过非化学途径制备药物。在这方面，它们可以与至少一种固体、液体和/或半固体的载体物质或辅料共同制成适当的制剂，其中，还可适当地结合一种或多种其他活性化合物。
本发明还涉及了含有至少一种结构式I所示化合物和/或它们的生理无毒性盐的药用制剂。
这些制剂可以作为人用药物和兽药。合适的载体物质是那些适于肠胃内(例如口服)、肠胃外、或局部施用或吸入喷剂形式给药的有机或无机物质，并且这些载体物质不与本发明新化合物发生反应；例如水、植物油、苯甲醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酯、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石或凡士林。为了口服给药，可特别制成片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、糖浆剂、(果)汁剂或滴剂；经直肠给药时可制成栓剂；采用肠胃外给药的溶液时，可以是油性溶液或含水溶液，及混悬液、乳剂或植入物；局部施用时采用软膏剂、霜剂或粉剂。该新化合物还可以被冷冻干燥，所得冻干物用于，例如，制成注射制剂。所述的制剂可以是无菌的和/或含有辅助物质，如润滑剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、渗透压调节用盐、缓冲剂、染料、矫味剂和/或一些附加活性化合物，例如一种或多种维生素。吸入喷剂给药时，喷剂中的活性物质既可以溶解也可以悬浮在推进气体或推进气体混合物中(例如，CO2或氟氯烃)。此时，活性化合物通常是微粒化形式，可能的话还可以同时存在一种或多种附加的可生理用溶剂，例如乙醇。吸入溶液可以通过常规吸入器来给药。
结构式I所示化合物及其可生理用盐可以作为整联蛋白抑制物来控制疾病，尤其是病理性血管生成性疾病、血栓形成、心脏梗塞、冠心病、动脉硬化、肿瘤、骨质疏松症、炎症和感染。
在这里，本发明所述物质的通常给予方式与一些已知的市售肽产品相似，尤其与US-A-4 472 305描述的化合物相类似，优选的给药剂量范围约是0.05-500mg，更优选每单剂剂量是0.5-100mg。优选的日剂量约为0.01-2mg/kg体重。而且，不同患者所用的具体剂量要依据很多可变因素来确定，例如，所用特定化合物的活性、患者的年龄、体重、健康状态、性别、饮食、给药的时间和途径、排泄速度、联合用药及被治疗疾病的严重程度。优选经肠胃外给药。
另外，结构式I所示的新化合物可以采用生物学和分子生物学方法来分析。
对于结构式I所示的新化合物，当基团X是一个通过-CONH-、-COO-、-NH-C(＝S)-NH-、-NH-C(＝O)-NH-、-SO2NH-或-NHCO-键连接的荧光染料基团时，该新化合物可以作为FACS(荧光激活细胞分选仪)分析法和荧光显微法中的诊断标记物。
在荧光显微法中标记化合物的应用已有报导，例如，Y.-L.Wang&D.L.Talor的“Fluorescene Microscopy of Living Cells inCulture，Part A+B，Acadimic Press，Inc.1989”。
结构式I所示新化合物还可以在亲和色谱中用来洗脱结合蛋白。尤其是作为整联蛋白配体来洗脱整联蛋白。
上文和下文中所有的温度都是℃。在下列实施例中，“常规处理步骤”代表了：若需要首先加入水，再根据需要和终产物组成调节pH值至2-10，将混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离各相，有机相用硫酸钠干燥并蒸除溶剂，残留物用硅胶色谱和/或重结晶法纯化。测定在硅胶上的Rf值。流动相：乙酸乙酯/甲醇＝9∶1。
RT＝在下列体系中的HPLC保留时间：[A]色谱柱：Nucleosil 7C 18250×4mm洗脱剂A：0.1％TFA的水溶液洗脱剂B：0.1％TFA的乙腈溶液流速：1ml/min梯度：20-50％B/30min[B]
洗脱时间是50分钟，采用0-80％的2-丙醇水溶液进行梯度洗脱，洗脱液中还含有0.3％TFA，流速是1ml/min，色谱柱是LichrosorbRP Select B(7μm)250×4mm柱。[C]色谱柱：Lichrospher(5μm)100RP8 125×4mm洗脱剂A：pH为7.0的0.1M磷酸钠溶液洗脱剂B：0.005M的磷酸钠溶液，pH为7.0/60体积％的2-丙醇流速：0.7ml/min梯度： 1-99％B/50min。质谱(MS)：EI(电子撞击电离)M+
FAB(快速原子轰击)(M+H)+ 实施例1
将1.0g的O-乙酰基水杨酸N-琥珀酰亚胺酯[由乙酰水杨酸在乙酸乙酯、DMF和1.2当量二异丙基碳化二亚胺溶液中与HONSu反应得到的，FAB 278]和0.5g三乙胺加入到3.05g环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys)[其制备是将H-Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Lys(BOC)-OH环化，得到环-(Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Lys(BOC))，然后脱除保护基]的100mlDMF溶液中。混合物在室温下搅拌5小时，经过“常规处理步骤”及同时脱去乙酰基后，得到环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(Nε-Sal))×TFA；RT[B]22.0；FAB724。
采用类似上述的方法，将环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys)分别与下列物质反应：与苯基丙酸N-琥珀酰亚胺酯(PhEtCO-ONSu)反应：得到环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(Nε-PhEtCo))×TFA；RT[C]28.2；FAB736；与3，3，3-三-(4-氯代苯基)-丙酸N-珀酰亚胺酯(TCPP-ONSu)反应：得到环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(Nε-TCPP)×TFA；RT[B]33.19；FAB992；与三苯甲巯基丙酸N-琥珀酰亚胺酯(TrtSEtCO-ONSu)反应：得到环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe)Lys(Nε-Trt SEtCO)×TFA；RT[B]33.4；FAB934；与苄氧羰基氯反应：得到环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(Nε-CBZ))与辛酸酐反应：
得到环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(Nε-Oct))×TFA；RT[B]27.58；FAB730；与乙酸酐反应：
得到环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(Nε-Ac))×TFA；RT[B]17.02；FAB646；与FCA-N-琥珀酰亚胺酯反应：
得到环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(Nε-FCA))；RT[B]24.18；FAB 962；与FITC反应：
得到环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(Nε-FTH))×TFA；RT[B]27.3；FAB 994；与NH4HCO3形成内盐；RT[B]22.26。
下列物质是采用类似的方法将环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-N(Me)-Lys)与FITC反应得到的：
环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-N(Me)-Lys(Nε-FTH))；RG22.64；FAB 1007；与苄氧羰基氯(CBZ-Cl)反应得到：
环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-N(Me)-Lys(Nε-CBZ))；RT23.35；FAB752。实施例2
首先将3.05g环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys)与40ml 5％的NaHCO3水溶液和40mlTHF配制成溶液，将6gBOC-Aha-N-琥珀酰亚胺酯加入到该溶液中。将混合物搅拌4小时，并且经过常规处理步骤，得到环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(BOC-Aha ))；RT[C]27.7；FAB817。在HCl/二噁烷中脱除掉BOC基团，经常规处理步骤后，得到环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(Nε-Aha))×2TFA；RT[C]14.76；FAB 717。采用与实施例1类似的方法，再将上述产物与FCA-N-琥珀酰亚胺酯进行后续反应，得到环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(Nε-FCA-Aha))×TFA；RT[B]23.8；FAB1075。
采用相似的制备方法，将环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(Nε-Aha))分别进行下列反应：与FITC反应：
得到环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(Nε-FTH-Aha))与乙酸酐反应：得到环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(Nε-Ac-Aha))×TFA；RT[B]17.1；FAB759；实施例3
与实施例2相类似，将环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys-Gly)[由H-Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Lys(BOC)-Gly-OH经环化得到环-(Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Lys(BOC)-Gly)及脱除保护基团制得]和BOC-Aha-N-琥珀酰亚胺酯反应得到环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(Nε-BOC-Aha)-Gly)；
在HCl/二噁烷中将BOC基团脱除掉，再经过常规处理步骤得到环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(Nε-Aha)-Gly)×2TFA。
采用与实施例1相类似的方法，下列化合物是将环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(Nε-Aha)-Gly)×2TFA与苯基丙酸N琥珀酰亚胺酯进行后续反应得到：
环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(Nε-PhEtCO-Aha)-Gly)
采用类似的方法，下列化合物通过将环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(Nε-Aha)-Gly)与辛酸酐反应得到：
环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(Nε-Oct-Aha)-Gly)与FCA-N-琥珀酰亚胺酯反应得到：
环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(Nε-FCA-Aha)-Gly)与FITC反应得到：
环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(Nε-FTH-Aha)-Gly)
与实施例2相类似，将环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Lys-Gly)[由H-Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Val-Lys(BOC)-OH经环化得到环-(Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Val-Lys(BOC))并脱除保护基团而制得]与BOC-Aha-N-琥珀酰亚胺酯反应得到环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Lys(Nε-BOC-Aha))×TFA。
在HCl/二噁烷中将BOC基团脱除掉，再经过常规处理步骤得到环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Lys(Nε-Aha))×2TFA。
采用与实施例1相类似的方法，再将环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Lys(Nε-Aha))×2TFA与苯基丙酸N-琥珀酰亚胺酯进行后续反应得到环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Lys(Nε-PhEtCo-Aha))。实施例4
采用与实施例2相类似的方法，将BOC-氨基己酸N-琥珀酰亚胺酯与下列物质反应：环-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Lys)环-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lys)环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Lys)环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Cys)环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Dab)环-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Cys)环-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Cys)环-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Lys)环-(Arg-Gly-Asp-Trp-D-Lys)环-(Arg-Gly-Asp-Tyr-D-Lys)环-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Cys)环-(Arg-Gly-Asp-Phe-Dab)环-(Arg-Gly-Asp-Trp-D-Cys)环-(Arg-Gly-Asp-Tyr-D-Cys)环-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Orn)环-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Orn)环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Orn)环-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Orn)环-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Orn)环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Orn)环-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Dab)环-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Dab)环-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Dap)环-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Dap)环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Dap)环-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Dap)环-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Dap)环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Dap)反应得到下列肽：环-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Lys(Nε-BOC-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lys(Nε-BOC-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Lys(Nε-BOC-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Cys(S-BOC-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Dab(Nγ-BOC-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Cys(S-BOC-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Cys(S-BOC-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Lys(Nε-BOC-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-Trp-D-Lys(Nε-BOC-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Lys(Nε-BOC-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Cys(S-BOC-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-Phe-Dab(Nγ-BOC-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-Trp-D-Cys(S-BOC-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-Tyr-D-Cys(S-BOC-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Orn(Nδ-BOC-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Orn(Nδ-BOC-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Orn(Nδ-BOC-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Orn(Nδ-BOC-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Orn(Nδ-BOC-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Orn(Nδ-BOC-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Dab(Nγ-BOC-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Dab(Nγ-BOC-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Dap(Nβ-BOC-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Dap(Nβ-BOC-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Dap(Nβ-BOC-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Dap(Nβ-BOC-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Dap(Nβ-BOC-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Dap(Nβ-BOC-Aha))
在在HCl/二噁烷中将BOC基团脱除掉后，得到下列(“A”)化合物：环-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Lys(Nε-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lys(Nε-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Lys(Nε-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Cys(S-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Dab(Nγ-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Cys(S-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Cys(S-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Lys(Nε-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-Trp-D-Lys(Nε-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Lys(Nε-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Cys(S-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-Phe-Dab(Nγ-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-Trp-D-Cys(S-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-Tyr-D-Cys(S-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Orn(Nδ-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Orn(Nδ-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Orn(Nδ-Aha)环-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Orn(Nδ-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Orn(Nδ-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Orn(Nδ-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Dab(Nγ-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Dab(Nγ-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Dap(Nβ-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Dap(Nβ-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Dap(Nβ-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Dap(Nβ-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Dap(Nβ-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Dap(Nβ-Aha))
然后与辛酸酐反应得到下列物质：环-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Lys(Nε-Oct-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lys(Nε-Oct-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Lys(Nε-Oct-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Cys(S-Oct-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Dab(Nγ-Oct-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Cys(S-Oct-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Tpr-D-Cys(S-Oct-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Lys(Nε-Oct-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-Trp-D-Lys(Nε-Oct-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-Tyr-D-Lys(Nε-Oct-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Cys(S-Oct-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-Phe-Dab(Nγ-Oct-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-Trp-D-Cys(S-Oct-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-Tyr-D-Cys(S-Oct-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Orn(Nδ-Oct-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Orn(Nδ-Oct-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Orn(Nδ-Oct-Aha)环-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Orn(Nδ-Oct-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Orn(Nδ-Oct-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Orn(Nδ-Oct-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Dab(Nγ-Oct-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Dab(Nγ-Oct-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Dap(Nβ-Oct-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Dap(Nβ-Oct-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Dap(Nβ-Oct-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Dap(Nβ-Oct-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Dap(Nβ-Oct-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Dap(Nβ-Oct-Aha))。
采用类似的方法，将化合物“A”与FCA-N-琥珀酰亚胺酯反应得到下列物质：环-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Lys(Nε-FCA-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lys(Nε-FCA-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Lys(Nε-FCA-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Cys(S-FCA-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Dab(Nγ-FCA-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Cys(S-FCA-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Cys(S-FCA-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Lys(Nε-FCA-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-Trp-D-Lys(Nε-FCA-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-Tyr-D-Lys(Nε-FCA-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Cys(S-FCA-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-Phe-Dab(Nγ-FCA-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-Trp-D-Cys(S-FCA-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-Tyr-D-Cys(S-FCA-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Orn(Nδ-FCA-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Orn(Nδ-FCA-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Orn(Nδ-FCA-Aha)环-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Orn(Nδ-FCA-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Orn(Nδ-FCA-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Orn(Nδ-FCA-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Dab(Nγ-FCA-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Dab(Nγ-FCA-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Dap(Nβ-FCA-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Dap(Nβ-FCA-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Dap(Nβ-FCA-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Dap(Nβ-FCA-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Dap(Nβ-FCA-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Dap(Nβ-FCA-Aha))。
采用类似的方法，将化合物“A”与O-乙酰基水杨酸-N-琥珀酰亚胺酯反应得到下列物质：环-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Lys(Nε-Ac-Sal-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lys(Nε-Ac-Sal-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Lys(Nε-Ac-Sal-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Cys(S-Ac-Sal-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Dab(Nγ-Ac-Sal-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Cys(S-Ac-Sal-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Cys(S-Ac-Sal-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Lys(Nε-Ac-Sal-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-Trp-D-Lys(Nε-Ac-Sal-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-Tyr-D-Lys(Nε-Ac-Sal-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Cys(S-Ac-Sal-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-Phe-Dab(Nγ-Ac-Sal-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-Trp-D-Cys(S-Ac-Sal-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-Tyr-D-Cys(S-Ac-Sal-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Orn(Nδ-Ac-Sal-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Orn(Nδ-Ac-Sal-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Orn(Nδ-Ac-Sal-Aha)环-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Orn(Nδ-Ac-Sal-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Orn(Nδ-Ac-Sal-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Orn(Nδ-Ac-Sal-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Dab(Nγ-Ac-Sal-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Dab(Nγ-Ac-Sal-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Dap(Nβ-Ac-Sal-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Dap(Nβ-Ac-Sal-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Dap(Nβ-Ac-Sal-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Dap(Nβ-Ac-Sal-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Dap(Nβ-Ac-Sal-Aha))环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Dap(Nβ-Ac-Sal-Aha))还能够得到脱乙酰基化合物，这些化合物是在进行常规色谱分离时同时分离到的。实施例5
将环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(Nε-TrtSEtCO))用TFA/苯硫酚脱去三苯甲基，然后经常规处理步骤，得到环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(Nε-HSEtCO))×TFA；RT[B]18.54；FAB 692。实施例6
将2.0g的琥珀酸N-琥珀酰亚胺酯单甲酯和0.5g三乙胺加入到3.05g环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys)的100ml二氯甲烷溶液中。混合物在室温下搅拌5小时，经过“常规处理步骤”得到环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(Nε-H3COCO(CH2)2CO))。用氢氧化钾水解所得酯产物，得到环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(Nε-HOCO(CH2)2CO))。随后，与HONSu在乙酸乙酯中反应，得到产物环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(Nε-SuN-O-CO(CH2)2CO))。采用与实施例1类似的方法，将上述产物与环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Gly)反应得到下面的化合物：环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(Nε-CO(CH2)2CO-R2))，其中R2是环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(Nε-)-Gly)。实施例7
0.5ml乙酸与0.5g的钯/活性炭加入到1.17g环-(Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Lys(CBZ))的50ml二甲基乙酰胺溶液中，混合物在氢气环境中搅拌2小时。将催化剂分离并经常规处理步骤后得到环-(Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Lys)(“B”)；RT[A，30-80％乙腈]18.6。
0.075g琥珀酸酐加入到0.3g“B”物质的15mlDMF溶液中，混合物在室温下搅拌12小时。经常规处理步骤，得到0.26g的环-(Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Lys(Nε-CO(CH2)2-COOH))(“C”)；RT[A，30-80％乙腈]19.2；FAB 972。
将0.1gEDCl×HCl、0.075gHOBt和0.3g“B”的15mlDMF溶液加入到0.23g“B”的20mlDMF溶液中，将混合物搅拌12小时。经常规处理步骤，得到环-(Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Lys)2(COCH2CH2CO)(“D”)；RT[A，30-80％乙腈]26.6；FAB 1826。
由85.5％TFA、2％水、2.5％乙二硫醇、5％苯酚、5％苯硫基甲烷和0.25g“D”组成的混合溶液在室温下搅拌24小时。将常规处理步骤后，得到环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys)2(COCH2CH2CO)；RT[A，10-50％乙腈]20.2；FAB 1289。
下列化合物是通过类似方法得到：环-(Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Lys(CBZ))与二硫代二丙酸酐(DTDB-OH)反应，得到双-Nε-环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys)-DtDP；RT 20.73；FAB 1382。
下列实施例涉及新化合物的药物制剂。制剂例A：瓶装注射剂
将100g结构式I所示活性化合物和5g磷酸氢二钠的3升双蒸水溶液用2n盐酸调至pH值为6.5，过滤灭菌并灌装到注射瓶中；将溶液冷冻干燥，随后将瓶在无菌条件下封口。每个注射瓶中含有5mg活性化合物。制剂例B：栓剂
将20g的结构式I所示活性化合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可酯的混合物熔融，倾入到模具内并冷却。各栓剂含有20mg活性化合物。制剂例C：溶液
将1g结构式I所示活性化合物、9.38gNaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵与940ml双蒸水制成溶液。将该溶液的pH值调至6.8，体积加至1升并且进行照射灭菌。该溶液可作为滴眼液。制剂例D：软膏剂
500mg结构式I所示活性化合物与99.5g凡士林在无菌条件下混合。制剂例E：片剂
1kg结构式I所示活性化合物、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁采用常规方法压制成片剂，这种片剂中每片含有10mg活性化合物。制剂例F：包衣片剂
采用与制剂例E类似的方法压制出片剂，然后用常规方法将片剂包衣，包衣由蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄耆胶和染料组成。制剂例G：胶囊
将2kg结构式I所示活性化合物采用常规方法填充到明胶硬胶囊中，各胶囊含有20mg的活性化合物。制剂例H：安瓿
将1kg结构式I所示活性化合物溶解在60升双蒸水中，该溶液经过滤灭菌，灌装到安瓿中；将溶液冷冻干燥，然后将安瓿在无菌条件下封口。每个安瓿中含有10mg的活性化合物。制剂例I：吸入喷剂
14g结构式I所示活性化合物溶解中10升的等渗NaCl溶液中，将溶液灌装到可从市场上买到的带有泵压装置的喷罐中。这种溶液可以喷入到口腔或鼻腔中。每揿喷量约(0.1ml)中相应地含有约0.14mg剂量的活性化合物。
Claims (9)
1.式I所示的化合物和其盐：
R1-Q1-X-Q2-R2其中
Q1、Q2在任何情况下相互独立，在通式中它们可以不存在，也可以是基团-NH-(CH2)n-CO-，R1、R2在任何情况下都相互独立，在通式中它们既可以不存在，也可以是环-(Arg-Gly-Asp-Z)，其中，Z通过侧链与Q1或Q2键合，当Q1和/或Q2不存在时Z直接与X连接，及其中R1或R2中至少有一个必须存在，X是-CO-R18-CO-，并且，若R1-Q1或R2-Q2-不存在时，它是R10、R13、R16、或一个通过-CONH-或-NH-C(＝S)NH-键连接的荧光染料基团，Z是Phe-Lys，其中，上述氨基酸也可以衍生成N-甲基、N-乙基、N-丙基、N-苄基或Cα-甲基衍生物，或是以肽方式通过α-氨基和α-羧基相互连接起来的氨基酸残基，以及R10是含有1-8个碳原子的链烷酰基，该链烷酰基被基团SR11取代一次，R11是三苯甲基，R13是含有7-11个碳原子的芳酰基，该芳酰基不被取代，R16是含有7-10个碳原子的芳烷酰基，该芳烷酰基不被取代，R18不存在，或是R19是含有1-6个碳原子的亚烷基，n是1、2、3、4或5，其中，如果这些基团是光学活性氨基酸和氨基酸衍生物的基团，则包括D和L形式。
2.根据权利要求1所述的式I化合物：
R1-Q1-X-Q2-R2c)其中，Q1，Q2和R2 不存在，R1 是环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys)，和X 是水杨酰基；d)其中，Q1和Q2 不存在，R1和R2 是环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys)，和X 是-CO-(CH2)n-CO-；e)其中，Q2和R2 不存在，Q1 是-NH-(CH2)5-CO-，R1 是环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys)，和X 是乙酰基；f)其中，Q2和R2 不存在，Q1 是-NH-(CH2)5-CO-，R1 是环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys)，和X 是荧光素酰基；g)其中，Q2和R2 不存在，Q1 是-NH-(CH2)5-CO-，R1 是环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys)，和X 是叔丁氧基羰基；以及上述化合物的生理无毒性盐。
3.制备权利要求1中的结构式I所示化合物及其盐的方法，其特征在于：
(a)结构式II所示的化合物
H-Q1-R1 II其中Q1和R1定义如权利要求1所述，与结构式III所示化合物进行酰化反应，
X-L III其中，X定义如权利要求1所述，和L是Cl、Br、I或一个自由羟基或被官能团修饰的反应活性羟基，或
(b)结构式IV所示化合物
H-Q2-R2 IV其中Q2、R2与权利要求1中的定义相同，该化合物与结构式V所示化合物进行酰化反应，
R1-Q1-X-L V其中R1、Q1、X、L具有已给出的定义，或
(c)结构式II所示化合物
H-Q1-R1 II其中Q1和R1的定义如权利要求1所述，与结构式VI所示化合物进行加成反应，
X-U VI其中X的定义如权利要求1所述，并且L是-N＝C＝O、-N＝C＝S或马来酰亚胺基或
d)经溶剂解试剂或氢解试剂处理，结构式I所示化合物及其盐从它们的官能衍生物中释放出来，和/或结构式I所示碱性或酸性化合物经酸或碱处理后转化成它们的盐。
4.一种制备药物制剂的方法，其特征在于：将权利要求1的结构式I所示化合物和/或其可生理用盐与至少一种固体、液体、或半固体载体物质或辅料结合，制成适当的剂型。
5.药物制剂，其特征在于：至少含有一种权利要求1的结构式I所示的化合物和/或其可以生理用盐。
6.权利要求1的结构式I所示化合物和/或它们的可生理用盐的应用，其特征在于：它们用于制备药物。
7.权利要求6的用途，其中所述药物是作为整联蛋白抑制剂用于控制病理性的血管生成性疾病、血栓形成、心脏梗塞、冠心病、动脉硬化、肿瘤、骨质疏松症、炎症和感染。
8.一种FACS分析法或荧光显微法，包括用诊断标记物进行FACS分析或荧光显微法，其中的标记物是权利要求1的结构式I所示化合物，其中的基团X是一个通过-CONH-或-NH-C(＝S)-NH-键连接的荧光染料基团或者是水杨酰基。
9.权利要求1的结构式I所示化合物的应用，其特征在于：它们用于亲和色谱中。
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