CZ465899A3 - Derivát cyklického azapeptidu s angiogenním působením - Google Patents
Derivát cyklického azapeptidu s angiogenním působením Download PDFInfo
- Publication number
- CZ465899A3 CZ465899A3 CZ19994658A CZ465899A CZ465899A3 CZ 465899 A3 CZ465899 A3 CZ 465899A3 CZ 19994658 A CZ19994658 A CZ 19994658A CZ 465899 A CZ465899 A CZ 465899A CZ 465899 A3 CZ465899 A3 CZ 465899A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- aza
- asp
- arg
- gly
- Prior art date
Links
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 title abstract description 5
- 230000001656 angiogenetic effect Effects 0.000 title 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 7
- OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-N carbazic acid Chemical compound NNC(O)=O OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 71
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 claims description 11
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 claims description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 claims description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 125000000477 aza group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 229940125798 integrin inhibitor Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 2
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- -1 9-fluorenylmethoxycarbonyl Chemical group 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 15
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 5
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010012088 Fibrinogen Receptors Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 3
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N D-valine Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 125000000393 L-methionino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C(SC([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical group CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N serine Chemical compound OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 2
- SJVFAHZPLIXNDH-JOCHJYFZSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 SJVFAHZPLIXNDH-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N (2s)-2-azanyl-5-[bis(azanyl)methylideneamino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N 0.000 description 1
- HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N (2s)-5-[[amino-[(2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)NS(=O)(=O)C1=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)CC2=C1C HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpyrrole Chemical compound CN1C=CC=C1 OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRYOUKNFWFXASU-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)acetic acid Chemical compound CNCC(O)=O.CNCC(O)=O FRYOUKNFWFXASU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 2-(n-benzoylanilino)-2,2-dinitroacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(C(=O)O)([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVOOPGWEIRIUOX-UHFFFAOYSA-N 2-azanyl-3-sulfanyl-propanoic acid Chemical compound SCC(N)C(O)=O.SCC(N)C(O)=O YVOOPGWEIRIUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- ISCMYZGMRHODRP-UHFFFAOYSA-N 3-(iminomethylideneamino)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCN=C=N ISCMYZGMRHODRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 1
- YGCGPEUVGHDMLO-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-aminocarbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NN)C3=CC=CC=C3C2=C1 YGCGPEUVGHDMLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010010996 Corneal degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 101000911790 Homo sapiens Sister chromatid cohesion protein DCC1 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 1
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 1
- 102100022337 Integrin alpha-V Human genes 0.000 description 1
- 102000008607 Integrin beta3 Human genes 0.000 description 1
- 108010020950 Integrin beta3 Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 241001522306 Serinus serinus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027040 Sister chromatid cohesion protein DCC1 Human genes 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- KRNYOVHEKOBTEF-YUMQZZPRSA-N Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KRNYOVHEKOBTEF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 1
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 1
- 108010048673 Vitronectin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000003926 acrylamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N boceprevir Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]2[C@@H](C2(C)C)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)NC(C(=O)C(N)=O)CC1CCC1 LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O cyclohexylammonium Chemical compound [NH3+]C1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229940062233 di-isopropylammonium Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-O dicyclohexylazanium Chemical compound C1CCCCC1[NH2+]C1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O diethylammonium Chemical compound CC[NH2+]CC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002307 glutamic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000007728 intracellular signaling mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001948 isotopic labelling Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004379 myopia Effects 0.000 description 1
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000004382 potting Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010021889 valylvaline Proteins 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Derivát cyklického azapeptidu s angiogennímpůsobením
obecného vzorce I; kde znamená aArg Arg nebo Aza-Arg,
aGly Gly nebo Aza-Gly, aAsp Asp nebo Aza-Asp aX a aYna
sobě nezávisle zbytek aminokyseliny ze souboru zahrnujícího
Ala, Asn, Asp, Arg, Cys, Gin, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys,
Met, Ne, Om, Pltě, Rig, Pro, Ser, Thr, Tic, Trp, Tyr, Val
Nh-Q-CO, nebo odpovídající aza-aminokyseliny, přičemž Q
je C^alkylen, a alespoň vjedné z aminokyselin v obecném
vzorci Ije atom uhlíku ca nahrazen N, aminokyselinyjsou
popřípadě ve formě svých derivátů a zbytky aminokyselin
jsou navzájempeptidové spojeny prostřednictvím
α-aminoskupiny nebo azaskupiny a α-karboxylové skupiny, a
pokudjde o zbytky opticky aktivních aminokyselin nebo
derivátů aminokyselin,jsou zahrnutyjakDtak také L formy a
jejich solí,jejakožto inhibitor integrinu vhodný pro profylaxi
a ošetřování nemocí krevního oběhu, thrombos, srdeční
infarktu, koronárních onemocnění srdce, arteriosklerosy a
patogenních pochodů podmíněných a šířených angiogenezí a
pro terapii nádorů.
Description
Derivát cyklického azapeptidu s angiogenním působením
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů cyklického azapeptidu s angiogenním působením, způsobu jeho přípravy a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje. Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné jakožto integrinové inhibitory k ošetřování nemocí.
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I cyklo - (aArg-aGly-aAsp-aX-aY) (I)
| kde | znamená | |||
| aArg | Arg nebo Aza-Arg, | |||
| aGl y | Gly nebo Aza-Gly, | |||
| aAsp | Asp nebo Aza-Asp | |||
| aX a | aY na sobě nezávisle zbytek aminokyseliny ze souboru hrnujícího Ala, Asn, Asp, Arg, Cys, Gin, Glu, His, Ile, Leu, Lys, Met, Nle, Orn, Phe, Phg, Pro, Thr, Tic, Trp, Tyr, Val, NH-Q-CO, | za- Gly, Ser, |
nebo odpovídající aza-aminokyseliny,
Q alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž alespoň v jedné z aminokyselin v obecném vzorci I je atom uhlíku Ca nahražen atomem dusíku, přičemž aminokyseliny jsou popřípadě ve formě svých derivátů a ·* ·· zbytky aminokyselin jsou navzájem peptidově spojeny prostřednictím α-aminskupiny nebo azaskupiny a α-karboxy1ové skupiny, přičemž pokud jde o zbytky opticky aktivních aminokyselin nebo derivátů aminokyselin, jsou zahrnuty jak D tak také L formy a j ej i ch sol i.
Dosavadní stav techniky
Podobné deriváty cyklických peptidů jako podle vynálezu jsou popsány například v evropském patentovém spise číslo EP 0 632053, v německém patentovém spise číslo DE 195 38 741 nebo v evropském patentovém spise číslo EP 0 683173.
Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, které by se zvláště hodily pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je shora charakterizovaný derivát cyklického azapeptidu s angiogenním působením.
S překvapením se zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají při dobré snášenlivosti velmi hodnotné farmakologické vlastnosti. Především působí jako inhibitory integrinu, přičemž především inhibují vzájemné působení αν-, β3- nebo βδ—integri nových receptorů s ligandy, například vazbu fibrinogenu na β3-integrinový receptor. Obzvláštní účinnost vykazují sloučeniny obecného vzorce I v případě integrinů ανβι, αν β3 , αν βδ , αι ι b β3 jakož také αν ββ a αν ββ , přičemž jsou zvláště mocnými selektivními inhibitory vitronekti nového receptoru αν β3 .
Toto působení lze doložit například způsobem, který popsal • · · «44
J. W. Smith a kol. (J. Biol. Chem. 265, str. 12267 až 12271 1990).
P.C. Brooks, R.A. Clark a D.A. Cheresh (Science 264, str. 569 až 571, 1994) uvádějí, že vývoj angiogeneze závisí na vzájemném působení vaskulárních integrinů a extracelulárních matricových proteinů.
Možnost použití inhibice tohoto vzájemného působení a tím navození apoptosy (programované umírání buněk) angiogenních vaskulárních buněk působením cyklického peptidu popsal P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T.-Hu, G. Klier a D.A. Cheresh (Cell 79, str. 1157 až 1164, 1994).
Sloučeniny obecného vzorce I, které blokují interakci integri nových receptorů a ligandů, jako fibrinogen k fibrinogenovému receptoru (g1ykoprotein Ilb/IIIa), zabraňují jakožto GPIIb/IIIa antagonisty, rozšiřování nádorových buněk metastázováním. Je to doloženo následujícím pozorováním.
Sloučeniny mohou brzdit vázání metal1oproteináz na integrin a bránit využití enzymatické aktivity proteináz buňkami. Příkladem je schopnost brzdění vazby MMP-2 (matrice-metal loproteináza-2-) na vitronekti nový receptor ανβ3 cyklo-RGD-peptidem (P.C. Brooks a kol., Cell 85, str. 683 až 693, 1996).
K rozšiřování nádorových buněk z lokalizovaného nádoru do vaskulárního systému dochází vytvářením mikroaregátů (mikrothrombů) jako následek vzájemného působení nádorových buněk a krevních destiček. Nádorové buňky jsou pdstiňují jako ochranou v mikroagregátu a nejsou od buněk imunitního systému rozpoznány. Mikroagregáty se mohou usazovat na stěnách cév, tím usnadňují další penetraci nádorových buněk do tkáně. Jelikož je vytváření mikrotrombů zprostředkováváno vázáním fibrinogenu na fibrinogenové receptory na aktivovaných krevních destičkách, φ φ
φφφφ
φ φ φ φφφ φφφ φ φ φ · φ · mohou být GPIIa/IIIb antagonisty považovány za účinné inhibitory metastáz.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jakožto účinná léčiva v humánní a veterinární medicíně zvláště k profylaxi a k ošetřování thrombosy, infarktu myokardu, arteriosklerosy, zánětů, apoplexie, angíny pektoris, nádorových onemocnění, osteolytických nemocí, jako je zvláště osteoporosa, patologicky angiogenní nemocí, jako jsou například záněty, oftalmologických onemocnění, diabetické ret inopathie, rohovkové degenerace, krátkozrakosti, okulární histoplasmosy, reumatické arthritis, osteoarthritis, rhubeotického glaukomu, avšak také vředovité kolitis, Crohnovy nemoci, rozptýlené sklerózy, lupénky a restenosy po angiopiasti i, virových onemocnění, bakteriálních infekcí, plísňových infekcí, akutního selhání ledvin a při podpoře procesů hojení ran a při podpoře léčivých procesů.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jakožto antimikrobiálně působící látky při operacích, při kterých se používá biologického materiálu, implantátů, katheteru nebo srdečních stimulátorů. Přitom tyto sloučeniny působí antiseptický. Účinnost antimikrobiální aktivity se může doložit způsobem, který popsal P. Valentin-Weigund a kol. (Infection and Immunity, str. 2851 až 2855, 1988).
Jelikož sloučeniny obecného vzorce I představují inhibitory vazby fibrinogenu a tím ligandy receptorů fibrinogenu na krevní destičky, jsou použitelné jako diagnostika k detekci a k lokalizaci thrombů ve vaskulárním systému in vivo, pokud jsou substituovány radioaktivním nebo UV detektovatelným zbyt kem.
Sloučeniny obecného vzorce I jakožto inhibitory vazby fibrinogenu se mohou také používat jako účinné pomocné prostředky ke studiu metabolismu krevních destiček při různých aktivačních stadiích nebo v intracelulárních signálových mechanismech receptorů fibrinogenu. Detekovatelná jednotka zabudovatelného značení například isotopového značení 3H dovoluje po vázání na receptor zkoumat uvedené mechanismy.
Ve sloučeninách obecného vzorce I mohou být aminokyseliny modifikovány tak, že je atom uhlíku Ca nahražen atomem dusíku za zachování postranního řetězce. Jde tedy o tak zvané azaaminokyseliny. Například v následujícím aza-tripeptidu, sestávajícím z aminokyselin arginin, glycin a kyselina asparagová, je Ca atom uhlíku glycinu nahražen atomem dusíku.
Arc-aza-Gly-Asp
Ve sloučeninách obecného vzorce nokyselina v podobě azaaminokyseliny.
je alespoň jedna amiUváděné zkratky zbytků aminokyselin znamenají zbytky následujících aminokyselin:
Ala alanin
Asn asparagin
Asp asparagová kyselina
Arg arginin
Cys cystein
Gin glutamin
Glu glutaminová kyselina
Gly glycin
His hi st i di n homo-Phe homo-fenylalanin
Ile isoleucin
Leu leucin
Lys lysin
Met methionin
Nle norleucin
Orn orni t hi n
Phe fenylalanin
Phg fenylglycin
4-Hal-Phe 4-halogenfenylalanin Pro prolin
Sar sarkosin (N-methylglycin)
Ser serin
Thr threonin
Trp tryptofan
Tyr tyrosin
Val val i n
Příkladně se uvádějí následující azaaminokyseliny:
Aza-Arg
NH
Aza-Asp
OH
K,N'
Kromě toho se ještě používají zkratky, které mají následující význam:
Ac acetyl
BOC terc.-butoxykarbonyl ) · · ·· · · <
| CBz nebo | Z benzyloxykarbonyl |
| DCC1 | dicyklohexylkarbodiimid |
| DIPEA | diisopropylethylamin |
| DMF | dimet hylformami d |
| EDCI | N-ethyl-N,N'-(dimethylaminopropyl)karbodi imid |
| Et | ethyl |
| Fmoc | 9-f1uoreny1 met hoxykarbony1 |
| HOBt | 1-hydroxybenzotriazol |
| Me | methyl |
| MBHA | 4-met hylbenzhydryl amin |
| Mt r | 4-met hoxy-2,3,6-t rimet hylfenylsulfonyl |
| NMP | n-met hylpyrrol i don |
| HONSu | N-hydroxysukcinimid |
| OBzl | benzylest er |
| OtBu | terč.-but ylest er |
| Oct | okt anoyl |
| OMe | methyl ester |
| OEt | ethylest er |
| Pbf | 2,2,4,6,7-pent amet hyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl |
| POA | fenoxyacet y1 |
| Sal | sali cy1oy1 |
| TBTU | 0-(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N’,Ν’-tet ramet hy 1 - uroň i umt et raf1uorborát |
| TFA | trif1uoroctová kyselina |
| Trt | trityl (trifenylmethyl ) |
Shora uvedené aminokyseliny mohou být v několika enantiomernich formách, například vždy jako integrální podíl sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu, přičemž všechny tyto formy a také jejich směsi (například DL formy) vynález zahrnuje. Kromě toho mohou být aminokyseliny, například jako podíl sloučenin obecného vzorce I, chráněny o sobě známými chránícími skupinami.
Sloučeniny podle vynálezu zahrnují také tak zvané prodrogové deriváty, to znamená například alkylovými nebo acylovými • 4 · 4 ·· 44 44 s
444 444 4 4 44 4
4 44444
4« 4 44444444
4 4 4 4 4
4444 444 444 4444 44 44 skupinami, cukry nebo oligopeptidy obměněné sloučeniny obecného vzorce I, které se v organismu rychle štěpí na účinné sloučeniny podle vynálezu. Do této skupiny pat ří také biologicky odbouratelné polymerní deriváty sloučenin podle vynálezu popsané v literatuře (například Int. J. Pharm. 115, str. 61 až 67, 1995).
Aminokyseliny, jejichž konfigurace výslovně není uvedena, mají (S)- nebo (L)-konfiguraci.
Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, nebo její soli spočívá podle vynálezu v tom, že
a) se sloučenina obecného vzorce II
H-Z-OH (II) kde znamená
Z skupinu -aArg-aGly-aAsp-aX-aY-,
-aGly-aAsp-aX-aY-aArg-,
-aAsp-aX-aY-aArg-aGly-,
-aX-aY-aArg-aGly-aAsp-,
-aY-aArg-aGly-aAsp-aX-, a aArg, aGly, aAsp, aX, aY, mají shora uvedený význam, nebo reaktivní derivát sloučeniny obecného vzorce II zpracovává cyklizačním činidlem, nebo
b) se sloučenina obecného vzorce I uvolňuje ze svého funkčního derivátu zpracováním sol volyzačním nebo hydrogenolyzačním činidlem a/nebo se zásaditá sloučenina nebo kyselá sloučenina obecného vzorce I zpracováním kyselinou nebo zásadou převádí na svoji sůl.
·· · ♦ 99 «9 99 • 9 9 9 · 9 9 * · 9 9 9 • 9 9 · 9 * · · • 99 9 99999··« • 9 9 9 9 9
9999 999 999 9999 99 99
Shora uvedené symboly aArg, aGly, aAsp, aX, aY, mají význam uvedený u obecných vzorců I a II, pokud není jinak vysloveně uvedeno.
Ve shora uvedených vzorcích se míní alkylem především skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sek.-butylová nebo terc.-buty1ová, dále také pentylová, 1-, 2- nebo 3-methylbutylová, 1,1-, 1,2- nebo 2,2dimethylpropylová, 1-ethylpropy1ová, hexylová, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentylová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethy1butylová, 1- nebo 2-ethy1buty1ová, 1-ethyl-1-methylpropylová, 1-ethyl-2-methylpropy1ová a 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethylpropylová skupina.
Ve shora uvedených vzorcích se míní alkylenem především skupina methylenová, ethylenová, propylenová, butylenová, pentylenová nebo hexylenová.
Uvedené aminokyseliny nebo aminokyselinové zbytky mohou být také deri vat izovány, přičemž jsou výhodnými N-methylové, N-ethylové, N-propylové, N-benzylové nebo Ca-methylové deriváty. Dále jsou výhodnými driváty aminokyselin Asp a Glu, zvláště methylester, ethylester, propylester, butylester, terc.-butylester, neopentylester nebo benzylester postranních řetězců karboxylových skupin, dále také deriváty aminokyseliny Arg, které jsou popřípadě substituovány na skupině vzorce -NH-C(=NH)-NH2 acetylovým, benzoylovým, methoxykarbonylovým nebo ethoxykarbonylovým zbytkem.
Skupinou chránící aminoskupinu se míní s výhodou skupina acetylová, propionylová, butyrylová, fenylacetylová, benzoylová, toluylová, skupina POA, methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 2,2,2-trich1orethoxykarbonylová, BOC, 2-joděthoxykarbonylová, CBZ (karbobenzoxyskupina), skupina 4-methoxybenzyloxykarbonylová, skupina FMOC, Mtr nebo benzylová skupina.
·· · · • · · · • · · · • · · · · · • · • * · ·
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo několik chirálních center a mohou být proto v různých stereoizomerních formách. Obecný vzorec I všechny tyto formy zahrnuje.
Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až Ic, kde zvlášt neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž znamená v obecném vzorci
| Ia) | aArg | Arg, |
| aGl y | Aza-Gly | |
| aAsp | Asp | |
| aX a aY | na sobě nezávisle zbytek aminokyseliny ze souboru zahrnujícího Ala, Asn, Asp, Arg, Cys, Gin, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, nebo odpovídající aza-aminokyseliny, | |
| při čemž vány, | uvedené aminokyseliny jsou popřípadě derivatizo- | |
| Ib) | aArg | Arg, |
| aGl y | Aza-Gly | |
| aAsp | Asp | |
| aX | Gly, Phe, D-Phe nebo Aza-Phe a | |
| aY | Gly, Val, Leu, Pro, D-Val, nebo D-Pro nebo zbytek odpovídající aza-aminokyseliny, | |
| přičemž vány, | uvedené aminokyseliny jsou popřípadě derivatizo- | |
| Ic) | aArg | Arg, |
| aGl y | Aza-Gly | |
| aAsp | Asp | |
| aX | Gly, Phe, D-Phe a |
♦ · ·· ·· 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 999 999
9 9 9 9 9
9999 999 999 9999 99 99 aY Gly, N-benzy1-G1y, Lys, D-Lys, Val, D-Val, odpovídající N-alkylder i váty nebo odpovídající aza-ami nokysel i ny, přičemž uvedené aminokyseliny jsou popřípadě derivatizovány.
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in šitu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou získat zvláště cyklizací sloučenin obecného vzorce II za podmínek peptidové syntézy. Přitom se účelně pracuje za o sobě známých způsobů peptidové syntézy popsané v literatuře (například Houben-Weyl, 1.c., svazek 15/11, str. 1 až 806, 1974).
Reakce se daří s výhodou v přítomnosti dehydrati začni ho činidla vybraného ze souboru zahrnujícího například karbodiimid, jako jsou DCC1 nebo EDC1, dále anhydrid propanfosfonové kyseliny (Angew. Chem. 92, str.129, 1980), difenylfosforylazid a 2-ethoxy-N-ethoxykarbonyl-1,2-dihydrochlnolin, v inertním rozpouštědle, jako je například halogenovaný uhlovodík, jako dichlormethan; ether, jako tetrahydrofuran nebo dioxan; amid, jako dimethylformamid nebo dimethylacetamid; nitril, jako acetonitril; dimethylsulfoxid nebo ve směsi těchto rozpouštědel, při teplotě přibližně -10 až +40 °C, s výhodou 0 až 30 °C. K podpoře intramolekulární cyklizace před intramolekulární
Φ Η • Φ · • • ΦΦΦ Φ
Φ ΦΦ Φ» Φ·
ΦΦΦ Φ Φ ΦΦ ·
Φ Φ · · · · φ Φ * Φ ΦΦΦΦΦΦ
Φ Φ Φ «
ΦΦΦ ΦΦΦ» ΦΦ ΦΦ peptidovou vazbou je účelné pracovat ve zředěných roztocích. Reakční doba je podle použitích reakčních podmínek několik minut až 14 dní.
Místo sloučenin obecného vzorce II se mohou pro reakci používat také vhodné reaktivní deriváty těchto sloučenin, například předaktivovaná karboxylová kyselina nebo halogenid karboxylové kyseliny, symetrický nebo směsný anhydrid nebo aktivní ester. Takové skupiny k aktivaci karboxylové skupiny v typických acylačních reakcích jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart). Aktivované estery se účelně vytvářejí in šitu, například přísadou HOBt nebo N-hydroxysukcini midu.
Reakce se zpravidla provádí v inertním organickém rozpouštědle, za použití halogenidu karboxylové kyseliny v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, s výhodou organické zásady, jako je triethylamin, dimethylani 1 i η, pyridin nebo chinolin. Příznivé může být také přidání hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku, vápníku nebo cesia.
Výchozí látky obecného vzorce II jsou zpravidla nové. Mohou se připravovat o sobě známými způsoby syntézy peptidů. Lineární peptidy se mohou vytvářet například způsobem, který popsal Merrifield (Angew. Chem. 97, str. 801 až 812, 1985) na pevné fázi bobtnatelné polystyrénové pryskyřice.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou získat také tak, že se uvolňují ze svých funkčních derivátů solvolýzou zvláště hydrolýzou nebo hydrogenolýzou.
Φ· φ • · ·· • φ • φ φ “φ · φφφφ · φφ * φφ φφ φφ φφφφ φφφφ φ · φφφφ φ · φ φφφ φφφ φ φ φ φ • ΦΦ φφφφ φφ φφ
Pro solvolýzu nebo pro hydrogenolýzu jsou jako výchozí látky vhodné sloučeniny, které mají místo jedné nebo několika volných aminoskupin a/nebo hydroxy1ových skupin odpovídající chráněné aminoskupiny a/nebo hydroxylové skupiny, s výhodou sloučeniny, které místo jednoho H-atomu, který je spojen s N-atomem mají skupinu chránící aminoskupinu, například sloučeniny, které odpovídají obecnému vzorci I, avšak místo NH2 skupiny mají skupinu NHR’ (kde R’ znamená skupinu chránící aminoskupinu, například skupinu BOC nebo CBZ).
Dále jsou jako výchozí látky vhodné sloučeniny, které místo H-atomů hydroxylové skupiny mají skupinu chránící hydroxylovou skupinu, například sloučeniny, které odpovídají obecnému vzorci I, avšak místo hydroxyfenylové skupiny mají R’’Ofenylovou skupinu (kde R’’ znamená skupinu chránící hydroxylovou skupinu).
V molekule výchozí látky může být také několik stejných nebo různých skupin chránících aminoskupinu a/nebo hydroxyskupinu. Pokud molekula obsahuje navzájem odlišné chránící skupiny, mohou se v mnoha případech tyto chránící skupiny selektivně odšt ěpovat.
Výraz skupina chránící aminoskupinu je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymethylové nebo aralkylové. Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci (nebo po sledu reakcí) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz acylová skupina je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatic14 ·· · ··« • 4 • · · · kých, aromatických nebo heterocyk1 ických karboxylových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a především aralkoxykarbonylové. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové jako fenylacetylová skupina; aroylové jako benzoylová nebo toluylová skupina; ary1oxyalkanoy1ové jako fenoxyacetylová skupina (POA); alkoxykarbonylové, jako skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová, terc.-butoxykarbonylová (BOC), 2-joděthoxykarbonylová; aralkoxykarbony1ové jako skupina benzyloxykarbonylová (karbobenzoxy-CBZ), 4-methoxybenzy1oxykarbonylová nebo 9-f1uorenylmethoxykarbonyl ová (FMOC) skupina a ary1su1fony 1ové jako skupina 4methoxy-2,3,6-tri methy1feny1su1fony 1ová (Mtr). Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny BOC a Mtr a také skupina CBZ, Fmoc, benzylová a acetylová skupina.
Výraz skupina chránící hydroxyskupinu je obecně rovněž znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) hydroxyskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou shora uvedené nesubstituované nebo substituované skupiny arylové, aralkylové nebo acylové dále také skupiny alkylové. Jelikož se skupiny, chránící hydroxyskupi nu, po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 10 atomy uhlíku. Jakožto příklady skupin chránících hydroxylovou skupinu, se uvádějí skupina benzylová, p-nitrobenzylová, p-toluensulfonylová terc.-buty1ová a acetylová, přičemž jsou obzvláště výhodnými skupina benzylová a terc.butylová. Skupiny COOH v asparagové a v glutamové kyselině jsou především chráněny ve formě svých terc.-buty1esterů (například Asp(OBut)).
• · • · ·· • · · • ·
Uvolňování sloučenin obecného vzorce I z jejích funkčních derivátů se daří - podle použité chránící skupiny - například silnými kyselinami, jako je zvláště kyselina trifluoroctová a chloristá avšak také jinými silnými anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková nebo sírová, silnými organickými karboxy1ovými kyselinami, jako je trichloroctová kyselina nebo sulfonovými kyselinami, jako je kyselina benzensulfonová nebo p-toluensu1fonová. Je možné, nikoliv však vždy nutné provádět reakci v přítomnosti přídavných rozpouštědel.
Jakožto inertní rozpoušt ědla j sou vhodné organické například karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery, jako je tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan, amidy, jako je dimet hyl formami d (DMF), halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, dále také alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol jakož také voda. V úvahu mohou přicházet také směsi těchto rozpouštědel. Kyseliny trifluoroctové se s výhodou používá v nadbytku bez přísady dalších rozpouštědel, kyseliny chloristé ve formě směsi kyseliny octové a 70% kyseliny chloristé v poměru 9:1. Reakční teplota pro odštěpení je účelně přibližně 0 až přibližně 50 °C, s výhodou 15 až 30 °C (teplota místnosti).
Skupina BOC, OBut a Mtr se může například s výhodou odštěpovat kyselinou trif1uoroctovou v dichlormethanu nebo přibližně 3 až 5n kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě 15 až 30 °C, zatímco skupina FMOC přibližně 5 až 50% roztokem dimethylaminu, diethylaminu nebo piperidinu v dimethylformamidu při teplotě 15 až 30 °C.
Tritylová skupina se používá ke chránění aminokyselin histidin, asparagin, glutamin a cystein. Odštěpování chránící skupiny se provádí podle žádoucího konečného produktu systémem trifluoroctová kyselina/10 % thiofenolu, přičemž se tritylová skupina od uvedených aminokyselin odštěpí. Při použití systému • · · · • · · · • · · · • · · · · · • · • · · ·
trifluoroctová kysel ina/anisol nebo trif1uoroctová kyselina/ thioanisol se odštěpí tritylová skupina z His, Asn a Gin, zůstává však na postranním řetězci Cys.
Hydrogenolyticky odstranitelné chránící skupiny (například skupiny CBZ nebo skupina benzylová) se mohou odštěpovat například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladium, účelně na nosiči, jako na uhlí). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například alkoholy, jako methanol nebo ethanol nebo amidy jako dimethylformamid. Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě přibližně 0 až 100 °C, za tlaku přibližně 0,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 až 30 °C, za tlaku přibližně 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny se daří například dobře na 5 až 10% palladiu na uhlí v methanolu, nebo za použití amoniumformátu (místo vodíku) na palladiu na uhlí v systému methanol/dimethylformamid při teplotě 20 až 30 °C.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fysiologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikot i nová, methansulfonová, ethansulfono• · · · • · · · • · · · • · · · · · • · vá, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fysiologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/ nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Na druhé straně se sloučeniny obecného vzorce I reakcí se zásadou mohou převádět na své fysiologicky vhodné soli kovové nebo amoniové. Jakožto soli přicházejí v úvahu zvláště soli sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté a amoniové, dále substituované amoniové soli, například dimethy1amoniové , diet hyl amon i ové, di isopropylamoniové, monoethano!amoniové, diet hano! amoni ové, nebo diisopropylamoniové, cyklohexylamoniové, dicyklohexy1amoniové, dibenzylethylendiamoniové, dále například soli s argininem nebo s lysinem.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fysiologicky nezávadné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými 1 át kami .
Vynález se proto také týká prostředků, zvláště farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fysiologicky vhodnou sůl.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání nebo pro podávání ve formě inhalčních sprejů a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, al-
ky1eng1ykoly, polyethylenglykoly, g1ycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, štávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/ nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chutové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Pro podávání ve formě inhalačních sprejů se účinná látka rozpouští nebo suspenduje ve hnacím plynu nebo ve směsi hnacích plynů (jako j sou například oxid uhličitý nebo fluorchlorované uhlovodíky). V takovém případě se přitom používá účinné látky v mikronizované formě, přičemž se může přidávat alespoň jedno fyziologické kompatibilní rozpouštědlo, například ethanol. Inhalační roztoky se mohou podávat za použití o sobě známých zařízení k tomuto účelu.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou podávat jakožto integrinové inhibitory v boji proti nemocem, jako jsou zvláště thrombosy, srdeční infarkt, koronární onemocnění srdce, arteriosklerosa, nádory, osteoporóza, záněty a infekce.
Sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky vhodné soli, jsou také vhodné pro použití při patologických pochodech udržovaných a šířených angiogenezí, zvláště nádorů, nebo rheumatoidní arthritis.
·· • · · · • · · · • · · · · ·
- 19 Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako obchodně známé peptidy, zvláště obdobně jako sloučeniny podle amerického patentového spisu číslo 4 472305, s výhodou v dávce přibližně 0,05 až 500 mg, zvláště 0,5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,01 až 2 mg/kg tělesné hmotnostní. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je parenterální podávání.
Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I jakožto integrinové ligandy mohou používat pro výrobu sloupců pro afinitní chromatografi i k výrobě čistého integrinu. Ligand, to znamená sloučenina obecného vzorce I, se přitom přes kotvicí funkci, například karboxylovou skupinu Asp kovalentně kopuluje na polymerní nosič.
Jakožto polymerní nosiče jsou vhodné z chemie peptidů o sobě známé polymerní pevné fáze s výhodou s hydrofilními vlastnostmi, například sesítěné polycukry, jako celulóza, sepharose nebo SephadexR, akrylamidy, polymery na polyethylenglykolové bázi nebo TentakelpolymerR.
Výroba materiálů pro afinitní chromatografií k čištění integrinu se provádí za podmínek, které jsou pro kondenzaci aminokyselin běžné a o sobě známé.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo několik chirálních center a mohou být proto v racemické nebo v opticky aktivní formě. Popřípadě se získané racemáty mohou o sobě známými způsoby mechanicky nebo chemicky dělit na své enantiomery. S výhodou se vytvářejí diastereomery z racemátu reak20 • · 9 9 • 9 9 9 • · · 9
999 999
9
9 9 9 cí s opticky aktivním dělicím činidlem. Jakožto příklady takových dělicích činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, jako jsou D a L formy kyseliny vinné, diacetylvinné, dibenzoylvinné, kyseliny mandlové, jablečné nebo mléčné nebo různé opticky aktivní kafrsu1fonové kyseliny, jako je kyselina β-kafrsulfonová. Výhodné je také dělení enantiomerů pomocí sloupců plněných opticky aktivními dělicími činidly (například dinitrobenzoylfenylglycinem); jako eluční činidlo je vhodná například směs hexan/isopropanol/aceton itri 1 například v objemovém poměru 82:15:3.
Je také samozřejmě možné opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I získat některým ze shora uvedených způsobů, přičemž se vychází z opticky aktivních látek.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnot a pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizaci.
Hodnoty Rf jsou na silikagelu, eluční činidlo je systém n-butanol/kysel i na octová/voda 3:1:1 (A), chloroform/methanol 9:1 (B).
RT je retenční doba (v minutách) při HPLC v následujících systémech:
sloupec: Nucleosi1—5—Cía sloupec (250 x 4; 5 pm); eluční činidlo: gradient z acetonitrilu s 0,9 % TFA a voda s 1,1 % TFA (procenta jsou míněna objemově se zřetelem na acetonitril)
detekce při 220 a 254 nm.
Dělební diastereomerů se provádí s výhodou za uvedených podmínek.
Hmotová spektrometrie (MS): FAB (bombardování rychlými atomy) (M+H) +
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Do roztoku 280 mg Fmoc-hydraz i nu ve 20 ml dichlormethanu se přidá 1 ekvivalent DIPEA a 200 mg p-nitrofenylesteru chlormravenčí kyseliny (Cl-CO-Pnp) v 10 ml dichlormethanu.
Dva ekvivalenty získaného Fmoc-NHNH-CO-Pnp v dichlormethanu a tři ekvivalenty DIPEA se přidají na jeden ekvivalent HAsp(0tBu)pryskyřice a třepou se jednu hodinu. Po promytí dichlormethanem, dimethylformamidem a opět dichlormethanem se získá Fmoc-NHNH-CO-Asp(OtBu)pryskyřice. Odštěpení skupiny Fmoc se provádí se systémem 20 % piperidinu v dimethylformamidu,
V následních krocích se kopuluje Fmoc-Arg(Pbf)-0H, Fmoc-Val-OH a Fmoc-D-Phe-OH, přičemž Fmoc skupina se odštěpuje po kopulaci vždy piperidinem. Získá se Fmoc-D-Phe-Val-Arg(Pbf )NHNH-CO-Asp(OtBu)pryskyřice. Peptid se odštěpí od pryskyřice za použití systému kyselina octová/tri-fluorethanol/dichlormethan (1:1:3). Získá se
Fmoc-D-Phe-Val-Arg(Pbf)-NHNH-CO-Asp(OtBu)-OH.
Roztok 0,1 mmol Fmoc-D-Phe-Val-Arg(Pbf)-NHNH-C0-Asp(0tBu)-0H acetátu v 50 ml NMP se pomalu přikape do roztoku tří ekvivalentů TBTU, tří ekvivalentů HOBT a deseti ekvivalentů DIPEA v 50 ml NMP. Po dvou hodinách se rozpouštědlo odstraní a zby• 9 • ·
- 22 tek se zpracuje obvklým způsobem. Získá se cyklo(Arg-aza-Gly~ Asp-D-Phe-Val), RT 12,8 minut (20-80, 30 minut); FAB 576.
Obdobně se získají následující sloučeniny:
Cyclo-(Arg-aza-Gly-Asp-Phe-D-Val), RT 9,5 Min. (20-30, 30 Min.); FAB 576;
Cyclo-(Arg-aza-Gty-Asp-D-Phe-NMe-Val), FAB 590;
Cycio-(Arg-aza-Sar-Asp-D-Phe-Val), FAB 590;
Cyc!o-(Arg-aza-Ala-Asp-D-Phe-Vai), FAB 590;
Cycio-(Arg-aza-Gly-Asp-D-Lys-Val);
CycIo-(Arg-aza-Gly-Asp-D-Phe-Lys);
Cyclo-(Arg-aza-Gly-Asp-D-Phe-Gly);
Cyclo-(Arg-aza-G!y-Asp-D-Phe-Ala);
Cyclo-(Arg-aza-Gly-Asp-D-P'ne-Phe);
Cycio-(Arg-aza-Gly-Asp-D-Phe-Leu);
Cyclo-(Arg-aza-Gly-Asp-D-Phg-Val);
Cyclo-(Arg-aza-Gly-Asp-Phe-Gly);
Cyclo-(Arg-aza-Gly-Asp-Phe-D-Ala).
Následující příklady blíže objasňují, nijak však neomezují farmaceutické prostředky podle vynálezu:
·· φφ φ φ φ φ φ φ
ΦΦΦ ΦΦΦ φ φ φ φ φ φ
Příklad A: Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B: čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C: Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku se může používat například jako očních kapek.
Příklad D: Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g vaseliny za aseptických podmínek.
Příklad E: Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktosy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, při24 čemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad F: Dražé
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharosy, kukuřičného šk robu , mast ku, t ragant u a barvi va.
Příklad G: Kapsle
Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad H; Inhalační sprej
Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.
Průmyslová využitelnost
Derivát cyklopeptidu jako inhibitor integrinu vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků zvláště pro profylaxi a ošetřování zvláště thrombosy, srdečního infarktu, nemocí srdce, arterioskl erosy , nádorů, osteoporózy, zánětů a infekcí.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučeniny obecného vzorce I cyklo - (aArg-aGly-aAsp-aX-aY) (I) kde znamená
aArg Arg nebo Aza-Arg, aGl y Gl y nebo Aza-Gly, aAsp Asp nebo Aza-Asp aX a aY na sobě nezávisle zbytek aminokyseliny ze souboru zahrnujícího Ala, Asn, Asp, Arg, Cys, Gin, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Nle, Orn, Phe, Phg, Pro, Ser, Thr, Tic, Trp, Tyr, Val, NH-Q-CO, nebo odpovídající aza-aminokyseliny,Q alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž alespoň v jedné z aminokyselin v obecném vzorci I je atom uhlíku Ca nahražen atomem dusíku, přičemž aminokyseliny jsou popřípadě ve formě svých derivátů a zbytky aminokyselin jsou navzájem peptidově spojeny prostřednictím α-aminskupiny nebo azaskupiny a α-karboxylové skupiny, přičemž pokud jde o zbytky opticky aktivních aminokyselin nebo derivátů aminokyselin, jsou zahrnuty jak D tak také L formy a jejich solí. - 2. Enantiomer nebo diastereomer sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I.·· φ φ ·· φφ φφ • ΦΦΦ φ φ · φ · · · · φφ φ φφφφφ φ · · φ φφφφφ ΦΦΦ φ φ φ φ φ φ φφφφ ΦΦΦ ΦΦΦ φφφφ φφ φφ
- 3. Derivát sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I volený ze souboru zahrnujícího (a) cyklo-(Arg-aza-Gly-Asp-D-Phe-Val), (b) cyklo-(Arg-aza-Gly-Asp-Phe-D-Val), (c) cyklo-(Arg-aza-Gly-Asp-Phe-N-Me-Val), (d) cyklo-(Arg-aza-Sar-Asp-D-Phe-Val), (e) cyklo-(Arg-aza-Ala-Asp-Phe-D-Val) a j ej i ch sol i.
- 4. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a jeho solí podle nároku 1, v y z n a č u j i c i se t i m, žea) se sloučenina obecného vzorce IIH-Z-OH (II) kde znamenáZ skupinu -aArg-aGly-aAsp-aX-aY-,-aGly-aAsp-aX-aY-aArg-,-aAsp-aX-aY-aArg-aGly-,-aX-aY-aArg-aGly-aAsp-,-aY-aArg-aGly-aAsp-aX-, a aArg, aGly, aAsp, aX, aY, mají shora uvedený význam, nebo reaktivní derivát sloučeniny obecného vzorce II zpracovává cyklizačním činidlem, nebob) se sloučenina obecného vzorce I uvolňuje ze svého funkčního derivátu zpracováním sol volyzačním nebo hydrogenolyzačním činidlem a/nebo se zásaditá sloučenina nebo kyselá sloučenina obecného vzorce I zpracováním kyselinou nebo zásadou převádí na svoji sůl.
- 5. Způsob výroby farmaceutického prostředku, vyznačující se t i m, že se sloučenina obecného vzorce I φφφ ··<φ <φφ φφ podle nároku 1 a/nebo její fysiologicky přijatelná sůl zpracovává na dávkovači formu s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polopevným nosičem nebo s pomocnou látkou.
- 6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo její fysiologicky při j at elnou sůl.
- 7. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I a její fysiologicyk přijatelné soli jakožto inhibitory integrinu k osetřování thrombos, srdečního infarktu, koronárních nemocí srdce, arteriosklerosy, nádorů, osteoporózy, zánětů a infekcí.
- 8. Použití sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jejich fysiologicky přijatelných solí při patologických procesech probíhajících a šířících se angiogenezí.
- 9. Použití sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jejich fysiologicky přijatelných solí pro výrobu léčiva
- 10. Použití sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I a jejich fysiologicky přijatelných solí pro boj proti nemocem.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19994658A CZ465899A3 (cs) | 1998-06-29 | 1998-06-29 | Derivát cyklického azapeptidu s angiogenním působením |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19994658A CZ465899A3 (cs) | 1998-06-29 | 1998-06-29 | Derivát cyklického azapeptidu s angiogenním působením |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ465899A3 true CZ465899A3 (cs) | 2000-05-17 |
Family
ID=5468289
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19994658A CZ465899A3 (cs) | 1998-06-29 | 1998-06-29 | Derivát cyklického azapeptidu s angiogenním působením |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ465899A3 (cs) |
-
1998
- 1998-06-29 CZ CZ19994658A patent/CZ465899A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2157379C2 (ru) | Циклопептиды, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция, способ ее получения | |
| MXPA96004100A (en) | Cyclic compounds, adhes inhibitors | |
| CA2250861C (en) | Cyclic adhesion inhibitors | |
| CZ286705B6 (en) | Cyclopeptide, process of its preparation, its use and pharmaceutical preparation containing thereof | |
| US6566491B2 (en) | Cyclopeptide derivatives | |
| RU2188205C2 (ru) | Циклические азапептиды с ангиогенным действием | |
| CZ235293A3 (en) | Glycopeptides | |
| AU722817B2 (en) | Cyclopeptide derivatives | |
| CZ465899A3 (cs) | Derivát cyklického azapeptidu s angiogenním působením | |
| CZ2000636A3 (cs) | Derivát cyklického peptidu jakožto inhibitor adheze | |
| SK2132000A3 (en) | Cyclopeptide derivatives as adhesion inhibitors | |
| MXPA99011999A (en) | Cyclic azapeptides with angiogenic effect | |
| CZ20002203A3 (cs) | Derivát cyklického peptidu jakožto inhibitor integrinu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |