CZ2000636A3

CZ2000636A3 - Derivát cyklického peptidu jakožto inhibitor adheze

Info

Publication number: CZ2000636A3
Application number: CZ2000636A
Authority: CZ
Inventors: Günter Hölzemann; Simon Goodman
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1998-08-14
Filing date: 1998-08-14
Publication date: 2000-06-14

Abstract

Derivát cyklického peptidujakožto inhibitor adheze. Derivát cyklického azapeptidu, kde znamenáA-Gly, Ala nebo NHNH-CO, přičemž uvedené aminokyselinyjsou popřípadě svých derivátů, B -skupinu obecného vzorce II, C - (CO)p- (CH2)q-(CO)r nebo -(CO)p-CH=CH-(CO)r-, m. p, r - na sobě nezávisle 0 nebo 1, n,q -na sobě nezávisle 1,2,3 nebo 4, R1 a R2 - na sobě nezávisle atom Hnebo alkyl, nebo spolu dohromady také skupinu (a) nebo (b) R7, R8, R9 a R10 -na sobě nezávisle H, skupinu alkyl, Ar, OR6, Hal, NQ2, NR6R6', NHCOR6, CN, NHSO2R6, COOR6 nebo COR6; XH, Hal, alkyl nebo Ar; Ar fenyl substituovaný popřípadě 1,2 nebo 3 skupinami R3 a R4 nebo R5 nebo nesubstituovanýnaflyl, R3, R4, R5 -na sobě nezávisle R6, OR6, Hal, NO2, NR6R6', NHCOR6, CN, NHSO2R6, COOR6 nebo COR6, R6, R6'- na sobě nezávisle 1¾ alkyl, fenyl nebo benzyl a Hal F, Cl, Br nebo J, přičemž pokudjde o zybtky opticky aktivních aminokyselin a derivátů aminokyselin,jsou zahrnutyjakDtak také L formy ajejich soli. Použití pro výrobu léčiva pro léčbu onemocnění jako nemoci krevního oběhu, thrombosa, srdeční infarkt, koronární onemocnění srdce, arteriosklerosa, angína pectoris, nádorová onemocnění, osteoporosa, záněty, infekce a restenosa po angioplastii.

Description

Derivát cyklického peptidu jakožto inhibitor adheze

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů cyklického peptidu inhibujícího adhezí. způsobu ieho přípravy, jeho použití a farmaceutických prostředků, které ho obsahují.

Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I

(I) kde znamená

Gly, Ala nebo NH-NH-CO, přičemž uvedené aminokyseliny jsou popřípadě v podobě svých derivátů, skupinu obecného vzorce II

(C0)_m (CH₂)_n (II) « · « · · · · · « · ·· «9 » · · 9 9 9·· · 9 9 1 • 9 · 9 · 9991

999 9 999 99 1

9 999 «991

9 9 9999 99 9999 99 99

C skupinu - (CO)_p - (CH₂ )_q -(CO)_r ~ nebo -(CO)p-CH=CH-(CO)_r-, m, p, r na sobě nezávisle 0 nebo 1, n, q na sobě nezávisle 1, 2, 3 nebo 4,

R¹ a R² na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

R¹ a R² spolu dohromady také skupinu R⁷ \ /

C nebo

R⁸

R⁷ , R⁸ , R⁹ a R¹⁰ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou,

Ar, OR⁶ , Hal , N02 , NR⁶ R⁶ ’ , NHCOR⁶ , CN, NHSO2R⁸ , COOR⁶nebo COR⁶,

X atom vodíku, Hal, skupinu alkylovou nebo Ar,

Ar skupinu fenylovou substituovanou popřípadě jednou, dvěma nebo třemi skupinami R³, R⁴ nebo R⁵ nebo nesubstituovanou skupinu naftylovou,

R³,R⁴,R⁵ na sobě nezávisle skupinu R⁶ , OR⁶ , Hal, N02 , NR⁶ R⁶ ’ , NHCOR⁶, CN, NHSO2R⁶, COOR⁶ nebo COR⁶,

R⁶, R⁶’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, fenylovou nebo benzylovou a

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, ·· ·· ·· • ·· · · ·· · · · · · • « · « · · · · « • · · · · ······ • · · · · ···· ···· ···· ·· ···· ·· ·· přičemž pokud jde o zbytky opticky aktivních aminokyselin a derivátů aminokyselin, jsou zahrnuty jak D tak také L formy a jejich solí.

Dosavadní stav techniky

Podobné deriváty cyklických peptidů jako podle vynálezu jsou popsány například v německém patentovém spise číslo DE 43 10 643 nebo v evropském patentovém spise číslo EP 0 683173.

Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, které by se zvláště hodily pro výrobu léčiv.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je shora charakterizovaný derivát cyklického peptidů jakožto inhibitor adheze.

S překvapením se zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají při dobré snášenlivosti velmi hodnotné farmakologické vlastnosti. Především působí jako inhibitory integrinu, přičemž především inhibují vzájemné působení αν-, β3- nebo βδ-integrinových receptorů s ligandy, například vazbu fibrinogenu na β3-integri nový receptor. Obzvláštní účinnost vykazují sloučeniny obecného vzorce I v případě integrinů ανβι, αν β3 , αν βδ , αι ι b β3 jakož také α_ν βε a αν βε .

Toto působení lze doložit například způsobem, který popsal J. W. Smith a kol. (J. Biol. Chem. 265, str. 12267 až 12271, 1990).

P.C. Brooks, R.A. Clark a D.A. Cheresh (Science 264, str. 569 až 571, 1994) uvádějí, že vývoj angiogeneze závisí na vzájemném působení vaskulárních integrinů a extracelulárních mat• · • · tt ···· ricových proteinů.

Možnost použití inhibice tohoto vzájemného působení a tím navození apoptosy (programované umírání buněk) angiogenních vaskulárních buněk působením cyklického peptidu popsal P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T.-Hu, G. Klier a D.A. Cheresh (Cell 79, str. 1157 až 1164, 1994).

Sloučeniny obecného vzorce I, které blokují interakci integri nových receptorů a ligandů, jako fibrinogen k fibrinogenovému receptorů (glykoprotein Ilb/IIIa), zabraňují jakožto GPIIb/IIIa antagonisty, rozšiřování nádorových buněk metastázováním. Je to doloženo následujícím pozorováním.

K rozšiřování nádorových buněk z lokalizovaného nádoru do vaskulárního systému dochází vytvářením mikroaregátů (mikrothrombů) jako následek vzájemného působení nádorových buněk a krevních destiček. Nádorové buňky jsou odstíněny ochranou v mikroagregátu a nejsou od buněk imunitního systému rozpoznány.

Mikroagregáty se mohou usazovat na stěnách cév, tím usnadňují další penetraci nádorových buněk do tkáně. Jelikož je vytváření mikrotrombů zprostředkováváno vázáním fibrinogenu na fibrinogenové receptory na aktivovaných krevních destičkách, mohou být GPIIa/IIIb antagonisty považovány za účinné inhibitory metastáz.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jakožto účinná léčiva v humánní a veterinární medicíně zvláště k profylaxi a/nebo k ošetřování nemocí krevního oběhu, thrombosy, infarktu myokardu, arteriosk1erosy, zánětů, apoplexie, angíny pektoris, nádorových onemocnění, osteolytických nemocí, jako je zvláště osteoporosa, patologicky angiogenních nemocí, jako jsou například záněty, oftalmologických onemocnění, dia♦ · ·· ► · · 4

I · 4 • ft ftft • ftft · • ftft ft • ftft · ·· ftft betické retinopathie, rohovkové degenerace, krátkozrakosti, okulární histoplasmosy, reumatické arthritis, osteoarthritis, rhubeotického glaukomu, vředovité kolitis, Crohnovy nemoci, atherosklerosy, lupenky, angiogenesy a restenosy po angioplastii, virových infekcí, bakteriálních infekcí, plísňových infekcí, akutního selhání ledvin a při podpoře procesů hojení ran a při podpoře léčivých procesů.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jakožto antimikrobiálně působící látky při operacích, při kterých se používá biologického materiálu, implantátů, katheteru nebo srdečních stimulátorů. Přitom tyto sloučeniny působí antiseptický. Účinnost antimikrobiální aktivity se může doložit způsobem, který popsal P. Valentin-Weigund a kol. (Infection and Immunity, str. 2851 až 2855, 1988).

Jelikož sloučeniny obecného vzorce I představují inhibitory vazby fibrinogenu a tím ligandy receptorů fibrinogenu na krevní destičky, jsou použitelné jako diagnostika k detekci a k lokalizaci thrombů ve vaskulárním systému in vivo, pokud jsou například substituovány radioaktivním nebo UV detektovatelným zbytkem.

Sloučeniny obecného vzorce I jakožto inhibitory vazby fibrinogenu se mohou také používat jako účinné pomocné prostředky ke studiu metabolismu krevních destiček při různých aktivačních stadiích nebo v intracelulárních signálních mechanismech receptorů fibrinogenu. Zjistitelná jednotka zabudovatelného značení například isotopového značení ³H dovoluje po vázání na receptor zkoumat uvedené mechanismy.

Uváděné zkratky zbytků aminokyselin znamenají zbytky následujících aminokyselin:

Al a alanin • ·

NH2

I

HsC - CH - COOH

Arg	argi nin NH₂ I
	1 NH-CHž CHz CHz-CH-COOH HN=^/ ^NHz
Gly	glyci n
	H₂N - CH - COOH
Kromě	toho se ještě používají zkratky, které mají nás
jící význam:
Ac	acetyl
BOC	terč.-butoxykarbonyl
CBz nebo Z	benzyloxykarbonyl
DCC1	dicyklohexylkarbod i imid
DMAP	4-dimet hylami nopyri di n
DMF	dimethylformamid
EDC1	N-ethyl-N,N'-(dimethylami nopropy1)karbod i imid
Et	ethyl
FCA	fluoresceinkarboxylová kyselina
Fmoc	9-f1uoreny1 met hoxykarbonyl
HOBt	1-hydroxybenzotriazol
HONSu	N-hydroxysukci nimi d
MBHA	4-met hylbenzhydrylami n
Me	methyl
Mt r	4-met hoxy-2,3,6-t rimethylfeny1 sulfonyl
NMM	n-methylmorfoli n
OBzl	benzylester
Oct	oktanoyl
OEt	ethylester

• «9 · · · · 9 9 9 9 9 • «99 « 9 9 9 « * 9 9 9 9 999 9·· • 9 999 9999

9999 9999 99 9999 99 99

OMe	methyl ester
OtBu	terč.-butylester
POA	fenoxyacetyl
Sal	sali cy1oyl
TFA	t ri f1uoroctová kyselina
Trt	trityl (trifenylmethyl)

Pokud shora uvedené aminokyseliny mohou být v několika enantiomerních formách, například vždy jako podíl sloučenin obecného vzorce I pod 1e vynálezu, všchny tyto formy a také jejich směsi (například DL formy) vynález zahrnuje. Kromě toho mohou být aminokyseliny, například jako podíl sloučenin obecného vzorce I, chráněny o sobě známými chránícími skupinami.

Sloučeniny podle vynálezu zahrnují také tak zvané prodrogové deriváty, to znamená například alkylovými nebo acylovými skupinami, cukry nebo oligopeptidy obměněné sloučeniny obecného vzorce I, které se v organismu rychle štěpí na účinné sloučeniny podle vynálezu. Do této skupiny patří také biologicky odbouratelné polymerní deriváty sloučenin podle vynálezu popsané v literatuře (například Int. J. Pharm. 115, str. 61 až 67, 1995).

Aminokyseliny, jejichž konfigurace výslovně není uvedena, mají (S)- nebo (L)-konfiguraci.

Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, nebo její soli spočívá podle vynálezu v tom, že

a) se sloučenina obecného vzorce III

H-Z-OH (III) kde znamená Z skupinu vzorce

— NH

NH—C-B-A—

00* 0 0 0»

nebo

OH

HN-A-B-Ca X, A, B a C mají shora uvedený význam, nebo reaktivní derivát sloučeniny obecného vzorce III zpracovává cyklizačním činidlem, nebo

b) se sloučenina obecného vzorce I uvolňuje ze svého funkčního derivátu zpracováním sol volyzačním nebo hydrogenolyzačnim činidlem a/nebo se zásaditá sloučenina nebo kyselá sloučenina obecného vzorce I zpracováním kyselinou nebo zásadou převádí na svoji sůl.

Shora uvedené symboly X, A, B, C, R¹ , R² , m, n, p, q a Z mají význam uvedený u obecných vzorců I, II a III, pokud není jinak vysloveně uvedeno.

Ve shora uvedených vzorcích znamená X s výhodou atom vodíku, Hal nebo skupinu alkylovou, zvláště atom vodíku, chloru

t

nebo methylovou skupinu.

Ve shora uvedených vzorcích se míní alkylem alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je především skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sek.-butylová nebo terč.-butylová, dále také pentylová, 1-, 2- nebo 3-methy1buty1ová, 1,1-, 1,2- nebo 2,2- dimethylpropylová, 1ethylpropylová, hexylová, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentylová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-di methy1buty1ová, 1- nebo 2-ethylbutylová, 1-ethyl-1-methylpropylová, 1-ethyl-2-methylpropylová a 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethylpropylová skupina. Obzvláště s výhodou se alkylem míní skupina methylová.

Symboly R⁷ , R⁸ , R⁹ a R¹⁰ znamenají s výhodou atom vodí ku.

Uvedené aminokyseliny nebo aminokyselinové zbytky mohou být také der i vat izovány, přičemž jsou výhodnými N-methylové, N-ethylové, N-propylové, N-benzylové nebo Ca-methylové deriváty.

Dále jsou výhodnými zvláště methylester, ethylester, propylester, butylester, terc.-butylester, neopenty1ester nebo benzylester postranních řetězců karboxylových skupin, dále také deriváty argininu, který je popřípadě substituován na skupině vzorce -NH-C(=NH)-NH2 acetylovým, benzoylovým, methoxykarbonylovým nebo ethoxykarbony1ovým zbytkem.

Symboly R⁶ a R⁶’ znamenají s výhodou například skupinu methylovou, ethylovou, dále také benzylovou nebo fenylovou, OR⁶ znamená s výhodou hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu a COR⁶ skupinu alkanoylovou a zvláště formylovou, acetylovou, propiony1ovou, butyrylovou, pentanoylovou nebo hexanoylovou.

Ar znamená nesubstituovanou s výhodou, jak shora uve- 10

4999 9999 «9 94 > i · « » I 9 1

I » 4 1 děno monosubstituovanou fenylovou skupinu, s výhodou skupinu fenylovou, o-, m- nebo p-tolylovou, o-, m- nebo p-ethylfenylΟνου, ο-, m- nebo p-propy1fenylovou, o-, m- nebo p-isopropy1fenylovou, o-, m- nebo p-terc.-butylfenylovou, o-, m- nebo ptrif1uormethylfeny 1ovou, o-, m- nebo p-hydroxyfenylovou, o-, m- nebo p-nitrofenylovou, o-, m- nebo p-aminofeny1ovou, o-, mnebo p-(N-methy1amino)feny 1ovou, o-, m- nebo p-acetamidofenylovou, o-, m- nebo p-(trif1uormethoxy)feny 1ovou, o-, m- nebo p-kyanofenylovou, o-, m- nebo p-methoxyfeny1ovou, o-, m- nebo p-ethoxyfeny1ovou, o- m- nebo p-karboxyfenylovou, o-, m- nebo p-methoxykarbonylfenylovou, o-, m- nebo p-ethoxykarbonylfenylovou, o-, m- nebo p-benzyloxykarbonylfenylovou, o-, m- nebo p—(karboxymethy1oxy)fenylovou, o-, m- nebo p-(methoxykarbonylmethyloxy)fenylovou, o-, m- nebo p-(methoxykarbonylethyloxy)fenylovou, o-, m- nebo p-(N,N-dimethylamino)fenylovou, o-, mnebo p~(N-ethylamino)feny1ovou, o-, m- nebo p-(N,N-diethy1amino)fenylovou, o-, m- nebo p-f1uorfeny1ovou, o-, m- nebo pbromfeny1ovou, o-, m- nebo p-chlorfeny1ovou, o-, m- nebo p(dif1uormethoxy)fenylovou, o-, m- nebo p- (f1uormethoxy)fenylovou, o- , m- nebo p-formylfeny1ovou, o- , m- nebo p-acetylfenylovou, o- , m- nebo p-propionylfenylovou, o- , m- nebo pbutyrylfenylovou, o- , m- nebo p-pentanoylfenylovou, o- , mnebo p-(methylsu1fonamido)feny1ovou, o- , m- nebo p-fenoxyfenylovou, o-, m- nebo p-methylthiofenylovou, o- , m- nebo pmethy1su1finy1feny1ovou, o- , m- nebo p-methylsulfonylfenylονου nebo naftylovou skupinu.

Skupinou chránící aminoskupinu se míní s výhdou skupina acetylová, propionylová, butyrylová, fenylacetylová, benzoylová, toluylová, skupina POA, methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 2,2,2-trich1orethoxykarbonylová, BOC, 2-joděthoxykarbonylová, CBZ (karbobenzoxyskupina), skupina 4-methoxybenzyloxykarbonylová, skupina FMOC, Mtr nebo benzylová skupina.

Sloučeniny obecného vzorce I mají alespoň dvě chirální ·· • 9

9 99 9 9 : i: : • « * « >

• 9 9 · ♦ · f · centra a mohou být proto v různých stereoisomerních formách. Obecný vzorec I všechny tyto formy zahrnuje.

Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzoi— ce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia, Ib a Ic, kde zvlášt neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž znamená v obecném vzorci

Ia)	X R¹ , m n P, q	R² r	atom vodíku, atom vodíku, 0, 3, 1 a 2 nebo 3;	alkýlovou	skupí nu	nebo	atom	halogenu,
Ib)	X		atom vodíku,	alkýlovou	skupinu	nebo	at om	halogenu,
	R¹ ,	R²	atom vodíku,
	m		0,
	n		3,
	P		1 ,
	r		0 a
	q		1 ;
Ic)	X		atom vodíku,	alkýlovou	skupinu	nebo	atom	halogenu,
	R¹ ,	R²	spolu dohromady		-

H

C / \

H m 1 ,

0· 9 9

9 9 9

9 9

9999 ί

99 * v · • 9 9

9 9

99 η 2,

Ρ, r 1a q 2.

Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.

Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in sítu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou například získat způsobem podle následujících schémat 1 a 2.

Důležitá 3-amino-3-(3-nitroŤenyl)propionová kyselina jakožto stavební kámen pro způsob podle schéma 1 se připravuje způsobem popsaným v J. Org. Chem. 25, str. 1758 (1960), ze 3nitrobenzaldehydu z malonové kyseliny a z octanu amonného. Při přípravě analogických sloučenin se používají odpovídající deriváty nitrobenzaldehydu.

9 99

Φ Φ Φ

Φ Φ Φ ♦

ΦΦ φφφ ·

Schéma 1

Ο.

IV

Ο ο

ΗΟ\ .Ο

ΝΟ.

ϋ

-^Ο’ΝΗ/

SOCI^MeOH

ΝΟ.

MeO

VI

NO.

1. Bcc-Gly-OH

2. HCI/Dioxan ———3. Boc-Arg(Mtr)-OH

MsQv^O

NO,

NH

I

Gly-Arg( Mtr)-Boc

Vil

1. HCI/Dioxan

MeO

1. RaNi

2. I i oder

0*^ o

NO.

IA

NH

I

Gly

HO^O (CH;

N 2'q

Arg(Mtr)-^ 'y O

Vlil

2. cyk 1 i zace

3. zmýdelnení

4. odštěpení Mtr q = 2 nebo 3

Schéma 2 • ft ftft ft* ftft ftft ftft ftftftft ftftftft ftftftft ft ftftft · ftftftft ft ftftftft «ftftftft · • · ftftft ftftftft ♦ ftftft ftftftft ftft ftftftft ftft ftft

XIV

IB fefe ·« fefe fefe fefe fefe fefefefe fefefefe fefefefe fe · fefe · fefefefe fe fefefefe fe····· • · fefefe «fefefe fefefefe fefefefe fefe fefefefe fefe fefe

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou získat zvláště cyklizací sloučenin obecného vzorce III za podmínek peptidové syntézy. Přitom se účelně pracuje o sobě známými obvyklými způsoby peptidové syntézy popsanými v literatuře (například Houben-Weyl, 1.c,, svazek 15/11, str. 1 až 806, 1974).

Reakce se daří s výhodou v přítomnosti dehydratizačního činidla vybraného ze souboru zahrnujícího například karbodiimid, jako jsou DCC1 nebo EDC1, dále anhydrid propanfosfonové kyseliny (Angew. Chem. 92, str.129, 1980), difenylfosfory!azid a 2-ethoxy-N-ethoxykarbony 1-1,2-dihydrochinolin, v inertním rozpouštědle, jako je například halogenovaný uhlovodík, jako dichlormethan; ether, jako tetrahydrofuran nebo dioxan; amid, jako dimethylformamid nebo dimethylacetamid; nitril, jako acetonitril; dimethylsulfoxid nebo ve směsi těchto rozpouštědel, při teplotě přibližně -10 až +40 °C, s výhodou 0 až 30 °C. K podpoře intramoleku1ární cyklizace před intramolekulární peptidovou vazbou je účelné pracovat ve zředěných roztocích. Reakční doba je podle použitích reakčních podmínek několik minut až 14 dní.

Místo sloučenin obecného vzorce III se mohou pro reakci používat také vhodné reaktivní deriváty těchto sloučenin, například předaktivovaná karboxylová kyselina nebo halogenid karboxylové kyseliny, symetrický nebo směsný anhydrid nebo aktivní ester. Takové skupiny k aktivaci karboxylové skupiny v typických acylačních reakcích jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart). Aktivované estery se účelně vytvářejí in sítu, například přísadou HOBt nebo N-hydroxysukcinimidu.

Reakce se zpravidla provádí v inertním organickém rozpouštědle, za použití halogenidu karboxylové kyseliny v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, s výhodou organické ·· ·· ♦ · · · • · ♦ 9 • ♦ • · 9 9

9 9

9 9 9

9 9

9999

9 99

9 9 9

9 9 9 9 • · · · ♦ ♦ 99 zásady, jako je tríethylamin, dimethylani 11 η, pyridin nebo ch i noli n.

Příznivé může být také přidáni hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanů alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku, vápníku nebo cesia.

Výchozí látky obecného vzorce III jsou Mohou se připravovat o sobě známými způsoby zpravidla nové. syntézy peptidů.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou získat také tak, že se uvolňují ze svých funkčních derivátů solvolýzou zvláště hydrolýzou nebo hydrogenolýzou.

Pro so1 volýzu nebo pro hydrogenolýzu jsou jako výchozí látky vhodné sloučeniny, které mají místo jedné nebo několika volných aminoskupin a/nebo hydroxy1ových skupin odpovídající chráněné aminoskupiny a/nebo hydroxylové skupiny, s výhodou sloučeniny, které místo jednoho H-atomu, který je spojen s N-atomem mají skupinu chránící aminoskupinu, například sloučeniny, které odpovídají obecnému vzorci I, avšak místo NH2 skupiny mají skupinu NHR’ (kde R’ znamená skupinu chránící aminoskupinu, například skupinu BOC nebo CBZ).

Dále jsou jako výchozí látky vhodné sloučeniny, které místo H-atomů hydroxylové skupiny mají skupinu chránící hydroxylovou skupinu, například sloučeniny, které odpovídají obecnému vzorci I, avšak místo hydroxyfenylové skupiny mají R’Όfenylovou skupinu (kde R’’ znamená skupinu chránící hydroxylovou skupinu).

V molekule výchozí látky může být také několik stejných nebo různých skupin chránících aminoskupinu a/nebo hydroxyskupinu. Pokud molekula obsahuje navzájem odlišné chránící skupí00 • 0« 0 0 00 0 0 00 0

0 ·· 0 0000 «0

0 0 0 0 0000 000 0000 «0 0000 00 00 ny, mohou se v mnoha případech tyto chránící skupiny selektivně odšt ěpovat.

Výraz skupina chránící aminoskupinu je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymethylové nebo aralkylové. Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci (nebo po sledu reakcí) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz acylová skupina je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických nebo heterocyk1 ických karboxy1ových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny alkoxykarbony1ové, ary 1oxykarbony1ové a především aralkoxykarbony1ové. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propiony1ová, butyrylová skupina; aralkanoylové jako feny1acety1ová skupina; aroylové jako benzoylová nebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové jako fenoxyacety1ová skupina (POA); alkoxykarbony1ové, jako skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbony1ová, 2,2,2-trich1orethoxykarbony1ová, terc.-butoxykarbony1ová (BOC), 2-joděthoxykarbony 1 ová; aralkoxykarbonylové jako skupina benzyloxykarbony1ová (karbobenzoxy-CBZ), 4-methoxybenzy1oxykarbonylová nebo 9-fluorenylmethoxykarbony1ová (FMOC) skupina a arylsulfonylové jako skupina 4methoxy-2,3,6-trimethylfeny 1 sulfonylová (Mtr). Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny BOC a Mtr a také skupina CBZ, Fmoc, benzylová a acetylová skupina.

Výraz skupina chránící hydroxyskupinu je obecně rovněž znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) hydroxyskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však • · ftft »· »· ft ftft ft • ft ftftftft ftft • · · · • ftft · ft ftft ft • · · « ftft ·· snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou shora uvedené nesubstituované nebo substituované skupiny arylové, aralkylové nebo acylové dále také skupiny alkylové. Jelikož se skupiny, chránící hydroxyskupinu, po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 10 atomy uhlíku. Jakožto příklady skupin chránících hydroxylovou skupinu, se uvádějí skupina benzylová, p-nit robenzoylová, p-toluensulfonylová, terc.-butylová a acetylová, přičemž jsou obzvláště výhodnými skupina benzylová a terc.butylová. Skupiny COOH jsou především chráněny ve formě svých terč.-but y1 esterů.

Uvolňování sloučenin obecného vzorce I z jejích funkčních derivátů se daří - podle použité chránící skupiny - například silnými kyselinami, jako je zvláště kyselina trifluoroctová a chloristá avšak také jinými silnými anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková nebo sírová, silnými organickými karboxy1ovými kyselinami, jako je trichloroctová kyselina nebo sulfonovými kyselinami, jako je kyselina benzensulfonová nebo p-toluensulfonová. Je možné, nikoliv však vždy nutné provádět reakci v přítomnosti přídavného inertního rozpouštědla. Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné organické například karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery, jako je tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid (DMF), halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, dále také alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol jakož také voda. V úvahu mohou přicházet také směsi těchto rozpouštědel. Kyseliny trifluoroctové se s výhodou používá v nadbytku bez přísady dalších rozpouštědel, kyseliny chloristé ve formě směsi kyseliny octové a 70% kyseliny chloristé v poměru 9:1. Reakční teplota pro odštěpení je účelně přibližně 0 až přibližně 50 °C, s výhodou 15 až 30 °C (teplota místnosti).

*9 99 99 * 9 9 9 99 9 9 99 9 • 9 9 9 * 9 9 9 ·

9 99 ·· 99·· 9 “ Id“ 9 9 999 9999

Skupina BOC, OBut a Mtr se může například s výhodou odštěpovat kyselinou trif1uoroctovou v dichlormethanu nebo přibližně 3 až 5n kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě 15 až 30 °C, zatímco skupina FMOC přibližně 5 až 50% roztokem dimethylaminu, diethylaminu nebo piperidinu v dimethylformamidu při teplotě 15 až 30 °C.

Tritylová skupina se používá ke chránění aminokyselin histidin, asparagin, glutamin a cystein. Odštěpování chránící skupiny se provádí podle žádoucího konečného produktu systémem trif1uoroctová kyselina/10 % thiofenolu, přičemž se tritylová skupina od uvedených aminokyselin odštěpí. Při použití systému trif1uoroctová kysel ina/anisol nebo trifluoroctová kyselina/ thioanisol se odštěpí pouze tritylová skupina z histidinu, asparaginu a glutaminu, zůstává však na postranním řetězci Cys

Hydrogenolyticky odstranitelné chránící skupiny (například skupiny CBZ nebo skupina benzylová) se mohou odštěpovat například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladium, účelně na nosiči, jako na uhlí). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zviáště například alkoholy, jako methanol nebo ethanol nebo amidy jako dimethylformamid. Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě přibližně 0 až 100 °C, za tlaku přibližně 0,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 až 30 °C, za tlaku přibližně 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny se daří například dobře na 5 až 10% palladiu na uhlí v methanolu, nebo za použití amoniumformátu (místo vodíku) na palladiu na uhlí v systému methanol/dimethylformamid při teplotě 20 až 30 °C.

Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla.

• 0 0

• 0 *0 *

0·0 ··

0 0 0

0 0 ♦

0 0 ·

0 0 0

0 0

Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fysiologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isoni kot i nová, methansulfonová, ethansu 1fonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisu1 fonová a laurylsírová kyselina. Solí s fysiologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/ nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.

Na druhé straně se sloučeniny obecného vzorce I reakcí se zásadou mohou převádět na své fysiologicky vhodné soli kovové nebo amoniové. Jakožto soli přicházejí v úvahu zvláště soli sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté a amoniové, dále substituované amoniové soli, například dimethylamoniové, diet hyl amon i ové , diisopropylamoniové, monoethano!amoniové, diet hanol amoni ové , nebo diisopropy1amoniové, cyklohexylamoniové, dicyk1ohexy1amoniové, dibenzylethylendiamoniové, dále například soli s argininem nebo s lysinem.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fysiologicky nezávadné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsí s jednou nebo s několika jinými účinnými 1át kami.

·· ·« ·· ·· *· *· • »4 * · · · · · 9 · 9

9 9 9 » · · · ·

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 9999 99 9999 99 99

Vynález se proto také týká prostředků, zvláště farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fysiologicky vhodnou sůl.

Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání nebo pro podávání ve formě inhalčních sprejů a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethy1eng1ykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šíávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/ nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chutové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.

Pro podávání ve formě inhalačních sprejů se účinná látka rozpouští nebo suspenduje ve hnacím plynu nebo ve směsi hnacích plynů (jako jsou například oxid uhličitý nebo fluorchlorované uhlovodíky). V takovém případě se přitom používá účinné látky v mikronizované formě, přičemž se může přidávat alespoň jedno fyziologicky přijatelné rozpouštědlo, například ethanol. Inhalační roztoky se mohou podávat za použití o sobě známých zařízení k tomuto účelu.

·· ·· ·· ·· ·· ♦ · * · · · · » ·«·· • · · · ····· • · ♦ · · ······ • · «·· ···· ·«·· ··*· ·· ···· ·« ··

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou používat k léčení nemocí, jako jsou zvláště nemoci krevního oběhu, thrombosy, srdeční infarkt, koronární onemocnění srdce, arteriosklerosa, apoplexie, angína pektoris, nádorová onemocnění, osteoporosa, záněty, infekce a restenosa po angiopiasti i.

Sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky vhodné soli, jsou také vhodné pro použití při patologických pochodech udržovaných a šířených angiogenezí, zvláště nádorů, nebo rheumatoidní arthritis.

Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako obchodně známé peptidy, zvláště obdobně jako sloučeniny podle amerického patentového spisu číslo 4 472305, s výhodou v dávce přibližně 0,05 až 500 mg, zvláště 0,5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,01 až 2 mg/kg tělesné hmotnostní. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je parenterální podávání.

Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I jakožto integrinové ligandy mohou používat pro výrobu sloupců pro afinitní chromatografi i k výrobě čistého integrinu. Ligand, to znamená sloučenina obecného vzorce I, se přitom přes kotvicí funkci, například karboxylovou skupinu Asp kovalentně kopuluje na polymérní nosič.

Jakožto polymérní nosiče jsou vhodné z chemie peptidů o sobě známé polymérní pevné fáze s výhodou s hydrofilními vlastnostmi, například sesítěné polycukry, jako celulóza, se- 23 • ·

pharose nebo Sephadex^R, akrylamidy, polymery na polyethylenglykolové bázi nebo Tentakelpolymer^R.

Výroba materiálů pro afinitní chromatografi i k čištění integrinu se provádí za podmínek, které jsou pro kondenzaci aminokyselin běžné a o sobě známé.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo několik chirálních center a mohou být proto v racemické nebo v opticky aktivní formě. Popřípadě se získané racemáty mohou o sobě známými způsoby mechanicky nebo chemicky dělit na své enantiomery. S výhodou se vytvářejí diastereomery z racemátu reakcí s opticky aktivním dělicím činidlem. Jakožto příklady takových dělicích činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, jako jsou D a L formy kyseliny vinné, diacetylvinné, dibenzoylvinné, kyseliny mandlové, jablečné nebo mléčné nebo různé opticky aktivní kafrsulfonové kyseliny, jako je kyselina β-kafrsulfonová. Výhodné je také dělení enantiomerů pomocí sloupců plněných opticky aktivními dělicími činidly (například dinitrobenzoylfenylglycinem); jako eluční činidlo je vhodná například směs hexan/isopropanol/acetonitri 1 například v objemovém poměru 82:15:3.

Je také samozřejmě možné opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I získat některým ze shora uvedených způsobů, přičemž se vychází z opticky aktivních látek.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia, teplotou místnosti se míní teplota 22 °C. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:

Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční • · · · · • · « · směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení organické fáze a její vysušení síranem sodným, filtrace, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/ nebo krystalizaci.

RT je retenční doba (v minutách) při HPLC v následujících syst émech:

sloupec: Lichrosorb^R RP 18 (250 x 4; 5 pm);

eluční činidlo A: 0,1 % TFA ve vodě eluční činidlo B: 0,1 % TFA v systému 90 % acetonitrilu, 10 % vody průtok: 1 ml/min gradient 20 až 95 % B / 50 min detekce při 215 nm.

Dělení diastereomerů se provádí s výhodou za uvedených podmínek.

Hmotová spektrometrie (MS): FAB (bombardování rychlými atomy) (M+H) ⁺

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

8S.14S-IB « fe

Příprava cyklizační sloučeniny

Způsobem podle schéma 1 se připravuje methylester (3R,S)3-amino-3-(4-methyl-3-nitrofeny1)propionové kyseliny (3R,S-IX) Tento ester se o sobě známými způsoby štěpí na enantiomery a methylester (3S)-3-amino-3-(4-methyl-3-nitrofeny1)propionové kyseliny (3S-IX) se nechává reagovat následně podle schéma 2 za získání skupinou Mt r chráněné sloučeniny, kterou je methylester 3S-ami no-3-(3-{3-[1 -(karboxymet hylkarbamoyl)-4-guani dino-1S-butylkarbamoyl]propi ony 1ami no}-4-met hylfeny 1)propionové kyseliny (S,S-XIV).

Cyk1 i zace

Rozpustí se 616 mg skupinou Mtr chráněné sloučeniny, kterou je methylester 3S-amino-3-(3-{3-[1-(karboxymethylkarbamoy1)-4-guanidino-1S-butylkarbamoyl]-propi ony1ami no}-4-met hylfenyl)propionové kyseliny (S,S-XIV) v 80 ml dimethylformamidu a zředí se 800 ml dichlormethanu. Směs se ochladí na teplotu -20 °C a postupně se přidá 300 mg EDC1, 98 mg DMAP a 0,176 ml NMM. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a-míchá se přes noc. Roztok se zahustí a zbytek se vmíchá do 200 ml polonasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Sraženina se odsaje a promyje se. Získá se 400 mg produktu, který se čistí preparativní chromatografií HPLC. Chromatografii se získá 44 mg skupinou Mtr chráněné cyklické sloučeniny, kterou je methylester (8S,14S)-[8-(3-guani di nopropy1)-18-met hýl-3,6,9,12-t et raoxo-2,7,10,13-t et raazabi cyklo[13.3.1]nonadeka-1(18),15(19),16trien-14-ylJoctové kyseliny. RT 26,1; FAB 716.

Zmýdelnění a odštěpení chránící skupiny Mtr

Zmádelněním v systému hydroxid draselný/methano! se získá skupinou Mtr chráněná cyklická sloučenina, kterou je (8S,14S)[8-(3-guanidinopropy1)-18-methy1-3,6,9,12-tetraoxo-2,7,10,13 26 * · · · · · · • · ··»··· • · · · · · 0 • · ···· · · ·· tet raazabi cyklot13.3.1]nonadeka-1(18),15(19),16-trien-14-yl]octová kyselina. Rozpustí se 25 mg této sloučeniny ve 4,3 ml 98% trif1uoroctové kyseliny a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Roztok se odstředí a čistí se preparativní chromatografií HPLC. Získá se 9,5 mg (8S,14S)-[8-(3-guanidinopropy 1 )18-met hyl-3,6,9,12-tet raoxo-2,7,10,13-tetraazabicyklo[13.3.1jnonadeka-1(18),15(19),16-trien-14-y1joctová kyselina (8S,14SIB). RT 20,2;

FAB 490.

Příklad 2 až 3

Příklad 2 (q = 2):

Z 85 mg skupinou Mtr chráněné sloučeniny, kterou je (8S,14S)-2-(8-(3-guani dinopropy1)-3,6,9,1 2-tet raoxo-2,7,10,13tetraazabicyk1o(13.3.1jnonadeka-16,18,19-trien-14-yl)octová kyselina se získá obdobně jako podle příkladu 1 reakcí se 14,7 ml 98% trifluoroctové kyseliny 13 mg (8S,14S)-2-(8-(3-guanidinopropyl)-3,6,9,1 2-tetraoxo-2,7,10,13-tetraazabicyklo[13.3.1]nonadeka-16,18,19-t rien-14-yl)octová kysel i na.

RT 17,2; FAB 476.

• · ·· ·· ·· ·« · · • · · · · · · · ···· • · · · · ···· • · · · · ····»· ♦ · · · · ···· ···· ···· ·· ···· ·· ··

Příklad 2 (q = 3):

Ze 300 mg skupinou Mtr chráněné sloučeniny, kterou je (9S, 1 5S)-2-(9-(3-guani di nopropy1)-3,7,10,13-tetraoxo-2,8,1114-tet raazabi cykloE14.3.1]eikosan-17,19,20-tr i en-15-y1)octová kyselina se obdobně jako podle příkladu 1 získá 74 mg (9S15S)-2-(9-(3-guanidinopropyl)-3,7,10,13-tet raoxo-2,8,11,14tetraazabicyklo[14.3.1]eikosan-17,19,20-t ri en-15-y1)octová kyselina. RT 18,3; FAB 490.

Příklad 4

Ze skupinou Mtr chráněné sloučeniny, kterou je (6S,12S)[6-(3-guani di nopropy1)-4,7,10-t ri oxo-2,5,8,11-t et raazabi cyk1 o/ [11.3.1]heptadeka-1(17),13,15-trien-12-yljoctová kyselina se obdobně jako podle příkladu 1 získá ( 6S, 1 2S)-( 6-(3-guanidinopropy 1 )-4,7,10-t r i oxo-2,5,8,11-tet raazabicyklo[11.3.1]hept adeka-1(17),13,15-t ri en-12-y1)octová kyselina.

·· · · 0 · 0 0 0 0

Příklad 5 až 8

(C0)_m

-«γ».

^HN'r²

Obdobně jako podle příkladu 1 se získají následujcí sloučeniny:

Bsp Nr. X_C_m n

R¹ und R²

H -CO-CH=CH-CO- 0 3 H

Cl -CO-CH2-CH2-CO- 0 3 H

CH₃ -CO-CH2-CH2-CO- 1 2

H -CO-CH2-CH2-CO- 1 2

C ti

C

-H

H

0 0 • · · · 0 00 · 0 00 0

0 00 0 0 0 0 0 — 29 - · » ··· · · · »

Následující příklady blíže objasňují, nijak však neomezují farmaceutické prostředky podle vynálezu:

Příklad A: Injekční ampulky

Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.

Příklad B: čípky

Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné 1át ky.

Příklad C: Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku se může používat například jako očních kapek.

Příklad D: Mast

Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g vaseliny za aseptických podmínek.

Příklad E: Tablety

Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktosy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzoi— ce I.

·· · · ·» · · ·· ·· • · · · · * · * · · · · • · ·· · · · · · • 4 · » · ······ • · ··« 4 · · ·

Příklad F: Dražé

Podobně jako podle příkladu E se lisuji tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharosy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad G: Kapsle

Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.

Příklad H: Ampule

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje, plní se do ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad I: Inhalační sprej

Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.

Průmyslová využitelnost

Derivát cyklopeptidu jako inhibitor integrinu vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků zvláště pro profylaxi a ošetřování nemocí jako jsou zvláště nemoci krevního oběhu, thrombosa, srdeční infarkt, koronární onemocnění srdce, arteriosklerosa, apoplexie, angína pektoris, nádorová onemocnění, osteoporosa, záněty, infekce a restenosa po angioplasti i.

Claims

Sloučeniny obecného vzorce I (I) kde znamená

Gly, Ala nebo NH-NH-CO, přičemž uvedené aminokyseliny jsou popřípadě v podobě svých derivátů, skupinu obecného vzorce II (II)

C skupinu -(C0)p-(CH2 )q-(CO)r- nebo - (C0)_P-CH=CH-( CO)r -, m, p, r na sobě nezávisle 0 nebo 1, n, q na sobě nezávisle 1, 2, 3 nebo 4,

R¹ a R² na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

R¹ a R⁹ spolu dohromady ta \ / C R⁷ C / \ R⁸

é skupinu

R⁷ , R^e , R⁹ a R¹⁰ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou,

Ar, OR⁶ , Hal, NO2 , NR⁶R⁶’, NHCOR⁶ , CN, NHSO2R⁶, COOR⁶nebo COR⁶,

X atom vodíku, Hal, skupinu alkylovou nebo Ar,

Ar skupinu fenylovou substituovanou popřípadě jednou, dvěma nebo třemi skupinami R³ , R⁴ nebo R⁵ nebo nesubstituovanou skupinu naftylovou,

R³ ,R⁴ ,R⁵ na sobě nezávisle skupinu R⁶ , OR⁶ , Hal, NO2 , NR⁶R⁶ ’ , NHCOR⁶, CN, NHSO2R⁶, COOR⁶ nebo COR⁶,

R⁶, R⁶’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, fenylovou nebo benzylovou a

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu přičemž pokud jde o zbytky opticky aktivních aminokyselin a derivátů aminokyselin, jsou zahrnuty jak D tak také L formy a jejich soli.
2. Enantiomer nebo diastereomer sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I.
3.

Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I volená ze t · • ♦ • · • · · ·· · ·· ·· souboru zahrnujícího

a) (8S,143)-2-(8-(3-guanidinopropy1)-3,6,9,12-tetraoxo-2,7,10Ι 3-tet raazabi cyklo[13.3.1 ]nonadeka-1 6,1 8,1 9-t ri en-14-yl )octovou kyselinu,

b) (9S,15S)-2-( 9-(3-guani d i nopropy 1 )-3,7,10,13-t et raoxo-2,811,14-tetraazabicyklo[14.3.1]eikosan-17,19,20-tri en-15yl/octovou kyselinu,

c) (8S,14S)-(8-(3-guani di nopropy1)-18-methy1-3,6,9,12-t et raoxo-2 , 7 , 1 0, 1 3-t et raazabi cyk1 o[13.3.1]nonadeka-1(18),15(19),16trien-14-y1)octovou kyselinu, d ) (6S,12S)-(6-(3-guani di nopropyl )-4,7,IO-tri oxo-2,5,8,11-tetraazabi cyklo[11.3.1]hept adeka-1 (17),13,15-t ri en-12-y1)octovou kyselinu a jejich sol i.
4. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam nebo její soli podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m, že

a) se sloučenina obecného vzorce III

H-Z-OH kde znamená (III)

NH— C-B-A—

CU ,OH — B-C-N' H hn-a—

X nebo • * · · ft* ft* «••ft ftftftft ftftftft ft ftftft ftftft·# • ftftft · ftftft ftft « • « ftftft ftftftft • •ftftftft·· ftft ftftftft ftft ftft a X, A, B a C mají shora uvedený význam, nebo reaktivní derivát sloučeniny obecného vzorce III zpracovává cyklizačním činidlem, nebo

b) se sloučenina obecného vzorce I uvolňuje ze svého funkčního derivátu zpracováním sol volyzačním nebo hydrogenolyzačním činidlem a/nebo se zásaditá sloučenina nebo kyselá sloučenina obecného vzorce I zpracováním kyselinou nebo zásadou převádí na svoji sůl.
5. Způsob výroby farmaceutického prostředku, vyznačující se t í m, že se sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo její fysiologicky přijatelná sůl zpracovává na dávkovači formu s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polopevným nosičem nebo s pomocnou látkou.
6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo její fysiologicky při jatelnou sůl.
7. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I a její fysiologicky přijatelné soli jakožto inhibitory integrinu k o• 0 «0 00 ·0 « » · 0 0 00 0 0 0 0 0

0 «00 « 000«

0 0 · 0 0 000 09 0

0 0 0*0 «000 «000 0000 «0 0000 00 00

Žetřování nemocí jako jsou zvláště nemoci krevního oběhu, thrombosa, srdeční infarkt, koronární onemocnění srdce, arteriosklerosa, apoplexie, angína pektoris, nádorová onemocnění, osteoporosa, záněty, infekce a restenosa po angioplasti i.
8. Použití sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jejich fysiologicky přijatelných solí při patologických procesech probíhajících a šířících se angiogenezí.
9. Použití sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jejich fysiologicky přijatelných solí pro výrobu léčiva.
10. Použiti sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I a jejich fysiologicky přijatelných solí pro boj proti nemocem.