CN1142831A - 用作脑啡肽酶和ace抑制剂的新的2-取代的1,2-二氢化茚-2-巯基乙酰胺二硫化物衍生物 - Google Patents

用作脑啡肽酶和ace抑制剂的新的2-取代的1,2-二氢化茚-2-巯基乙酰胺二硫化物衍生物 Download PDF

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D·W·贝特
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Abstract

本发明涉及用作脑啡呔酶和ACE抑制剂的某种新的2-取代的1,2-二氢化茚-2-巯基乙酰胺二硫化物衍生物。

Description

用作脑啡肽酶和ACE抑制剂的新的2-取代的 1,2-二氢化茚-2-巯基乙酰胺二硫化物衍生物
                  发明背景
脑啡肽酶,或者更具体地,肽链内断酶-24.11是一种哺乳动物胞外酶,它参与某些循环调节肽的代谢降解。该酶是Zn+2-金属肽酶,它通过在疏水部分的氨基断裂胞外酶而发挥作用,从而灭活调节信使的肽。
脑啡肽酶参与各种循环调节肽的代谢降解,这些肽包括内啡肽,例如β-内啡肽和脑啡肽,心房利钠肽(ANP)以及其它循环调节肽。
内啡肽是天然的多肽,它可结合到大脑不同区域的吗啡受体上,从而通过提高痛觉阈而产生镇痛效果。内啡肽有多种包括,包括α-内啡肽、β-内啡肽,γ-内啡肽以及脑啡肽。脑啡肽,即甲硫氨酸脑啡肽和亮氨酸脑啡肽是大脑组织神经末梢、脊髓和胃肠道中的五肽。如同其它内啡肽一样,脑啡肽通过结合大脑中的吗啡受体而产生镇痛效果。通过抑制脑啡肽酶而抑制了天然内啡肽和脑啡肽的代谢降解,因此产生强的内啡肽-或脑啡肽介导的镇痛效果。脑啡肽酶的抑制可以用于患有急性或慢性疼痛的患者。脑啡肽酶的抑制也可以用于产生抗抑郁效果并且可以降低与鸦片或吗啡给药终止相关的戒断症状的严重性。此外,抑制脑啡肽酶也可用于治疗应激性肠道综合症。
ANP是指一类天然肽,它们参与血压、钠和水的自身稳定性调节。已发现ANP的长度从约21至约126个氨基酸不等,具有一个或多个17氨基酸二硫化物环序列(不同的氨基和羧基端序列连接到半胱氨酸部分)的普通结构特征。已发现ANP结合到不同组织的特定结合位点,包括肾、肾上腺、主动脉和亲合力为约50pM至约500nM的血管平滑肌[Needleman,Hypertension 7,469(1985)]。此外,认为ANP可结合到大脑中的特定受体上,可能是作为一种神经调节剂和常规的外周激素。
ANP的生物性质包括强的利尿/促尿钠排泄和血管扩张/低血压作用以及对血管紧张肽原酶和醛固酮分泌的抑制作用[deBold,Science 230,767(1985)]。通过抑制脑啡肽酶而抑制了天然ANP的代谢降解,从而产生强ANP-介导的利尿、促尿钠排泄、低血压、醛固酮减少作用。脑啡肽酶的抑制可用于患有特征为体液、电解质、血压、眼内压、血管紧张肽原酶异常疾病的患者,或者醛固酮自身稳定性异常疾病,例如高血压、肾病、醛固酮过少症、心脏肥大、青光眼和充血性心力衰竭的患者。
另外,本发明化合物是血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂。ACE是一种肽基二肽酶,可催化血管紧张素I转化为血管紧张素II。血管紧张素II是一种血管收缩剂,它也可刺激肾上腺皮质分泌醛固酮。因此,抑制ACE可用于患有高血压和充血性心力衰竭的患者[参见William W.Douglas,"Polypeptides-Angiotensin,Plasma  Kinins,and Others",第27章,inGoodman and Gillman's the Pharmacological Basis of Therapeutics,第7版,1985,第652-3页,MacMillan Publishing Co.,New York,NewYork]。此外,已发现ACE抑制剂可用于治疗识别障碍[德国申请第3901-291-A号,1989年8月3日出版]。
此外,本发明化合物可用作平滑肌细胞增殖抑制剂。肌性动脉内膜中平滑肌细胞的增殖是动脉硬化、血管手术后及冠状血管成形术后血管狭窄的主要原因。一些动物研究表明,血管紧张肽原酶-血管紧张素系统在血管对伤口的应答中发挥着重要作用。用血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂长期治疗会降低大鼠颈动脉或主动脉气囊损伤后肌内膜的加厚[Powell,J.S.,Muller,R.K.M.和Baumgarther,H.R.;Suppression of the vascularresponse to injury:The role of angiotensin-converrting enzyme inhibitors.J.Am.Coll.Cardiol 17:137B-42B,1991]。最近发现心房利钠肽(ANP)可以减少肌内膜的增殖。通过受体介导的清除以及通过中性肽链内断酶(NEP)即可迅速将ANP代谢。NEP的抑制显著降低了气囊损伤后兔脉管系统的增殖[Davis,H.R.,McGregor,D.C.,Hoos,L.,Mullins,D.E.和Sybertz,E.J.:Atrial naturiuretic factor and the neutral endopeptidaseinhibitor SCH42495 prevent myointimal proferation after vasular injury.Circ.86:I-220,1992]。这些研究表明,ACE和NEP双重抑制剂可用于治疗需要抑制平滑肌细胞增殖的疾病[Davis and Sybertz,欧洲专利申请533084-A1,1993年3月24日]。
                     本发明概述
本发明提供了式(I)的新的化合物或其立体异构体或可药用盐:其中n是0-3的整数;R1和R2每次都是独立地选自:氢、羟基、-OR4(其中R4是C1-C4烷基)或Ar-Y基团(其中Ar是芳基且Y是C0-C4烷基)的基团;或者,其中R1和R2连接在相邻的碳原子上,R1和R2可被所述相邻的碳原子连接在一起形成苯环或亚甲基二氧基;
R3是氢、C1-C4烷基、-CH2O-C(O)C(CH3)3
X是-(CH2)p-、O、S、NR5或NC(O)R6,其中p是整数0或1,R5是氢、C1-C4烷基或Ar-Y-基团,且R6是-CF3、C1-C10烷基或Ar-Y-基团;
亚烷基基团Q选自以下基团其中q是1至5的整数且Z是O、S、NH;G选自下列基团:其中m是1至3的整数;R7是氢、C1-C6烷基、-CH2CH2S(O)kCH3或Ar-Y-,其中k是0至2的整数;R8是氢、羟基、氨基、C1-C6烷基、N-甲基氨基、N,N-二甲基氨基、-CO2R3-OC(O)R9,其中R9是氢、C1-C6烷基或苯基;R10是1或2个取代基,它们独立地选自:氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子;R11是氢、C1-C6烷基或Ar-Y-基团;V1是O、S或NH;V2是N或CH;V3直接是化学键或-C(O)-;
本发明另外提供了抑制患者脑啡肽酶的方法,包括给予所述患者有效脑啡肽酶抑制量的通式(I)化合物。本发明还提供了抑制患者ACE的方法,包括给予所述患者有效ACE抑制量的通式(I)化合物。
另外,本发明提供了含有可检定量的通式(I)化合物和惰性载体的组合物。本发明还提供了含有有效抑制量的通式(I)化合物和一种或多种可药用载体或赋形剂的药物组合物。
                        发明详述
本申请中所用:a)术语“C1-C6烷基”是指含有1到6个碳原子的饱和直链或支链烃基,包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、环戊基、正己基、环己基等;b)术语“C1-C4烷基”是指含有1到4个碳原子的饱和直链或支链烃基,包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基;c)
Figure A9419499800251
是指伸出纸平面的键;d) 是指伸进纸平面的键;e)
Figure A9419499800253
是指键的立体化学未指定;f)术语“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子;g)术语“C1-C8烷基”和“C1-C10烷基”分别是指1到8个或者1到10个碳原子的饱和直链或支链烃基,包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、2,3-二甲基-2-丁基、庚基、2,2-二甲基-3-戊基、2-甲基-2-己基、辛基、4-甲基-3-庚基等;h)术语“C1-C4烷氧基”是指含有1到4个碳原子的直链或支链烷氧基,例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等;i)“-C(O)-”是指下式的羰基:
Figure A9419499800261
j)术语“Ar-Y-”是指Ar是芳基、Y是C0-C4烷基的基团;k)术语“C0-C4烷基”是指0到4个碳原子的饱和直链或支链烃基,包括单键、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等;1)术语“Ar”或“芳基”是指未取代的或被1至3个取代基取代的苯基或萘基,取代基选自亚甲二氧基、羟基、C1-C4烷氧基、氟和氯;术语“芳烷基”特别包括苯基、萘基、萘甲基、苯甲基或苄基、苯乙基、对甲氧基苄基、3,4-亚甲二氧苄基、对氟苄基和对氯苄基;m)术语“被保护的氨基”是指-NHPg1或-NPg2Pg3,其中Pg1、Pg2和Pg3是如本领域专业人员熟知的T.Greene的有机合成中的保护基团中所述的氨基保护基,它可使二硫化合物形成,然后脱去而得到通式(I)化合物,其中R8在氨基上;n)术语“Pg”指保护基;o)术语“可药用盐”是指酸加成盐或碱加成盐。
“可药用酸加成盐”意指通式(I)化合物或其任何中间体的任何无毒有机或无机酸加成盐。可形成适当盐的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸,以及酸的金属盐例如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾。可形成适当盐的有机酸包括单羧酸、二羧酸和三羧酸。这些酸例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基-苯甲酸和磺酸如对甲苯磺酸、甲磺酸和2-羟基乙磺酸。这些盐可以以水合或者基本上无水的形式存在。
“可药用碱加成盐”意指通式(I)化合物或其任何中间体的任何无毒有机或无机碱加成盐。可形成适当盐的碱包括碱金属或碱土金属的氢氧化物,例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化钡;氨和脂族、环状或芳香有机胺,例如甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、异丙基二乙胺、吡啶和甲基吡啶。
本领域的普通专业人员了解通式(I)化合物可以以立体异构体形式存在。本申请中提到的任何通式(I)化合物意在包括特定的立体异构体或者立体异构体的混合物。特定的立体异构体可以通过立体特异性合成而制备或者通过本领域已知技术如色谱法、手性固定相上的色谱法、如Enantiomers,Racemates,and Resolutions,J.Jacques,A.Collet and S.H.Wilen,Wiley(1981)中所述的分级重结晶加成盐(由用于该目的的试剂所形成)而分离和回收。
本发明包括的化合物的实例包括:[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,(S)-1-(2-甲基丙基)-2-(硫代)-乙胺,二硫化物;[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,(R)-1-(2-甲基丙基)-2-(硫代)-乙胺,二硫化物;[4S[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,新戊酰氧甲基酯,(S)-1-(2-甲基丙基)-2-(硫代)-乙胺,二硫化物;[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-硫-2-氧代环戊烷)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,(S)-1-(2-甲基丙基)-2-(硫代)-乙胺,二硫化物;[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-硫-2-氧代环丙烷)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,(S)-1-(2-甲基丙基)-2-(硫代)-乙胺,二硫化物;[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-1-氧代-2-甲基)-2-丙基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,(S)-1-(2-甲基丙基)-2-(硫代)-乙胺,二硫化物;[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-(2-硫-乙基)-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,(S)-1-(2-甲基丙基)-2-(硫代)-乙胺,二硫化物;[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-甲基-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,(S)-1-(2-甲基丙基)-2-(硫代)-乙胺,二硫化物;[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-硫-1-氧代环己烷)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,(S)-1-(2-甲基丙基)-2-(硫代)-乙胺,二硫化物;[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫-5-氧代-4,5,6-三氢-环戊烷并[c]呋喃)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-噻嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,(S)-1-(2-甲基丙基)-2-(硫代)-乙胺,二硫化物;[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫-5-氧代-4,5-二氢-环戊烷基咪唑)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-恶嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,(S)-1-(2-甲基丙基)-2-(硫代)-乙胺,二硫化物;[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫-5-氧代-4,5,6-三氢-环戊烷并[c]噻吩)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噻嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,(S)-1-(2-甲基丙基)-2-(硫代)-乙胺,二硫化物;[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫-5-氧代-2,4,5,6-四氢-环戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-恶嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,(S)-1-(2-甲基丙基)-2-(硫代)-乙胺,二硫化物;[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫-5-氧代-2,4,5,6-四氢-环戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-恶嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,(S)-1-(2-甲基丙基)-2-(硫代)-乙胺,二硫化物;[6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(5-硫-5-氧代-2,4,5,6-四氢-环戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-1,2,3,5,6,7,11b-七氢-5-氧-吡咯并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-3(S)-羧酸,(S)-1-(2-甲基丙基)-2-(硫代)-乙胺,二硫化物;[6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(5-硫-5-氧代-2,4,5,6-四氢-环戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-1,2,3,5,6,7,11b-七氢-5-氧-吡咯并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-3(S)-羧酸,(S)-1-(2-甲基丙基)-2-(硫代)-乙胺,二硫化物;[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,L-半胱氨酸乙酯,二硫化物;[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,N-乙酰基-L-半胱氨酸,二硫化物;[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,L-半胱氨酸,二硫化物;[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,苄基硫基,二硫化物;[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,乙基硫基,二硫化物;[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,2-羟基乙基硫基,二硫化物;[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,2-吡啶基甲基,二硫化物;[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,2-硫代乙酸吗啉甲酰胺,二硫化物;[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,硫代吡啶,二硫化物;
制备式(I)化合物的总的合成方法列于方案A。在方案A中,除非另外说明,所有取代基与前面定义相同。方案A中的起始物质、试剂、技术及方法是本领域普通技术人员熟知和惯用的。
                        方案A
Figure A9419499800311
通过本领域已知的方法或与之类似方法(B.P.Roques等,J.Med.Chem.33,2473-2481(1992))可得到结构(1)的二硫化物。结构(2)的硫醇是本领域已知的;欧洲专利申请0534363(1993年3月31日出版);或与本领域已知方法类似的。
在方案A的步骤a中,结构(1)的适当的二硫化物与结构(2)的适当的硫醇反应得到式(I)的二硫化物或式(I)被保护的二硫化物。结构(1)的适当的二硫化物中G是式(I)的最终产物所需的或如需要在式(I)最终产物中脱保护产生G。结构(2)的适宜的硫醇中R1、R2、R3、Q、X和n为式(I)的最终产物需要的或如果在式(I)的最终产物中需要由脱保护和/或官能团作用产生R1、R2、R3、Q和X。
例如,结构(1)的适宜的二硫化物与结构(2)的适宜的硫醇反应。此反应进行于适当的溶剂中,如乙醇、甲醇、二氯甲烷或乙醇或甲醇与二氯甲烷的混合物。在反应前,用氮气流通过15分钟将溶剂脱气。用1.0至4.0摩尔的结构(1)的适宜化合物的等分进行反应。此反应在温度为0℃至溶剂的回流温度之间进行,优选在10℃至30℃。一般需要反应1至48小时。通过本领域熟知的技术,如提取、蒸发和沉淀,将产物分离。通过色谱或重结晶将产物纯化。
在方案A的任选的步骤b中,式(I)的被保护的二硫化物被脱保护和/或官能团化得到式(I)的二硫化物。
保护基的选择、使用和除去,以及用适当的、如描述于ProtectingGroups in Organic Synthesis(T.Greene)的保护基按顺序方式除去保护基,这些是本领域技术人员熟知并惯用的。除去保护基或如果需要按顺序方式除去保护基得到式(I)的二硫化物。
官能团作用反应包括胺的烷基化或酰基化及酯的形成。这些官能团作用可通过本领域熟知的方法进行。
下面的制备及实施例代表了方案A中描述的典型合成。这些制备和实施例应只视为举例说明并非是以任何方式限制本发明的范围。在下面的制备和实施例中,所用的下列术语的含义是:“g”指克,“mmol”指毫摩尔,“mL”指毫升,“L”指升,“℃”指摄氏温度,“Rf”指滞留因子,“mp”指熔点,“dec”指分解,“M”指摩尔浓度,“TLC”指薄层色谱。制备1a)[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代乙酸-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸
将[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸(2.73g,6.07mmol)和硫酸(在乙酸中10%的溶液0.1ml)混合。加入乙酸酐(0.572g,6.07mmol)并搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释,用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。干燥(硫酸镁),真空蒸发溶剂并通过硅胶色谱纯化得到标题化合物。b)[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-硫代乙酸-1-氧代环戊烷)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸
与制备1a相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代环戊烷)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸制备。c)[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-硫代乙酸-1-氧代环丙烷)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸
与制备1a相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-硫代-1-氧代环丙烷)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸制备。d)[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代乙酸-1-氧代-2-甲基)-2-丙基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸
与制备1a相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-1-氧代-2-甲基)-2-丙基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸制备。e)[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-(2-硫代乙酸-乙基)-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸
与制备1a相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-(2-巯基乙基)-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸制备。f)[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代乙酸-甲基-2-氧代1,2二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a ][2]苯并氮杂卓-4-羧酸
与制备1a相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-巯基-甲基)-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸制备。g)[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-硫代乙酸-1-氧代环己烷)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸
与制备1a相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-硫代-1-氧代环己烷)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸制备。h)[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代乙酸-5-氧代-4,5,6-三氢-环戊烷并[c]呋喃)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噻嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸
与制备1a相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4,5,6-三氢-环戊烷并[c]呋喃)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噻嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸制备。i)[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代乙酸-5-氧代-4,5-二氢-环戊烷咪唑)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-恶嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸
与制备1a相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4,5-二氢-环戊烷咪唑)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-恶嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸制备。j)[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代乙酸-5-氧代-4,5,6-三氢-环戊烷并[c]噻吩)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噻嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸
与制备1a相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4,5,6-三氢-环戊烷并[c]噻吩)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噻嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸制备。k)[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代乙酸-5-氧代-2,4,5,6-四氢-环戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-恶嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸
与制备1a相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-2,4,5,6-四氢-环戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-恶嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸制备。l)[6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(5-硫代乙酸-5-氧代-2,4,5,6-四氢-环戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-1,2,3,5,6,7,11b-七氢-5-氧-吡咯并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-3(S)-羧酸
与制备1a相似的方式用[6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(5-硫-5-氧代-2,4,5,6-四氢-环戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-1,2,3,5,6,7,11b-七氢-5-氧-吡咯并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-3(S)-羧酸制备。制备2a)[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代乙酸-2-氧代1,2二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯
将[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代乙酸-2-氧代1,2二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸(0.28摩尔)溶解于二氯甲烷(1.2L)中并用无水硫酸镁(60g)干燥。过滤并用二氯甲烷(3×200ml)洗涤。真空蒸发得到残余物。将残余物溶解无水二甲基甲酰胺(860ml)中并置于氮气氛下。一批加入碳酸铯(0.3摩尔)。室温搅拌45分钟。加入溴代苯甲烷(0.67摩尔)。室温将所得混合物搅拌18小时。用乙酸乙酯(2.46 4L)和水(630ml)停止反应。将有机相分离并用水(7×625ml)、1/4饱和碳酸氢钾(625ml)、水(625ml)和饱和氯化钠(625ml)洗涤。干燥(硫酸镁),过滤并真空蒸发得到残余物。用乙酸乙酯(3×500ml)提取合并的水性洗涤液,用水(4×300ml)洗涤并干燥(硫酸镁)。过滤,真空蒸发得到另外的残余物。在硅胶上将残余物进行色谱提纯得到标题化合物。b)[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-硫代乙酸-1-氧代环戊烷)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯
与制备2a相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代乙酸-2-氧代环戊烷)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸制备。c)[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-硫代乙酸-1-氧代环丙烷)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯
与制备2a相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-硫代乙酸-1-氧代环丙烷)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸制备。d)[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代乙酸-1-氧代-2-甲基)-2-丙基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯
与制备2a相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代乙酸-1-氧代-2-甲基)-2-丙基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸制备。e)[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-(2-硫代乙酸-乙基)-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯
与制备2a相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-(2-硫代乙酸-乙基)-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸制备。f)[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代乙酸-甲基-2-氧代1,2二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯
与制备2a相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代乙酸-甲基)-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a[[2]苯并氮杂卓-4-羧酸制备。g)[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-硫代乙酸-1-氧代环己烷)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯
与制备2a相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-硫代乙酸-1-氧代环己烷)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸制备。h)[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代乙酸-5-氧代-4,5,6-三氢-环戊烷并[c]呋喃)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噻嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯
与制备2a相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代乙酸-5-氧代-4,5,6-三氢-环戊烷并[c]呋喃)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噻嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸制备。i)[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代乙酸-5-氧代-4,5-二氢-环戊烷咪唑)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-恶嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯
与制备2a相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代乙酸-5-氧代-4,5-二氢-环戊烷咪唑)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-恶嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸制备。j)[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代乙酸-5-氧代-4,5,6-三氢-环戊烷并[c]噻吩)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噻嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯
与制备2a相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代乙酸-5-氧代-4,5,6-三氢-环戊烷并[c]噻吩)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噻嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸制备。k)[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代乙酸-5-氧代-2,4,5,6-四氢-环戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-恶嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯
与制备2a相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代乙酸-5-氧代-2,4,5,6-四氢-环戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-恶嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸制备。l)[6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(5-硫代乙酸-5-氧代-2,4,5,6-四氢-环戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-1,2,3,5,6,7,11b-七氢-5-氧-吡咯并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-3(S)-羧酸,二苯甲基酯
与制备2a相似的方式用[6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(5-硫代乙酸-5-氧代-2,4,5,6-四氢-环戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-1,2,3,5,6,7,11b-七氢-5-氧-吡咯并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-3(S)-羧酸制备。制备3a)[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代1,2二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯
将[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代乙酸-2-氧代1,2二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯(4摩尔)和用氨气饱和的甲醇(20ml)在室温混合直至水解完成。真空蒸发溶剂并通过硅胶色谱纯化得到标题化合物。b)[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-硫代-1-氧代环戊烷)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯
与制备3a相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代乙酸-2-氧代环戊烷)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯制备。c)[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-硫代-1-氧代环丙烷)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯
与制备3a相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-硫代乙酸-1-氧代环丙烷)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯制备。d)[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-1-氧代-2-甲基)-2-丙基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯
与制备3a相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代乙酸-1-氧代-2-甲基)-2-丙基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯制备。e)[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-(2-硫代-乙基)-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯
与制备3a相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-(2-硫代乙酸-乙基)-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯制备。f)[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-甲基-2-氧代1,2二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯
与制备3a相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代乙酸-甲基)-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯制备。g)[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-硫代-1-氧代环己烷)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯
与制备3a相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-硫代乙酸-1-氧代环己烷)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯制备。h)[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4,5,6-三氢-环戊烷并[c]呋喃)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噻嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯
与制备3a相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代乙酸-5-氧代-4,5,6-三氢-环戊烷并[c]呋喃)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噻嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯制备。i)[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4,5-二氢-环戊烷咪唑)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-恶嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯
与制备3a相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代乙酸-5-氧代-4,5-二氢-环戊烷咪唑)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-恶嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯制备。j)[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4,5,6-三氢-环戊烷并[c]噻吩)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噻嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯
与制备3a相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代乙酸-5-氧代-4,5,6-三氢-环戊烷并[c]噻吩)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噻嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯制备。k)[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-2,4,5,6-四氢-环戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-恶嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯
与制备3a相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代乙酸-5-氧代-2,4,5,6-四氢-环戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-恶嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯制备。l)[6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(5-硫代-5-氧代-2,4,5,6-四氢-环戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-1,2,3,5,6,7,11b-七氢-5-氧-吡咯并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-3(S)-羧酸,二苯甲基酯
与制备3a相似的方式用[6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(5-硫代乙酸-5-氧代-2,4,5,6-四氢-环戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-1,2,3,5,6,7,11b-七氢-5-氧-吡咯并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-3(S)-羧酸,二苯甲基酯制备。实施例1[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代1,2二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯,(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺,二硫化物;方案A,步骤a:
将[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代1,2二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯(2摩尔)和(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-甲基丙基)-硫代-乙胺,2-硫代吡啶,二硫化物(2.2mmol)在脱气乙醇(7ml)中混合。搅拌18小时。真空蒸发。进行硅胶色谱得到标题化合物。实施例2[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代1,2二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,新戊酸甲酯,(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-甲基丙基)-硫代-乙胺,二硫化物;方案A,步骤a:
与实施例1相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代1,2二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,新戊酸甲酯制备。实施例3[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-硫代-1-氧代环戊烷)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯,(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-甲基丙基)-硫代-乙胺,二硫化物;方案A,步骤a:
与实施例1相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代环戊烷)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯制备。实施例4[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-硫代-1-氧代环丙烷)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯,(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-甲基丙基)-硫代-乙胺,二硫化物;方案A,步骤a:
与实施例1相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-硫代-1-氧代环丙烷)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯制备。实施例5[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-1-氧代-2-甲基)-2-丙基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯,(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-甲基丙基)-硫代-乙胺,二硫化物;方案A,步骤a:
与实施例1相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-1-氧代-2-甲基)-2-丙基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯制备。实施例6[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-(2-硫代-乙基)-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯,(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-甲基丙基)-硫代-乙胺,二硫化物方案A,步骤a:
与实施例1相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-(2-硫代-乙基)-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯制备。实施例7[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-甲基-2-氧代1,2二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯,(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-甲基丙基)-硫代-乙胺,二硫化物方案A,步骤a:
与实施例1相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-甲基)-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯制备。实施例8[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-硫代-1-氧代环己烷)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯,(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-甲基丙基)-硫代-乙胺,二硫化物方案A,步骤a:
与实施例1相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-硫代-1-氧代环己烷)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯制备。实施例9[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4,5,6-三氢-环戊烷并[c]呋喃)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噻嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯,(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-甲基丙基)-硫代-乙胺,二硫化物方案A,步骤a:
与实施例1相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4,5,6-三氢-环戊烷并[c]呋喃)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噻嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯制备。实施例10[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4,5-二氢-环戊烷咪唑)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-恶嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯,(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-甲基丙基)-硫代-乙胺,二硫化物方案A,步骤a:
与实施例1相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4,5-二氢-环戊烷咪唑)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-恶嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯制备。实施例11[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4,5,6-三氢-环戊烷并[c]噻吩)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噻嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯,(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-甲基丙基)-硫代-乙胺,二硫化物方案A,步骤a:
与实施例1相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4,5,6-三氢-环戊烷并[c]噻吩)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噻嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯制备。实施例12[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-2,4,5,6-四氢-环戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-恶嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯,(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-甲基丙基)-硫代-乙胺,二硫化物方案A,步骤a:
与实施例1相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-2,4,5,6-四氢-环戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-恶嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯制备。实施例13[6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(5-硫代-5-氧代-2,4,5,6-四氢-环戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-1,2,3,5,6,7,11b-七氢-5-氧-吡咯并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-3(S)-羧酸,二苯甲基酯,(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-甲基丙基)-硫代-乙胺,二硫化物方案A,步骤a:
与实施例1相似的方式用[6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(5-硫代-5-氧代-2,4,5,6-四氢-环戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-1,2,3,5,6,7,11b-七氢-5-氧-吡咯并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-3(S)-羧酸,二苯甲基酯制备。实施例14[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代1,2二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,(S)-1-(2-甲基丙基)-硫代-乙胺,二硫化物三氟乙酸盐;方案A,任选步骤b:
将[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代1,2二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯,(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-甲基丙基)-硫代-乙胺,二硫化物(1mmol)、茴香醚(10mmol)及三氟乙酸(1mL)在二氯甲烷(5mL)中混合。搅拌3小时并真空蒸发。再次加入四氯化碳并真空蒸发除去残余的三氟乙酸。由己烷/二氯甲烷中真空蒸发得到固体标题化合物。实施例15[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代1,2二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,辛戊酸甲酯,(S)-1-(2-甲基丙基)-硫代-乙胺,二硫化物,三氟乙酸盐;方案A,任选步骤b:
与实施例14相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代1,2二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,辛戊酸甲酯,(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-甲基丙基)-硫代-乙胺,二硫化物制备。实施例16[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-硫代-1-氧代环戊烷)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯,(S)-1-(2-甲基丙基)-硫代-乙胺,二硫化物三氟乙酸盐;方案A,任选步骤b:
与实施例14相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代环戊烷)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯,(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-甲基丙基)-硫代-乙胺,二硫化物制备。实施例17[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-硫代-1-氧代环丙烷)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯,(S)-1-(2-甲基丙基)-硫代-乙胺,二硫化物三氟乙酸盐;方案A,任选步骤b:
与实施例14相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-硫代-1-氧代环丙烷)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯,(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-甲基丙基)-硫代-乙胺,二硫化物制备。实施例18[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-1-氧代-2-甲基)-2-丙基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯,(S)-1-(2-甲基丙基)-硫代-乙胺,二硫化物三氟乙酸盐;方案A,任选步骤b:
与实施例14相似的方式用[4S[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-1-氧代-2-甲基)-2-丙基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯,(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-甲基丙基)-硫代-乙胺,二硫化物制备。实施例19[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-(2-硫代-乙基)-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯,(S)-1-(2-甲基丙基)-硫代-乙胺,二硫化物三氟乙酸盐;方案A,任选步骤h:
与实施例14相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-(2-硫代-乙基)-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a[[2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯,(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-甲基丙基)-硫代-乙胺,二硫化物制备。实施例20[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-甲基-2-氧代1,2二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯,(S)-1-(2-甲基丙基)-硫代-乙胺,二硫化物三氟乙酸盐;方案A,任选步骤b:
与实施例14相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-甲基)-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯,(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-甲基丙基)-硫代-乙胺,二硫化物制备。实施例21[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-硫代-1-氧代环己烷)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯,(S)-1-(2-甲基丙基)-硫代-乙胺,二硫化物方案A,任选步骤b:
与实施例14相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-硫代-1-氧代环己烷)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯,(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-甲基丙基)-硫代-乙胺,二硫化物制备。实施例22[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4,5,6-三氢-环戊烷并[c]呋喃)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噻嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯,(S)-1-(2-甲基丙基)-硫代-乙胺,二硫化物三氟乙酸盐;方案A,任选步骤b:
与实施例14相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4,5,6-三氢-环戊烷并[c]呋喃)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噻嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基,(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-甲基丙基)-硫代-乙胺,二硫化物酯制备。实施例23[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4,5-二氢-环戊烷咪唑)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-恶嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯,(S)-1-(2-甲基丙基)-硫代-乙胺,二硫化物方案A,任选步骤b:
与实施例14相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4,5-二氢-环戊烷咪唑)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-恶嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯,(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-甲基丙基)-硫代-乙胺,二硫化物制备。实施例24[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4,5,6-三氢-环戊烷并[c]噻吩)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噻嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯,(S)-1-(2-甲基丙基)-硫代-乙胺,二硫化物三氟乙酸盐;方案A,任选步骤b:
与实施例14相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4,5,6-三氢-环戊烷并[c]噻吩)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噻嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基,(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-甲基丙基)-硫代-乙胺,二硫化物酯制备。实施例25[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-2,4,5,6-四氢-环戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-恶嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯,(S)-1-(2-甲基丙基)-硫代-乙胺,二硫化物三氟乙酸盐;方案A,任选步骤b:
与实施例14相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-2,4,5,6-四氢-环戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-恶嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯,(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-甲基丙基)-硫代-乙胺,二硫化物制备。实施例26[6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(5-硫代-5-氧代-2,4,5,6-四氢-环戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-1,2,3,5,6,7,11b-七氢-5-氧-吡咯并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-3(S)-羧酸,二苯甲基酯,(S)-1-(2-甲基丙基)-硫代-乙胺,二硫化物三氟乙酸盐;方案A,任选步骤b:
与实施例14相似的方式用[6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(5-硫代-5-氧代-2,4,5,6-四氢-环戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-1,2,3,5,6,7,11b-七氢-5-氧-吡咯并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-3(S)-羧酸,二苯甲基酯,(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-甲基丙基)-硫代-乙胺,二硫化物制备。实施例27[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代1,2二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯,2-硫代吡啶,二硫化物;方案A,步骤a:
将[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代1,2二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯(4.0摩尔)和2,2'-二硫代二吡啶(16.0摩尔)在脱气的乙醇(24mL)和二氯甲烷(6mL)中混合。室温在惰性气体中搅拌20小时。真空得到残余物。在硅胶上将残余物色谱纯化得到标题化合物。
方案B中给出了制备式(I)化合物的另一种总的合成方法。在方案B中,除非另外说明,所有取代基按照以前的定义。方案B中使用的起始物质,试剂,技术和方法是本领域技术人员熟知和惯用的。
                      方案B
在方案B中,结构(3)的适当的二硫化物与结构(4)的适当的硫醇通过上述方案A,步骤a教导的方法反应得到式(I)的二硫化物或式(I)被保护的二硫化物。结构(3)的适当的二硫化物中G是式(I)的最终产物所需的或按需要在式(I)最终产物中脱保护产生G。结构(4)的适宜的硫醇中R1、R2、R3、Q、X和n为式(I)的最终产物需要的或如果在式(I)的最终产物中按需要由脱保护和/或官能团作用产生R1、R2、R3、Q和X。通过与本领域已知类似方法,B.P.Roques等,J.Med.Chem.33,2473-2481(1992),由本领域已知的结构(2)的化合物;欧洲专利申请0534363(1993年3月31日出版);或与本领域已知方法类似的可制备结构(4)的适宜的二硫化物。
在方案B的任选的步骤b中,按照方案A任选的步骤b所述,式(I)的被保护的二硫化物被脱保护得到式(I)的二硫化物。
下面的制备及实施例代表了方案B中描述的典型合成。这些制备和实施例应只视为举例说明并非是以任何方式限制本发明的范围。在下面的制备和实施例中,所用的下列术语的含义是:“g”指克,“mmol”指毫摩尔,“mL”指毫升,“L”指升,“℃”指摄氏温度,“Rf”指滞留因子,“mp”指熔点,“dec”指分解,“M”指摩尔浓度,“TLC”指薄层色谱。制备42-硫代乙酸吗啉酰胺;制备方案B,步骤a的起始物质:
将氯乙酰氯(2.00mL,25.0mmol)和N-甲基吗啉(2.76mL,25.0mmol)在二氯甲烷(100mL)中混合。在冰浴中冷却。加入吗啉(2.19mL,25.0mmol)并在冰浴中搅拌1小时。加热酯室温并搅拌1小时。用冷的5%硫酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液提取。用硫酸钠干燥有机层,过滤并真空蒸发得到氯乙酸吗啉酰胺。
将上述制备的氯乙酸吗啉甲酰胺(2.88g,17.6mmol)和硫代乙酸(1.40mL,20.0mmol)在脱气的二甲基甲酰胺(10mL)中混合。慢慢加入碳酸铯(3.26g,10.0mmol),按照需要通过冷却以保持反应混合物的温度低于40℃。室温搅拌16小时。在水和乙酸乙酯中萃取反应混合物。用硫酸钠干燥有机层,过滤并真空蒸发得到一种残余物。残余物在硅胶上用40%乙酸乙酯/己烷和66%乙酸乙酯/己烷连续洗脱进行色谱得到2-乙酰基硫代乙酸吗啉甲酰胺。
将得到的上述2-乙酰基硫代乙酸吗啉甲酰胺(2.50g,12.0mmol)和脱气的甲醇(50mL)混合。在冰浴中冷却。加入氢氧化锂水合物(1.0g,24.0mmol)。搅拌3小时。用6 M盐酸溶液将反应混合物酸化酯pH=1。在水和二氯甲烷之间萃取反应混合物。用饱和氯化铵水溶液提取有机层。用硫酸钠干燥有机层,过滤并真空蒸发得到一种残余物。残余物在硅胶上用乙酸乙酯洗脱进行色谱,得到标题化合物。实施例28[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代1,2二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯,(N)-(叔甲氧基羰基)-L-半胱氨酸乙酯,二硫化物;方案B,步骤a:
将[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代1,2二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯(2摩尔),2-硫代吡啶,二硫化物;实施例27的产品;(1.4mmol)和N-(叔丁氧羰基)-L-半胱氨酸乙酯(2.0mmol)在脱气乙醇/二氯甲烷(10mL)/(2mL)中混合。搅拌18小时。真空蒸发得到一种残余物。将残余物进行硅胶色谱得到标题化合物。实施例29[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代1,2二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯,苄基硫基,二硫化物;方案B,步骤a:
用苄基硫醇以与实施例28相似的方式制备。实施例30[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代1,2二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯,乙基硫基,二硫化物;方案B,步骤a:
用乙基硫醇以与实施例28相似的方式制备。实施例31[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代1,2二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯,2-羟基乙基硫基,二硫化物;方案B,步骤a:
用2-羟基乙基硫醇以与实施例28相似的方式制备。实施例32[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代1,2二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯,2-吡啶基甲基硫基,二硫化物;方案B,步骤a:
用2-吡啶基甲基硫醇以与实施例28相似的方式制备。实施例33[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代1,2二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯,2-硫代乙酸吗啉甲酰胺;方案B,步骤a:
用硫代乙酸吗啉甲酰胺以与实施例28相似的方式制备。实施例34[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代1,2二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,L-半胱氨酸乙酯,二硫化物三氟乙酸盐;方案B,任选步骤b:
将[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代1,2二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯,N-(叔丁氧羰基)-L-半胱氨酸乙酯,二硫化物(1.31mmol)、茴香醚(1.4mL,13.0mmol)在二氯甲烷(15mL)中混合。在冰浴中冷却。加入三氟乙酸(3mL)。在冰浴中搅拌2小时并加热酯室温并再搅拌2小时。真空蒸发得到残余物。相残余物中加入四氯化碳并真空蒸发得到残余物。用己烷研制,过滤并真空干燥得到标题化合物。实施例35[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代1,2二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,苄基硫基,二硫化物;方案B,任选步骤b:
与实施例34相似的方式用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代1,2二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯,苄基硫基,二硫化物制备。实施例36[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代1,2二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,乙基硫基,二硫化物;方案B,任选步骤b:
用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代1,2二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯,乙基硫基,二硫化物以与实施例34相似的方式制备。实施例37[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代1,2二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,2-羟基乙基硫基,二硫化物;方案B,任选步骤b:
用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代1,2二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯,2-羟基乙基硫基,二硫化物以与实施例34相似的方式制备。实施例38[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代1,2二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,2-吡啶基甲基硫基,二硫化物;方案B,任选步骤b:
用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代1,2二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯,2-吡啶基甲基硫基,二硫化物以与实施例34相似的方式制备。实施例39[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代1,2二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,2-硫代乙酸吗啉甲酰胺;方案B,任选步骤b:
用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代1,2二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,二苯甲基酯,2-硫代乙酸吗啉甲酰胺以与实施例34相似的方式制备。
在本文中,术语“患者”指温血动物或哺乳动物,包括小鼠、鼠和人。当患者患有急性或慢性疼痛时,患者需要治疗来抑制脑啡呔酶,需要内啡呔或脑啡呔介导的镇痛作用。此外,当患者患有特征为体液、电解质、血压、眼内压、血管紧张肽原酶、或醛甾酮体内平衡异常的疾病,如但不限于高血压、肾脏疾病、高醛甾酮病、心脏肥大、青光眼及充血性心力衰竭时,需要抑制脑啡呔酶的治疗。在这些例子中,患者需要ANP介导的利尿、促尿钠排泄、降低血压、降低醛甾酮作用。脑啡呔酶的抑制会带来内啡呔或脑啡呔介导的镇痛作用,这是通过抑制内啡呔和脑啡呔的代谢降解。脑啡呔酶的抑制通过抑制ANP的代谢降解带来ANP介导的利尿、促尿钠排泄、降低血压、降低醛甾酮作用。脑啡呔酶的抑制也能肠平滑肌的收缩性并可用于治疗应激性肠道综合征。
此外,当患者需要抗抑郁作用或减轻与停止使用阿片或吗啡有关的戒断症状的严重性时,患者需要抑制脑啡呔酶的治疗。
确定哪些患者需要抑制脑啡呔酶治疗,在本领域技术人员的能力和知识的范围内。本领域熟练的内科医生可通过使用临床检验、体格检查和病历/家系病史容易地确定哪些需要内啡或脑啡呔介导的镇痛作用,哪些需要ANP介导的利尿、促尿钠排泄、降低血压或降低醛甾酮作用。
式(I)化合物的有效的脑啡呔酶抑制量是有效抑制脑啡呔酶并因此抑制天然存在的循环调节肽如内啡呔,包括脑啡呔及ANP的代谢降解的量。也因理解成功的治疗包括在一些情况中,例如,在术前(患者在不远的将来会承受急性或慢性疼痛),对病人进行预防治疗。
式(I)化合物的有效的脑啡呔酶抑制量为能有效抑制所需患者的脑啡呔酶并因此产生如内啡呔或脑啡呔介导的镇痛作用或ANP介导的利尿、促尿钠排泄、降血压、降醛甾酮作用的量。
可通过常规技术的使用并通过对相似条件下所得结果的观察容易地确定有效的脑啡呔酶的抑制量。在确定此有效量时,应考虑的一些因素包括但不限于:患者的种类;其体重、年龄和总体的健康状况;所患的特定疾病;疾病的程度或发展或严重性;个体患者的反应;使用的特定的化合物;用药的方式;所用制剂的生物利用度特性;所选择的给药剂量方案;和同时使用的其它药物。
式(I)化合物的有效的脑啡呔酶抑制量一般为约0.01毫克每千克体重每天(mg/kg/天)至约20mg/kg/天。优选每日剂量为约0.1mg/kg至约10mg/kg。
此外,本发明还提供了对需要的患者抑制其ACE的方法,包括给所述患者使用式(I)化合物的有效的ACE抑制量。当患者患有高血压、慢性充血性心力衰竭、高醛甾酮并或识别紊乱时,需要抑制ACE的治疗。ACE的抑制降低了血管紧张素II的水平并因此抑制了血管加压器,血管加压器能引起高血压和高醛甾酮作用。式(I)化合物的有效的ACE抑制量是能有效抑制所需患者的ACE并产生,例如,降压作用的量。有效的ACE抑制量和有效的ACE抑制剂量与上述的有效的脑啡呔酶抑制量和剂量是相同的。
此外,本发明进一步提供了治疗患有平滑细胞增生的患者的方法。式(I)的有效的平滑细胞增生抑制量是能有效抑制所需患者的平滑细胞增生并产生,例如,在脉管损伤后降低肌内膜增厚的作用。有效的平滑细胞增生抑制量和有效的平滑细胞增生抑制剂量与上述的有效的脑啡呔酶抑制量和剂量是相同的。
在对患者的有效治疗中,可用能使此化合物以有效量被生物利用的任何形式或方式,包括口服和非肠道途径。例如,此化合物能以口服、皮下、肌内、静脉内、透皮、鼻内、直肠等方式给药。一般优选口服给药。配制制剂领域的技术人员能根据治疗的疾病、疾病的阶段及其它有关条件容易地选择适当的给药形式或方式。
式(I)化合物可以以药物组合物或药剂的形式给药,它们可通过将式(I)化合物与药用载体或赋形剂混合制备,其比例和性质由所选择的给药途径及标准的药学常规确定。
在另一个实施方式中,本发明提供了含有式(I)化合物的组合物,其中混合或结合有一种或多种惰性载体。这些组合物用作,例如,试验标准品、便于大量运输的形式或药物组合物。式(I)化合物的可试验量是通过本领域技术人员熟知的或惯用的标准试验方法和技术容易检测的量。式(I)化合物的试验量一般在组合物重量的约0.001%至约75%。惰性载体可以是不降解或与式(I)化合物共价反应的任何物质。适当的惰性载体的例子是水;水性缓冲液,如一般用于高效液相色谱(HPLC)分析;有机溶剂,如乙腈、乙酸乙酯、己烷等;及药用载体或赋形剂。
更具体地讲,本发明提供了含有含有有效量的式(I)化合物的药物组合物,其中混合或结合有一种或多种药用载体或赋形剂。
药物组合物或药剂是以药学领域熟知的方式制备的。载体或赋形剂可以是固体、半固体或液体物质,它们可用作活性成分的载体或介质。适当的载体或赋形剂是本领域熟知的。此药物组合物可采取口服或非肠道给药并可以片剂、胶囊剂、栓剂、溶液剂、混悬剂等形式给为患者用药。
此药物组合物可口服给药,例如,与某种惰性稀释剂或可食用载体。可将它们包封于明胶胶囊中或压制成片剂。为了口服治疗给药目的,式(I)化合物中可掺有赋形剂并以片剂、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂(wafer)、口胶等使用。这些制剂应含有形式4%的式(I)化合物—活性成分,但可根据特定剂型变化并可便利地占单位重量的4%至约70%。组合物中存在的活性成分的含量以得到适于给药的单位剂量形式为准。
片剂、丸剂、胶囊、锭剂等中也可含有一种或多种下列辅剂:粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶;赋形剂如淀粉或乳糖,崩解剂如藻酸、羧甲基淀粉(Primogel)、玉米淀粉等;润滑剂如硬脂酸镁或全氢化植物油(sterotex);助流剂如硅胶;及甜味剂如蔗糖或糖精或调味剂如薄荷、水杨酸甲酯或桔味香料。当单位剂型是胶囊时,其中出上述类型的物质外可含有液体载体如聚乙二醇或脂肪油。其它单位剂型可含有其它多种物质,它们修饰剂量单位的物理形式,如包衣。因此,片剂或丸剂可包衣有糖、紫胶片或其它肠溶包衣试剂。糖浆剂中出活性成分外可含有作为甜味剂的蔗糖及某种防腐剂、染料和着色剂及调味剂。用于制备这些不同组合物的物质可以是药学纯的并以无毒的用量使用。
为了非肠道给药目的,可将式(I)化合物掺入到溶液或悬液中。这些制剂应含有至少0.1%的本发明的化合物,但也可在0.1%至50%(重量)之间变化。在这样的组合物中存在的活性成分的量以得到适当剂量为准。
溶液剂或混悬剂中也可含有一种或多种下列辅剂:无菌稀释剂如注射用水、生理盐水。固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂;抗菌剂如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯;抗氧剂如抗坏血酸或
二硫化钠;螯合剂如乙二胺四乙酸;缓冲液如乙酸、桔橼酸或或磷酸及调整毒性的试剂如氯化钠或右旋糖;非肠道给药制剂可以包装于安瓿、一次性注射器或多剂量的玻璃或塑料小瓶中。
对于具有特定普通用途的结构相关的化合物,为了式(I)化合物的最终应用优选某种基团或构型。优选R1是氢或烷氧基的式(I)化合物。优选R2是氢或烷氧基的式(I)化合物。优选n是0的式(I)化合物。优选R3是氢的化合物。优选Q是
Figure A9419499800591
的式(I)化合物。
当然,应理解式(I)化合物可存在大量的异构体包括结构或立体异构体。应进一步理解本发明包括了这些式(I)化合物的每个不同的结构或立体构型,可以是单个的异构体及异构体的混合物。
下列式(I)特定的化合物是在本发明的化合物的最终应用中特别优选的:[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺,二硫化物;[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,(R)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺,二硫化物;[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,新戊酰氧甲基酯,(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺,二硫化物;[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,L-半胱氨酸乙酯,二硫化物;[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,N-乙酰基-L-半胱氨酸,二硫化物;[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,L-半胱氨酸,二硫化物;[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,苄基硫基,二硫化物;[4S[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,乙基硫基,二硫化物;[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,2-羟基乙基硫基,二硫化物;[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,2-吡啶基甲基,二硫化物;[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,2-硫代乙酸吗啉甲酰胺,二硫化物;
下面的体内和体外试验说明了本发明化合物作为脑啡呔酶抑制剂和作为ACE抑制剂的用途。这些试验按照J.F.French等,J.Pharmcacol. Exp.Ther.,268(1),180-186(1994)的方法进行。
给饥饿的雄性Sprague-Dawley鼠(Charles Rivers BreedingLaboratories Inc.)使用被试化合物或载体(99/1,乙醇/1%碳酸氢钠溶液)。通过腹膜内注射给药。给药3小时后,处死鼠并移出肾脏并冷冻。使整个肾脏均化并进行Booth and Kenny[Biochem.J.,142,575-581(1974)]方案的P2步骤来制备microvilli碎片。在50 mM HEPES缓冲液(pH8.0,含有0.3MNaCl和5%Triton X-100,在试验前保持在-20℃)中悬浮P2物质。通过Florentin等,Anal.Riochem.141,62-69(1984)的荧光检测方法测量酶活性。此酶在25℃在50mM HEPES缓冲液(pH7.4)中试验,其中3.0ml反应体积中含有12μM dansyl-AlaGly(对-硝基)PheGly-OH(Km=40M)底物。加入少量酶引发反应,用荧光检测仪(在339nm激发,在562nm放射)连续记录荧光增加的速率。用Thiophan(Sigma Chemical Co.)作为NEP体外抑制的标准。通过比较被试化合物处理的鼠肾脏的酶活性与载体处理的鼠肾脏的酶活性的检测结果,确定被试化合物的效果。Thiophan处理的鼠作为阳性对照。通过Ryan[J.W.Ryan,Methods in Enzymatic Analysis 3rded.,vol.5,p.20-34;ed.by J.Bergmeyer and M.Grassi,Verlag Chemie,Weinheim 1983]的放射试验方法测定ACE活性,其中使用滴定的hippuryl-glycyl-glycine(Ventrex Laboratories,Portland ME)。在分光检测ACE试验中使用缓冲液。用酸停止后,将滴定的产物提取到VentrexCocktail 1[B.N.Swanson等,Anal.Biochem.148,401-407(1985)]中并在Beckman闪烁计数器中计数。在化合物或载体给药鼠肾脏制备试验中通过1μM analaprilat对放射性产物形成的彻底抑制表明了对ACE的特异性。
将重230-290g的Sprague-Dawley雄性鼠用甲氧基荧烷麻醉并通过右眼窝将不锈钢针(直径2.2mm)插入脑并延脊柱至骶骨区刺毁脑脊髓。通过气管内插管给鼠肺换气(Harvard泵,Model 688)。换气速度12.5mL/分钟提供50次心搏动。由插入左颈动脉并连接至压力换能器(P23 DC)的插管(PE50,含0.01%肝素)记录系统血压。在试验期间用多种波动描记器(Grass Model 70)连续记录系统血压。插入23G皮埋针连接至插管(PE50),进入右股静脉腔以注射被试化合物。刺毁脑脊髓30分钟后,静脉注射血管紧张素I(0.3μg)。血管紧张素I(人)在0.01%抗坏血酸溶液中以0.3μg/mL的浓度配制,其贮存液是浓度为550μg/mL的0.01%乙酸溶液。以10分钟的间隔,重复静脉注射血管紧张素I(0.3μg)直至两次连续注射得到的反应彼此在10%以内。腹膜内或静脉注射被试化合物或载体。被试化合物或载体给药15、30、45、60、90和120分钟后静脉注射血管紧张素I(0.3μg)。通过比较测量被试化合物处理的鼠与载体处理的鼠降低血管紧张素I引起的压力反应,从而确定被试化合物的效果。

Claims (43)

1.通式(I)化合物或其立体异构体或可药用盐,
Figure A9419499800021
n是0-3的整数;R1和R2每次都是独立地选自:氢、羟基、-OR4(其中R4是C1-C4烷基)或Ar-Y基团(其中Ar是芳基且Y是C0-C4烷基)的基团;或者,其中R1和R2连接在相邻的碳原子上,R1和R2可被所述相邻的碳原子连接在一起形成苯环或亚甲基二氧基;
R3是氢、C1-C4烷基、-CH2O-C(O)C(CH3)3
X是-(CH2)p-、O、S、NR5或NC(O)R6,其中p是整数0或1,R5是氢、C1-C4烷基或Ar-Y-基团,且R6是-CF3、C1-C10烷基或Ar-Y-基团;Q是选自下列基团的亚烷基:
Figure A9419499800031
其中q是1至5的整数且Z是O、S、NH;G是选自下述的基团:
Figure A9419499800032
其中m是1至3的整数;R7是氢、C1-C6烷基、-CH2CH2S(O)kCH3或Ar-Y-,其中k是0至2的整数;R8是氢、羟基、氨基、C1-C6烷基、N-甲基氨基、N,N-二甲基氨基、-CO2R3-OC(O)R9,其中R9是氢、C1-C6烷基或苯基;R10是1或2个取代基,它们独立地选自:氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子;R11是氢、C1-C6烷基或Ar-Y-基团;V1是O、S或NH;V2是N或CH;V3直接是化学键或-C(O)-。
2.权利要求1的化合物,其中Q是
Figure A9419499800041
3.权利要求2的化合物,其中R3是氢。
4.权利要求2的化合物,其中R1和R2是氢。
5.抑制患者脑啡肽酶的方法,包括给予所述患者有效脑啡肽酶抑制量的通式(I)化合物或其立体异构体或可药用盐:n是0-3的整数;R1和R2每次都是独立地选自:氢、羟基、-OR4(其中R4是C1-C4烷基)或Ar-Y基团(其中Ar是芳基且Y是C0-C4烷基)的基团;或者,其中R1和R2连接在相邻的碳原子上,R1和R2可被所述相邻的碳原子连接在一起形成苯环或亚甲基二氧基;
R3是氢、C1-C4烷基、-CH2O-C(O)C(CH3)3
X是-(CH2)p-、O、S、NR5或NC(O)R6,其中p是整数0或1,R5是氢、C1-C4烷基或Ar-Y-基团,且R6是-CF3、C1-C10烷基或Ar-Y-基团;Q是选自下列基团的亚烷基:
Figure A9419499800052
其中q是1至5的整数且Z是O、S、NH;G是选自下述的基团:其中m是1至3的整数;R7是氢、C1-C6烷基、-CH2CH2S(O)kCH3或Ar-Y-,其中k是0至2的整数;R8是氢、羟基、氨基、C1-C6烷基、N-甲基氨基、N,N-二甲基氨基、-CO2R3-OC(O)R9,其中R9是氢、C1-C6烷基或苯基;R10是1或2个取代基,它们独立地选自:氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子;R11是氢、C1-C6烷基或Ar-Y-基团;V1是O、S或NH;V2是N或CH;V3直接是化学键或-C(O)-。
6.权利要求5的方法,其中的患者需要内啡肽或脑啡肽介导的镇痛作用。
7.权利要求5的方法,其中的患者需要ANP介导的降血压作用。
8.权利要求5的方法,其中的患者需要ANP介导的利尿作用。
9.权利要求5的方法,其中的患者患有充血性心力衰竭。
10.权利要求5的方法,其中的患者患有应激性肠道综合症。
11.抑制患者ACE的方法,包括给予所述患者有效ACE抑制量的通式(I)化合物或其立体异构体或可药用盐:其中n是0-3的整数;R1和R2每次都是独立地选自:氢、羟基、-OR4(其中R4是C1-C4烷基)或Ar-Y基团(其中Ar是芳基且Y是C0-C4烷基)的基团;或者,其中R1和R2连接在相邻的碳原子上,R1和R2可被所述相邻的碳原子连接在一起形成苯环或亚甲基二氧基;
R3是氢、C1-C4烷基、-CH20-C(O)C(CH3)3
X是-(CH2)p-、O、S、NR5或NC(O)R6,其中p是整数0或1,R5是氢、C1-C4烷基或Ar-Y-基团,且R6是-CF3、C1-C10烷基或Ar-Y-基团;Q是选自下列基团的亚烷基:
Figure A9419499800081
其中q是1至5的整数且Z是O、S、NH;G是选自下述的基团:
Figure A9419499800091
其中m是1至3的整数;R7是氢、C1-C6烷基、-CH2CH2S(O)kCH3或Ar-Y-,其中k是0至2的整数;R8是氢、羟基、氨基、C1-C6烷基、N-甲基氨基、N,N-二甲基氨基、-CO2R3-OC(O)R9,其中R9是氢、C1-C6烷基或苯基;R10是1或2个取代基,它们独立地选自:氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子;R11是氢、C1-C6烷基或Ar-Y-基团;V1是O、S或NH;V2是N或CH;V3直接是化学键或-C(O)-。
12.权利要求11的方法,其中的患者需要降血压效果。
13.权利要求11的方法,其中的患者需要识别增强效果。
14.权利要求11的方法,其中的患者患有充血性心力衰竭。
15.抑制患者平滑肌细胞增殖的方法,包括给予所述患者有效ACE抑制量的通式(I)化合物或其立体异构体或可药用盐:
Figure A9419499800101
其中n是0-3的整数;R1和R2每次都是独立地选自:氢、羟基、-OR4(其中R4是C1-C4烷基)或Ar-Y基团(其中Ar是芳基且Y是C0-C4烷基)的基团;或者,其中R1和R2连接在相邻的碳原子上,R1和R2可被所述相邻的碳原子连接在一起形成苯环或亚甲基二氧基;
R3是氢、C1-C4烷基、-CH2O-C(O)C(CH3)3
X是-(CH2)p-、O、S、NR5或NC(O)R6,其中p是整数0或1,R5是氢、C1-C4烷基或Ar-Y-基团,且R6是-CF3、C1-C10烷基或Ar-Y-基团;Q是选自下列基团的亚烷基:
Figure A9419499800111
其中q是1至5的整数且Z是O、S、NH;G是选自下述的基团:
Figure A9419499800114
其中m是1至3的整数;R7是氢、C1-C6烷基、-CH2CH2S(O)kCH3或Ar-Y-,其中k是0至2的整数;R8是氢、羟基、氨基、C1-C6烷基、N-甲基氨基、N,N-二甲基氨基、-CO2R3-OC(O)R9,其中R9是氢、C1-C6烷基或苯基;R10是1或2个取代基,它们独立地选自:氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子;R11是氢、C1-C6烷基或Ar-Y-基团;V1是O、S或NH;V2是N或CH;V3直接是化学键或-C(O)-。
16.含有可测定量的权利要求1化合物和惰性载体的组合物。
17.含有有效免疫抑制量的权利要求1化合物和一种或多种可药用载体或赋形剂的药物组合物。
18.权利要求1的化合物,其中的化合物是[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺,二硫化物。
19.权利要求1的化合物,其中的化合物是[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,L-半胱氨酸乙酯,二硫化物。
20.权利要求1的化合物,其中的化合物是[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,苄基硫基,二硫化物。
21.权利要求1的化合物,其中的化合物是[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,乙基硫基,二硫化物。
22.权利要求1的化合物,其中的化合物是[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,2-羟基乙基硫基,二硫化物。
23.权利要求1的化合物,其中的化合物是[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,2-吡啶基甲基,二硫化物。
24.权利要求1的化合物,其中的化合物是[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸,2-硫代乙酸吗啉甲酰胺,二硫化物;
25.含有权利要求1化合物和一种或多种惰性载体的药物组合物。
26.用作药物活性化合物的权利要求1的化合物。
27.用作脑啡肽酶抑制剂的权利要求1的化合物。
28.用作ACE抑制剂的权利要求1的化合物。
29.用作平滑肌细胞增殖抑制剂的权利要求1的化合物。
30.权利要求1的化合物,其用于产生镇痛效果、降血压效果、利尿效果或识别增强效果。
31.权利要求1的化合物,其用于治疗充血性心力衰竭或应激性肠道综合症。
32.权利要求27的药物组合物,其用于抑制脑啡肽酶。
33.权利要求28的药物组合物,其用于抑制ACE。
34.权利要求29的药物组合物,其用于平滑肌细胞增殖。
35.权利要求30的药物组合物,其用于产生镇痛效果、降血压效果、利尿效果或识别增强效果。
36.权利要求31的药物组合物,其用于治疗充血性心力衰竭或应激性肠道综合症。
37.与可药用载体任意结合的权利要求1化合物在制备用于抑制脑啡肽酶的药物组合物中的用途。
38.与可药用载体任意结合的权利要求1化合物在制备用于抑制ACE的药物组合物中的用途。
39.与可药用载体任意结合的权利要求1化合物在制备用于抑制平滑肌细胞增殖的药物组合物中的用途。
40.与可药用载体任意结合的权利要求1化合物在制备可产生镇痛效果、降血压效果、利尿效果或识别增强效果的药物组合物中的用途。
41.与可药用载体任意结合的权利要求1化合物在制备用于治疗充血性心力衰竭或应激性肠道综合症的药物组合物中的用途。
42.制备通式(I)化合物或其立体异构体或可药用盐的方法:
Figure A9419499800141
其中n是0-3的整数;R1和R2每次都是独立地选自:氢、羟基、-OR4(其中R4是C1-C4烷基)或Ar-Y基团(其中Ar是芳基且Y是C0-C4烷基)的基团;或者,其中R1和R2连接在相邻的碳原子上,R1和R2可被所述相邻的碳原子连接在一起形成苯环或亚甲基二氧基;
R3是氢、C1-C4烷基、-CH2O-C(O)C(CH3)3
X是-(CH2)p-、O、S、NR5或NC(O)R6,其中p是整数0或1,R5是氢、C1-C4烷基或Ar-Y-基团,且R6是-CF3、C1-C10烷基或Ar-Y-基团;Q是选自下列基团的亚烷基:
Figure A9419499800151
其中q是1至5的整数且Z是O、S、NH;G是选自下述的基团:
Figure A9419499800152
Figure A9419499800153
其中m是1至3的整数;R7是氢、C1-C6烷基、-CH2CH2S(O)kCH3或Ar-Y-,其中k是0至2的整数;R8是氢、羟基、氨基、C1-C6烷基、N-甲基氨基、N,N-二甲基氨基、-CO2R3-OC(O)R9,其中R9是氢、C1-C6烷基或苯基;R10是1或2个取代基,它们独立地选自:氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子;R11是氢、C1-C6烷基或Ar-Y-基团;V1是O、S或NH;V2是N或CH;V3直接是化学键或-C(O)-,该方法包括将下式化合物
Figure A9419499800161
其中Q、R1、R2、R3、X和n如上定义,与下式化合物反应,其中G如上定义,选择性进行脱保护并且选择性通过进一步与可接受的酸或可接受的碱反应而制备可药用盐。
43.制备通式(I)化合物或其立体异构体或可药用盐的方法:n是O-3的整数;R1和R2每次都是独立地选自:氢、羟基、-OR4(其中R4是C1-C4烷基)或Ar-Y基团(其中Ar是芳基且Y是C0-C4烷基)的基团;或者,其中R1和R2连接在相邻的碳原子上,R1和R2可被所述相邻的碳原子连接在一起形成苯环或亚甲基二氧基;
R3是氢、C1-C4烷基、-CH2O-C(O)C(CH3)3
X是-(CH2)p-、O、S、NR5或NC(O)R6,其中p是整数0或1,R5是氢、C1-C4烷基或Ar-Y-基团,且R6是-CF3、C1-C10烷基或Ar-Y-基团;Q是选自下列基团的亚烷基:
Figure A9419499800172
Figure A9419499800181
其中q是1至5的整数且Z是O、S、NH;G是选自下述的基团:其中m是1至3的整数;R7是氢、C1-C6烷基、-CH2CH2S(O)kCH3或Ar-Y-,其中k是0至2的整数;R8是氢、羟基、氨基、C1-C6烷基、N-甲基氨基、N,N-二甲基氨基、-CO2R3-OC(O)R9,其中R9是氢、C1-C6烷基或苯基;R10是1或2个取代基,它们独立地选自:氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子;R11是氢、C1-C6烷基或Ar-Y-基团;V1是O、S或NH;V2是N或CH;V3直接是化学键或-C(O)-,该方法包括将下式化合物
Figure A9419499800191
其中Q、R1、R2、R3、X和n如上定义,与下式化合物反应,
Figure A9419499800192
其中G如上定义,选择性进行脱保护并且选择性通过进-步与可接受的酸或可接受的碱反应而制备可药用盐。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6635632B1 (en) 1996-12-23 2003-10-21 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3334095A (en) * 1965-02-16 1967-08-01 Sandoz Ag Novel pyrrolo-oxazines and pyrrolo-oxazoles
US3334091A (en) * 1965-03-25 1967-08-01 Sandoz Ag Sedatives
GB1525845A (en) * 1976-07-30 1978-09-20 Ucb Sa 1,2,4,5-tetrahydro-3h-2-benzazepin-3-ones
IE50839B1 (en) * 1980-02-26 1986-07-23 Wyeth John & Brother Ltd Novel processes for preparing proline derivatives and analogous compounds
EP0042100A1 (de) * 1980-06-13 1981-12-23 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Pyrazolopyridazin-Derivate, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel
US4320057A (en) * 1980-06-23 1982-03-16 American Home Products Corporation Aryl--pyrrolo--thiazepin--diones and aryl--piperidino--thiazepin--diones
US4415496A (en) * 1981-03-23 1983-11-15 Merck & Co., Inc. Bicyclic lactams
GB2128984B (en) * 1982-05-12 1985-05-22 Hoffmann La Roche Diaza-bicyclic compounds
ZA833214B (en) * 1982-05-12 1983-12-28 Hoffmann La Roche Bicyclic compounds
US4552889A (en) * 1983-06-09 1985-11-12 Eli Lilly And Company 3-Mercaptomethyl-2-oxo-1-pyrrolidine acetic acids and use for hypertension
US4692438A (en) * 1984-08-24 1987-09-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridazo-diazepines, diazocines, and -triazepines having anti-hypertensive activity
US4584294A (en) * 1984-11-07 1986-04-22 Merck & Co., Inc. Fused tricyclic lactams as angiotensin converting enzyme inhibitors and as antihypertensive agents
DE3677253D1 (de) * 1985-04-30 1991-03-07 Lilly Co Eli 7-substituierte bicyclische pyrazolidinone.
US4973585A (en) * 1986-06-13 1990-11-27 Merrell Dow Pharmaceuticals Tricyclic lactams active as antihypertensive agents
ZA874106B (en) * 1986-06-13 1987-12-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel antihypertensive agent
ZA874107B (zh) * 1986-06-13 1987-12-09
GB8629875D0 (en) * 1986-12-15 1987-01-28 Hoffmann La Roche Pyridazodiazepine derivatives
US4824832A (en) * 1987-12-30 1989-04-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Sulfhydryl containing tricyclic lactams and their pharmacological methods of use
US4879309A (en) * 1988-09-27 1989-11-07 Schering Corporation Mercapto-acylamino acids as antihypertensives
GB8926512D0 (en) * 1989-11-23 1990-01-10 Pfizer Ltd Therapeutic agents
AU7168091A (en) * 1989-12-22 1991-07-24 Schering Corporation Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors
CA2053340C (en) * 1990-10-18 2002-04-02 Timothy P. Burkholder Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5430145A (en) * 1990-10-18 1995-07-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5208230A (en) * 1990-12-21 1993-05-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Amino and nitro containing tricyclic compounds useful as inhibitors of ACE
US5308841A (en) * 1990-12-21 1994-05-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Amino and nitro containing tricyclic compounds useful as inhibitors of ACE
ATE158303T1 (de) * 1990-12-21 1997-10-15 Merrell Pharma Inc Neue trizyklische amino- und nitro verbindungen mit ace-hemmenden eigenschaften
US5252601A (en) * 1991-05-03 1993-10-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2-mercaptomethylene-tetrahydronaphthalene and indane-2-carboxamide derivatives as enkephalinase inhibitors
FR2679564A1 (fr) * 1991-07-23 1993-01-29 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux acylmercaptoalcanoldipeptides, leur preparation et les compositions qui les contiennent.
WO1993005809A1 (en) * 1991-09-16 1993-04-01 Schering Corporation Pharmaceutical compositions comprising natriuretic peptides or neutral endopeptidase inhibitors for treating or preventing myointimal proliferation
AU657793B2 (en) * 1991-09-27 1995-03-23 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE
DE69220744T2 (de) * 1991-09-27 1997-11-13 Merrell Pharma Inc 2-Substituierte Indan-2-Mercaptoacetylamid-Verbindungen mit Enkephalinase und ACE-Hemmwirkung
US5455242A (en) * 1991-09-27 1995-10-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Carboxyalkyl tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5457196A (en) * 1991-09-27 1995-10-10 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE
DK0625987T3 (da) * 1992-02-14 1999-01-11 Merrell Pharma Inc Aminoacetylmercaptoacetylamid-derivater, der kan anvendes som inhibitorer af enkephalinase og ACE
HU223663B1 (hu) * 1992-05-15 2004-11-29 Merrel Dow Pharmaceuticals Inc. Enkefalináz és ACE gátló hatású 9-[(2-acetil-tio-3-fenil)-propanoil-amino]-piridazo[1,2-a][1,2]diazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
RU2124503C1 (ru) * 1992-05-18 1999-01-10 И.Р.Сквибб энд Санз, Инк. Гетероциклические азотсодержащие производные карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция
US5238932A (en) * 1992-05-20 1993-08-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Mercaptoacetylamide tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase
US5420271A (en) * 1992-08-24 1995-05-30 Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc. 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase
EP0669936B1 (en) * 1992-10-30 2000-11-22 Merrell Pharmaceuticals Inc. Mercaptoacetylamide bicyclic lactam derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5525723A (en) * 1993-11-18 1996-06-11 Bristol-Myers Squibb Co. Compounds containing a fused multiple ring lactam

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