CN1100785C - 1,3,4,5－四氢苯并[c]氮杂䓬－3－酮二硫化物衍生物及方法 - Google Patents

1,3,4,5－四氢苯并[c]氮杂䓬－3－酮二硫化物衍生物及方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及某些可用作脑啡肽酶和ACE抑制剂的新巯基乙酰胺1，3，4，5-四氢苯并[C]氮杂䓬-3-酮二硫化物衍生物(通式I)。

Description

1,3,4,5－四氢苯并[C]氮杂䓬－3－酮二硫化物衍生物及方法
发明背景
本申请是1994年2月14日的申请序号08/195,407的后续部分申请。
脑啡肽酶，或者更具体地，肽链内断酶-24.11是一种哺乳动物胞外酶，它参与某些循环调节肽的代谢降解。该酶是Zn+2-金属肽酶，它通过在疏水部分的氨基断裂胞外酶而发挥作用，从而灭活调节信使的肽。
脑啡肽酶参与各种循环调节肽的代谢降解，这些肽包括内啡肽，例如β-内啡肽和脑啡肽，心房利钠肽(ANP)以及其它循环调节肽。
内啡肽是天然的多肽，它可结合到大脑不同区域的吗啡受体上，从而通过提高痛觉阈而产生镇痛效果。内啡肽有多种包括，包括α-内啡肽、β-内啡肽，γ-内啡肽以及脑啡肽。脑啡肽，即甲硫氨酸脑啡肽和亮氨酸脑啡肽是大脑组织神经末梢、脊髓和胃肠道中的五肽。如同其它内啡肽一样，脑啡肽通过结合大脑中的吗啡受体而产生镇痛效果。通过抑制脑啡肽酶而抑制了天然内啡肽和脑啡肽的代谢降解，因此产生强的内啡肽-或脑啡肽介导的镇痛效果。脑啡肽酶的抑制可以用于患有急性或慢性疼痛的患者。脑啡肽酶的抑制也可以用于产生抗抑郁效果并且可以降低与鸦片或吗啡给药终止相关的戒断症状的严重性。此外，抑制脑啡肽酶也可用于治疗肠过敏综合症。
ANP是指一类天然肽，它们参与血压、钠和水的自身稳定性调节。已发现ANP的长度从约21至约126个氨基酸不等，具有一个或多个17氨基酸二硫化物环序列(不同的氨基和羧基端序列连接到半胱氨酸部分)的普通结构特征。已发现ANP结合到不同组织的特定结合位点，包括肾、肾上腺、主动脉和亲合力为约50pM至约500nM的血管平没肌[Needleman，Hypertension 7，469(1985)]。此外，认为ANP可结合到大脑中的特定受体上，可能是作为一种神经调节剂和常规的外周激素。
ANP的生物性质包括强的利尿/促尿钠排泄和血管扩张/低血压作用以及对血管紧张肽原酶和醛固酮分泌的抑制作用[deBold，Science 230，767(1985)]。通过抑制脑啡肽酶而抑制了天然ANP的代谢降解，从而产生强ANP-介导的利尿、促尿钠排泄、低血压、醛固酮减少作用。脑啡肽酶的抑制可用于患有特征为体液、电解质、血压、眼内压、血管紧张肽原酶异常疾病的患者，或者醛固酮自身稳定性异常疾病，例如高血压、肾病、醛固酮过少症、心脏肥大、青光眼和充血性心力衰竭的患者。
另外，本发明化合物是血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂。ACE是一种肽基二肽酶，可催化血管紧张素I转化为血管紧张素II。血管紧张素II是一种血管收缩剂，它也可刺激肾上腺皮质分泌醛固酮。因此，抑制ACE可用于患有高血压和充血性心力衰竭的患者[参见William W.Douglas，＂Polypeptides-Angiotensin，Plasma  Kinins，and Others＂，第27章，inGoodman and Gillman′s the Pharmacological Basis of Therapeutics，第7版，1985，第652-3页，MacMillan Publishing Co.，New York，NewYork]。此外，已发现ACE抑制剂可用于治疗识别障碍[德国申请第3901-291-A号，1989年8月3日出版]。
此外，本发明化合物可用作平滑肌细胞增殖抑制剂。肌性动脉内膜中平滑肌细胞的增殖是动脉硬化、血管手术后及冠状血管成形术后血管狭窄的主要原因。一些动物研究表明，血管紧张肽原酶-血管紧张素系统在血管对伤口的应答中发挥着重要作用。用血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂长期治疗会降低大鼠颈动脉或主动脉气囊损伤后肌内膜的加厚[Powell，J.S.，Muller，R.K.M.和Baumgartner，H.R.；Suppression of the vascularresponse to injury：The role of angiotensin-converting enzyme inhibitors.J.Am.Coll.Cardiol17：137B-42B，1991]。最近发现心房利钠肽(ANP)可以减少肌内膜的增殖。通过受体介导的清除以及通过中性肽链内断酶(NEP)即可迅速将ANP代谢。NEP的抑制显著降低了气囊损伤后兔脉管系统的增殖[Davis，H.R.，McGregor，D.C.，Hoos，L.，Mullins，D.E.和Sybertz，E.J.：Atrial naturiuretic factor and the neutral endopeptidaseinhibitor SCH42495 prevent myointimal proferation after vasular injury.Circ.86：I-220，1992]。这些研究表明，ACE和NEP双重抑制剂可用于治疗需要抑制平滑肌细胞增殖的疾病[Davis and Sybertz，欧洲专利申请533084-A1，1993年3月24日]。
发明概述
本发明提供了通式(I)的新化合物或其立体异构体或可药用盐：
Figure C9519160200081
其中
R1和R2各自独立地为氢、羟基、-OR6(其中R6是C1-C4烷基或Ar-Y-基团，其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基)；或者，R1和R2都连接到相邻的碳原子上，R1和R2与所述相邻的碳形成苯环或亚甲二氧基；
R3是氢、C1-C8烷基、-CH2OCH2CH2OCH3或Ar-Y-基团；
R4是氢、C1-C6烷基、Ar-Y-基团、-CH2CH2SCH3、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2CH2C(＝O)NH2、CH2C(＝O)NH2或下式基团：R5是氢、C1-C4烷基或Ar-Y-基团或者-CH2O-C(O)C(CH3)3；G是选自下述的基团：
Figure C9519160200092
其中
m是1到3的整数；
R7是氢、C1-C6烷基、-CH2CH2S(O)pCH3或芳烷基，其中p是0、1或2；
R8是氢、羟基、氨基、C1-C6烷基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、-CO2R5-或-OC(O)R9，其中R9是氢、C1-C6烷基或苯基；
R10是1或2个取代基，其独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；
R11是氢、C1-C6烷基或Ar-Y-基团；
R12是氢或C1-C4烷基；
V1是O、S或NH；
V2是N或CH；
V3是直接键或-C(O)-。
本发明另外提供了抑制患者脑啡肽酶的方法，包括给予所述患者有效脑啡肽酶抑制量的通式(I)化合物。本发明还提供了抑制患者ACE的方法，包括给予所述患者有效ACE抑制量的通式(I)化合物。
另外，本发明提供了含有可检定量的通式(I)化合物和惰性载体的组合物。本发明还提供了含有有效抑制量的通式(I)化合物和一种或多种可药用载体或赋形剂的药物组合物。发明详述
本申请中所用：a)术语“C1-C6烷基”是指含有1到6个碳原子的饱和直链或支链烃基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、环戊基、正己基、环己基等；b)术语“C1-C4烷基”是指含有1到4个碳原子的饱和直链或支链烃基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；c)“
Figure C9519160200101
”是指伸出纸平面的键；d)“
Figure C9519160200102
”是指伸进纸平面的键；e)“
Figure C9519160200103
”是指键的立体化学未定；f)术语“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；g)术语“C1-C8烷基”和“C1-C10烷基”分别是指1到8个和1到10个碳原子的饱和直链或支链烃基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、2，3-二甲基-2-丁基、庚基、2，2-二甲基-3-戊基、2-甲基-2-己基、辛基、4-己基-3-庚基等；h)术语“C1-C4烷氧基”是指含有1到4个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等；i)“-C(O)-”是指下式的羰基：j)术语“Ar-Y-”是指Ar是芳基、Y是C0-C4烷基的基团；k)术语“C0-C4烷基”是指0到4个碳原子的饱和直链或支链烃基，包括单键、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等；l)术语“Ar”或“芳基”是指未取代的或被1至3个取代基取代的苯基或萘基，取代基选自亚甲二氧基、羟基、C1-C4烷氧基、氟和氯；术语“芳烷基”特别包括苯基、萘基、萘甲基、苯甲基或苄基、苯乙基、对甲氧基苄基、3，4-亚甲二氧苄基、对氟苄基和对氯苄基；m)术语“烷氧基”是指烷氧羰基中的烷氧基部分为直链或支链并含有1至8个碳原子，优选1至4个碳原子；在术语“烷氧基”范围内具体包括甲氧基、乙氧基、叔丁氧基等；烷氧羰基的具体实例有甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基等；n)术语“可药用盐”是指酸加成盐或碱加成盐。
“可药用酸加成盐”意指通式(I)化合物或其任何中间体的任何无毒有机或无机酸加成盐。可形成适当盐的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸，以及酸的金属盐例如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾。可形成适当盐的有机酸包括单羧酸、二羧酸和三羧酸。这些酸例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基-苯甲酸和磺酸如对甲苯磺酸、甲磺酸和2-羟基乙磺酸。这些盐可以以水合或者基本上无水的形式存在。
“可药用碱加成盐”意指通式(I)化合物或其任何中间体的任何无毒有机或无机碱加成盐。可形成适当盐的碱包括碱金属或碱土金属的氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化钡；氨和脂族、环状或芳香有机胺，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、异丙基二乙胺、吡啶和甲基吡啶。
本领域的普通专业人员了解通式(I)化合物可以以立体异构体形式存在。本申请中提到的任何通式(I)化合物意在包括特定的立体异构体或者立体异构体的混合物。特定的立体异构体可以通过立体特异性合成而制备或者通过本领域已知技术如色谱法、手性固定相上的色谱法、如Enantiomers，Racemates，and Resolutions，J.Jacques，A.Colletand S.H.Wilen，Wiley(1981)中所述的分级重结晶加成盐(由用于该目的的试剂所形成)而分离和回收。
本发明的化合物的实例有：2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓(氮杂_)-2-基]-4-甲基-戊酸，(S)-N-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸，(R)-N-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸，L-半胱氨酸乙酯，二硫化物；2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸，N-乙酰-L-半胱氨酸乙酯，二硫化物；2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸，L-半胱氨酸，二硫化物；2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸，苄硫基，二硫化物；2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸，乙硫基，二硫化物；2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸，二硫化物，2-羟基乙硫基，二硫化物；2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸，叔丁酯，2-吡啶基甲硫基，二硫化物；2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸，2-硫代乙酸吗啉甲酰胺，二硫化物；2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸，叔丁酯，苄硫基，二硫化物；2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸，叔丁酯，乙硫基，二硫化物；2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸，叔丁酯，二硫化物，2-羟基乙硫基，二硫化物；2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸，叔丁酯，2-吡啶基甲硫基，二硫化物；2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸，叔丁酯，2-硫代乙酸吗啉甲酰胺，二硫化物。
制备通式(I)化合物总的合成步骤如方案1。在方案1中，所有的取代基如果不另外指示都如前所定义。方案1中的起始物、试剂、技术和步骤都为本领域的普通专业人员所熟知。方案1
                                                                 方案1
结构(b)的二硫化物可以通过本领域的已知方法获得或者通过类似于本领域的已知方法-B.P.Roques等在J.Med.Chem.33，2473-2481(1992)中的方法获得。结构(a)的硫醇可根据方案A制备。
在方案1的步骤a中，将结构(b)的适当二硫化物与结构(a)的适当硫醇接触即得通式(I)的二硫化物或通式(I)被保护的二硫化物。结构(b)的适当二硫化物中G在通式(I)终产物的所需位置上或者该二硫化物可脱保护成G在通式(I)终产物的所需位置。结构(a)适当硫醇中的R1、R2、R3、R4和R5在通式(I)终产物的所需位置或者该硫醇可脱保护成R1、R2、R3、R4和R5在通式(I)终产物的所需位置。
例如，将结构(b)的适当二硫化物与结构(a)的适当硫醇接触。该反应在适当的溶剂中进行，例如乙醇、甲醇、二氯甲烷和或者乙醇或甲醇和二氯甲烷的混合物。反应前将氮气流通过溶剂15分钟而使之脱气。用1.0至4.0摩尔当量的结构(b)适当化合物进行反应。反应在0℃至回流温度的溶剂中进行，优选10℃至30℃的温度。反应一般需要1到48小时。可以通过本领域熟知的技术分离产物，例如萃取、蒸发和沉淀。产物可以通过色谱法和重结晶进行纯化。
在方案1的选择性含有的步骤b中，将被保护的通式(I)二硫化物脱保护即得通式(I)二硫化物。
选择、使用和除去保护基以及用如T.Greene的 有机合成中的保护基等适当保护基顺序除去保护基是本领域的专业人员熟知的。保护基的去除或者按需要顺序除去保护基即得通式(I)二硫化物。
以下实施例是方案1所述的代表性合成。这些实施例应理解为仅是说明而并非以任何方式限定本发明的范围。下述实施例中所用术语的含义为：“g”表示克，“mmol”表示毫摩尔数，“mL”表示毫升、“℃”表示摄氏温度、“Rf”表示保留因子、“mp”表示熔点、“dec”表示分解、“M”表示摩尔数及“TLC”表示薄层色谱。制备1 2-[4-(2-巯基-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-4-甲 基-戊酸叔丁酯
将2-[4-(2-苯甲酰sulfanyl-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸叔丁酯(0.229mmol)在脱气甲醇(3mL)中混合并于冰浴中冷却。用脱气1N氢氧化锂水溶液(1.0mL)处理并搅拌，使冰浴逐渐升温3小时。用5％盐酸酸化0℃的反应。分配在二氯甲烷和水中，干燥(硫酸钠)并通过硅胶色谱法纯化而得标题化合物。实施例1 2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并{c}氮杂卓-2-基]-4-甲 基-戊酸叔丁酯，(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化 物； 方案1，步骤a：
将2-[4-(2-巯基-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸叔丁酯(1.20mmol)和(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，2-硫代吡啶二硫化物(1.46mmol)在脱气乙醇(10mL)中混合。搅拌20小时。真空中蒸发。于硅胶上进行色谱即得标题化合物。实施例2 2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并{c}氮杂卓-2-基]-4-甲 基-戊酸叔丁酯，(R)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化 物； 方案1，步骤a：
将2-[4-(2-巯基-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸叔丁酯和(R)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，2-硫代吡啶二硫化物(1.46mmol)在脱气乙醇(10mL)中混合。搅拌18小时。真空中蒸发。于硅胶上进行色谱即得标题化合物。实施例3 2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并{c}氮杂卓-2-基]-4-甲 基-戊酸叔丁酯，(S)-N-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物； 方案1，步骤a：
将2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸叔丁酯，(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺的二硫化物(1.00mmol)和二氯甲烷(5ml)混合，用茴香醚(1.50mL)处理后再用三氟乙酸(1.0mL)处理。于室温下搅拌15小时，分配在乙酸乙酯和盐水之间。用盐水洗涤有机层，干燥(硫酸钠)并通过硅胶色谱法纯化即得标题化合物。实施例4 2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并{c}氮杂卓-2-基]-4-甲 基-戊酸叔丁酯，(R)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物； 方案1，步骤a：
将2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸叔丁酯，(R)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺的二硫化物(1.2mmol)和二氯甲烷(5ml)混合，用茴香醚(1.50mL)处理后再用三氟乙酸(1.0mL)处理。于室温下搅拌15小时，分配在乙酸乙酯和盐水之间。用盐水洗涤有机层，干燥(硫酸钠)并通过硅胶色谱法纯化即得标题化合物。实施例5 2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并{c}氮杂卓-2-基]-4-甲 基-戊酸叔丁酯，2-硫代吡啶，二硫化物； 方案1，步骤a：
将2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸叔丁酯(4.0mmol)和2，2′-二硫代二吡啶(16.0mmol)在脱气乙醇(24mL)和二氯甲烷(6mL)中混合。在惰性气氛下于环境温度搅拌20小时。真空中蒸发后得到一残余物。将该残余物在硅胶上进行色谱即得标题化合物。
另外一种制备通式(I)化合物的合成方法如方案2。在方案2中，所有的取代基如果不另外指示都如前所定义。方案2中的起始物、试剂、技术和步骤都为本领域的普通专业人员所熟知。
Figure C9519160200181
在方案2的步骤a中，按照方案A步骤a的方法将结构(d)的适当硫醇与结构(4)的适当二硫化物接触即得通式(I)的二硫化物或通式(I)被保护的二硫化物。结构(d)适当硫醇中的G在通式(I)终产物的所需位置上或者该硫醇可脱保护成G在通式(I)终产物的所需位置。结构(c)适当二硫化物中的R1、R2、R3、R4和R5在通式(I)终产物的所需位置或者该二硫化物可脱保护成R1、R2、R3、R4和R5在通式(I)终产物的所需位置。结构(c)的适当化合物可以通过本领域的已知方法-B.P.Roques等在J.Med.Chem.33，2473-2481(1992)中的方法从按照方案A制备的结构(a)化合物获得。
在方案2的选择性含有的步骤b中，将被保护的通式(I)二硫化物按照如上方案1的选择性b步骤中脱保护即得通式(I)二硫化物。
以下实施例是方案2所述的代表性合成。这些实施例应理解为仅是说明而并非以任何方式限定本发明的范围。下述实施例中所用术语的含义为：“g”表示克，“mmol”表示毫摩尔数，“mL”表示毫升、“℃”表示摄氏温度、“Rf”表示保留因子、“mp”表示熔点、“dec”表示分解、“M”表示摩尔数及“TLC”表示薄层色谱。实施例6 2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并{c}氮杂卓-2-基]-4-甲 基-戊酸叔丁酯，N-(叔丁氧羰基)-L-半胱氨酸乙酯，二硫化物； 方案2，步骤a：
将2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸叔丁酯，2-硫代吡啶的二硫化物(1.4mmol)和N-(叔丁氧羰基)-L-半胱氨酸乙酯(2.0mmol)在脱气乙醇/二氯甲烷(10mL)/(2mL)中混合。搅拌18小时。真空中蒸发后得到一残余物。将该残余物在硅胶上进行色谱即得标题化合物。实施例7 2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并{c}氮杂卓-2-基]-4-甲 基-戊酸叔丁酯，苄硫基，二硫化物； 方案2，步骤a：
将2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸叔丁酯，2-硫代吡啶的二硫化物(1.4mmol)和苄硫醇(1.7mmol)在脱气乙醇/二氯甲烷(15mL)/(3mL)中混合。搅拌18小时。加入苄硫醇(1.7mmol)，搅拌24小时。真空中蒸发后得到一残余物。将该残余物在硅胶上进行色谱即得标题化合物。实施例8 2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并{c}氮杂卓-2-基]-4-甲 基-戊酸叔丁酯，乙硫基，二硫化物； 方案2，步骤a：
将2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸叔丁酯，2-硫代吡啶的二硫化物(1.68mmol)和乙硫醇(2.7mmol)在脱气乙醇/二氯甲烷(15mL)/(3mL)中混合。搅拌18小时。加入乙硫醇(2.7mmol)，搅拌24小时。真空中蒸发后得到一残余物。将该残余物在硅胶上进行色谱，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱后即得标题化合物。实施例9 2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并{c}氮杂卓-2-基]-4-甲 基-戊酸叔丁酯，二硫化物，2-羟基乙硫基，二硫化物； 方案2，步骤a：
将2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸叔丁酯，2-硫代吡啶的二硫化物(1.54mmol)和2-羟基乙硫醇(2.85mmol)在脱气乙醇/二氯甲烷(15mL)/(3mL)中混合。搅拌18小时。用二氯甲烷稀释并用饱和氯化钠溶液萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤，真空中浓缩后得到一残余物。将该残余物在硅胶上进行色谱即得标题化合物。实施例10 2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并{c}氮杂卓-2-基]-4-甲 基-戊酸叔丁酯，2-吡啶基甲硫基，二硫化物； 方案2，步骤a：
将2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸叔丁酯，2-硫代吡啶的二硫化物(1.40mmol)和吡啶基甲硫醇(2.10mmol)在脱气乙醇/二氯甲烷(10mL)/(2mL)中混合。搅拌18小时。真空中蒸发后得到一残余物。将该残余物在硅胶上进行色谱即得标题化合物。制备2 实施例15 2-硫代乙酸吗啉酰胺； 方案2步骤a起始物的制备：
将氯乙酰氯(2.00mL，25.0mmol)和N-甲基吗啉(2.76mL，25.0mmol)在二氯甲烷(100mL)中混合。于冰浴中冷却。加入吗啉(2.19mL，25.0mmol)并于冰浴中搅拌1小时。升温至环境温度，搅拌1小时。用5％冷硫酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤，真空中浓缩即得氯乙酸吗啉甲酰胺。
将上述制备的氯乙酸吗啉甲酰胺(2.88g，17.6mmol)和硫代乙酸(1.40mL，20.0mmol)在脱气二甲基甲酰胺(10mL)中混合。缓慢加入碳酸铯(3.26g，10.0mmol)，前提是冷却至所需温度以保持反应混合物的温度低于40℃。于环境温度搅拌16小时。使反应混合物分配在水和乙酸乙酯之间。用硫酸钠干燥有机层，过滤，真空中蒸发而得残余物。将残余物在硅胶上进行色谱，用40％乙酸乙酯/己烷和66％乙酸乙酯/己烷洗脱即得2-乙酰硫代乙酸吗啉甲酰胺。
将上述得到的2-乙酰硫代乙酸吗啉甲酰胺(2.50g，12.0mmol)和脱气甲醇(50mL)混合。在冰浴中冷却。加入水合氢氧化锂(1.0g，24.0mmol)。搅拌3小时。用6M盐酸溶液将反应混合物酸化至pH＝1。将反应混合物分配在水和二氯甲烷之间。用饱和氯化氨水溶液萃取有机层。用硫酸钠干燥有机层，过滤并在真空中蒸发而得残余物。将残余物在硅胶上进行色谱，用乙酸乙酯洗脱即得标题化合物。实施例11 2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并{c}氮杂卓-2-基]-4-甲 基-戊酸叔丁酯，2-硫代乙酸吗啉甲酰胺； 方案2，步骤a：
将2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸叔丁酯，2-硫代吡啶的二硫化物(1.40mmol)和2-硫代乙酸吗啉酰胺(2.0mmol)在脱气乙醇/二氯甲烷(10mL)/(2mL)中混合。搅拌18小时。真空中浓缩后得到一残余物。将该残余物在硅胶上进行色谱，用50％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱即得标题化合物。实施例12 2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并{c}氮杂卓-2-基]-4-甲 基-戊酸，L-半胱氨酸乙酯，二硫化物三氟乙酸盐； 方案2，选择性步骤b：
将2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸叔丁酯，N-(叔丁氧羰基)-L-半胱氨酸乙酯的二硫化物(1.20mmol)茴香醚(13.0mmol)和二氯甲烷(15mL)混合。于冰浴中冷却。加入三氟乙酸(3mL)。于冰浴中搅拌2小时，然后升温至环境温度，继续搅拌2小时。真空中蒸发后得到一残余物。向残余物中加入四氯化碳，在真空中蒸发得到一残余物。用己烷研制，过滤，真空中干燥后即得标题化合物。实施例13 2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并{c}氮杂卓-2-基]-4-甲 基-戊酸，苄硫基，二硫化物； 方案2，选择性步骤b：
将2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸叔丁酯，苄硫醇的二硫化物(1.02mmol)茴香醚(10.0mmol)和二氯甲烷(10mL)混合。于冰浴中冷却。加入三氟乙酸(2.0mL)。于冰浴中搅拌2.5小时。真空中蒸发后得到一残余物。将该残余物溶于乙醚中，用1M盐酸溶液萃取。用二氯甲烷萃取水层。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩而得一残余物。将该残余物在硅胶上进行色谱即得标题化合物。实施例14 2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并{c}氮杂卓-2-基]-4-甲 基-戊酸，乙硫基，二硫化物； 方案2，选择性步骤b：
将2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸叔丁酯，乙硫基二硫化物(1.43mmol)茴香醚(10.0mmol)和二氯甲烷(14mL)混合。于冰浴中冷却。加入三氟盐酸(2.0mL)。于冰浴中搅拌2.5小时。真空中蒸发后得到一残余物。将该残余物在硅胶上进行色谱即得标题化合物。实施例15 2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并{c}氮杂卓-2-基]-4-甲 基-戊酸，2-羟基乙硫基，二硫化物； 方案2，选择性步骤b：
将2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸叔丁酯，二硫化物，2-羟基乙硫基，二硫化物(0.9mmol)茴香醚(10.0mmol)和二氯甲烷(10mL)混合。于冰浴中冷却。加入三氟盐酸(2.0mL)。于冰浴中搅拌2.5小时。真空中蒸发后得到一残余物。将该残余物在硅胶上进行色谱即得标题化合物。实施例16 2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并{c}氮杂卓-2-基]-4-甲 基-戊酸，2-吡啶基甲硫基，二硫化物三氟乙酸盐； 方案2，选择性步骤b：
将2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基l-4-甲基-戊酸叔丁酯，2-吡啶基甲硫基二硫化物(0.5mmol)茴香醚(6.9mmol)和二氯甲烷(15mL)混合。于冰浴中冷却。加入三氟盐酸(1.4mL)。于冰浴中搅拌3小时。真空中蒸发后得到一残余物。向该残余物加入四氯化碳并在真空中蒸发而得一残余物。用己烷研制，过滤并干燥得标题化合物。实施例17 2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并{c}氮杂卓-2-基]-4-甲 基-戊酸，2-硫代盐酸吗啉甲酰胺，二硫化物； 方案2，选择性步骤b：
将2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸叔丁酯，2-硫代盐酸吗啉酰胺二硫化物(0.68mmol)茴香醚(6.9mmol)和二氯甲烷(7.5mL)混合。于冰浴中冷却。加入三氟盐酸(2.0mL)。于冰浴中搅拌2小时。真空中蒸发后得到一残余物。将该残余物在硅胶上进行色谱即得标题化合物。
结构(a)化合物可以通过本领域专业人员熟知的方法和技术制备。制备这些化合物的一般合成方案如方案A，其中所有的取代基如果不另外指明都如前所定义。方案A
                                                                        方案A
                                                             方案A续
Figure C9519160200261
                                                             方案A续
                                        方案A续
Figure C9519160200281
Pg＝乙酰基或苯甲酰基
在步骤a中，结构(1)适当的2-(2-羟基甲基-苯基)-乙醇衍生物官能化为结构(2)相应的甲磺酸2-(2-氯甲基-苯基)-乙酯。
例如，首先用氯化锂和适宜的非亲核碱如可力丁在适宜非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺中处理结构(1)适当的2-(2-羟基甲基-苯基)-乙醇衍生物。然后用适宜的甲磺酰化剂如甲磺酰氯处理。反应一般在-30℃至室温的温度范围内进行，优选0℃并且反应时间为2-10小时。通过本领域已知的萃取法从反应混合物中回收结构(2)相应的甲磺酸2-(2-氯甲基-苯基)-乙酯衍生物并通过色谱法纯化。
步骤b中，将结构(2)适当的甲磺酸2-(2-氯甲基苯基)-乙酯衍生物的官能度消除，用碘取代氯即得结构(3)相应的1-碘甲基-2-乙烯基-苯衍生物。
例如，将结构(2)适当的甲磺酸2-(2-氯甲基苯基)-乙酯衍生物用适宜的非亲核碱如叔丁氧钾在适宜的非质子传递溶剂如乙醚中处理。反应一般在-30℃至室温的温度范围进行，优选0℃并且反应15分钟至5小时。通过本领域已知的萃取法从反应混合物中回收相应的1-氯甲基-2-乙烯基-苯衍生物。
然后用适宜的碘化剂如碘化钠在适宜溶剂如丙酮中处理适当1-氯甲基-2-乙烯基-苯衍生物。反应在室温至溶剂回流温度的温度范围进行并且反应15分钟至5小时。通过本领域已知的萃取法从反应混合物中回收结构(3)的相应1-碘甲基-2-乙烯基-苯衍生物。
在步骤c中，在结构(3)适当的1-碘甲基-2-乙烯基-苯衍生物中加入并且与2-(二甲磺酰基-亚甲氨基)-1-(10，10-二甲基-3，3-二氧-3-硫代-4-氮杂-三环[5.2.1.0 1，5]癸-4-基)-乙酮(4)进行消除反应即得结构(5)相应的2-(二甲磺酰基-亚甲氨基)-1-(10，10-二甲基-3，3-二氧-3-硫代-4-氮杂-三环[5.2.1.01，5]癸-4-基)-3-(2-乙烯基-苯基)-丙-1-酮衍生物。
例如，通过用适当非亲核碱如正丁基锂在适当非质子传递溶剂如四氢呋喃中处理2-(二甲磺酰基-亚甲氨基)-1-(10，10-二甲基-3，3-二氧-3-硫代-4-氮杂-三环[5.2.1.0 1，5]癸-4-基)-乙酮(4)即形成2-(二甲磺酰基-亚甲氨基)-1-(10，10-二甲基-3，3-二氧-3-硫代-4-氮杂-三环[5.2.1.0 1，5]癸-4-基)-乙酮(4)的阴离子。反应在-78℃至-30℃的温度范围进行，优选-78℃并且反应30分钟至5小时。然后加入结构(3)适当的1-碘甲基-2-乙烯基-苯衍生物，反应在-78℃至室温的温度范围进行1-24小时。通过本领域已知的萃取法从反应混合物中回收结构(5)相应的2-(二甲磺酰基-亚甲氨基)-1-(10，10-二甲基-3，3-二氧-3-硫代-4-氮杂-三环[5.2.1.0 1，5]癸-4-基)-3-(2-乙烯基苯基)-丙-1-酮衍生物并且用色谱法进行纯化。
在步骤d中，将结构(5)适当的2-(二甲磺酰基-亚甲氨基)-1-(10，10-二甲基-3，3-二氧-3-硫代-4-氮杂-三环[5.2.1.0 1，5]癸-4-基)-3-(2-乙烯基苯基)-丙-1-酮衍生物水解即得结构(6)相应的2-氨基-3-(2-乙烯基苯基)-戊酸。
例如，将结构(5)适当的2-(二甲磺酰基-亚甲氨基)-1-(10，10-二甲基-3，3-二氧-3-硫代-4-氮杂-三环[5.2.1.0 1，5]癸-4-基)-3-(2-乙烯基苯基)-丙-1-酮衍生物用适当的酸如盐酸水溶液在适当的有机溶剂如四氢呋喃中处理。反应在-10℃至室温的温度范围进行30分钟至20小时。蒸发掉溶剂，用无机碱如含水氢氧化锂在适当有机溶剂如四氢呋喃中处理。反应在-10℃至室温的温度范围进行30分钟至10小时。酸化后，蒸发溶剂而分离结构(6)相应的2-氨基-3-(2-乙烯基苯基)-戊酸。
在步骤e中，将结构(6)相应的2-氨基-3-(2-乙烯基苯基)-戊酸衍生物的氨基官能团保护起来而得结构(7)相应的2-(1，3-二氧-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-3-(2-乙烯基苯基)-戊酸衍生物。
例如，用适宜的苯邻二甲酰亚胺保护剂如N-乙氧甲酰苯邻二甲酰亚胺在适当非亲核碱如碳酸钠水溶液存在下处理结构(6)相应的2-氨基-3-(2-乙烯基苯基)-戊酸衍生物。反应在-10℃至室温的温度范围进行1至10小时。通过本领域已知的萃取法从反应区中回收结构(7)相应的2-(1，3-二氧-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-3-(2-乙烯基苯基)-戊酸衍生物并且用色谱法进行纯化。
在步骤f中，将结构(7)相应的2-(1，3-二氧-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-3-(2-乙烯基苯基)-戊酸衍生物的羧酸官能团酯化即得结构(8)相应的2-(1，3-二氧-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-3-(2-乙烯基苯基)-戊酸，2-三甲基silanyl乙酯衍生物。
例如，将结构(7)适当的2-(1，3-二氧-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-3-(2-乙烯基苯基)-戊酸衍生物用2-(三甲基硅烷)乙醇在适当的非亲核碱如吡啶存在下在适当的有机溶剂如四氢呋喃中处理。反应在-30℃至室温的温度范围进行5分钟至2小时。然后加入偶联剂如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDC)，反应在-30℃至室温的温度范围进行10-48小时。通过本领域已知的萃取法从反应区中回收结构(8)相应的2-(1，3-二氧-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-3-(2-乙烯基苯基)-戊酸，2-三甲基silanyl乙酯衍生物并且用色谱法进行纯化。
在步骤g中，将结构(8)相应的2-(1，3-二氧-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-3-(2-乙烯基苯基)-戊酸，2-三甲基silanyl乙酯衍生物的乙烯基官能团氧化即得结构(9)相应的2-(1，3-二氧-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-3-(2-甲酰苯基)-戊酸，2-三甲基silanyl乙酯衍生物。
例如，将结构(8)适当的2-(1，3-二氧-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-3-(2-乙烯基苯基)-戊酸，2-三甲基silanyl乙酯衍生物用臭氧在适当有机溶剂如二氯甲烷和甲醇中处理。反应在-78℃至-50℃的温度范围进行，直至蓝色保持不变。将反应用氮气脱气后，用本领域已知方法如加入二甲基亚砜和吡啶而终止反应，通过本领域已知的萃取法从反应区中回收结构(9)相应的2-(1，3-二氧-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-3-(2-甲酰苯基)-戊酸，2-三甲基silanyl乙酯衍生物并用色谱法进行纯化。
在步骤h中，将结构(9)适当的2-(1，3-二氧-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-3-(2-甲酰苯基)-戊酸，2-三甲基silanyl乙酯衍生物用结构(10)适当的氨基酸叔丁酯衍生物进行还原胺化作用即得结构(11)相应的2-{2-[2-(1，3，-二氧-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-2-(2-三甲基silanyl-乙氧羰基)-乙基]-苄氨基}-盐酸叔丁酯衍生物。
例如，将结构(9)适当的2-(1，3-二氧-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-3-(2-甲酰苯基)-戊酸，2-三甲基silanyl乙酯衍生物用结构(10)适当的氨基酸叔丁酯衍生物在适当极性有机溶剂如甲醇中在脱水条件下如分子筛中处理。反应在-10℃至溶剂的回流温度进行，优选室温，并且反应时间为30分钟至10小时。然后加入适当的还原剂如氰基硼氢钠，反应在-10℃至溶剂的回流温度进行，优选室温，并且反应时间为30分钟至24小时。通过本领域已知的萃取法从反应区中回收结构(11)相应的2-{2-[2-(1，3，-二氧-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-2-(2-三甲基silanyl-乙氧羰基)-乙基]-苄氨基}-乙酸叔丁酯衍生物并用色谱法纯化。
本领域中的专业人员可以理解，结构(10)的那些氨基酸叔丁酯衍生物(其中R4有反应性的官能团)的反应性官能团应在步骤h的还原胺化反应前保护起来。适当保护基的选择和使用为本领域的普通专业人员所熟知，并且描述在Theodora W.Greece，Wiley(1981)的有机合成中的保护基中。
在步骤i中，结构式(11)的适当2-{2-[2-(1，3，-二氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-2-(2-三甲基silanyl-乙氧羰基)-乙基]-苄氨基}-乙醇，叔丁酯衍生物的酯官能团水解，得到相应的式构式(12)的2-{2-[2-(1，3，-二氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-乙基]-苄氨基}-乙酸，叔丁酯衍生物。
例如，将结构(11)适当的2-{2-[2-(1，3，-二氧-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-2-(2-三甲基silanyl-乙氧羰基)-乙基]-苄氨基}-乙酸叔丁酯衍生物用适当氟化剂如氟化四丁铵在适当有机溶剂如四氢呋喃中处理。反应在-10℃至室温的温度范围进行30分钟至5小时。通过本领域已知的萃取法从反应区中回收结构(12)相应的2-{2-[2-(1，3，-二氧-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-乙基]-苄氨基}-乙酸酸叔丁酯衍生物并用色谱法纯化。
在步骤j中，将结构(12)相应的2-{2-[2-(1，3，-二氧-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-乙基]-苄氨基}-乙酸酸叔丁酯衍生物进行闭环胺化反应即得结构(13)相应的2-[4-(1，3，-二氧-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-乙酸叔丁酯衍生物。
例如，将结构(12)相应的2-{2-[2-(1，3，-二氧-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-乙基]-苄氨基}-乙酸酸叔丁酯衍生物用适当活化剂如异丁基氯甲酸酯在适当非亲核碱如N-甲基吗啉存在下在适当有机溶剂如四氢呋喃中处理。反应在-10℃至溶剂的回流温度的温度范围进行30分钟至10小时。通过蒸发从反应区回收结构(13)相应的2-[4-(1，3，-二氧-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-乙酸叔丁酯衍生物并通过色谱法纯化。
在步骤k中，除去结构(13)相应的2-[4-(1，3，-二氧-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-乙酸叔丁酯衍生物中的苯邻二甲酰亚胺保护基即得结构(14)相应的2-(4-氨基-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基)-乙酸叔丁酯衍生物。
例如，可以用一水合肼在适当质子传递溶剂如甲醇中除去苯邻二甲酰亚胺保护基。反应在-10℃至室温的温度范围进行2小时至4天。通过过滤和蒸发从反应区回收结构(14)相应的2-(4-氨基-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基)-乙酸叔丁酯衍生物。
在步骤l中，将结构(14)相应的2-(4-氨基-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基)-乙酸叔丁酯衍生物与结构(15)适当的硫代乙酸酯或硫代苯甲酸酯进行胺化反应即得结构(16)相应的2-[4-(2-乙酰sulfanyl-3-苯基-丙酰氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-乙酸叔丁酯衍生物或相应的2-[4-(2-苯甲酰sulfanyl-3-苯基-丙酰氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-乙酸叔丁酯衍生物。
例如，将结构(14)适当的2-(4-氨基-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基)-乙酸叔丁酯衍生物与结构(15)适当的硫代乙酸酯或硫代苯甲酸酯在偶联剂如EEDQ(1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉)、DDC(1，3-二环己基碳化二亚胺)或二乙基氰基膦酸存在下于适当非质子传递溶剂如二氯甲烷中进行反应。反应在-10℃至室温的温度范围进行1小时至2天。通过本领域已知的萃取法从反应区回收结构(16)相应的2-[4-(2-苯甲酰sulfanyl-3-苯基-丙酰氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-乙酸叔丁酯衍生物并通过色谱法纯化。
本领域中的专业人员可以理解，结构(16)的2-[4-(2-乙酰sulfanyl-3-苯基-丙酰氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-乙酸叔丁酯衍生物或2-[4-(2-苯甲酰sulfanyl-3-苯基-丙酰氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-乙酸叔丁酯衍生物(其中Pg是乙酰或苯甲酰保护基)可以用本领域中熟知的技术和方法脱水而得结构(a)化合物。适当脱保护基的选择和使用为本领域的普通专业人员所熟知，并且描述在Theodora W.Greece，Wiley(1981)的 有机合成中的保护基中。
例如，将R5是叔丁基的结构(a)适当硫代乙酸酯或硫代苯甲酸酯化合物中的硫代乙酸酯或硫代苯甲酸酯官能团用氢氧化锂在适当溶剂混合物如四氢呋喃和乙醇中除去即得方案1中用作起始物的结构(a)适当硫代化合物。
R5是叔丁基的结构(a)硫代乙酸酯或硫代苯甲酸酯化合物中的叔丁酯官能团可以用三氟乙酸除去而得R5是氢的结构(a)适当硫代乙酸酯或硫代苯甲酸酯羧酸化合物。
同样，结构(a)适当硫代乙酸酯或硫代苯甲酸酯羧酸化合物可以用本领域熟知的技术和方法重新酯化。例如，通过在适当非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺和非亲核碱如碳酸铯中用适当C1-C4烷基卤化物、Ar-Y卤化物或氯甲基新戊酸酯处理结构(a)硫代乙酸酯或硫代苯甲酸酯羧酸化合物而制备结构(a)的硫代乙酸酯或硫代苯甲酸酯化合物(其中R5是C1-C4烷基或Ar-Y-基团或者-CH2O-C(O)C(CH3)3。
结构(a)的硫代乙酸酯或硫代苯甲酸酯化合物(其中R5是C1-C4烷基或Ar-Y-基团或者-CH2O-C(O)C(CH3)3)中的硫代乙酸酯或硫代苯甲酸酯官能团可以与氨在适当质子传递溶剂如甲醇中脱水得结构(a)相应的硫醇化合物。
本领域中的普通专业人员易于获得用于方案A中一般合成步骤的起始物。例如2-(二甲磺酰基-亚甲氨基)-1-(10，10-二甲基-3，3-二氧-3-硫代-4-氮杂-三环[5.2.1.0 1，5]癸-4-基)-乙酮描述在 Tetrahedron Letters第6009页(1989)。
以下实施例是方案A所述的代表性合成。这些实施例应理解为仅是说明而并非以任何方式限定本发明的范围。下述实施例中所用术语的含义为：“g”表示克，“mmol”表示毫摩尔数，“mL”表示毫升、“bp”表示沸点、“℃”表示摄氏温度、“mm Hg”表示毫米汞柱、“μL”表示微升、“μg”表示微克及“μM”表示微摩尔浓度。实施例18 2-[4-(2-苯甲酰sulfanyl-3-苯基-丙酰氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓- 2-基]-4-甲基戊酸叔丁酯的制备 步骤a：苯甲磺酸2-(2-氯甲基-苯基)-乙酯
将高邻苯二酸(22.2g，0.123mmol)溶于四氢呋喃(250mL)中，并在室温滴加到氢化锂铝(15.5g，0.407mol)的四氢呋喃(500mL)淤浆中。回流加热18小时，于冰浴中冷却，小心滴加入水(16mL)，然后再加入50％的氢氧化钠(16mL)。移走冰浴，搅拌下缓慢加入水并且搅拌至灰色沉淀物转化为白色同时没有气体发生为止。过滤，用二氯甲烷洗涤固体，干燥(硫酸镁)，真空中蒸发掉溶剂即得粘稠油状2-(2-羟甲基-苯基)-乙醇(18.4g，98％)。
将2-(2-羟基甲基-苯基)-乙醇(12.0g，78.8mmol)和可力丁(23mL，0.17mmol)混合，用氯化锂(7.35g，0.173mmol)的二甲基甲酰胺(125mL)溶液处理。于冰浴中冷却，滴加入甲磺酰氯(13.4mL)。于0℃搅拌4小时，分配在冰水(300mL)和1∶1乙醚：戊烷(2×400mL)的混合物中。用饱和硫酸铜溶液(2×200mL)洗涤有机层，干燥(硫酸镁)，通过硅胶色谱法纯化(2.5∶1己烷/乙酸乙酯、2∶1己烷/乙酸乙酯和3∶2己烷/乙酸乙酯)即得淡黄色油状标题化合物(8.8g，45％)。步骤b：1-碘甲基-2-乙烯基-苯
将甲磺酸2-(2-氯甲基-苯基)-乙酸乙酯(8.8g，35.4mmol)溶于乙醚(80mL)中，冷却至-35℃。加入叔丁醇钾(10g，89mmol)，搅拌30分钟。加入水(50mL)和乙醚(150mL)，萃取，干燥(硫酸钠)，通过硅胶色谱法纯化(2∶3二氯甲烷/戊烷)即得无色油状1-氯甲基-2-乙烯基-苯(4.43g，82％)。
将1-氯甲基-2-乙烯基-苯(4.0g，26mmol)溶于丙酮(100mL)中，加入碘化钠(4.5g，30mmol)。缓慢回流加热30分钟。冷却，加入水(150mL)，用戊烷(200mL)萃取。干燥(硫酸镁)，真空中蒸发掉溶剂即得标题化合物(95％)。步骤c：2-(二甲磺酰基-亚甲氨基)-1-(10，10-二甲基-3，3-二氧-3-硫代-4-氮杂- 三环[5.2.1.0 1，5]癸-4-基)-3-(2-乙烯基-苯基)-丙-1-酮
将2-(二甲磺酰基-亚甲氨基)-1-(10，10-二甲基-3，3-二氧-3-硫代-4-氮杂-三环[5.2.1.0 1，5]癸-4-基)-乙酮(7.91g，21.0mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，冷却至-78℃。滴加入1.6M叔丁基锂的己烷溶液(13.1mL，21mmol)。搅拌1.5小时，然后加入六甲基磷酰胺(HMPA)(4.25mL，24.4mmol)。搅拌15分钟，通过套管加入1-碘甲基-2-乙烯基-苯(6.1g，25mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液。室温下搅拌过夜，分配在饱和氯化铵(2×75mL)和乙酸乙酯(400mL)中。干燥(硫酸钠)并通过硅胶色谱法纯化(2.5∶1己烷/乙酸乙酯)即得标题化合物的白色固体。步骤d：2-氨基-3-(2-乙烯基-苯基)-丙酸
将2-(二甲磺酰基-亚甲氨基)-1-(10，10-二甲基-3，3-二氧-3-硫代-4-氮杂-三环[5.2.1.0 1，5]癸-4-基)-3-(2-乙烯基-苯基)-丙-1-酮(5.21g，10.6mmol)溶于四氢呋喃(100mL)和0.75N盐酸(100mL)中。室温下搅拌24小时，真空中蒸发掉溶剂即得盐酸盐的白色固体。溶于四氢呋喃(200mL)和水(50mL)中，加入一水合氢氧化锂(1.9g，4.5mmol)，室温下于氮气氛中搅拌4小时。萃取到二氯甲烷(200mL)中，用2N氢氧化钠(50mL)洗涤。酸化至pH2-3，同时于冰浴中冷却，真空中浓缩即得标题化合物的灰白色固体(3.40g，100％)。步骤e：2-(1，3-二氧-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-3-(2-乙烯基-苯基)-丙酸
将2-氨基-3-(2-乙烯基苯基)-丙酸(3.40g)溶于水(75mL)中，加入碳酸钠(1.97g，18.6mmol)和N-乙酯苯邻二甲酰亚胺(2.81g，12.8mmol)。搅拌2.5小时，用二氯甲烷(200mL)洗涤，用冷却的浓盐酸酸化至pH为1，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取，干燥(硫酸钠)，真空中蒸发掉溶剂，通过硅胶色谱法纯化(1∶1∶2％己烷/乙酸乙酯/乙酸)，重结晶后即得淡黄色固体状标题化合物(2.47g)。步骤f：2-(1，3-二氧-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-3-(2-乙烯基-苯基)-丙酸2-三甲 基甲硅烷基-乙酯
将2-(1，3-二氧-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-3-(2-乙烯基-苯基)-丙酸(2.47g，7.69mmol)溶于四氢呋喃(35mL)中，于冰浴中冷却。用吡啶(1.6mL，20mmol)和2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(2.3mL，16mmol)。搅拌30分钟，加入1-(3-二甲基胺丙基)-3-氧基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)(2.21g，11.5mmol)。于5℃搅拌22小时，然后在室温下搅拌1.5小时。冷却至0℃，加入0.6倍所有试剂，室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯(150mL)稀释，再用5％硫酸(40mL)和饱和碳酸氢钠(40mL)洗涤。用二氯甲烷(100mL)反萃取，用盐水(30mL)洗涤，干燥(硫酸钠)。真空中蒸发掉溶剂，通过硅胶色谱法纯化(2∶1己烷/乙酸乙酯)即得标题化合物(2.61g，81％)。步骤g：2-(1，3-二氧-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-3-(2-甲酰-苯基)-丙酸，2-三甲 基甲硅烷基-乙酯
将2-(1，3-二氧-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-3-(2-乙烯基-苯基)-丙酸，2-三甲基甲硅烷基-乙酯(2.61g，6.19mmol)溶于二氯甲烷(70mL)和甲醇(75mL)中。冷却至-78℃，用臭氧处理至蓝色保持不变。用氮气脱气后，加入甲硫醚(7mL)和吡啶(0.35mL)。升温至室温过夜。分配在二氯甲烷(100mL)和水(40mL)中。用二氯甲烷(50mL)萃取水层，干燥(硫酸钠)并通过硅胶色谱法纯化(2.5∶1己烷/乙酸乙酯)即得无色粘稠油状标题化合物(2.65g，100％)。步骤h：2-{2-[2-(1，3，-二氧-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-2-(2-三甲基silanyl-乙氧 羰基)-乙基]-苄氨基}-4-甲基戊酸叔丁酯
将2-(1，3-二氧-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-3-(2-乙烯基-苯基)-丙酸，2-三甲基甲硅烷基-乙酯(250mg，0.590mmol)溶于甲醇(15mL)中并用L-亮氨酸叔丁酯盐酸盐(0.66g，3.0mmol)处理。室温下与3A的分子筛搅拌2小时，加入氰基硼氢化钠(0.6mL，1.0M的四氢呋喃溶液，0.6mmol)，搅拌0.5小时，再加入氰基硼氢化钠(0.3mL)，搅拌5小时。过滤，真空中蒸发溶剂，将残余物分配在二氯甲烷(100mL)和饱和碳酸氢钠(40mL)中。干燥(硫酸钠)，真空中蒸发溶剂，用硅胶色谱法纯化(5∶1己烷/乙酸乙酯和3∶1己烷/乙酸乙酯)即得标题化合物(221mg，63％)。步骤i：2-{2-[2-羰基-2-(1，3，-二氧-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-乙基]-苄氨基}-4- 甲基-戊酸叔丁酯
将2-{2-[2-(1，3，-二氧-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧羰基)-乙基]-苄氨基}-4-甲基-戊酸叔丁酯(221mg，0.372mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，用氟化四丁铵(0.43mL，1.0M的四氢呋喃溶液，0.43mmol)。搅拌1.5小时，真空中蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(75mL)中。用1N盐酸(25mL)和盐水(25mL)洗涤。干燥(硫酸钠)，真空中蒸发溶剂即得标题化合物的白色固体(188g)。步骤j：2-[4-(1，3，-二氧-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c] 氮杂卓-2-基]-4-甲基戊酸叔丁酯
将2-{2-[2-羰基-2-(1，3，-二氧-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-乙基]-苄氨基}-4-甲基-戊酸叔丁酯(188mg)溶于四氢呋喃(10mL)中，与冰浴中冷却。顺序加入N-甲基吗啉(86μL，0.78mmol)和异丁基氯甲酸酯(55μL，0.43mmol)。搅拌2小时，过滤，用无水四氢呋喃洗涤盐，真空中蒸发溶剂，用硅胶色谱法纯化(1∶1己烷/乙酸乙酯)即得标题化合物白色固体(64mg，93％)。步骤k：2-(4-氨基-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基)-4-甲基-戊酸叔丁酯
将2-[4-(1，3，-二氧-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-4-甲基戊酸叔丁酯(160mg，0.336mmol)溶于甲醇(3mL)中，用一水合肼(0.40mL，0.4mmol)的甲醇溶液处理。室温下搅拌65小时，过滤，用二氯甲烷洗涤，过滤并干燥(硫酸镁)。真空中蒸发溶剂即得标题化合物(93mg，80.2％)。步骤l：2-[4-(2-苯甲酰sulfanyl-3-苯基-丙酰氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c] 氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸叔丁酯
将2-(4-氨基-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基)-4-甲基戊酸叔丁酯(93mg，0.27mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，并用(S)-3-苯基-2-苯甲酰硫代丙酸(115mg，0.40mmol)和EEDQ(100mg，0.40mmol)处理。室温下搅拌18小时，真空中蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(40mL)中，用5％硫酸(15mL)洗涤，然后用饱和碳酸氢钠(15mL)洗涤。干燥(硫酸钠)，真空中蒸发溶剂，通过硅胶色谱法纯化(6∶1己烷/乙酸乙酯)即得无色油状标题化合物(141mg，85％)。实施例19 2-[4-(2-苯甲酰sulfanyl-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓 -2-基]-4-甲基-戊酸的制备
将2-[4-(2-苯甲酰sulfanyl-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸叔丁酯(141mg，0.229mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，用茴香醚(0.12mL，1.15mmol)处理，然后用三氟乙酸(1.5M)处理。室温下搅拌15小时，分配在乙酸乙酯(25mL)和盐水(15mL)中。用盐水(15mL)洗涤有机层，干燥(硫酸钠)，用硅胶色谱法纯化(1∶1己烷/乙酸乙酯和1∶1∶0.1己烷/乙酸乙酯/乙酸)即得标题化合物白色固体(157mg)。实施例20 2-[4-(2-巯基-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-4-甲 基-戊酸的制备
将2-[4-(2-苯甲酰sulfanyl-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸(0.229mmol)溶于脱气甲醇(3mL)中，于冰浴中冷却。用1N脱气氢氧化锂水溶液(1.0mL)处理，搅拌，经3小时缓慢使冰浴升温。用5％盐酸将0℃的反应酸化。分配在二氯甲烷(75mL)和水(25mL)中，干燥(硫酸钠)并通过硅胶色谱法纯化(3∶1∶0.01己烷/乙酸乙酯/乙酸和1∶1∶0.01己烷/乙酸乙酯/乙酸)即得标题化合物的白色固体(84mg，80.8％)。
在本文中，术语“患者”指温血动物或哺乳动物，包括小鼠、鼠和人。当患者患有急性或慢性疼痛时，患者需要治疗来抑制脑啡呔酶，需要内啡呔或脑啡呔介导的镇痛作用。此外，当患者患有特征为体液、电解质、血压、眼内压、血管紧张肽原酶、或醛固酮体内平衡异常的疾病，如但不限于高血压、肾脏疾病、高醛固酮病、心脏肥大、青光眼及充血性心力衰竭时，需要抑制脑啡呔酶的治疗。在这些例子中，患者需要ANP介导的利尿、促尿钠排泄、降低血压、降低醛固酮作用。脑啡呔酶的抑制会带来内啡呔或脑啡呔介导的镇痛作用，这是通过抑制内啡呔和脑啡呔的代谢降解。脑啡呔酶的抑制通过抑制ANP的代谢降解带来ANP介导的利尿、促尿钠排泄、降低血压、降低醛固酮作用。脑啡呔酶的抑制也能肠平滑肌的收缩性并可用于治疗肠过敏综合征。
此外，当患者需要抗抑郁作用或减轻与停止使用阿片或吗啡有关的戒断症状的严重性时，患者需要抑制脑啡呔酶的治疗。
确定哪些患者需要抑制脑啡呔酶治疗，在本领域技术人员的能力和知识的范围内。本领域熟练的内科医生可通过使用临床检验、体格检查和病历/家系病史容易地确定哪些需要内啡或脑啡呔介导的镇痛作用，哪些需要ANP介导的利尿、促尿钠排泄、降低血压或降低醛固酮作用。
式(I)化合物的有效的脑啡呔酶抑制量是有效抑制脑啡呔酶并因此抑制天然存在的循环调节肽如内啡呔，包括脑啡呔及ANP的代谢降解的量。也因理解成功的治疗包括在一些情况中，例如，在术前(患者在不远的将来会承受急性或慢性疼痛)，对病人进行预防治疗。
式(I)化合物的有效的脑啡呔酶抑制量为能有效抑制所需患者的脑啡呔酶并因此产生如内啡呔或脑啡呔介导的镇痛作用或ANP介导的利尿、促尿钠排泄、降血压、降醛固酮作用的量。
可通过常规技术的使用并通过对相似条件下所得结果的观察容易地确定有效的脑啡呔酶的抑制量。在确定此有效量时，应考虑的一些因素包括但不限于：患者的种类；其体重、年龄和总体的健康状况；所患的特定疾病；疾病的程度或发展或严重性；个体患者的反应；使用的特定的化合物；用药的方式；所用制剂的生物利用度特性；所选择的给药剂量方案；和同时使用的其它药物。
式(I)化合物的有效的脑啡呔酶抑制量一般为约0.01毫克每千克体重每天(mg/kg/天)至约20mg/kg/天。优选每日剂量为约0.1mg/kg至约10mg/kg。
此外，本发明另外提供了抑制所需患者中ACE的方法，包括给予所述患者有效ACE抑制量的通式(I)化合物。当患者患有高血压、慢性充血性心力衰竭、高醛固酮症或识别障碍时应需要抑制ACE的治疗。抑制ACE可降低血管紧张素II的水平，从而抑制了由它引起的血管加压、高血压和高醛固酮作用。通式(I)化合物的有效ACE抑制量是可有效抑制所需患者中ACE的量，该量可以产生例如降血压效果。有效ACE抑制量和有效ACE抑制剂量和上述有效脑啡肽酶抑制量和剂量相同。
此外，本发明另外提供了治疗患有平滑肌细胞增殖患者的方法。通式(I)化合物有效平滑肌细胞增殖抑制量是可有效抑制所需患者平滑肌细胞增殖的量，该量可以产生例如降低血管损伤后肌内增厚的作用。有效平滑肌细胞增殖抑制量和有效平滑肌细胞增殖抑制剂量和上述有效脑啡肽酶抑制量和剂量相同。
在对患者的有效治疗中，可用能使此化合物以有效量被生物利用的任何形式或方式，包括口服和非肠道途径。例如，此化合物能以口服、皮下、肌内、静脉内、透皮、鼻内、直肠等方式给药。一般优选口服给药。配制制剂领域的技术人员能根据治疗的疾病、疾病的阶段及其它有关条件容易地选择适当的给药形式或方式。
通式(I)化合物可以以药物组合物或药剂的形式给药，它们可通过将通式(I)化合物与药用载体或赋形剂混合制备，其比例和性质由所选择的给药途径及标准的药学常规确定。
在另一个实施方式中，本发明提供了含有式(I)化合物的组合物，其中混合或结合有一种或多种惰性载体。这些组合物用作，例如，试验标准品、便于大量运输的形式或药物组合物。式(I)化合物的可试验量是通过本领域技术人员熟知的或惯用的标准试验方法和技术容易检测的量。式(I)化合物的试验量一般在组合物重量的约0.001％至约75％。惰性载体可以是不降解或与式(I)化合物共价反应的任何物质。适当的惰性载体的例子是水；水性缓冲液，如一般用于高效液相色谱(HPLC)分析；有机溶剂，如乙腈、乙酸乙酯、己烷等；及药用载体或赋形剂。
更具体地讲，本发明提供了含有含有有效量的式(I)化合物的药物组合物，其中混合或结合有一种或多种药用载体或赋形剂。
药物组合物或药剂是以药学领域熟知的方式制备的。载体或赋形剂可以是固体、半固体或液体物质，它们可用作活性成分的载体或介质。适当的载体或赋形剂是本领域熟知的。此药物组合物可采取口服或非肠道给药并可以片剂、胶囊剂、栓剂、溶液剂、混悬剂等形式给为患者用药。
此药物组合物可口服给药，例如，与某种惰性稀释剂或可食用载体。可将它们包封于明胶胶囊中或压制成片剂。为了口服治疗给药目的，式(I)化合物中可掺有赋形剂并以片剂、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂(wafer)、口胶等使用。这些制剂应含有形式4％的式(I)化合物—活性成分，但可根据特定剂型变化并可便利地占单位重量的4％至约70％。组合物中存在的活性成分的含量以得到适于给药的单位剂量形式为准。
片剂、丸剂、胶囊、锭剂等中也可含有一种或多种下列辅剂：粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖，崩解剂如藻酸、羧甲基淀粉(Primogel)、玉米淀粉等；润滑剂如硬脂酸镁或完全氢化植物油(Sterotex)；助流剂如硅胶；及甜味剂如蔗糖或糖精或调味剂如薄荷、水杨酸甲酯或桔味香料。当单位剂型是胶囊时，其中出上述类型的物质外可含有液体载体如聚乙二醇或脂肪油。其它单位剂型可含有其它多种物质，它们修饰剂量单位的物理形式，如包衣。因此，片剂或丸剂可包衣有糖、紫胶片或其它肠溶包衣试剂。糖浆剂中出活性成分外可含有作为甜味剂的蔗糖及某种防腐剂、染料和着色剂及调味剂。用于制备这些不同组合物的物质可以是药学纯的并以无毒的用量使用。
为了非肠道给药目的，可将式(I)化合物掺入到溶液或悬液中。这些制剂应含有至少0.1％的本发明的化合物，但也可在0.1％至50％(重量)之间变化。在这样的组合物中存在的活性成分的量以得到适当剂量为准。
溶液剂或混悬剂中也可含有一种或多种下列辅剂：无菌稀释剂如注射用水、生理盐水。固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧剂如抗坏血酸或二硫化钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲液如乙酸、桔橼酸或或磷酸及调整毒性的试剂如氯化钠或右旋糖；非肠道给药制剂可以包装于安瓿、一次性注射器或多剂量的玻璃或塑料小瓶中。
对于具有特定普通用途的结构相关的化合物，为了式(I)化合物的最终应用优选某种基团或构型。
优选R1是氢或烷氧基的式(I)化合物。优选R2是氢或烷氧基的式(I)化合物。另外，优选R3是Ar-Y-基团的式(I)化合物。
下列式(I)特定的化合物是在本发明的化合物的最终应用中特别优选的：2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并{c}氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸，(S)-N-1-(2-甲基丙基)-2-硫代乙胺，二硫化物；2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并{c}氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸，(R)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代乙胺，二硫化物；2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并{c}氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸，L-半胱氨酸乙酯，二硫化物；2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并{c}氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸，苄硫基，二硫化物；2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并{c}氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸，乙硫基，二硫化物；2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并{c}氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸，二硫化物，2-羟基乙硫基，二硫化物；2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并{c}氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸，2-吡啶基甲硫基，二硫化物；2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并{c}氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸，2-硫代乙酸吗啉碳二亚胺，二硫化物。
下面的体内和体外试验说明了本发明化合物作为脑啡呔酶抑制剂和作为ACE抑制剂的用途。这些试验按照J.F.French等，J.Pharmcacol.Exp.Ther.，268(1)，180-186(1994)的方法进行。
给饥饿的雄性Sprague-Dawley鼠(Charles Rivers BreedingLaboratories Inc.)使用被试化合物或载体(99/1，乙醇/1％碳酸氢钠溶液)。通过腹膜内注射给药。给药3小时后，处死鼠并移出肾脏并冷冻。使整个肾脏均化并进行Booth and Kenny[Biochem.J.，142，575-581(1974)]方案的P2步骤来制备microvilli碎片。在50mM HEPES缓冲液(pH8.0，含有0.3MNaCl和5％Triton X-100，在试验前保持在-20℃)中悬浮P2物质。通过Florentin等，Anal.Riochem.141，62-69(1984)的荧光检测方法测量酶活性。此酶在25℃在50mM HEPES缓冲液(pH7.4)中试验，其中3.0ml反应体积中含有12μM dansyl-AlaGly(对-硝基)PheGly-OH(Km＝40M)底物。加入少量酶引发反应，用荧光检测仪(在339nm激发，在562nm放射)连续记录荧光增加的速率。用Thiophan(Sigma Chemical Co.)作为NEP体外抑制的标准。通过比较被试化合物处理的鼠肾脏的酶活性与载体处理的鼠肾脏的酶活性的检测结果，确定被试化合物的效果。Thiophan处理的鼠作为阳性对照。通过Ryan[J.W.Ryan，Methods in Enzymatic Analysis 3rded.，vol.5，p.20-34；ed.by J.Bergmeyer and M.Grassi，Verlag Chemie，Weinheim 1983]的放射试验方法测定ACE活性，其中使用滴定的马尿酰-甘氨酰-甘氨酸(Ventrex Laboratories，Portland ME)。在分光检测ACE试验中使用缓冲液。用酸停止后，将滴定的产物提取到Ventrex Cocktail 1[B.N.Swanson等，Anal.Biochem.148，401-407(1985)]中并在Beckman闪烁计数器中计数。在化合物或载体给药的鼠肾脏制备试验中通过1μM依那普利拉对放射性产物形成的彻底抑制表明了对ACE的特异性。
将重230-290g的Sprague-Dawley雄性鼠用甲氧基荧烷麻醉并通过右眼窝将不锈钢针(直径2.2mm)插入脑并延脊柱至骶骨区刺毁脑脊髓。通过气管内插管给鼠肺换气(Harvard泵，Model 688)。换气速度12.5mL/分钟提供50次心搏动。由插入左颈动脉并连接至压力换能器(P23 DC)的插管(PE50，含0.01％肝素)记录系统血压。在试验期间用多种波动描记器(Grass Model 70)连续记录系统血压。插入23G皮埋针连接至插管(PE50)，进入右股静脉腔以注射被试化合物。刺毁脑脊髓30分钟后，静脉注射血管紧张素I(0.3μg)。血管紧张素I(人)在0.01％抗坏血酸溶液中以0.3μg/mL的浓度配制，其贮存液是浓度为550μg/mL的0.01％乙酸溶液。以10分钟的间隔，重复静脉注射血管紧张素I(0.3μg)直至两次连续注射得到的反应彼此在10％以内。腹膜内或静脉注射被试化合物或载体。被试化合物或载体给药15、30、45、60、90和120分钟后静脉注射血管紧张素I(0.3μg)。通过比较测量被试化合物处理的鼠与载体处理的鼠降低血管紧张素I引起的压力反应，从而确定被试化合物的效果。

Claims (26)

1.通式(I)化合物或其立体异构体或可药用盐，其中
R1和R2各自独立地为氢；
R3是苯基-C1-C4烷基；
R4是C1-C6烷基；
R5是氢、C1-C4烷基或半胱氨酸取代的C1-C4烷基；
G是选自下述的基团：氢，苄基，苯甲酰基，吡啶基，选择性被羟基或吡啶基取代的C1-C4烷基，
Figure C9519160200022
其中
m是1或2；
R11是氢、C1-C6烷基或C1-6烷氧基羰基；
R12是氢或C1-C4烷基或C1-4烷氧基羰基。
2.权利要求1的化合物，其中R3是苯甲基。
3.权利要求2的化合物，其中R5是氢。
4.权利要求1的化合物，其中的化合物是2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并{c}氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸叔丁酯，(S)-N-1-(2-甲基丙基)-2-硫代乙胺，二硫化物。
5.权利要求1的化合物，其中的化合物是2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并{c}氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸叔丁酯，(R)-N-1-(2-甲基丙基)-2-硫代乙胺，二硫化物。
6.权利要求1的化合物，其中的化合物是2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并{c}氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸叔丁酯，L-半胱氨酸乙酯，二硫化物。
7.权利要求1的化合物，其中的化合物是2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并{c}氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸叔丁酯，苄硫基，二硫化物。
8.权利要求1的化合物，其中的化合物是2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并{c}氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸叔丁酯，乙硫基，二硫化物。
9.权利要求1的化合物，其中的化合物是2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并{c}氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸叔丁酯，二硫化物，2-羟基乙硫基，二硫化物。
10.权利要求1的化合物，其中的化合物是2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并{c}氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸叔丁酯，2-吡啶基甲硫基，二硫化物。
11.权利要求1的化合物，其中的化合物是2-[4-(2-硫代-3-苯基-丙酰-氨基)-3-氧-1，3，4，5-四氢-苯并{c}氮杂卓-2-基]-4-甲基-戊酸叔丁酯，2-硫代乙酸吗啉甲酰胺，二硫化物。
12.含有权利要求1化合物和一种或多种惰性载体的药物组合物。
13.权利要求12的药物组合物，其中化合物的量为可测量量。
14.权利要求12的药物组合物，其中化合物的量为有效免疫抑制量。
15.权利要求12的药物组合物，其为抑制脑啡肽酶药。
16.权利要求12的药物组合物，其为抑制ACE药。
17.权利要求12的药物组合物，其为抑制平滑肌细胞增殖药。
18.权利要求12的药物组合物，其为产生镇痛效果、降血压效果、利尿效果或识别增强效果药。
19.权利要求12的药物组合物，其为治疗充血性心力衰竭或肠过敏综合症药。
20.选择性与可药用载体结合的权利要求1化合物在制备用于抑制脑啡肽酶的药物组合物中的用途。
21.选择性与可药用载体结合的权利要求1化合物在制备用于抑制ACE的药物组合物中的用途。
22.选择性与可药用载体结合的权利要求1化合物在制备用于抑制平滑肌细胞增殖的药物组合物中的用途。
23.选择性与可药用载体结合的权利要求1化合物在制备可产生镇痛效果、降血压效果、利尿效果或识别增强效果的药物组合物中的用途。
24.选择性与可药用载体结合的权利要求1化合物在制备用于治疗充血性心力衰竭或肠过敏综合症的药物组合物中的用途。
25.制备权利要求1的通式(I)化合物或其立体异构体或可药用盐的方法：
包括将下式化合物
Figure C9519160200041
其中R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1所定义，与下式化合物反应，
Figure C9519160200051
其中G如权利要求1所定义，选择性进行脱保护并且选择性通过进一步与可接受的酸或可接受的碱反应而制备可药用盐。
26.制备权利要求1的通式(I)化合物或其立体异构体或可药用盐的方法：
包括将下式化合物其中R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1所定义，与下式化合物反应，其中G如权利要求1所定义，选择性进行脱保护并且选择性通过进一步与可接受的酸或可接受的碱反应而制备可药用盐。
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